Функциональное состояние головного мозга онкологических больных после химиолучевой терапии: Электрофизиол. исслед. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна

• Кузнецова, Елена Ивановна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЗНАЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .электрофизиологические методы исследования функционального состояния головного мозга

1.2. Биоэлектрическая активность головного мозга взрослых

1.3. Возрастные характеристики ЭЭГ в процессе созревания головного мозга детей от 8 до 20 лет

1.4. Биоэлектрическая активность головного мозга у больных раком яичников и молочной железы

1.5. Влияние химиопрепаратов на нервную систему

1.6. Механизм действия химиопрепаратов, применяющихся для лечения рака яичников и молочной железы

1.7.Особенности состояния биоэлектрической активности головного мозга детей с ОЛЛ до и в процессе химиотерапии, после химиолучевой профилактики нейролейкоза и в периоде ремиссии

1.8. Влияние облучения головного мозга и химиотерапии на функции ЦНС

1.9. Отдаленные результаты химиолучевого лечения ОЛЛ

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика наблюдений

2.2. Методы обследования

2.3. Характеристика больных

2.4. Группа детей в длительной (5-14 лет) ремиссии ОЛЛ

ГЛАВА III. БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ

3.1. Биоэлектрическая активность и функциональное состояние сосудов головного мозга больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии цисплатином

3.2. Биоэлектрическая активность головного мозга больных раком молочной железы в процессе химиотерапии схемой, содержащей фторафур и препаратом таксотер

ГЛАВА IV БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА ДЕТЕЙ В ДЛИТЕЛЬНОЙ (5-14 ЛЕТ) РЕМИССИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние головного мозга онкологических больных после химиолучевой терапии: Электрофизиол. исслед.»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в клинической практике противоопухолевой хи-миолучевой терапии большое значение придается оценке побочных эффектов, которые значительно лимитируют лечение.

Одним из таких осложнений является нейротоксичность химиопрепа-ратов, которая возникает с преимущественным поражением периферической, центральной или/и вегетативной нервной системы и составляет по данным различных авторов от 5 до 70%.

Побочным влиянием на нервную систему при химиотерапии обладают в первую очередь производные платины, винкаалкалоиды, фторпроизводные и таксаны.

Если воздействие химиопрепаратов на периферическую нервную систему изучено в достаточной мере, центральная нейротоксичность представляется малоисследованной, хотя ее ограничивающее значение весьма велико. Она может обнаруживаться в разные сроки введения химиопрепаратов и зависит от кумулятивной дозы. Поэтому наиболее актуальной является проблема ранней диагностики возможной центральной нейлотоксичности для проведения адекватной химиотерапии.

Важную роль в ранней диагностике побочного влияния химиопрепаратов на ЦНС имеет электроэнцефалография (ЭЭГ). Применение количественна) анализа ЭЭГ (Gasser Т., 1982, Нюер М.Р., 1992) является наиболее информативным и позволяет оценивать действие лекарственных препаратов на ЦНС.(Small J., 1987).

Большинство работ, посвященных нейротоксичности цисплатина (Hamers F.P.T.et.al., 1991; Brenneke H.J., 1994), касается, в основном, описания периферических нейропатий, составлящих по данным литературы 3050% (Rose W.S., 1982).

Известно, что фторпроизводные вызывают осложнения со стороны ЦНС. Действие фторафура на нервную систему аналогично таковому при применении 5-фторурацила, являющегося продуктом его метаболизма, и составляет 5-10%. Это спутанность сознания, нарушения познавательной деятельности (Adams J.W., 1984), развитие энцефалопатии, судороги (Amin G., 1995). У 96% больных раком молочной железы, леченных таксолом в дозе

200 мг/м отмечена 1 степень нейротоксичности, у 52% - 2 степень (Wasserheit С., 1996), и у 9% - 3-4 степень (Fountzilas G., 1996).

В литературе, в основном, дается описательная характеристика расстройств поведения, состояния сознания, судорожного синдрома, как уже клинических проявлений центральной нейротоксичности. Анализ показал, что не изучалось влияние препаратов на биоэлектрическую активность. и функциональное состояние сосудов головного мозга, не проводилось оценки непосредственной, в процессе химиотерапии, центральной нейротоксичности.

Лучевая терапия также может вызывать осложнения со стороны головного мозга. Головной мозг в детском возрасте является более чувствительным и податливым влиянию различных вредных воздействий, которыми обладают цитостатики и лучевая терапия.

Было показано, что во время специфического лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) наибольшее повреждающее действие на головной мозг оказывает лучевая терапия (Kasperek S., 1991) и в этот период было наибольшее (93%) количество измененных ЭЭГ (Korinthenberg R., 1990).

У детей, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которые наблюдались длительно, отдаленные последствия химио-лучевой профилактики изучались только зарубежными исследователями и по этому вопросу имеются различные взгляды. (Packer R.J., 1987, Konig R., 1990).

Известно, что такие методы исследования как электроэнцефалография (ЭЭГ) (Cohen М.Е., 1982), эхоэнцефалография (Эхо-ЭГ), реоэнцефалография (РЭГ)(Яруллин Х.Х., 1982;Зенков Л.Р., 1991), позволяющие получить информацию о функциональном состоянии головного мозга, способствуют выявлению минимальных признаков нейротоксичности у 60 - 80 % больных, в ряде случаев до проявления у них клинической симптоматики.

Таким образом, актуальность настоящей работы заключается в том, что изучение функционального состояния ЦНС онкологических больных с помощью нейрофизиологических методов (ЭЭГ, Эхо-ЭГ, РЭГ) как в процессе химиотерапии, так и в отдаленные сроки химио-лучевого воздействия на головной мозг не нашло достаточного отражения в литературе. Учитывая нерешенность вопроса об отдаленных последствиях профилактики нейролейко-за у детей с ОЛЛ и воздействия химиотерапии на ЦНС в процессе лечения

взрослых больных, проведение данного исследования является важным и актуальным.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было изучение функционального состояния головного мозга для выявления минимальных признаков центральной нейротоксичности в ранние сроки после химиотерапии и в отдаленные сроки после лучевого воздействия у больных, которым проводили облучение головного мозга и длительную химиотерапию. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить биоэлектрическую активность и состояние сосудов головного мозга больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии с использованием цисплатина.

2. Изучить биоэлектрическую активность головного мозга больных раком молочной железы в процессе лечения комбинацией препаратов циспла-тин, фторафур, новантрон и препаратом таксотер.

3. Изучить биоэлектрическую активность головного мозга у детей с длительной ремиссией (5-14 лет) острого лимфобластного лейкоза, получивших химио-лучевую профилактику нейролейкоза.

4. Изучить состояние желудочковой системы мозга у детей с длительной ремиссией (5-14 лет) острого лимфобластного лейкоза, получивших химио-лучевую профилактику нейролейкоза.

5. Оценить диагностическую ценность таких методов как ЭЭГ, ЭХО-ЭГ и РЭГ для раннего выявления нарушений функций ЦНС у больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии и острым лимфобла-стным лейкозом в длительной ремиссии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Оценена диагностическая значимость, объективность и целесообразность электроэнцефалографического (ЭЭГ) метода с применением количественного анализа с помощью системы топографического картирования электрической активности мозга "ВгатБуБ", эхоэнцефалографического (ЭХО-ЭГ) и реоэнцефалографического (РЭГ) исследований как в процессе, так и в отдаленные сроки специфического лечения для выявления минимальных признаков центральной нейротоксичности.

2. Определено влияние цисплатина на биоэлектрическую активность головного мозга и функциональное состояние мозгового кровообращения.

3. Выявлены значимые показатели ранних признаков центральной ней-ротоксичности комбинации препаратов фторафур ± цисплатин ± новантрон и монотерапии таксотером у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии. Проведено сопоставление данных ЭЭГ с неврологическим осмотром, психологичскими тестами и сравнение влияния на функциональное состояние ЦНС больных раком молочной железы этих видов лечения.

4. Впервые в нашей стране оценено функциональное состояние головного мозга детей в длительной ремиссии (5-14 лет) ОЛЛ, которые ранее получили химио-лучевую профилактику нейролейкоза. Проведено сравнение с контрольной группой здоровых сверстников.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Научное значение определяется следующими положениями:

1. Определены минимальные признаки нейротоксичности у больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии цисплатином, схемой, содержащей фторафур, и таксотером.

2. Установлена взаимосвязь ЭЭГ-изменений и нейропсихологического анализа.

3. Выявлены изменения показателей ЭЭГ, РЭГ и ЭХО-ЭГ и их роль в оценке центральной нейротоксичности как в процессе, так и в отдаленные сроки специфического лечения онкологических больных.

4. Установлена взаимосвязь между показателями ЭЭГ, ЭХО-ЭГ и ней-ропсихологическим статусом у детей в длительной (5-14 лет) ремиссии ОЛЛ.

Практическое значение определяется следующими положениями: 1. Выявление ранних признаков центральной нейротоксичности с помощью комплекса обследований дает возможность клиницисту проводить коррекцию нарушения деятельности ЦНС с целью улучшения "качества жизни" онкологических больных.

2. Выявлена наибольшая чувствительность к вредным воздействиям специфического лечения центральной нервной системы у детей с отягощенным анамнезом.

3. Отсутствие выраженных изменений в ЭЭГ в отдаленные сроки специфического лечения позволяет широко рекомендовать химио-лучевую профилактику нейролейкоза детям, больным ОЛЛ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Комплекс обследований нашел применение в Детском онкогематоло-гическом центре Донецкого областного лечебно-клинического Центра (Украина), НИИ Детской онкологии и гематологии, дневном стационаре НИИ Клинической онкологии ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ проведена 6 октября 1998г. на совместной научной конференции отделений функциональной диагностики, химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, отдела радиологии НИИ клинической онкологии и отделений лейкозов и злокачественных лим-фом ДОиГ ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 105 страницах и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы содержит 31 работу отечественных и 66 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кузнецова, Елена Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Электроэнцефалография (ЭЭГ), эхоэнцефалография (ЭХО-ЭГ) и рео-энцефалография (РЭГ) являются информативными методами для диагностики и дифференциальной диагностики состояния ЦНС при лимфобластных опухолях у детей, солидных опухолях у взрослых. Они могут быть использованы как объективный контроль за проявлениями нейротоксичности у больных, получающих медикаментозное противоопухолевое лечение.

2. Цисплатин по данным ЭЭГ и РЭГ оказывает токсическое влияние на ЦНС, в частности на биоэлектрическую активность головного мозга после первого курса у 50% больных раком яичников и молочной железы, и на функциональное состояние сосудов головного мозга к началу 5 курса.

3. Монохимиотерапия таксотером у 46% больных раком молочной железы сопровождается проявлениями центральной нейротоксичности в виде нарастания возбудимости глубинных мезодиэнцефальных структур после 6-го курса.

4. Еще большей степенью центральной нейротоксичности обладает схема, содержащая фторафур, который вызывает подобные изменения у 36,4% уже после 3-го курса.

5. У 55,2% детей с длительной (5-14 лет) ремиссией острого лимфобла-стного лейкоза (ОЛЛ), получивших химио-лучевую профилактику нейролей-коза, патологических изменений в желудочковой системе головного мозга не возникло; у остальных изменения носили функциональный характер и были связаны с перенесенной родовой травмой или нейроинфекцией. Биоэлектрическая активность головного мозга у этих пациентов существенно не отличается от таковой у здоровых детей.

6. Комплексная терапия острого лимфобластного лейкоза не приводит к выраженным нарушениям со стороны ЦНС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей, больных ОЛЛ с отягощенным анамнезом (родовая травма, нейроинфекция) перед началом специфического лечения необходима консультация невропатолога и проведение функциональных исследований - ЭЭГ и ЭХО-ЭГ.

2. У больных раком яичников и молочной железы при тяжелой переносимости производных платины, схемы, содержащей фторафур, и таксотера для завершения эффективной химиотерапии требуется проведение ЭЭГ и РЭГ-исследований и при необходимости дополнительного коррегирующего лечения, назначаемого невропатологом (сосудистые препараты, противо-рвотные средства).

3. С целью выявления ранних и минимальных признаков нарушения деятельности ЦНС онкологических больных в процессе химиотерапии необходимо проводить динамическое ЭЭГ-обследование с применением количественных методов анализа с использованием систем топографического картирования электрической активности мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боголепов Н.К. и др. Клиническая эхоэнцефадография. Москва.: Медицина, 1973.- 288 с.

2. Бондаренко Л.В. Неврологические синдромы при остром лимфобла-стном лейкозе и лимфосаркоме у детей - Дисс.докт. мед. наук - М., 1993.- 229 с.

3. Борисов Б.А. Неврологические нарушения при комплексном лечении рака молочной железы с применением химиотерапии (клинико-электроэнцефалографическое исследование) дисс. канд. мед. наук - М.-1975 г.

4. Вильчевская Е.В. Результаты комплексной химио-лучевой профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом - Дисс. канд. мед. наук - М., 1992. - 161 с.

5. Гнездицкий В.В. Анализ потенциальных полей и трехмерная локализация источников электрической активности мозга человека - Дисс. докт. биологических наук - М., 1990. - 306 с.

6. Герасименко В.Н., Давыдова И.Г., Кончакова М.И. Диагностическое значение ЭЭГ-исследования при остром лейкозе./Диагностика злокачестве-ных опухолей.- М.,- 1978. - с. 128-139.

7. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. - М.: - Медицина - 1982.- 222 с.

8. Гуськова Т.А., Чичерина Л.А. К вопросу о токсичности цисплатина. Сборник научных трудов ЦХЛС ВНИХФН "Препараты для лечения злокачественных опухолей и лейкозов".М.,- 1991.- с.99-103.

9. Джаныбекова И.А.Состояние гемато-энцефалического барьера в различные периоды острого лимфобластного лейкоза и при нейролейкозе у детей: Автореф. дисс.канд.мед.наук.-М., 1992.-174 с.

10. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография (Обзор литературы и перспективы использования метода).- М.: Мэйби - 1991.-77 с.

11. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней - М.: Медицина - 1991. - 640 с.

12. Кошель И.В., Курмашов В.И. Педиатрия. - 1976.- N 7 - с.76-78.

13. Курмашов В.И. Нейролейкоз у детей: Дисс. докт.- М., 1981. -366 с.

14. Курмашов В.И., Кошель И.В. Нейролейкоз у детей.- М.,-1982. -51 с.

15. Мануйлова И.А. Нейроэндокринные изменения при выключении функции яичников - М.: Медицина - 1972. - 175 с.

16. Малышенко Н.М. Влияние гормонов коры надпочечников и яичников на биоэлектрическую активность головного мозга (экспериментальная работа). Дисс...канд.мед.наук.-Черновцы- 1968.- 170 с.

17. Махонова JI.A. Материалы к клинике и лечению (химиотерапия и иммунотерапия) острого лейкоза у детей: Автореф. дисс...д-ра мед.наук.-М.,-1973.-31 с.

18. Маякова С. А., Булычева Т.И., Кисляк Н.С., Махонова Л.А.Продолжительные ремиссии (свыше 7 лет) у детей с острым лейкозом.//Педиатрия.- 1979.-N12.-С.27-32.

19. Миримова Т.Д.Отдаленные последствия лучевой терапии у детей.-М.: Медицина, 1968.-200 с.

20. Михайлова Л.М. Токсикология новых отечественных противоопухолевых препаратов (экспериментальной исследование). - Дисс... докт. биол. наук-М.- 1995,-417 с.

21. Нюер М.Р. Количественный анализ и топографическое картирование ЭЭГ: методики, проблемы, клиническое применение. Ж. Успехи физиологических наук - Калифорнийский университет, Лос-Анжелес, Калифорния, США,-1992,- том 23, N1, с.20-39.

22. Обозная Г.В., Жандарова Л.Ф. Состояние биоэлектрической активности головного мозга у больных с заболеваниями молочных желез./ Сборник Пути улучшения диагностики рака основных локализаций -102 е., Саратов, 1976 - с.35-39.

23. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник. М.: Медицина - 1986. - 206 с.

24. Переводчикова Н.И., Завалишин И.А., Адарчева Л.С., Слока С.А., Орел Н.Ф., Горбунова В.А., Бровцын В.К. Нейропатии у онкологических больных при химиотерапии препаратами платины.- "Советская медицина", М., 1991.- N1, с.79-81.

25. Преснов М.А., Коновалов А.Л., Корольчук В.П. Комплексные соединения платины в химиотерапии злокачественных опухолей.- Вестник АМН СССР. - 1979.- N2 - с.68-80.

26. Русинов B.C., Майорчик В.Е. и др. Клиническая электроэнцефалография. - М.: Медицина - 1973.- 415 с.

27. Сагидуллина JI.C. Поражение нервной системы при острых лейкозах у детей: Дисс.канд.-М., 1974.-153 с.

28. Соколова И.В.и др Оценка функционального состояния сосудов головного мозга методом двухкомпонентного анализа реоэнцефалограммы: Методические рекомендации /.- М.,- 1987. - 24 с.

29. Фарбер Д.А. Функциональное созревание мозга в раннем онтогенезе.- М.: Просвещение - 1969. - 113 с.

30. Шанько В.Ф., Гофман Т.Ф.- В кн.:, Тез.докл.5 совещания по проблеме "Гисто-гематические барьеры", посвященного 100-летию со дня рождения академика Л.С.Штерна., М., 1978.- с. 188-189.

31. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефалография -М.: Медицина, 1983.-271 с.

32. Adams J.W., Bofenkamp Т.М., Kobrin J. et. al. Recurrent acute toxic optic neuropathy secondary to 5-FU. - Cancer Treat. Rep.- 1984. N68, P.565-566.

33. Alberts D.S., Noel J.K. Cisplatin-associated neurotoxicity. Can it be prevented? - Anti Cancer Drugs -1995. -6/3 -P.369-383.

34. Allen J.C. The effects of cancer therapy on the nervous system. J. Pediatr. - 1978.- N 93 - P.903-909.

35. Amand G, Cornu G. Aspects elektroencephalographiques des complications centrales du traitement a la vincristine. Rev EEG Neirophysiol Clin. - 1974.-N4-P.479-483.

36. Amin G., Shahinian H., Miller D., Vukelja S., Zhang R., Lu Z., Diasio R.B. Severe neurotoxicity following 5-fluorouracil (FUra) chemotherapy in patient with dihydrpyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency (Meeting abstract)- Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol.- 1995.14:A361.

37. Balmaceda C, Forsyth P, Seidman AD, et al. Peripheral neuropathy in patients receiving Taxotere chemotherapy. Ann Neurol 1993;34:313

38. Brenneke HJ, Weinknecht S, Finck GA, et al. Rare metabolic and cerebral complications after polychemotherapy of a testicular tumor. Urologe-A 1994;33(6):484-486.

39. Berger H. Uber das elektroencephalogramm des Menschen.Arch. Psychol.Nervenkr.- 1929.- Bd.87- S.527-570.

40. Bernini J.C., Fort D.W., Griener J.C., Kane В .J., Chappell W.B., Kamen B.A. Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity.- Lancet.- 1995.-345/8949p.544-547.

41. Bookemeyer C., Berger C.C., Kuczuk M.A., Schmoll H.J. Evaluation of long-term toxicity after chemotherapy for testicular cancer. - Journal of Clinical Oncology. - 1996.- 14/11 - p.2923-2932.

42. Bonaventura A. Comlications of cytotoxic therapy. -Part 2 Australian-Prescriber. - 1995,-N18/4-p. 105-107.

43. Bradley W.G., Lassman L.P., Pearce G.W., Walton J.N. The neuromyopathy of vincristine in man. Clinical, electrophys. and patological studies. J. Neurol. Sci.-1970.N10- p.107-131. .

44. Brecher M.L., Berger P., Freeman A., Krischer J., Boyett L., Glicksman A.S., Foreman E., Harris M., Jones B., Cohen M.E., Duffner P.K., Rowland J.H., Huang Y-P., Batnizki S. Computerized tomography scan findings in children with acute lymphocytic leukemia treated with three different methods of central nervous system prophilaxis. Cancer - 1985.- N 56 - P.2430-2433.

45. Brenneke H.J., Weinknecht S., Finck G.A. et. al. Rare metabolic and cerebral complication after polychemotherapy of a testicular tumor. Urologe -1994 - 33 (6), p.484-486

46. Casey E.B., Jeliffe A.M., Leqesne P.M., Millett Y.L. Vincristine neuropathy: Clinical and electrophysiological observations. Brain.-1973.- 96- p.69-86.

47. Cersosimo RJ. Cisplatin neurotoxicity. Cancer Treat. Rev. - 1989. - 16 -p.195-211.

48. Chiappa K.N. Evoked potencials in clinical medicine. Raven Press, New York.- 1983.

49. Cohen M.E., Duffner P.K., Brecher M.L., Diamond L.S., Glicksman A., Forman E., Harris M., Jones B., Holland J., Glidewell O., Freeman A. EEGs in disease free children with acute lymphocytic leukemia (ALL). Proc Am Soc Clin Oncol N1.- 1982.-P. 135.

50. Colosimo C., Di Leila G.M., Petrone A.M., Mastrangelo S., Riccardi R. CNS radiochemoprophylaxis and diagnostic imaging.- Rays International Journal of radiological sciences.- 1994. -19/4- p.511-526.

51. Conelly E., Markman M., Kennedy A., Webster K., Kulp B., Peterson G., Belinson J. Paclitaxel delivered as 3-hr infusion with cisplatin in patients with gynecologic cancers: Unexpected incidence of neurotoxicity.- Gynecjlogic Oncology.- 1996.-62/2- p.166-168.

52. Conte P.F., Bruzzone M., Camino F., Gaducci A., Aigen R., Bellini A., Boccardo F., Brunetti I., Catsafados E., Chiara S., Foglia G., Gallo L., Iskra L., Mammoliti S., Parodi G., Ragni N., Rosso R., Rugiati S., Rubagotti A. High-dose versus low-dose cisplatin in combination with cyclophosphamide and epidoxorubicin in suboptimal ovarian cancer: A randomized study of the Gruppo Oncologico Nord-Ovest.- J. Clin. Oncol.- 1996.-14/2-P.351-356.

53. David-Gotting I., Brenneke H.J., Strohmaier A., Fridrich M. Leukoencephalopathy during cisplatin therapy.- RoForschritte auf dem Gebiete der Rontgenstralen und der Neuen Bilgebenden Verfahren.- 1995.- 163/5 - p.460-461.

54. De-Graaf-SSN., Bioemhof H., Vendrig DEMM., Uges DRA. Vincristine disposition in children with acute lymphoblastic leukemia. Medicaland -Pediatric-Oncology. - 1995.- N 24/4- P.235-240.

55. Delattre J.Y., Shapiro W.R., Posner J.B. Acute effects of low dose cranial irradiation on regional capillary permeability in experimental brain tumors. J. Neurol. 1989.- Sei 10021-P.147-153.

56. De Vita V.T., Hellman J., Rosenberg S. Cancer: Principles and practice of oncology. Vol.2 - 1994. - p.2351-2354.

57. Duffy F.H., Bartels P.H., Burchfiel J.L. Significance probability mapping an aid in the topographic analisis of brain electrical aktivity.-Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol.- 1981.- Vol.51,- p. 455-462.

58. Epstein C.M., Humphries L.L., Alvarado C.S., Kutner M.N., Ragab A.H. Seqential quantitaive EEG analysis in acute lymphocytic leukemia of children. -Clin. Electroencephalogr.- 1985.-Vol 16,-N4.- p.208-212.

59. Fischel H., Schallah O.E. EEG-Veränderungen beizerbralen Manifestation kindlichen Leukose//Z.E.E.G.-EM.G.- 1972.Bd.3, N2 - p.63-69.

60. Fountzilas G., Athanassiades A., Giannakaris T., Bafaloukos D., Karakousis K., Dombros N., Kosmidis P., Skarlos D. A phase II study of paclitaxel in advanced breast cancer resistant to anthracyclines.- European Journal of Cancer, Part A General Topics. -1996.- 32/1- p.47-51.

61. Fu K.K., Kai E.F.Y., Leung C.K. Cisplatin neuropathy: A prospective clinical and electrophysiological study in Chinese patients with ovarian carcinoma.J.of Clinical Pharmacy and Therapeutics.- 1995.- 20/3.- p. 167-172.

62. Garsia-Tena J., Lopez-Andreu J.A., Ferris J., Menor F., Mulas F., Millet E., Verdeguer A. Intratecal chemotherapy-related myeloencephalopathy in a young

child with acute limphoblastic leukemia. - Pediatric Hematology and Oncology -1995.- 12/4 - p.377-385.

63. Gasser T., Bâcher P., Mocks J. Transformation towards the normal distribution of broad band spectral parameters of the EEG Electroencephlography and clinical Neurophisiology. - 1982,- Vol.53 - N1- P.l 19-124.

64. Greig N.H., Soncrant T.T., Shetty H.U., Momma S., Smith Q.R., Rapoport S.I. Brain uptake and anticancer activités of vincristine and vinblastine are restricted by theier low cerebrovascular permeability and binding to plasma consituents in rat. - Cancer Chemother. Pharmacol. - 1990.- N.26(4).- P.263-268.

65. Hansen S.W., Groth S., Daugard G., Rossing M. Long-term effects on renal function and blood pressure of treatment with cisplatin, vinblastine and bleomycin in patients with germ cell cancer. - J. Clin. Oncol. - 1988.N11 - p. 17281731.

66. Hinkelbein W. Advantages and risks of combined radiochemotherapy.-Onkologie.- 1994,- 17/6-p.612-616.

67. Inoue M., Fujita M., Enomoto T., Tanizawa O. Long-term follow up of patients with advanced ovarian cancers treated with cisplatin, doxorubicin and cyclophosphamide.Int. J. Gynecol. Cancer - 1995. - 5/5 - P.374-380.

68. Janetti P., Multari G., Sabetta G., Pinies S., Digilio G. Rilievi electroencefalograpici in bambini con leucosi linfatica in corso di trattemento con vincristina Minerva Pediatr -1975- N27-p.727-728.

69. Kaplan R.S., Wiernik P.H. Neurotoxicity of antineoplastic drugs.-Semin.Oncol. - 1982. - N9 - p. 103-130.

70. Kasperek S. Uszkodzenia mozgu po radioterapii// Neurol i neurochir. pol. - 1991,- vol.25, N3.- p.355-362.

71. Kavanagh J.J., Kudelka A.P., Gonzalez de Leon C., Tresukosol D., Hord M., Finnegan M.B., Kim E.E., Varma D., Forman A., Cohen P., Edwards C.L., Freedman R.S., Verschraegen C.F. Phase II study of docetaxele in patients with epitelial ovarium carcinoma refractory to platinum.- Clin.Canc.Res.- 1996.- 2/5 -P.837-842.

72. Konig R., Gutjar P. EEG-Befunde bei ALL-patients 10 Jahre nach Bestrahlung und Zitostatikatherapie. - Klin-Pediatr.- 1990.- May-Jun N 202(3) -S.153-156.

73. Korinthenberg R., Igel B. Prospective neurophisiological study in children treated for acute leukaemia: serial EEG during treatment and long-term follow up with evoked potencials. Pediatrics Springer-Verlag.- 1990.

74. Kotte W., Korth G., Von Lobbecke J., Todt H. EEG-Befunde wahrend der Vincristin-Therapie. Dtsh. Gesund Wesen.- 1976. - N31 - p.2476-2479.

75. Lhomme C., Kerbrat P., Lejeune C., Guastalla J.P., Fumoleau P., Goupil A., Heron J.F., Cassin M.A., Pruvot I., Soares J.A., Chazard M. Carboplatin plus paclitaxel in the first-line treatment of advanced ovarian cancer: Prelimunary results of a phase I study. - Semin. Oncol. - 1996.- 23/suppl. - P.48-54.

76. Lichter-Konecki U., Benninger C., Brandeis W.E., Matthis P., Scheffner D. Changes in the EEG background activity of children with acute lymphoblastic leukemia during cytotoxic therapy. J.Pediatr. Hematol. Oncol.- 1987. - N4 p.77-85.

77. Liu M.H. et. al. Metotrexate encephalopathy. A neuropatologic study// Hum. path. - 1978. - vol.9, N6.-p.635-648.

78. Matheisel K., Boguslawska-Jaworska J., Hirnle Sajewicz E. Analiza stanu neurologicznego dzieci z ostra bialaczka limfoblastyczna w przebiequ leczenia Kompleksowego// Pediat. pol. - 1983.- vol.57 N 8-9 - p.697-703.

79. McKeage M.J. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs. -Drug Safety - 1995.-13/4 -P.228-244.

80. Mitsufuji N., Icuta H., Yoshioka H., Sawada T. Lennox-Gastaut syndrome associated with leukoencephalopathy. Pediatric-Neurology.- 1996.- 15/1 - p.63-65.

81. Mobus V., Jackisch C., Luck H-J., Meier W., Bauknecht T., Costa S., Richter B., Nitz U., du Bois A. Cisplatin / paclitaxel vs carboplatin / paclitaxel: Optimizing of treatment in advanced ovarian cancer.- The European Cancer Conference 9.- Hamburg, 14-18 sept.- 1997.- A531.

82. Muhlern R.K., Friedman A.J., Stone P.A. Acute Lymphoblastic Leukemia: Long-term psychological outcome.- Biomed. Pharmacother.- 1988.-42(2)-p.242-246.

83. New P.Z., Barohn R. Neurotoxicity of Taxotere. Neurology - 1993 - 43 Suppl.2, p. 191.

84. Niedermeyer E., Lopes da Silva F. Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Applications and Related Fields - 2-nd ed - Baltimore: Urban & Schwarzenberg - 1987.-p.148-153, p.159-161, p.583.

85. Olofsson O., Petersen I.Thé development of the electroencephalogram in normal children and adolescents from the age of 1 through 21 years. Acta Pediatrica Scandinavica. Suppl. 208. -1971- Goteborg, Sweden.

86. Pace A., Bove L., Nistico C., Ranuzzi M., Innocenti P., Pietrangeli A., Terzoli E., Jandolo B. Vinorelbine neurotoxicity: Clinical and neurophysiological findings in 23 patients. Journal of Neurology- Neurosurgery and Psychiatry. -1996. -61(4)-P.409-411.

87. Packer R.J., Meadows A.T., Rorke L.B., Goldwein J.L., D Angio G. -Long-term sequelae of cancer treatment on the central nervous system in childhood. Med Pediatr Oncol. 1987.-N 15.-P.241-253.

88. Perry J.R., Warner E. Transient encephalopathy after paclitaxel (Taxol) infusion.- Neurology - 1996. - 46/6 - p. 1596-1599.

89. Rose W.S., Schurig J.E., Huftalen J.B., Bradner W.T. Antitumor activity and toxisity of cisplatin analogs Cancer Treat. Rep.- 1982.- Vol.66.- P. 135-146.

90. Saletu B., Grunberger J., Saletu M., et. al. The acute drug effect as predictor of therapeutic outcome. Adv. Biol. Psychiatry.- 1982.- Vol.9.,- P.67.

91. Small J.G., Milstein V., Small I.F., et. al. Computerized EEG profiles of haloperidol, chlorpromazine, clozapine and plazebo in treatment resistant schizophrenia. // Clin. Electriencephalogr.- 1987.- V.18., P.124-135.

92. Stephani U., Rating D., Korinthenberg R., et. al. Radiation-related disturbance of blood/brain barrier duringtherapy of acute lymphoblastic leukaemia // Lancet. 1983.-N.8357 - p. 1036-1037.

93. Wasserheit C., Frazem A., Oratz R., Sorich J., Downey A., Hochster H., Chachoua A., Wernz J., Zeleniuch-Jacquotte A., Blum R., Speyer J. Phase II trial of paclitaxel and cisplatin in women with advanced breast cancer: An active regimen with limiting neurotoxicity - Journal of Clinical Oncology. - 1996. - 14/71 (1993-1999).

94. Winick N., Shuster J.J., Bowman W.R., Borowitz M., Jacaruso D., Buchanan G.R., Kamen B.A. Intensive oral methotrexate protects aginst lymphoid marrow relapse in childhood B-precuror acute lymphoblastic leukemia.- Journal of Clinical Oncology.- 1996.- 14(10)-P.2803-2811.

95. Van der Burg M.E.L., Logmans de Wit A., van Lent M., Kruit W.H.J., Stoter G., Verwey J. Weekly high dose cisplatin and daily oral vepesid: A highly active salvage regimen for progressive or recurrent ovarian cancer after platinum

therapy.- The European Cancer Conference 9.- Hamburg, 14-18 sept.- 1997.-A529.

96. Van-Warmerdam L.J.C., Rodenhuis S., Van-Der-Wall E., Maes R.A.A., Beijen J.H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of carboplatin administered in a high-dose combination regimen with thiotepa cyclophosphamide and peripheral stem cell support. - British Journal of Cancer. - 1996.- 73/8.- p.979-984.

97. Vazquez-Mora J.R., Salvador-Gomez T., Idoipe-Tomas A., Palomo-Palomo P. - Farmacia Hospitalaria - 1994.- 18/5 - p.243-248.