Научные основы оценки опасности субмикронных частиц аморфного диоксида кремния атмосферного воздуха для здоровья населения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соловьева Светлана Николаевна

• Соловьева Светлана Николаевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Светлана Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Современное состояние проблемы токсичности наночастиц аморфного диоксида кремния

1.2 Теоретическое обоснование выбора биопротекторов

Резюме

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Характеристика частиц, используемых в экспериментах

2.2 Методика экспериментальных исследований

Резюме

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ВРЕДНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО АЭРОЗОЛЯ СУБМИКРОННЫХ (В ТОМ ЧИСЛЕ, НАНОРАЗМЕРНЫХ) ЧАСТИЦ АМОРФНОГО ДИОКСИДА КРЕМНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ЭКСПОЗИЦИИ К НЕМУ

3.1 Некоторые физико-химические характеристики промышленного аэрозоля субмикронных (в том числе, наноразмерных) частиц аморфного диоксида кремния

3.2 Результаты экспериментального исследования

3.3 Построение многокамерной модели легочной задержки промышленного аэрозоля субмикронных (в том числе, наноразмерных) частиц аморфного

диоксида кремния

Резюме

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОСТРОГО И СУБХРОНИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ СПЕЦИАЛЬНО ОБРАЗОВАННЫХ НАНОЧАСТИЦ ВЫСОКОЧИСТОГО ДИОКСИДА КРЕМНИЯ

4.1 Оценка цитотоксичности изучаемых наночастиц сравнения

4.2 Повышение устойчивости организма к вредному цитотоксическому действию наночастиц аморфного диоксида кремния

4.3 Оценка резорбтивной токсичности в субхроническом эксперименте

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ ОБУВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научные основы оценки опасности субмикронных частиц аморфного диоксида кремния атмосферного воздуха для здоровья населения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. С наступлением эры нанотехнологий, искусственные наночастицы аморфного диоксида кремния оказались в числе пяти наиболее широко потребляемых наноматериалов (Vance M. E. et al., 2015), они применяются в химической промышленности (в качестве наполнителя полимеров, добавок к бетонам, гидрофобных покрытий, при создании термостойких материалов), в медицине, ветеринарии и других областях.

При многих металлургических процессах (сталеварение, производство ферросплавов и элементного кремния), а также при электродуговой сварке образуются и загрязняют окружающую атмосферу аэрозоли конденсации, содержащие в большем или меньшем проценте субмикронные, в том числе, наноразмерные частицы аморфного диоксида кремния, однако вклад в токсическое действие именно этой фракции не изучен.

В то же время, понимание гигиенической важности ингаляционного воздействия естественных аналогов этих наночастиц в составе аэрозольных эмиссий традиционных технологий, в значительной мере осталось в прошлом. Вероятно, именно поэтому отсутствует в литературе информация о новых хронических ингаляционных экспериментах с такими наночастицами в чистом виде или с содержащими их смешанными аэрозолями.

Кроме того, в СанПиН 1.2.3685-21 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест» установлена величина 0,02 мг/м3 для кремния диоксида аморфного, однако не оговорено процентное содержание аморфного SiO2 в аэрозоле, хотя загрязнение атмосферного воздуха аэрозолем, состоящем только из этого вещества, нереально. К тому же ничего не сказано о размере частиц и поэтому неясно, в какой мере этот ОБУВ применим к рассматриваемому загрязнению воздуха частицами SiO2 преимущественно субмикронного диапазона при значительном проценте

наночастиц и даже среднем диаметре, укладывающемся в условную верхнюю границу нанометрового (т.е. <100 нм).

Указанная в этом же документе предельно допустимая концентрация (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест для неорганической пыли устанавливается по трем градациям процентного содержания двуокиси кремния в них. В частности, при содержании SiO2 более 70% регламентированы максимальная разовая ПДК на уровне 0,15 мг/м3 и среднесуточная ПДК - 0,05 мг/м3. Однако применение этих нормативов к условиям загрязнения атмосферного воздуха населенных мест эмиссиями вышеназванных технологических процессов, как правило, используемое в надзорной практике, является далеко не самоочевидным, поскольку оно не обосновано ни с формальной, ни с научной точки зрения в связи с отсутствием указанием на то, о какой форме диоксида кремния (кристаллической или аморфной) идет речь.

Степень разработанности темы исследования. Из научной литературы хорошо известна высокая биологическая агрессивность именно нано-диоксида кремния. Однако многочисленные токсикологические эксперименты с нано^Ю2 были проведены либо на клеточных культурах, либо в острых опытах на животных при парентеральном введении, либо при внутрижелудочном введении (например, Park and Park, 2009; Eom and Choi, 2009; Kim et al., 2010; Sergent et al., 2012; Du et al., 2013; Землянова М.А. и соавт., 2014; Зайцева Н.В. с соавт., 2016; Шумакова А.А. и соавт., 20141; 20142; 2015; Petric et al., 2016; Guo et al. 2015, 2016; Wang et al., 2017 и многие другие), и не опубликовано ни одного исследования, в котором токсичность и опасность этого вида искусственных наночастиц были бы оценены при хроническом ингаляционном воздействии.

Одним из наиболее эффективных методов анализа, используемых современной профилактической токсикологией, является математическое моделирование реакций организма на различные реальные воздействия. Такое моделирование укрепляет теоретические основы оценки и управления рисками для

здоровья человека и, таким образом, важно и для соответствующей практики. Еще в начале 1990-х годов была построена структура многокамерной модели кинетики задержки практически нерастворимых частиц SiO2 в легких (Katsnelson B.A., Privalova L.I, 1984; Привалова Л.И., 1990; Katsnelson B.A. et al., 1992, 1994, 1997), однако данная модель не учитывает ряд особенностей кинетики частиц нанометрового диапазона, например, растворение (Sutunkova М.Р. et al, 2017).

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы: «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» на 2016-2020 гг.

Работа одобрена Локальным независимым этическим комитетом ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора.

Цель исследования - оценить воздействие на организм субмикронных частиц диоксида кремния (включая наноразмерную фракцию) промышленного аэрозоля кремния рудотермического производства ООО «РУСАЛ-ИТЦ» для обоснования методов управления риском здоровью. Задачи исследования:

1. Изучить размерность, форму, химический состав и растворимость в биологических средах частиц реального промышленного кремнийсодержащего аэрозоля, отобранного из газохода руднотермической печи при выплавке элементного кремния;

2. Оценить опасность изучаемого промышленного аэрозоля и входящих в его состав субмикронных (в том числе, наноразмерных) частиц аморфного диоксида кремния при различных путях поступления;

3. Построить многокамерную модель прогнозирования задержки частиц изучаемого аэрозоля в легких и трахеобронхиальных лимфоузлах, учитывающую токсикокинетическую роль как физиологических механизмов элиминации и транслокации частиц, так и их растворения;

4. Обосновать критерии контроля технического кремния атмосферного воздуха эмиссиями руднотермического производства (ОБУВ).

5. Обосновать комплекс биопротекторов, тормозящих развитие цитотоксического действия наночастиц аморфного диоксида кремния.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования.

Впервые:

- научно обоснован и разработан гигиенический норматив для контроля субмикронных частиц аморфного диоксида кремния, включая наноразмерную фракцию, в атмосферном воздухе населенных мест эмиссиями руднотермического производства ООО «РУСАЛ-ИТЦ» на основании экспериментальных исследований;

- установлена легочная фиброгенность, органо-системная токсичность и закономерность задержки в организме промышленного аэрозоля для оценки в качестве фактора риска для здоровья человека;

- прогнозирована задержка изучаемого аэрозоля в легких и трахеобронхиальных лимфоузлах при изучении физиологических механизмов элиминации, транслокации и растворения частиц аморфного диоксида кремния с использованием многокамерной модели;

- доказано, что цитотоксичность реального промышленного аэрозоля ниже цитотоксичности частиц синтетического аморфного кремния;

- установлена нормализация цитологических и биохимических показателей бронхоальвеолярного лаважа на фоне применения биопрофилактического комплекса;

- разработаны методические подходы к проведению экспериментальных работ при ингаляционном воздействии в системе «только нос» на мелких лабораторных животных.

Практическая значимость работы и внедрение в практику.

Обоснованы общие подходы к установлению критериев контроля за содержанием в воздухе субмикронных частиц диоксида кремния (включая наноразмерную фракцию), на базе которых дана конкретная рекомендация соответствующего критерия для атмосферного воздуха, загрязняемого эмиссиями производства элементного кремния.

Материалы диссертации использованы при подготовке:

- методических указаний МУ 1.2.3699-21 «Подходы к экспериментально -токсикологическому обоснованию предельно допустимых концентраций наночастиц в воздухе рабочей зоны», утвержденных руководителем Роспотребнадзора РФ А.Ю. Поповой от 30 августа 2021 г.;

- методических рекомендаций МР 1.2.0151-19 «Подходы к проведению ингаляционных экспериментов с наноразмерными аэрозолями на мелких лабораторных животных», утвержденных руководителем Роспотребнадзора РФ А.Ю. Поповой 15 августа 2019 г.;

- при оформлении результатов интеллектуальной деятельности: «Способ повышения устойчивости организма к вредному действию наночастиц аморфного диоксида кремния» (Патент № 2 738 565);

- в практической деятельности учреждений Роспотребнадзора Свердловской области в системе социально-гигиенического мониторинга от 5 апреля 2021 г.;

- учебно-методических программ по дисциплинам «Коммунальная гигиена» и «Экологические аспекты коммунальной гигиены» для студентов медико-профилактического факультета «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России от 07.09.2021 г.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Наночастицы аморфного диоксида кремния, входящие в состав промышленного кремнийсодержащего аэрозоля являются основной причиной его высокой цитотоксичности.

2. Высокая растворимость наночастиц, входящих в состав изучаемого промышленного кремнийсодержащего аэрозоля обуславливает, незначительные силикотические изменения в легких и слабые проявления системной токсичности при хронической ингаляционной экспозиции.

3. Методы управления риском для здоровья, создаваемым вредным действием субмикронных (в том числе наноразмерных) частиц диоксида кремния на основе разработанного ориентировочно безопасного уровня воздействия (ОБУВ) кремнийсодержащей пыли газов рудотермических печей.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно осуществлен информативный обзор литературных данных по теме диссертации, поставлены цели и задачи исследования. Участие автора в планировании, организации, проведении экспериментальной части работы. Лично проведен сбор первичных данных и статистическая обработка полученных результатов. Сформулированы выводы и практические рекомендации. Доля личного участия автора по всем разделам работы составила не менее 85%.

Соответствие паспорту специальности

Научные положения диссертации по обоснованию выбора гигиенического норматива для контроля субмикронных частиц диоксида кремния (включая наноразмерную фракцию) в связи с загрязнением атмосферного воздуха технологическими выбросами соответствуют паспорту специальности 3.2.1. -«гигиена» (пункт 1 области исследований).

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность результатов диссертационной работы, научных положений, выводов и рекомендаций определены дизайном исследований, адекватным выбором методологии с использованием современных методов исследования, достаточным объемом полученной информации, соблюдением принципов

доказательной медицины. Концептуальное построение работы базируется на глубоких общетеоретических знаниях и анализе практического опыта.

Материалы исследований представлены на 9 конференциях различного уровня, в том числе лично на 5-ти: устный доклад на 4ой Международной конференции профессионального здоровья и безопасности. 28-29 мая 2018 г., Лондон, Великобритания; устный доклад на Всемирном саммите по токсикологии и оценке риска. 24-25 октября 2018г., Париж, Франция; устный доклад на Евросаммите 2019, 13-15 мая 2019г., Рим, Италия; постерный доклад на международной конферении Scanning Probe Microscopy, Russia-China Workshop on Dielectric and Ferroelectric Materials с 25 по 28 августа 2019 г. в г. Екатеринбург; постерный доклад на конференцию III International School-Conference «Applied Nanotechnology and Nanotoxicology» с 10 по 13 октября 2019 г. в г. Сочи.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и 4 публикации в зарубежных изданиях, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus.

Связь темы диссертации с планом НИР

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевых научно-исследовательской программы: «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» на 2016-2020 гг.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения,

выводов, списка литературы, включающего 46 отечественных и 47 зарубежных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ОЦЕНКИ СУБМИКРОННЫХ (В ТОМ ЧИСЛЕ, НАНОРАЗМЕРНЫХ) ЧАСТИЦ ДИОКСИДА КРЕМНИЯ КАК ФАКТОРА РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ

1.1 Современное состояние проблемы токсичности наночастиц аморфного

диоксида кремния

Оценка гигиенического значения металло-оксидных наночастиц определяется контактом с ними человека не только в производстве и использовании таких искусственных нано-материалов, но и при многих давно существующих технологиях, в которых пирометаллургические и химические процессы приводят к выделению в воздух рабочей зоны и окружающую атмосферу субмикронных аэрозолей конденсации, значительную фракцию которых составляют частицы нанометрового диапазона.

Сказанное полностью применимо и к аэрозолям конденсации диоксида такого типичного неметалла, каким является кремний. Такие аэрозоли образуются в сталеварении (особенно при раскислении стали кремнием в ковше), в производстве ферросилиция и других кремнистых ферросплавов, при электродуговой сварке (в связи с тем, что в состав всех видов электродного покрытия входит жидкое стекло - силикат натрия) и, наконец, более всего - в производстве элементного кремния, называемого также кристаллическим или металлическим.

Это производство основано на руднотермическом процессе, проводимом в электродуговой печи с открытым колошником, в который загружаются дробленные кварцит и кокс. Побочным промежуточным продуктом восстановления кристаллического диоксида до элементного кремния является его моно-окись БЮ. При температуре печи это вещество имеет газообразное состояние и уносится из нее потоком горячих газов, но при подмешивании окружающего воздуха охлаждается и окисляется до диоксида кремния БЮ2, конденсирующегося в виде полидисперстного аэрозоля, состоящего из сферических субмикронных частиц,

включая значительный процент наночастиц (Величковский Б.Т. и Кацнельсон Б.А., 1964). Этот аэрозоль и воздействует на плавильщиков в концентрации 11,6±2,2 мг/м3 (Куликов В.Г., 1995), и выносится через зонт и отходящий от него газоход в атмосферу. Того же порядка концентрации, а именно в среднем 10,3 мг/м3 обнаружил Петин Л.М. (1975) на горновой площадке в производстве ферросилиция марки Си 75 (то есть с наивысшим для этого вида ферросплавов 75% содержанием кремния). Нужно отметить принципиальную общность этих технологий. Так, в статье Википедии «Основные типы руднотермических печей» указано, что в них «проводят восстановительные процессы, с помощью которых получают из руды чистые металлы или их сплавы с железом (ферросплавы). В таких печах выплавляют чугун, марганец, молибден, кремний, ферромарганец, феррохром и т.д. Руднотермические печи используют для крупномасштабного получения фосфора, карбида кальция, никелевого штейна, абразивных материалов, плавки огнеупоров, плавки базальта и диабаза под каменное литье. Даже если исключить из этих материалов не содержащие кремния, все равно становится понятным, что проведение экспериментальных исследований реальных промышленных аэрозолей с высоким содержанием затрагивает вопросы, общие для большого числа производств.

Еще в конце 50-х - начале 60-х годов прошлого века Величковский Б.Т. экспериментально показал, что аэрозоли подобного рода, образующиеся в производстве различных кремнистых ферросплавов, могут вызывать развитие силикоза, будучи иногда даже более фиброгенными, чем кварцевая пыль (Величковский Б.Т. и Кацнельсон Б.А., 1964). Однако эти данные были получены при интратрахеальном введении стандартных доз порошков (50 мг), то есть при заведомо завышенной пылевой нагрузке легких крысы.

Единственный известный хронический ингаляционный эксперимент с такими аэрозолями продолжительностью до 6 месяцев провел Петин Л.М. (1975, 1978), который загружал в пылеподатчики параллельно работающих 4-х камер либо смет пыли со «щек» электродов печей, выплавлявших ферросилиций марок Си75, Си45 и Си18 (с содержанием свободного диоксида кремния, соответственно,

82,9%, 61,0% и З0,8%), либо кварцитную пыль (89,9% свободного диоксида кремния в форме альфа-кварца). Исследователь обнаружил несомненное развитие типичного экспериментального силикоза, которое при действии аэрозоля с наивысшим содержанием диоксида кремния было даже более интенсивным, чем при действии кварцитной пыли. Однако если за 2 месяца после прекращения ингаляционной экспозиции к кварциту силикотический пневмофиброз продолжал прогрессировать, то силикоз, вызванный аэрозолем конденсации, претерпевал обратное развитие, связанное со значительно более быстрым освобождением легочной ткани от SiO2, которое в свою очередь могло быть объяснено более существенной растворимостью частиц. И в этом случае нельзя не отметить заведомо агравированные условия экспозиции: средние концентрации аэрозолей во всех камерах были равны около 200 мг/м3, то есть в 20 раз выше реальных.

Однако, зависимость обнаруженных им сдвигов со стороны ряда органов и систем у крыс, хронически ингалировавших SiO2 - содержащие аэрозоли конденсации или кварцевую пыль при очень высоких концентрациях, от растворимости диоксида кремния не была выявлена.

Как экспериментальные исследования, так и клинические материалы проведенные в прошлом веке доказывали несомненное существование силикоза, вызванного аэрозолями конденсации, в то же время силикозоопасность этих аэрозолей все же вероятно ниже, чем опасность соответствующих им по содержанию свободного кремния кристаллических кварцевых пылей. Так, Volk H. (1960), наблюдая в течение 12 лет производства Аэросила не нашел ни одного случая силикоза от 215 рабочих из которых 66 были обследованы более трех раз. Между тем на некоторых участках этого производства (в особенности при упаковке Аэросила) запыленность воздуха весьма высока. Экспериментальные исследования Byers P.D. и Gage J.C. (1961) проведенные с тремя образцами высоко дисперсного аморфного кремнезема другого типа также свидетельствует о малом фиброгенном действии этого материала и о том, что обратимость вызываемых ими изменений связано с быстрым освобождением легких от диоксида кремния.

Говоря о растворимости кремнезема следует указать также на соотношение между этими свойствами и размером пылевых частиц, чем выше степень измельчения или, точнее говоря, чем выше удельная поверхность порошка, тем больше контакт кремнезема с водой и, в тоже время, тем более высоко относительное значение тех легко переходящих в раствор атомов, которые располагаются на поверхности, поэтому с увеличением степени дисперсности растворимость пыли возрастает. Еще в прошлом веке Айлером (1959) было показано значительное влияние реакции среды на растворимость кремнезема. Так, растворимость очень чистого аморфного кремнезема в водной среде при температуре 25° и различных значениях рН показана растворимость кремнезема минимальная при значениях рН близких к нейтральный среде, слегка возрастает в сильно кислой среде и резко увеличивается в щелочной рН более 9. Однако изучение растворимости в модельных средах имитирующие биологические жидкости организма не проводилось.

В опытах с интратрахеальным введением коллоидного раствора диоксида кремния Е.Н. Городенской (1951) и при внутривенном введении А.И. Кондратенко (1954) были обнаружены склеротические изменения в легких животных. Данные о токсических свойствах и биологической активности коллоидных растворов кремнезема были подтверждены экспериментами М.Н. Юрмана, М.И. Китаева, Policard и др. (из обзора Волохова М.И. и соавт., 1979).

Позднее против «теории растворимости» был выдвинут целый ряд аргументов, например, таких, что концентрация образующейся в легких кремниевой кислоты недостаточна для полимеризации. Указывалось также, что склерозирование легочной ткани после интратрахеального введения коллоидного раствора кремниевой кислоты не имеет узелкового характера, типичного для силикоза. Поэтому уже в 60-х годах прошлого века, как это подчеркивалось в монографии Б.Т. Величковского и Б.А. Кацнельсона (1964), указанный патогенетический механизм был отвергнут большинством исследователей. Тем не менее, возможность повреждения клетки полимеризующейся внутри нее

кремниевой кислотой сегодня вновь на основе дополнительно полученных фактов обсуждается как одна из возможных причин цитотоксичности кварца.

В пользу этого приводились аргументы, полученные в других экспериментальных исследованиях. Например, было установлено, что хроническая ингаляция тонко диспергированного коллоидного раствора кремниевой кислоты («кремнезоля») вызывает в легких крыс типичный узелковый силикоз (Лисиенко В.М., 1989; Нывлт Я.,1974). При этом вначале интенсивность силикотических изменений в легких крыс была существенно выше, чем у животных, параллельно подвергавшихся ингаляционному воздействию кварцитной пыли в той же концентрации, несмотря на то, что последней в легких задерживалось больше, чем кремнезоля, и только в поздние сроки, когда это различие задержки возросло, фиброз, вызванный кварцем, оказался интенсивнее. Было показано также, что, судя по состоянию свободной клеточной популяции дыхательных путей, частицы кремнезоля более цитотоксичны.

Л.М. Петин (1978) обнаружил несомненное развитие типичного экспериментального силикоза, которое при действии аэрозоля с наивысшим содержанием диоксида кремния было даже более интенсивным, чем при действии кварцитной пыли. Однако если за 2 месяца после прекращения ингаляционной экспозиции к кварциту силикотический пневмофиброз продолжал прогрессировать, то силикоз, вызванный аэрозолем конденсации, претерпевал обратное развитие, связанное со значительно более быстрым освобождением легочной ткани от БЮ2, которое в свою очередь могло быть объяснено более существенной растворимостью частиц. Зависимость обнаруженных им сдвигов со стороны ряда органов и систем у крыс, хронически ингалировавших БЮ2 -содержащие аэрозоли конденсации или кварцевую пыль при очень высоких концентрациях, от растворимости диоксида кремния не была выявлена. Кроме того, в этих работах не измерялось накопление диоксида кремния в различных органах и крови крыс, так и потому, что список оцененных им показателей состояния организма был довольно ограниченным.

Нельзя не отметить заведомо агравированные условия экспозиции: средние концентрации аэрозолей во всех камерах были равны около 200 мг/м3, то есть в 20 раз выше реальных.

Обобщая эти данные, Б.А. Кацнельсон и соавт. (1995) предложили гипотезу, согласно которой повышенная растворимость диоксида кремния с превращением в кремниевую кислоту играет в патогенезе силикоза двоякую роль. С одной стороны, она дополняет рассмотренные выше физиологические механизмы легочного клиренса физико-химическим механизмом резорбции растворяющихся частиц в кровь, чем объясняется сниженная способность к задержке в легочной ткани при хронической ингаляции и постепенное обратное развитие силикоза в постингаляционном периоде. Но с другой стороны, образование кремниевой кислоты явно имеет отношение и к механизмам особой цитотоксичности, а потому и фиброгенности частиц диоксида кремния. Исходя из широко распространенных представлений, согласно которым цитотоксическое действие твердой частицы диоксида кремния связано с процессами взаимодействия между ее поверхностью и клеточной мембраной, было высказано предположение, что силанольные группы, образующиеся на гидратированной поверхности (см. ниже) и являющиеся предпосылкой к растворению диоксида кремния в водной среде, действуют как своего рода жесткая поликремниевая кислота, моделью которой могут служить частицы полностью гидратированного кремнезоля.

Известно, что особая способность наночастиц к растворению in vivo (в особенности к внутриклеточному) является одним из ключевых механизмов их цитотоксичности (Frölich E., 2013; Katsnelson В.А. et al., 2015) и создает предпосылки к резорбтивной системной токсичности, наряду со способностью самих наночастиц проникать в кровь и через нее - во внутренние органы и органы выделения. С другой стороны, можно было предполагать, что та же способность препятствует их накоплению и длительной задержке в легких и в отдаленных органах. Именно это было показано впервые проведенными хроническими ингаляционными экспериментами с низкими концентрациями наноаэрозолей Fe2O3

(БиШпкоуа М.Р. е1 а1., 2016) или NiO (Сутункова М.П. и др., 2018; Katsnelson В.А. е1 а1., 2019).

Возникает вопрос, возможно ли, что при относительно низких уровнях экспозиции, близких к реальным, та благоприятная роль растворимости, которую, можно было уловить даже при очень высоких уровнях, настолько возобладает над ее неблагоприятной ролью, что итоговое развитие изменений в легких окажется очень слабым?

Это позволило считать такую растворимость в целом благоприятным свойством, которое способствует выведению диоксида кремния из легких, не создавая опасности токсического действия. Но и это заключение нуждалось в проверке на современном уровне как потому, что в этих работах не измерялось накопление диоксида кремния в различных органах и крови крыс, так и потому, что список оцененных им показателей состояния организма был довольно ограниченным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Светлана Николаевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айлер Р.К. Коллоидная химия кремнезема и силикатов / Р.К. Айлер. - М.: Госстройиздат, 1959. - 288 с.

2. Андреева Л.И. Модификации метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лабораторное дело. - 1988. - № 11. - С. 41-43.

3. Бестужева С.В. Определение церулоплазмина в сыворотке крови модифицированным методом Ревина / С.В. Бестужева, В.Г. Колб // Клиническая биохимия. - Минск: Беларусь, 1976. - С. 219-220.

4. Биологическая профилактика вредных эффектов комбинированного действия некоторых токсичных металлов и органических загрязнителей среды обитания / Т.Д. Дегтярева, Б.А. Кацнельсон, И.А. Минигалиева, Л.И. Привалова, О.Ю. Береснева, Т.А. Береснева, Т.В. Слышкина, Н.П. Макаренко, Ю.И. Солобоева, С.В. Брезгина, В.В. Рыжов // Гигиена и санитария. - 2007. - №3. - С. 37-40.

5. Величковский Б.Т. Этиология и патогенез силикоза / Б.Т. Величковский, Б.А. Кацнельсон. - М., 1964. - 180 с.

6. Влияние наночастиц диоксида кремния на морфологию внутренних органов у крыс при пероральном введении / Н.В. Зайцева, М.А. Землянова, В.Н. Звездин, А.А. Довбыш, И.В. Гмошинский, С.А. Хотимченко // Анализ риска здоровью. - 2016. - №4. - С. 80-94.

7. Влияние наночастиц диоксида кремния на морфологию внутренних органов у крыс при пероральном введении / Н.В. Зайцева, М.А. Землянова, В.Н. Звездин, А.А. Довбыш, И.В. Гмошинский и др. // Анализ риска здоровью. -2016. - №4. - С. 80-94.

8. Генотоксический эффект воздействия некоторых элементных или элементнооксидных наночастиц и его ослабление комплексом биопротекторов / М.П. Сутункова, О.Г. Макеев, Л.И. Привалова, И.А. Минигалиева, В.Б. Гурвич и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2018. - № 11. - С. 10-15.

9. Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания: СанПин 1.2.3685-21. -М., 2021.

10.Гонохова М.Н. Сравнительная цитоморфологическая характеристика селезенки крыс при воздействии пестицидов / М.Н. Гонохова, Т.В. Бойко, А.А. Ельцова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - С. 75-81.

11.ГОСТ 33215-14 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами. - М., 2016.

12.Денисенко С.А. Роль структуры и растворимости кремнеземсодержащей пыли в цитотоксическом и фиброгенном действии на организм: дисс. ... канд. биол. наук / Денисенко Светлана Александровна. - Екатеринбург, 2003. - 101 с.

13. Диагностическое значение цитологического исследования секрета нижних дыхательных путей / В.А. Добрых, И.Е. Мун, О.А. Ковалева и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - Т. 1. - С. 125-129.

14.Досынбаева Г.Н. Цитоморфлогическая оценка бронхоальвеолярного лаважа, печени и желудка при воздействии хлопковой пыли, содержащей фосфороорганические пестициды в эксперименте / Г.Н. Досынбаева // WORLD SCIENCE: International Scientificand Practical Conference. - 2016. -Vol. №5(9). - P. 22.

15. Илюшина Н.А. Системная оценка генотоксичности пестицидов в Российской Федерации: дисс. ... д-ра мед. наук / Илюшина Наталия Алексеевна. - М., 2020. - 291 с.

16.Кацнельсон Б.А. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ: монография / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярева, Л.И. Привалова. - Екатеринбург: МНЦПиОЗРП, 1999. - 107 с.

17. Комбинированная субхроническая токсичность наночастиц оксидов никеля и марганца и её ослабление от комплекса биопротекторов / И.А. Минигалиева, Л.И. Привалова, М.П. Сутункова, В.Я. Шур, И.Е. Валамина, О.Г. Макеев, В.Г. Панов // Медицина труда и промышленная экология. -2016. - №10. - С. 25-28.

18.Кругликов Г.Г. Особенности функциональной морфологии клеток на отпечатках органов, пленочных препаратах соединительной ткани и мазках крови / Г.Г. Кругликов, В.Б. Суслов // Вестник РГМУ. - 2014. - № 4. - С. 8692.

19.Куликов В.Г. Вопросы гигиены труда и профилактики заболеваемости рабочих в производстве кристаллического кремния: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Екатеринбург, 1995. - 21 с.

20. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотниицкая. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

21.Методические рекомендации по использованию клеточных систем «ин витро» и «ин виво» для ускорения гигиенической регламентации малорастворимых промышленных аэрозолей: МР № 01-19/24-17. -Екатеринбург, 1995. - 28 с.

22.Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. - Кишинев, 1980. - 47 с.

23.Минигалиева И.А. Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды: дисс. . д-ра биол. наук / Минигалиева Ильзира Амировна. - М., 2019. - 345 с.

24.Нарциссов Р.П. Применение п-нитротетразоли фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р.П. Нарциссов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1969. - №5. - С. 85-91.

25.Обоснование предельно допустимых концентраций (ПДК) аэрозолей в рабочей зоне / Сост.: Л.Т. Еловская, Е.И. Воронцова, Ю.Т. Капитанов, Н.А. Рябов, А.Г. Чеботарев и др.: Методические рекомендации. - М., 1983. - 84 с.

26. Оценка токсических эффектов наночастиц оксида никеля при ингаляционных воздействиях / Б.А. Кацнельсон, М.П. Сутункова, Л.И. Привалова, С.Н. Соловьева, В.Б. Гурвич и др. // Здоровье населения и среда обитания. - 2018. - № 12 (309). - С. 24-29.

27.Павловская Н.А. Поведение свинца в организме человека и особенности ранней диагностики свинцовых интоксикаций / Н.А. Павловская, В.А. Кирьяков, А.В. Погабало. - М.: Лад, 1998. - 101 с.

28.Петин Л.М. К обоснованию предельно допустимой концентрации кремнеземсодержащих аэрозолей конденсации / Л.М. Петин // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1978. - № 6. - С. 28-33.

29.Петин Л.М. Материалы к гигиенической характеристике аэрозолей конденсации, загрязняющих воздух рабочих помещений при выплавке

различных марок ферросилиция: автореф. дисс.....канд. мед. наук / Петин

Л.М. - Свердловск, 1975.

30. Повышение резистентности организма к вредному действию металлосодержащих наночастиц как перспективный подход к управлению рисками для здоровья / Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, М.П. Сутункова, И.А. Минигалиева и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2016. - №10. - С. 29-32.

31.Подходы к комплексной биологической профилактике вредных эффектов некоторых органических загрязнителей среды обитания / И.А. Минигалиева, Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярева, Л.И. Привалова и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 3 (23). - С. 44.

32. Пособие по токсикологии для лаборантов / Сост.: О.Н Елизарова, Л.В. Жидкова, Т.А. Кочеткова. - М.: Медицина, 1974. - 77 с.

33.Привалова Л.И. Гигиенические аспекты неспецифического действия

малорастворимых цитотоксических пылевых частиц: дисс.....д-ра мед. наук

/ Привалова Лариса Ивановна. - Свердловск: МНЦ ПОЗРПП, 1990. - 389 с.

34. Привалова Л.И. Некоторые принципы гигиенической регламентации фиброгенных аэрозолей на основе сравнительной оценки цитотоксичности их частиц in vitro и in vivo / Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон // Вопросы гигиены труда, профессиональной патологии и промышленной токсикологии: сборник научных трудов. - Екатеринбург, 1996. - С. 66-70.

35. Привалова Л.И. Основные закономерности защитной реакции фагоцитоспособных клеток дыхательных путей на отложение цитотоксических пылевых частиц и ее регуляция / Л.И. Привалова // Гигиена и санитария. - 1989. - № 3. - С. 28-31.

36. Пути повышения устойчивости организма к вредному действию наноматериалов на примере наносеребра и нанооксида меди / Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, Н.В. Логинова, В.Б. Гурвич и др. // Гигиена и санитария. - 2015. - № 94 (2). - С. 31-35.

37.Розин М.А. Определение некоторых временных характеристик сгибательного рефлекса задних конечностей животных //Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / М.А. Розин. - Ленинград, 1954. - С. 183-189.

38. Сравнительная оценка токсичности водной суспензии нано- и микродисперсного диоксида кремния в субхроническом эксперименте / М.А. Землянова, В.Н. Звездин, А.А. Довбыш, Т.И. Акафьева // Анализ риска здоровью. - 2014. - №1. - С. 74-82.

39.Сутункова М.П. Обоснование критериев токсиколого-гигиенической оценки и методов управления риском для здоровья, создаваемым металлосодержащими наночастицами: дисс. ... д-ра мед. наук / Сутункова Марина Петровна. - Екатеринбург, 2019. - 317 с.

40. Токсикологическая оценка наноструктурного диоксида кремния. I. Интегральные показатели, аддукты ДНК, уровень тиоловых соединений и

апоптоз клеток печени / А.А. Шумакова, Е.А. Арианова, В.А. Шипелин, Ю.С. Сидорова, А.В. Селифанов и др. // Вопросы питания. - 2014. - Т. 83(3). - С. 52-62.

41. Токсикологическая оценка наноструктурного диоксида кремния. II. Энзимологические, биохимические показатели, состояние системы антиоксидантной защиты / А.А. Шумакова, Л.И. Авреньева, Г.В. Гусева, Л.В. Кравченко, С.Х. Сото и др. // Вопросы питания. - 2014. - Т. 83(4). - С. 58-66.

42.Токсикологическая оценка наноструктурного диоксида кремния. III. Микроэкологические, гематологические показатели, состояние системы иммунитета / А.А. Шумакова, Н.Р. Ефимочкина, Л.П. Минаева, И.Б. Быкова, С.Ю. Батищева, Ю.М. Маркова и др. // Вопросы питания. - 2015. - Т. 84(4). - С. 55-65.

43. Торможение фиброгенного и цитотоксического эффектов хризотил-асбеста на фоне влияния биологической профилактики / М.П. Сутункова, Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, И.Е. Валамина, Т.Д. Дегтярева, Е.П. Киреева, И.А. Минигалиева, О.С. Еременко // Уральский медицинский журнал. Гигиена и эпидемиология. - 2008. - № 8 (48). - С. 98-103.

44.Хвапил М. Оценка действия промышленной пыли на организм при помощи биохимических методов / М. Хвапил // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1960. - №. 4. - С. 33-38.

45. Шапиро Н.А. Цитологическая диагностика заболеваний легких / Н.А. Шапиро. - М.: Ретроцентр, 2005. - 245 с.

46.Экспериментальная оценка токсичности наночастиц оксида никеля двух размеров в субхроническом эксперименте / М.П. Сутункова, Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, С.Н. Соловьёва, В.Б. Гурвич и др. // Здоровье населения и среда обитания. - 2018. - № 12 (309). - С. 30-35. 47.Almansour M. In vivo investigation on the chronic hepatotoxicity induced by intraperitoneal administration of 10-nm silicon dioxide nanoparticles / M. Almansour, S. Alarifi, B. Jarrar // Int. J. Nanomedicine. - 2018. - Vol. 13. - P. 2685-2696.

48.Amorphous nanosilica induce endocytosis-dependent ROS generation and DNA damage in human keratinocytes / H. Nabeshi, T. Yoshikawa, K. Matsuyama, Y. Nakazato, S. Tochigi, S. Kondoh // Part. Fibre Toxicol. - 2011a. - Vol. 8. - P. 1.

49.Amorphous silica nanoparticles trigger vascular endothelial cell injury through apoptosis and autophagy via reactive oxygen species-mediated MAPK/Bcl-2 and PI3K/Akt/mTOR signaling / C. Guo, M. Yang, L. Jing, J. Wang, Y. Yu. et al. // Int. J. Nanomed. - 2016. - Vol. 11. - P. 5257-5276.

50.Byers P.D. The toxicity of precipitated silica / P.D. Byers, J.C. Gage // Brit. J.industr. Med. - 1961. - Vol. 18(4). - P. 295-302.

51.Cardiovascular toxicity of different sizes amorphous silica nanoparticles in rats after intratracheal instillation / Z. Du, D. Zhao, L. Jing, G. Cui, M. Jin et al. // Cardiovasc Toxicol. - 2013. - Vol. 13. - P. 194-207.

52.Combined Subchronic Toxicity of Aluminum (III), Titanium (IV) and Silicon (IV) Oxide Nanoparticles and its Alleviation with a Complex of Bioprotectors / I.A. Minigalieva, B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19(3). - P. 837.

53.Comparative cytotoxicity and genotoxicity of cobalt (II, III) oxide, iron (III) oxide, silicon dioxide, and aluminum oxide nanoparticles on human lymphocytes in vitro / S. Rajiv, J. Jerobin, V. Saranya, M. Nainawat, A. Sharma et al. // Hum. Exp. Toxicol. - 2015. - Vol. 35(2). - P. 170-83.

54.Comparative in vivo assessment of some adverse bioeffects of equidimensional gold and silver nanoparticles and the attenuation of nanosilver's effects with a complex of innocuous bioprotectors / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich, O.H. Makeyev, V.Ya. Shur, Y.B. Beikin et al. // Int. J. Molec. Sciences.

- 2013. -Vol. 14(2). - P. 2449-2483.

55.Consequent stages of developing a multi - compartmental mechanistic model for chronically inhaled nanoparticles pulmonary retention / B.A. Katsnelson, M.P. Sutunkova, L.K. Konysheva, S.N. Solovyeva, I.A. Minigalieva et al. // Tox. Rep.

- 2019. - Vol.6. - P. 279-287.

56.Creutzenberg O. Toxic Effects of Various Modifications of a Nanoparticle Following Inhalation (Research Project F 2246) / O. Creutzenberg. - Dortmund, Berlin, Dresden; the Federal Institute for Occupational Safety and Health, 2013. - 405 p.

57.Cytotoxic and genotoxic evaluation of different synthetic amorphous silica nanomaterials in the V79 cell line / Y. Guichard, C. Fontana, E. Chavinier, F. Terzetti, L. Gate et al. // Toxicol. Ind. Health. - 2016. - Vol. 32 (9). - P. 163950.

58.Demir E. Genotoxic effects of synthetic amorphous silica nanoparticles in the mouse lymphoma assay / E. Demir, V. Castranova // Toxicol. Reports. - 2016. -Vol. 3. - P. 807-815.

59.Detection of the Single Nucleotide Polymorphism at Position rs2735940 in the Human Telomerase Reverse Transcriptase Gene by the Introduction of a New Restriction Enzyme / S. Wang, M. Ding, X. Duan, T. Wang et al. // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2017. - Vol. 47(5). - P. 546-550.

60.Differential distribution and association of FTO rs9939609 gene polymorphism with obesity: A cross-sectional study among two tribal populations of India with East-Asian ancestry / S.S. Ningombam, V. Chhungi, M.K. Newmei, S. Rajkumari et al. //Gene. - 2018. - Vol. 647. - P. 198-204.

61.Dissolution and biodurability: Important parameters needed for risk assessment of nanomaterials / W. Utembe, K. Potgieter, A.B. Stefaniak, M. Gulumian // Part. Fibre Toxicol. - 2015. - Vol.12. - P. 11.

62.Donaldson K. Possible genotoxic mechanisms of nanoparticles: criteria for improved test strategies / K. Donaldson, C.A. Poland, R.P.F. Schins // Nanotoxicology. - 2010. - Vol. 4. - P. 414-420.

63.Ellman G. A precise method for the determination of whole blood and plasma sulfhydryl groups / G. Ellman, H. Lysko // Anal. Biochem. - 1979. - Vol. 93(l). -P. 98-102.

64.Eom H.J. Oxidative stress of silica nanoparticles in human bronchial epithelial cell, Beas-2B / H.J. Eom, J. Choi // Toxicology in vitro. - 2009. - Vol. 23(7). - P. 13261332.

65.Evaluation of skin sensitization potential of nickel, chromium, titanium and zirconium salts using guinea-pig and mice / Y. Ikarashi, J. Momma, T. Tsuchiya, A. Nakamura // Biomaterials. - 1997. - Vol. 17. - P. 2103-2108.

66.Fröhlich E. Cellular targets and mechanisms in the cytotoxic action of nonbiodegradable engineered nanoparticles / E. Fröhlich // Curr. Drug. Metab. - 2013. - Vol.14 (9). - P. 976-88.

67.Hashimoto M. Cytotoxic and genotoxic characterization of aluminum and silicon oxide nanoparticles in macrophages / M. Hashimoto, S. Imazato // Dent. Mater. -2015. - Vol. 31 (5). - P. 556-64.

68.Immunotoxicity of silicon dioxide nanoparticles with different sizes and electrostatic charge / J.H. Kim, C.S. Kim, R.M. Ignacio, D.H. Kim et al. // Inter. J. nanomedicine. - 2014. - Vol.9. - P. 183-193.

69.In vitro and in vivo genotoxicity investigations of differently sized amorphous SiO2 nanomaterials / E. Maser, M. Schulz, U.G. Sauer, M. Wiemann et al. // Mutat. Res. Genet. Toxicol. // Environ. Mutagen. - 2015. - Vol. 794. - P. 57-74.

70.International guiding principles for biomedical research involving animals. -Council for International Organizations of Medical Sciences and International Council for Laboratory Animal Science. - Geneva, 2012. - P. 1-4.

71.Kolanjiyil A.V. Deposited nanomaterial mass transfer from lung airways to systemic regions / A.V. Kolanjiyil: hesis submitted to the Graduate Faculty ofNorth Carolina State Universityin partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Science. - Raleigh, North Carolina, 2013. - 248 p.

72.Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression / A. Canbay, A.E. Feldstein, H. Higuchi, N. Werneburg, A. Grambihler et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - Р. 1188-1198.

73.Multinucleation and cell dysfunction induced by amorphous silica nanoparticles in an L-02 human hepatic cell line / W. Wang, Y. Li, X. Liu, M. Jin, H. Du et al. // Int. J. Nanomed. - 2013. - Vol. 8. - P. 3533-3541.

74.Nanotechnology in the real world: Redeveloping the nanomaterial consumer products inventory / M.E. Vance, T. Kuiken, E.P. Vejerano, S.P. McGinnis, M.F. Hochella et al. // Beilstein J. Nanotechnol. - 2015. - Vol. 6. - P. 1769-1780.

75.Nemetschek H. Light- and electron microscopic studies on the reciprocity between amorphous SiO2 and tissue / H. Nemetschek, F. Hahn, T. Nemetschek // Beitr Silikoseforsch Pneumokoniose. - 1970. - Vol. 22 (1) - P. 3-23.

76.OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 474: Mammalian erythrocyte micronucleus test. - 2016.

77.On the contribution of the phagocytosis and the solubilization to the iron oxide nanoparticles retention in and elimination from lungs under long-term inhalation exposure / M.P. Sutunkova, B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich et al. // Toxicology. - 2016. - Ш. 363-364 (1). - P. 19-28.

78.On the relationship between activation and breakdown of macrophages in pathogenesis of silicosis (an overview) / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, N.Ye. Sharapova, N.S. Kislisina // Medic. Lavoro. - 1995. - Vol. 86 (6). - P. 511-521.

79.Overestimation of nanoparticles-induced DNA damage determined by the comet assay / D. Ferraro, U. Anselmi-Tamburini, I.G. Tredici, V. Ricci, P. Sommi // Nanotoxicology. - 2016. - Vol. 10 (7) - P. 861-870.

80. Park E.J. Oxidative stress and pro-inflammatory responses induced by silica nanoparticles in vivo and in vitro / E.J. Park, K. Park // Toxicol. Lett. - 2009. -Vol. 184(1). - P.18-25.

81.Privalova L.I. Some peculiarities of the pulmonary phagocytotic response; dust kinetics and silicosis development during long- term exposure of rats to high quartz dust levels / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, L.N. Yelnichnykh // Brit. Y. Industr. Medic. - 1987. - Vol. 44 (4). - P. 228-235.

82.Rashidi I.M.D. The effect of oral high aluminium intake on rat spermatogenesis / I.M.D. Rashidi // Toxicology Letters. - 2003. - Vol. 144(1). - P.110.

83.Sergent J.A. Toxicity and genotoxicity of nano-SiO2 on human epithelial intestinal HT-29 cell line 48 / J.A. Sergent, V. Paget, S. Chevillard // Ann. Occup. Hyg. -2012. - Vol. 56. - P. 622-630.

84. Sharifiyazdi H. Characterization of polymorphism in the FSH receptor gene and its impact on some reproductive indices in dairy cows / H. Sharifiyazdi, A. Mirzaei, Z. Ghanaatian //Anim. Reprod. Sci. - 2018. - Vol.188. - P. 45-50.

85.Silica nanoparticles induce oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction in vitro via activation of the MAPK/Nrf2 pathway and nuclear factor-kB signaling // C. Guo, Y. Xia, P. Niu, L. Jiang et al. // Int. J. Nanomedicine. -2015. - Vol. 10. - P. 1463-1477.

86.Silicon dioxide nanoparticles increase macrophage atherogenicity: Stimulation of cellular cytotoxicity, oxidative stress, and triglycerides accumulation / L. Petrick, M.Rosenblat, N. Paland, M. Aviram // Environmental Toxicology. - 2014. - Vol. 31. - P. 713-723.

87.Some inferences from in vivo experiments with metal and metal oxide nanoparticles: the pulmonary phagocytosis response, subchronic systemic toxicity and genotoxicity, regulatory proposals, searching for bioprotectors (a self-overview) / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova, V.B. Gurvich et al. // Int. J. Nanomed. - 2015. - Vol.10. - P. 3013-3029.

88.The most important inferences from the Ekaterinburg nanotoxicology team's animal experiments assessing adverse health effects of metallic and metal oxide nanoparticles / M.P. Sutunkova, L.I. Privalova, I.A. Minigalieva, V.B. Gurvich, V.G. Panov, B.A. Katsnelson // Toxicology Reports. - 2018. - Vol. 5. - P. 363376.

89.The role of reactive oxygen species in silicon dioxide nanoparticle-induced cytotoxicity and DNA damage in HaCaT cells / C. Gong, G. Tao, L. Yang, J. Liu, H. He, Z. Zhuang // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39. - P. 4915-4925.

90.Toxic effect of silica nanoparticles on endothelial cells through DNA damage response via Chk1-dependent G2/M checkpoint / J. Duan, Y. Yu, Y. Li, Y. Yu et al. // PLoS One. - 2013a. - Vol. 8(4). - e62087.

91.Toxic effects of low-level long-term inhalation exposures of rats to nickel oxide nanoparticles / M.P. Sutunkova, S.N. Solovyeva, I.A. Minigalieva, V.B Gurvich, I.E. Valamina et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20(7). - P. 1778.

92.Toxicity, genotoxicity and proinflammatory effects of amorphous nanosilica in the human intestinal Caco-2 cell line / A. Tarantini, R. Lanceleur, A. Mourot et al. // Toxicol. Vitr. - 2015b. - Vol. 29. - P. 398-407.

93.Volk H. The health of workers in a plant making highiy dispersed silica / H. Volk // Arch. Environm. Health. - 1960. - Vol. 1(2). - P. 125-128.