Научные основы медико-биологического мониторинга и гигиенической безопасности хлорорганических соединений и фенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, доктор биологических наук Нурисламова, Татьяна Валентиновна

• Нурисламова, Татьяна Валентиновна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Нурисламова, Татьяна Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ СОДЕРЖАНИЯ ХЛОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ФЕНОЛА И АЖИЛФЕНОЛОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ. 1В

1.1. Физико-химические и токсические свойства алифатических хлорорганических соединений, фенола и 18 алкилфенолов.

1.2. Механизмы биотрансформации, метаболизма и выведения алифатических хлорорганических углеводородов, фенола и алкилфенолов из организма.

1.3. Антропогенные источники поступления алифатических хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов в окружающую среду.

1.4. Физико-химические методы контроля содержания алифатических и ароматических хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов в объектах окружающей среды и биосредах.

1.5. Физико-химические методы контроля содержания алифатических и ароматических хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов в биосредах.

ГЛАВА 2. НАПРАВЛЕНИЯ, ОБЪЕКТЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ГИГИЕНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ТЕРРИТОРИЙ ПЕРМСКОЙ ОБЛАСТИ И ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ УГЛУБЛЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Гигиеническая характеристика изучаемых территорий.

3.2. Моделирование приземных концентраций хлороформа и фенола в атмосфере от стационарных источников г. Перми.

3.2. Оценка уровня заболеваемости детского населения для обоснования выбора программ углубленных исследований.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ГАЗОХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЛИФАТИЧЕСКИХ (ХЛОРОФОРМ, ТЕТРАХЛОРМЕТАН, 1,2-ДИХЛОРЭТАН) И АРОМАТИЧЕСКИХ (ХЛОРБЕНЗОЛ) ХЛОРОРГАНИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

4.1. Выбор оптимальных условий газохроматографического анализа.

4.2. Изучение зависимости полноты экстракции хлорорганических соединений из биосреды различными органическими растворителями и рН среды.

4.3. Метод экстракции. Количественное определение исследуемых соединений и метрологическая оценка методов. 4.4. Метод парофазного анализа (ПФА). Количественное определение исследуемых соединений и метрологическая оценка методов.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ГАЗОХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОЛА, АЛКИЛФЕНОЛОВ И 2-ХЛОРФЕНОЛА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

5.1. Качественный анализ и идентификация фенола и алкилфенолов в биологических жидкостях.

5.2. Выбор оптимальных условий для газохроматографического анализа.

5.3. Изучение зависимости полноты экстракции фенола и 2-хлорфенола из биоматериала различными органическими растворителями.

5.4. Количественное определение. Метрологическая оценка методов.

ГЛАВА 6. РАСЧЕТ ФОНОВЫХ УРОВНЕЙ АЛИФАТИЧЕСКИХ

ХЛОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ФЕНОЛОВ В

БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ ДЕТЕЙ.

6.1. Методические подходы к расчету региональных фоновых уровней.

6.2. Выбор контрольной территории и критерии отбора детей в контрольную группу.

6.3. Подготовка данных для статистической обработки.

6.4. Расчет региональных фоновых уровней

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА СИСТЕМНЫХ ЗАВИСИМОСТЕЙ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ ОТ СОДЕРЖАНИЯ АЛИФАТИЧЕСКИХ ХЛОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ФЕНОЛА В КРОВИ

7.1. Изучение зависимости "уровень токсикантов в крови -клинико-лабораторные показатели состояния здоровья" и установление коэффициентов корреляции.

7.2. Установление концентраций повреждающего эффекта воздействия.

7.3. Обоснование концентраций алифатических хлорорганических соединений и фенола в крови при приемлемом уровне риска для здоровья населения.

ГЛАВА 8. МЕДИКО- БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

8.1. Оценка воздействия биомаркеров экспозиции алифатических хл орорганических соединений.

8.2. Оценка воздействия биомаркеров экспозиции фенола и алкилфенолов (о-, м-, п-крезолы).

8.3. Анализ эффективности лечебно-профилактических мероприятий по результатам химико-аналитического контроля в период катамнестического наблюдения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научные основы медико-биологического мониторинга и гигиенической безопасности хлорорганических соединений и фенолов»

Актуальность исследования

Одной из актуальных проблем здравоохранения России является сохранение здоровья нации и предотвращение разрушения генофонда страны [101]. Приоритет охраны здоровья населения продекларирован и закреплен в базовых федеральных законах "Об охране окружающей среды" [293] и "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" [292], как один из основных принципов природоохранной деятельности. Вопросы обеспечения экологической безопасности в целом и химической безопасности в частности носят глобальный характер и лежат в основе ряда международных программ (Программы Всемирной организации здравоохранения по окружающей среде и здоровью, Организации объединенных наций по окружающей среде 1МЕР, Программа развития ООН, Программа Европейской экономической комиссии ЕЭКООН и др.), целью которых является улучшение здоровья населения [66, 202]. Именно здоровье населения, особенно в условиях крупного промышленного центра, является основным системообразующим звеном управления качеством окружающей среды [11]. Качественные характеристики состояния здоровья населения носят закономерный характер и имеют единую направленность тенденций, хорошо прослеживаемых на примере Пермской области, являющейся индустриальным регионом. [230, 133, 107]. Пермская область - одна из наиболее развитых в экономическом отношении административных единиц России, имеющая мощный промышленный потенциал и преимущественно экстенсивное и нестабильное сельское хозяйство. Пермская область является одной из наиболее развитых экономических регионов РФ. Она занимает одно из ведущих мест по объему промышленного производства в стране. Располагая лишь 0,9% территории России и около 2 % населения, Пермская область производит более 2% валового внутреннего продукта страны.

Ведущими межотраслевыми комплексами Прикамья являются топливо-энергетический (38% от общего объема промышленного производства), химический (химия и нефтехимия - 18%), машиностроительный (машиностроение и металлообработка - 13%), лесопромышленный (8%). Вместе с тем следует отметить, что в целом в области производственная и социальная инфраструктуры развиты недостаточно.

На территории Пермской области располагается 12 важнейших городов, в которых проживает 1,8 млн. граждан - Перми (около 1 млн), больших городах (население от 100 до 500 тыс. человек.

Все перечисленные города региона являются промышленными центрами, и население городов испытывает проблемы, связанные с размещением на территориях производственных объектов, транспортных магистралей. К таким проблемам относятся загрязнение атмосферного воздуха пылегазовыми выбросами, накопление промышленных и бытовых отходов и ненадлежащее их хранение, сокращение зеленых насаждений в городах и непосредственной близости к ним, высокий уровень городского шума и т.п. [168].

Высокая загрязненность атмосферного воздуха большинства крупных и средних городов Прикамья обусловлена тем, что в течение многих лет, даже десятилетий развитие городов осуществлялось без учета экологических факторов, в том числе, без учета преобладающих направлений ветра [58]. Так, Осенцовский промышленный узел, на площади которого размещено около 1,5 тысяч стационарных источников выбросов 40 разнопрофильных предприятий, расположен с подветренной стороны и преобладающие в Перми юго-западные ветра чаще "сдувают" загрязнение с промышленного узла на города, чем наоборот. Чусовской металлургический комбинат-крупнейший источник загрязнения атмосферного воздуха г. Чусового расположен в самом центре городской черты и в зоне влияния его выбросов находятся практически все жилые массивы. Жилые массивы Березников находятся в полукольце промышленных предприятий. Это приводит к тому, что при южных, западных и северных ветрах, те или иные районы находятся под влиянием выбросов промышленных объектов [261].

Именно промышленность на протяжении многих лет являлась основным источником загрязнения атмосферы городов. Более 80% выбросов наиболее опасных загрязняющих веществ производится предприятиями, расположенными в черте какого-либо городского поселения. На протяжении последних четырех лет величина массового выброса загрязняющих веществ от промышленных предприятий по Пермской области остается примерно на уровне 640,6 тыс. т в год.

Индекс загрязнения атмосферного воздуха городов Пермской области остается на протяжении многих лет высокий и колеблется в пределах 7-10. Наибольшее число граждан проживет на территории санитарно-защитных зон предприятий г.Перми [316]. В состав промышленных выбросов предприятий городов Пермской области, формирующих загрязнение объектов окружающей среды, входят также органические растворители из группы хлорированных углеводородов жирного ряда, в том числе алифатические хлорированные соединения, фенолы и алкилфенолы (о-, м-, п-крезолы) [11, 44, 70, 324, 325]. Основные источники выбросов этих соединений сосредоточены в г. Перми. При этом долевой вклад хлорорганических соединений составляет 1,2-дихлорэтан - 98,55%, тетрахлорметан - 95,0367%) и фенола - 70,06%) от общего выброса изучаемых компонентов по Пермской области [168, 169].

Кроме промышленных и энергетических объектов, серьезным фактором загрязнения атмосферы является автотранспорт. Доля автотранспорта в общем выбросе по области составила 18,6% против 16,6% в 2002 году. По отдельным территориям области она изменяется от 45-55% (в крупных городах) до 1,5-3% (в сельскохозяйственных районах со слаборазвитой дорожной сетью). В условиях неблагоприятного воздействия загрязненного воздуха проживает 1 млн.355 тыс. человек, в том числе около 369,6 тыс. детей.

Кроме качества атмосферного воздуха на здоровье населения влияет и качество питьевой воды, которое в крупнейших городах области оставляет желать лучшего. На территории Пермской области насчитывается 1079 источников централизованного хозяйственно-питьевого водоснабжения, причем 36 водохозяйственных объектов организовано на поверхностных водоемах. В водоемы и водотоки, которые являются источниками водоснабжения, в 2003 г. сброшено 1212,3 тыс. т загрязняющих веществ. л

Увеличился сброс загрязненных сточных вод на 12 млн. м , в том числе без очистки - на 8 млн. м3. Наиболее загрязненные стоки сбрасывают предприятия химической и нефтехимической промышленности. Из поверхностных водоисточников обеспечивается централизованным водоснабжением более 40% населения области (1 млн. 612,9 тыс. человек) [148]. Остаются нерешенными проблемы качества питьевой воды, ее традиционной обработки, включающей обеззараживание активным хлором. Известно, что на стадии обеззараживания из более 100 образующихся хлорорганических соединений основными и наиболее опасными являются летучие хлорорганические соединения. В воде систем хозяйственно-питьевого водоснабжения обнаруживаются различные галогенсодержащие соединения, в том числе хлороформ, тетрахлорметан и 1,2-дихлорэтан, имеющие высокую биологическую активность [147, 158, 206, 326].

Общеизвестно, что хлорорганические соединения относятся к наиболее токсичным и опасным веществам, важнейшей особенностью которых является липофильность [195]. Это позволяет им в значительной мере накапливаться и концентрироваться в жировых тканях организма даже при незначительном содержании в окружающей среде. В биологических жидкостях хлорорганические соединения могут присутствовать в сложном компонентном составе с близкими физико-химическими и структурными свойствами.

Фенол и крезолы также относятся к распространенным промышленным токсикантам, загрязняющим воду, почву и другие объекты биосферы. Так, в промышленных сточных водах производств ядохимикатов, кожевенной, деревоотделочной и мебельной промышленности, целлюлозно-бумажных комбинатов, предприятий электротехнической промышленности содержатся многие вредные органические соединения, наиболее опасными из которых, являются фенол, крезолы и хлорфенолы. Из-за несовершенства очистных сооружений вредные вещества попадают в реки и другие открытые природные водоемы, а оттуда в водопроводную сеть [67, 148]. При хлорировании воды, поступающей на станции водоподготовки городских водопроводов [87, 183, 242] , фенол и крезолы превращаются в хлорфенолы [70, 150, 154, 344], которые обладают резким запахом и, будучи сами по себе довольно токсичными соединениями, могут участвовать в образовании полихлорированных диоксинов и дибензофуранов, чрезвычайно опасных веществ, разрушающих иммунную систему организма [90, 125, 275].

Увеличение содержания органических соединений в объектах окружающей среды способствует риску поступления и накопления этих соединений в организме человека, следствием чего является формирование экологически обусловленной патологии и выраженного ухудшения здоровья населения, особенно детского [240].

Медико-экологическая ситуация в Пермском регионе в 2003 г. характеризовалась сохранением негативных тенденций по многим группам болезней и отдельным нозологическим формам, в том числе по тем, которые отнесены Всемирной организацией здравоохранения к индикаторным в отношении экологических факторов. В структуре заболеваемости населения на первом месте стоят болезни органов дыхания, на втором месте-болезни системы кровообращения [260].

Решение современных гигиенических проблем требует дальнейшего развития научно-методического и критериального обеспечения системы биологического мониторинга с учетом выявления и определения приоритетных загрязнителей и маркерных веществ в объектах окружающей среды и биосредах населения; формирования интегральных оценок состояния среды и здоровья населения, основанных на показателях риска поступления вредных веществ в организм человека в условиях комплексной техногенной нагрузки промышленно развитых городов. Вместе с тем, решение современных гигиенических проблем невозможно без эффективных физико-химических методов контроля и установления максимально недействующих концентраций хлорорганических углеводородов, фенола и алкилфенолов в биологическом материале, обеспечивающих минимальный риск возникновения негативных реакций со стороны здоровья населения при хронической экспозиции. Поэтому для оценки уровня неблагоприятных экологических воздействий, для изучения состояния здоровья населения, в первую очередь детского, необходимо располагать высокочувствительными, специфичными и метрологически аттестованными методами выполнения измерений содержания алифатических хлорорганических углеводородов, фенола и алкилфенолов (о-, м-, п-крезолов) в биологических жидкостях (кровь, моча).

Поэтому одной из целей данных исследований явилась разработка научно-методического и критериального обеспечения мониторинга алифатических хлорированных соединений, фенола и алкилфенолов в биосредах детей, проживающих в условиях техногенного воздействия промышленно развитых регионов (на примере Пермской области).

Таким образом, для улучшения планирования природоохранной деятельности и контроля ее эффективности необходимо разработать методические подходы и систему критериев для выбора приоритетных примесей, загрязняющих окружающую среду, проблемных предприятий и выбора наиболее целесообразных и экологически эффективных мер.

Использование разработанных научно-методического и критериального обеспечения медико-биологического мониторинга алифатических хлорированных соединений, фенола и алкилфенолов позволит сосредоточить усилия на решении проблем, имеющих наибольшее экологическое, экономическое и социальное значение.

Цель настоящего исследования - научно-методическое и критериальное обеспечение медико-биологического мониторинга хлорорганических соединений и фенолов для минимизации неблагоприятного воздействия на здоровье населения.

Основные задачи исследования

1. Выполнить гигиенический анализ нагрузки на среду обитания изучаемыми соединениями с учетом уровня заболеваемости детского населения по патогенетически значимым системам, обосновать программы углубленных исследований по наиболее неблагоприятным территориям Пермской области.

2. Разработать газохроматографические методы определения алифатических (хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан) и ароматических (хлорбензол) хлорорганических соединений, фенола, алкилфенолов и 2-хлорфенола в биосредах (кровь, моча).

3. Научно обосновать алгоритм установления и определить величины фоновых региональных уровней алифатических хлорорганических соединений и фенолов в биосредах на основе репрезентативных статистических наблюдений.

4. Провести медико-биологические исследования по оценке неблагоприятного воздействия изучаемых соединений на организм детей с использованием разработанных газохроматографических методов с учетом фоновых региональных уровней и клинико-лабораторных показателей изменения состояния здоровья.

5. Установить системные зависимости количественных уровней хлорорганических соединений и фенола в организме и клинико-лабораторных показателей изменения состояния здоровья у детей, уровней повреждающего эффекта воздействия, как критерии оценки риска неблагоприятных эффектов в организме.

6. Обосновать региональные концентрации алифатических хлорорганических углеводородов (хлороформ, тетрахлорметан и 1,2-дихлорэтан) и фенолов в крови по критериям приемлемого риска

7. Установить актуальность и эффективность лабораторного контроля алифатических хлорорганических соединений и фенолов в биосредах в комплексе медико-профилактических и гигиенических мероприятий по диагностике и коррекции нарушений здоровья.

8. Разработать модель обеспечения гигиенической безопасности среды обитания при загрязнении хлорорганическими соединениями и фенолом на основе результатов выполненных исследований.

Научная новизна

• Обоснованы концептуальные подходы, критерии и алгоритм научно-методического обеспечения медико-биологического мониторинга алифатических хлорорганических соединений и фенола с учетом их одновременного присутствия в биосредах.

• Достигнуто эффективное газохроматографическое разделение и детектирование алифатических (хлороформ, тетрахлорметан и 1,2-дихлорэтан) и ароматических (хлорбензол) хлорорганических углеводородов, фенола и алкилфенолов в биологических средах (кровь, моча).

• Получена высокая полнота извлечения хлороформа, тетрахлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлорбензола, фенола, алкилфенолов из мочи и крови и 2-хлорфенола из мочи при использовании органических экстрагентов в оптимальных условиях пробоподготовки.

• Разработан алгоритм по обоснованию фоновых региональных уровней алифатических хлорорганических соединений и фенолов в биосредах, установлены их статистически репрезентативные величины как критерии медико-биологического мониторинга.

• Определены причинно-следственные связи в системе "уровень хлорорганических соединений и фенолов в крови - клинико-лабораторные показатели изменения состояния здоровья" на основе принципов системного анализа и программно-математических приемов обработки совокупности клинико-лабораторных и химико-аналитических показателей.

• Предложены региональные концентрации алифатических хлорорганических соединений (хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан) и фенола в крови при приемлемом уровне риска в качестве критериев оценки риска неблагоприятных эффектов в организме детей для системы медико-биологического мониторинга.

• В ходе лабораторного контроля хлорорганических соединений и фенолов в биосредах показана его гигиеническая значимость для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий по динамическому снижению уровня контаминации организма.

• Разработана модель обеспечения гигиенической безопасности среды обитания при загрязнении хлорорганическими соединениями и фенолом.

Теоретическая значимость. Основные положения работы вносят вклад в совершенствование методологии аналитических исследований для гигиенического анализа, построения систем и критериев социально-гигиенического мониторинга.

Практическая значимость и внедрение результатов работы

• Результаты выполненных химико-аналитических исследований применены на практике при разработке гигиенических рекомендаций для ряда целевых комплексных программ регионального и муниципального уровня.

• Материалы диссертационной работы внедрены и использованы в практической деятельности при организации социально-гигиенического мониторинга в Пермской области.

• Результаты выполненных комплексных аналитических исследований реализованы в практику при формировании доказательной базы по токсикантам (хлорорганические соединения, фенол, о-, м-, п-крезолы) системы эколого-гигиенического контроля санитарно- экологической экспертизы на неблагополучных территориях Пермской области.

• Медико-экологическая реабилитация осуществлена в соответствии с задачами областной целевой комплексной программы "Охрана окружающей среды Пермской области на 1995-2005 гг.", раздел 3 "Медико-экологическая реабилитация территорий и населения Пермской области" Пермским научно-исследовательским клиническим институтом детской экопатологии:

- областная целевая программа "Медико-экологическая реабилитация территорий и населения Пермской области на 1995-1997 гг." (утв. Постановлением Администрации Пермской области от 16.05.1995 г.);

- "Медико-экологическая реабилитация территорий и населения Пермской области на 1998-2000" (утв. Постановлением Администрации Пермской области от 13.03.1998 г.);

- областная целевая программа "Охрана окружающей среды Пермской области на 2001-2005 гг.", раздел "Медико-экологическая реабилитация" (утв. Решением Законодательного собрания Администрации Пермской области № 1639-263 от 12.07.2001 г.);

- концепция "Разработка и реализация системы обеспечения экологической безопасности детского населения Пермской области на 2001-2005 гг." (утв. решением Госкомэкологии Пермской области от 26.12.2000 г.).

• Результаты использованы при подготовке нормативно-методических, программных, законодательных и информационных документов различного уровня:

Федерального - методические рекомендации. Часть 1 "Медико-экологическая реабилитация и профилактика экопатологии детей" (утв. МЗ РФ 19.11.94 per. № 13-16/24-3 и ГКСЭН РФ 02.11.94 per. № 01-19/51-11);

- методические рекомендации. Часть 2 "Экозависимые синдромы поражения крови у детей" (утв. ГКСЭН РФ 02.07.97 per. № 2510/4950-97-32);

- методические рекомендации. Часть 3 "Особенности патологии мочевыделительной системы у детей, проживающих в экологически неблагополучных районах" (утв. ГКСЭН РФ 02.07.97 per. № 2510/4950-9732);

- методические указания "Определение химических соединений в биологических средах." Сборник методических указаний: МУК 4.1.763-994.1.779-99, Минздрав России, 2000;

- программа РАМН "Разработка методических исследований неинвазивных методов в оценке окружающая среда - здоровье населения" (2004-2007).

Муниципального - информационное письмо "Обоснование наиболее эффективных схем лечения экозависимых нарушений состояния здоровья детей г.Перми" (утв. Управлением здравоохранения г. Пермь 1999);

Регионального - материалы диссертационной работы использованы при подготовке справочно-информационных документов: сборники "Экологические факторы риска здоровью населения" (2002), "Мониторинг состояния объектов окружающей среды и медико-экологическая реабилитация населения Пермской области в 1999-2004 гг." (2005), Медико-экологический атлас Пермской области (1994, 1997).

Результаты работы защищены патентами: Способ количественного определения хлороформа и 1,2-дихлорэтана в моче №2151395, 20.06.2000; Способ количественного определения хлороформа и тетрахлорметана в крови № 2163379, 20.02.2001; Способ количественного определения фенола в крови №2188416, 27.08.2002; Способ количественного определения 2-хлорфенола в моче №2190854, 10.10.2002; Способ количественного определения фенола в моче № 2200958, 20.03.2003; Способ количественного определения хлорбензола в моче.№2226692, 10.04.2004.

Результаты исследований доложены и обсуждены на 17 международных, всероссийских конференциях, конгрессах, симпозиумах.

На Международных конференциях и симпозиумах: "Безопасность окружающей среды: медицинские, экономические и правовые аспекты"

Пермь, 1992), "Проблемы охраны окружающей среды на урбанизированных территориях" (Пермь, 1996), "Экологические проблемы промышленных зон Урала " (Магнитогорск, 1997), Проблемы охраны окружающей среды на урбанизированных территориях" (Варна-Пермь, 1997), "Медико-экологические информационные технологии-99" (Курск, 1999), "Актуальные проблемы экологической безопасности территорий и населения" (Пермь -Бангкок, 2000), " Энергетика, окружающая среда, здоровье " (Тунис, 2001), " Epidemiology" (Ванкувер, 2001), " Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека" (Новосибирск, 2002), "Социально-гигиенический мониторинг: методология, региональные особенности, управленческие" (Материалы Пленума Научного Совета по экологии человека и гигиены окружающей среды МЗ РФ, 2003), 4 Международной специализированной выставке-конференции "Современная лаборатория" (Санкт-Петербург, 2005).

На Всероссийских научно-практических конференциях: "Экология и здоровье" (Нижний Новгород, 1998), "Экологические и гигиенические проблемы педиатрии" (Москва, 1998), "Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности" (С-Петербург, 1998, 1999), "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000), "Госсанэпидслужбе России 80 лет: реальность и перспективы" (Москва, 2002), 6-й Международный конгресс и выставка "Акватэк" (Москва, 2004).

Апробация материалов диссертации. Диссертация апробирована на межотдельческой научной конференции Федерального научного центра гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана Роспотребнадзора 31 марта 2006г.

Публикации. По результатам исследования опубликовано 50 работ, в том числе 11 в центральной печати, 2 монографии, получено 6 патентов на изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 329 страницах; состоит из введения, аналитического обзора современного состояния проблемы (глава 1), характеристики, посвященной направлениям, объектам, объему и методам исследований (глава 2); 6 глав собственных

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Нурисламова, Татьяна Валентиновна

выводы

1. Гигиенический анализ санитарно-эпидемиологической обстановки в Пермской области показал, что алифатические хлорорганические соединения и фенолы формируют нагрузку на среду обитания и являются факторами риска хронической экспозиции, в зонах которой проживает около 500 тыс.человек. К основным источникам загрязнения атмосферного воздуха относятся предприятия тяжелого органического синтеза, химической и нефтехимической промышленности, размещенные в городах Пермь, Краснокамск, Березники, Кунгур, Губаха. В 2005г. общий валовый выброс хлорорганических соединений и фенола от этих источников для Пермской области составил 65 т/год, валовые долевые вклады предприятий по 1,2-дихлорэтану, тетрахлорметану, хлороформу и фенолу составили от 61,9% до 83,5%. В отдельных пробах питьевой воды (г. Пермь) превышение ПДК по хлороформу отмечено от 2,5 до 5 раз, 1,2-дихлорэтану до 1,5 раза, фенолу от 1,5 до 5 раз.

2. Динамические наблюдения, выполненные за последнее десятилетие по территориям риска, позволили установить стойкую тенденцию роста общей заболеваемости детского населения (р<0,01-0,05), которая в среднем в 1,5 раза превышает региональный уровень. Отмечены высокие показатели детской заболеваемости по патогенетически значимым классам: болезням крови и кроветворных органов, системы кровообращения и органов пищеварения с превышением среднеобластных показателей до 3 раз. Полученные данные явились основанием для разработки программ углубленных исследований.

3. Разработан комплекс методических подходов химико-аналитического контроля уровней хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов (о-,м-,п-крезолов) в биосредах человека, базирующийся на газожидкостной хроматографии. Основу разработок составили эффективные приемы пробоподготовки, направленные на устранение матричных эффектов и установления особенностей хроматографического поведения детектируемых веществ.

4. Установлены оптимальные характеристические параметры селективного разделения и детектирования органических соединений хлороформа, тетрахлорметана, 1,2-дихлорэтана, фенола и алкилфенолов методом газожидкостной хроматографии, обоснованные общепринятыми метрологическими показателями. Предел обнаружения исследуемых соединений (мкг/см ): кровь - хлороформ - 0,002, тетрахлорметан - 0,0002, 1,2-дихлорэтан - 0,025 (суммарная погрешность 21%); фенол - 0,03, о-, м-, -п - крезол-0,05 (суммарная погрешность 23%); моча - хлороформ - 0,012, тетрахлорметан - 0,001, 1,2-дихлорэтан - 0,06 (суммарная погрешность 25%), фенол - 0,022, о-, м-, -п-крезол - 0,004 (суммарная погрешность 25%).

Высокая чувствительность газохроматографического определения фенола и алкилфенолов (о-, м-, п-крезола) в биосредах в диапазоне концентраций (мкг/см3): моча 0,022 - 0,0044, кровь 0,027 - 0,05 при > погрешности метода определения 9,75 - 24,8% достигнута путем получения производных фенола и алкилфенолов по гидроксильной группе в сочетании с оптимальными условиями пробоподготовки, капиллярной газо-жидкостной хроматографии.

5. Для системы медико-биологического мониторинга разработан алгоритм исследований, на базе которого научно обоснованы в качестве критериальной оценки региональные фоновые уровни алифатических хлорорганических соединений и фенола в биосредах, которые составили л мкг/см ) для крови и мочи соответственно: хлороформ - 0,0022, 0,018; тетрахлорметан - 0,0003, 0,0013; 1,2-дихлорэтан - 0,04, 0,30, и фенол - 0,027, 0,28.

6. Медико-биологические исследования содержания алифатических хлорорганических соединений и фенола в биосредах детей, проживающих в зонах экспозиции, показали, что кратность превышения фоновых уровней в крови составила по хлороформу от 3 до 30 раз, тетрахлорметану - от 2 до 7 раз, 1,2-дихлорэтану - от 2 до 4 раз и фенолу - от 2 до 7 раз (р<0,01-0,05). На основании анализа системных зависимостей клинико-лабораторных показателей от концентрации контаминантов в биосредах установлены уровни повреждающего эффекта воздействия, которые в 2-16 раз ^ превышают значения в крови при предельно допустимом риске.

Неблагоприятные эффекты выражаются в изменениях показателей обменных процессов, сенсибилизации организма, угнетении гемопоэза, разнонаправленных изменениях гуморального иммунитета (р<0,01-0,05).

7. Научно обоснованы с учетом принципа лимитирующего признака вредности региональные диапазоны уровней (мкг/см) алифатических хлорорганических соединений и фенола в крови у детей как критерии приемлемого риска: хлороформ - 0,006-0,01 (средняя концентрация 0,008±0,0009), тетрахлорметан - 0,0002-0,00038 (средняя концентрация 0,0003±0,0001), 1,2-дихлорэтан - 0,109-0,18 (средняя концентрация 0,15±0,032) и фенол -0,036-0,06 (средняя концентрация 0,047±0,0056). ► 8. Установлена целесообразность использования лабораторного контроля для оценки эффективности комплекса медико-профилактических и гигиенических мероприятий, достигнутой сразу после их реализации и в катамнезе. Разработанные газохроматографические методы позволили оценить отдаленный элиминационный эффект, который выразился в снижении (р<0,01-0,05) среднегрупповых концентраций изучаемых соединений в крови до 10 раз; в количественном отношении уровни контаминантов определены ниже концентрации приемлемого риска.

9. Научно обоснована модель обеспечения гигиенической безопасности населения при воздействии хлорорганических соединений и фенола, базирующаяся на анализе контаминации объектов среды обитания и биосред человека; обосновании системы критериев оценки риска (повреждающего эффекта воздействия, допустимого и фоновых уровней) и реализации гигиенических рекомендаций по целевым программным мероприятиям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В условиях техногенной нагрузки негативное влияние на здоровье населения, особенно детское, усиливается сочетанным воздействием комплекса природных и антропогенных факторов среды обитания. Качественные характеристики состояния здоровья населения носят общезакономерный характер и имеют единую направленность тенденций, хорошо прослеживаемых на примере Пермской области, являющейся урбанизированной территорией с развитой индустрией нефтехимической, целлюлозо-бумажной, электротехнической промышленности и автотранспорта. Известно, что одним из факторов, формирующих биохимическую модель организма, является среда обитания [256]. В связи с этим, чрезвычайно актуальными остаются вопросы, связанные с разработкой методов определения химических соединений в биосредах и критериальных показателей оценки функционального состояния организма, формирования адаптационных механизмов и их изменения под влиянием антропогенных факторов среды. Особую актуальность решение этих вопросов имеет для охраны здоровья детей.

Целью настоящей работы явилась разработка научно-методических подходов, включающих технологию унифицированных методов определения алифатических хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов в биосредах; разработка фоновых концентраций, как критериев оценки содержания химических соединений в биосредах и применение в медико-биологических исследованиях для оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий в отношении элиминации контаминантов в катамнезе; установление и доказательство причинно-следственных связей в системе "среда обитания - изменение состояния здоровья"; оценка системных зависимостей содержания алифатических хлорированных соединений и фенола в организме с клинико-лабораторными показателями у детей и критериев повреждающего эффекта воздействия; обоснование концентраций алифатических хлорорганических соединений и фенола в крови, соответствующих приемлемому уровню риска, которые могут быть рекомендованы как допустимые по содержанию в биосредах в рамках медико-бологического мониторинга.

Для установления связи между воздействием факторов окружающей среды и состоянием здоровья необходимо располагать информацией о гигиенической характеристике исследуемой территории, антропогенных источниках поступления изучаемых соединений - алифатических хлорорганических соединений, алкилфенолов и фенола в окружающую среду, пути воздействия химических соединений на организм. С этой целью была выполнена гигиеническая оценка территорий Пермской области, в результате которой был установлен высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха и водных объектов выбросами и сбросами промышленных предприятий, включающих, в том числе, алифатические хлорированные углеводороды и фенол. Так, валовый выброс загрязняющих веществ от промышленных предприятий по Пермской области составил 640,6 тыс. т. в 2003 г., в состав которых входят органические растворители из группы хлорированных углеводородов жирного ряда и фенолы, формирующих загрязнение объектов окружающей среды. Города Пермской области и г. Пермь характеризуется высоким показателем индекса загрязнения атмосферы (ИЗА), который составил в среднем 9,6 в 2003 году и 11,3 в 2004 году. Были установлены основные источники выбросов алифатических хлорированных соединений, которые сосредоточены в гг. Пермь, Краснокамск и Кунгур, фенола - в г. Пермь и городах Верхнекамья. При этом долевой вклад хлорорганических соединений по г.Пермь составляет 98,55% (1,2-дихлорэтан), 95,1% (тетрахлорметан) и 70,1% фенола от общего выброса изучаемых компонентов по Пермской области. В условиях неблагоприятного воздействия загрязненного воздуха проживает 1 млн.355 тыс. человек, в том числе около 369,6 тыс. детей. Обращает на себя внимание тот факт, что содержание в атмосферном воздухе алифатических хлорированных соединений не контролируется, т.к. имеются сведения о химическом составе выбросов только из томов ПДВ промышленных предприятий.

Другим источником поступления алифатических хлорорганических соединений в организм является питьевая вода. По данным лабораторных исследований, проведенных центрами Госсанэпиднадзора, источники централизованного водоснабжения в г. Перми и городах Пермской области не отвечали гигиеническим нормативам по микробиологическим и санитарно-химическим показателям, а также загрязнены органическими соединениями и тяжелыми металлами. Комплексный показатель качества воды (индекс загрязненности поверхностных вод - ИЗВ) в р. Каме в районе г. Перми на протяжении пяти лет колебался в пределах 2,73-7,32, что соответствует 4-6 классам качества воды. В целом на территории области ежегодно сбрасывается около 2,5 млрд.м3, в т.ч. загрязненных сточных вод около 382 млн.м3. Для всех исследованных проб воды, отобранных на крупных водозаборных сооружениях области, характерно нарастание суммарного индекса токсичности для веществ первого и второго класса опасности. Из общего числа источников водоснабжения наибольшую значимость имеют источники из поверхностных водоемов, на которых организовано 37 водозаборных сооружений, обеспечивающие более 40% населения области (1 млн. 612,9 тыс. человек), которое проживает в гг. Пермь, Краснокамск, Кунгур, Кизел, Чусовой, Губаха, Чайковский, Лысьва, Соликамск и др. Эпидемиололгическая и токсикологическая значимость воды источников связана с наличием загрязнения техногенного и антропогенного происхождения, несовершенством технологии водоподготовки. Высокая опасность бактериального загрязнения обуславливает необходимость интенсивного хлорирования воды централизованного водоснабжения, что приводит к образованию высокотоксичных хлорорганических углеводородов - хлороформа, тетрахлорметана, 1,2-дихлорэтана и других хлорированных соединений.

Общее содержание хлорированных углеводородов в воде колеблется в пределах 1-100 мкг/л [380]. На долю хлороформа приходятся до 80% от образующихся в воде при ее хлорировании галогенуглеводородов. Среднесуточное поступление хлороформа с питьевой водой составляет 15,5-17,5 мкг [287]. Выборочная оценка качества питьевой воды г. Пермь на содержание хлорорганических соединений и фенола, выполненная в зимне-весенний период 2002-2003 г. показала, что наибольшая степень загрязненности питьевой воды изучаемыми соединениями наблюдалась в зимнюю межень. Так, кратность превышения ПДК по хлороформу изменялась в диапазоне 2,5-5 раз, по фенолу концентрация в отдельных пробах воды превысила ПДК в 1,5-5 раз и по 1,2-дихлорэтану - в 1,5 раза, содержание тетрахлорметана определялось на уровне ПДК в пробах воды после очистки на станциях водоподготовки.

Неудовлетворительное состояние качества атмосферного воздуха и питьевой воды, высокие концентрации токсикантов в окружающей среде на фоне общераспространенных загрязняющих химических соединений приводят к изменению микрокомпонентного состава среды обитания, следствием чего может явиться риск развития заболеваний населения, особенно детского. Анализ полученных результатов с использованием ГИС-технологий позволил выделить зоны повышенного риска накопления изучаемых токсичных соединений в биосредах у детей и ранжировать территории муниципальных образований Пермской области по степени химической нагрузки. Установлено, что в гг. Пермь, Краснокамск, Березники, Кунгур, Губаха, Добрянка, Чайковский, Соликамск в структуре патологии у детей достоверно чаще наблюдались функциональные изменения в системах кроветворения и иммунитета, отмечена повышенная заболеваемость органов дыхания, что указывает на напряженность адаптационных процессов. Эти территории и были выбраны для дальнейших углубленных исследований.

Несмотря на высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха и питьевой воды алифатическими хлорорганическими соединениями, данные о проведении эпидемиологических исследований и об их воздействии на человека отсутствуют. В процессе изучения возможных путей метаболизма хлорорганических соединений и фенолов по данным литературы было установлено, что изучаемые вещества и их метаболиты, могут вызывать неблагоприятные эффекты в организме человека [325, 326, 327]. Известно, что алифатические хлорорганические соединения являются высококумулятивными, а хлороформ и 1,2-дихлорэтан проявляют токсические свойства (канцерогенные и мутагенные), что подтверждено данными Всемирной организации здравоохранения [373]. В связи с этим, для решения современных гигиенических проблем необходимо дальнейшее развитие научно-методического и критериального обеспечения системы медико-биологического мониторинга алифатических хлорорганических соединений с учетом выявления и определения приоритетных загрязнителей и маркерных веществ в объектах окружающей среды и биосредах населения в условиях комплексной техногенной нагрузки. Для проведения медико-биологического мониторинга на территориях риска необходимы высокочувствительные и селективные газохроматографические методы определения хлорорганических соединений и фенолов в биосредах. При всем многообразии описанных в литературе методов анализа исследуемых веществ в биосредах [37, 71, 114, 144, 195, 251] можно выделить небольшое количество методик, которые позволяют выполнять определение одного или нескольких компонентов с невысокой чувствительностью.

В связи с этим, в Пермском научно-исследовательском клиническом институте детской экопатологии были разработаны газохроматографические методы определения изучаемых веществ в биосредах. Для изолирования токсичных веществ из биосред использовали традиционный метод экстракции и комбинированный метод газохроматографического анализа паровой фазы (ПФА).В процессе исследований по разработке методов подобраны оптимальные условия газохроматографического анализа -неподвижная жидкая фаза - 15% Ар!егопЬ, детектор электронного захвата, температурный режим при постоянной скорости газа-носителя - 33 см /мин: температура колонки - 90°С, испарителя - 170°С, детектора - 250°С, позволяющие достичь эффективного разделения изучаемых компонентов. Селективное извлечение исследуемых соединений из мочи с высокой степенью экстракции достигнуто при использовании в качестве растворителя

- экстрагента гептана для хлороформа и 1,2-дихлорэтана при рН=2-3, для тетрахлорметана и хлорбензола - гексана при рН=10. Полнота извлечения для хлороформа составила 93,3%, 1,2-дихлорэтана - 91,7%, тетрахлорметана

- 82,8% и хлорбензола - 100%. Из крови высокая степень извлечения была достигнута при использовании в качестве растворителя - экстрагента диэтилового эфира, высаливателя - хлорида натрия (ЗОг) при рН среды 8-10. Степень извлечения составила для хлороформа 96,6%, тетрахлорметана -100%, 1,2-дихлорэтана - 95,0% и хлорбензола - 96,0%.

Разработанные газохроматографические методы позволяют выполнять определение изучаемых соединений в крови на уровне (мкг/см3): хлороформ

- 0,002, тетрахлорметан - 0,0001, 1,2-дихлорэтан - 0,025, хлорбензол - 0,01; в моче: хлороформ - 0,012, тетрахлорметан - 0,001, 1,2-дихлорэтан - 0,06, хлорбензол - 0,044.

Метод парофазного анализа включает выделение алифатических хлорированных углеводородов (хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан) из биологического материала (моча, кровь) путем его нагревания и последующего газохроматографического анализа парогазовой фазы. Для повышения полноты извлечения применяли высаливание хлоридом натрия (0,5 г на 5 см3 биопробы). Используя хлорид натрия в качестве высаливающего реагента, удалось повысить чувствительность анализа определения алифатических хлорорганических соединений в биосредах в 1,52 раза. Средняя полнота извлечения изучаемых соединений из мочи с добавлением высаливателя составила для хлороформа 96,0%, тетрахлорметана - 98,0%, 1,2-дихлорэтана - 92,0%; из крови для хлороформа - 87,5%, 1,2-дихлорэтана - 96,0% и тетрахлорметана - 88,6%.

Модифицированные применительно к анализу крови и мочи методы позволяют выполнять определение с пределом обнаружения (мкг/см3) для крови и мочи соответственно: хлороформ - 0,005-0,0015, тетрахлорметан -0,0006-0,0004, 1,2-дихлорэтан - 0,05-0,0125. Погрешность определения 9,09-28,9%.

В процессе исследований по разработке газохроматографических методов определения фенола и алкилфенолов (о-, м-крезол и п-крезол) в биологических средах (кровь, моча) достигнуто эффективное разделение изучаемых компонентов в результате подбора оптимальных условий газохроматографического анализа с применением капиллярной колонки Орйта-5 при температурном режиме: колонка - от 70°С - 160 °С - 180 °С

280 °С; испаритель - 250 °С; детектор - 280 °С; расход газа-носителя (азот)

1 1 1 40 см /мин; водорода - 20 см /мин; воздуха - 200 см /мин при использовании аппаратно-программного комплекса на базе хроматографа "Кристалл

2000М". В качестве детектора применяли ПИД.

Эффективное извлечение исследуемых соединений из мочи достигнуто путем получения производных фенола и алкилфенолов по гидроксильной группе при оптимально подобранных объемных соотношениях: экстрагент (метиленхлорид У=5 см3) - ацилирующий реагент (уксусный ангидрид У=0,3 см3) - катализатор (карбонат натрия ш=2 г). Степень извлечения составила для фенола -97,0%, п-крезола - 96,7 %, для о-крезола - 88,6%. Из крови при объемных соотношениях: экстрагент (диэтиловый эфир У=10 см) -метилирующий реагент (йодистый метил У=0,3 см3) - катализатор (карбонат натрия ш=2 г) достигнута степень извлечения фенола - 96,4%, п-крезола -99,0%, о-крезола-97,2%.

Для 2-хлорфенола, 2,4 и 2,6-дихлорфенола и 2,4,6-трихлорфенола качественное разделение было достигнуто на неподвижной жидкой фазе -3% ХЕ-60, при использовании детектора электронного захвата, температурный режим при постоянной скорости газа-носителя - 33 см3/мин: температура колонки - 110°С, испарителя - 170°С, детектора - 250°С на газовом хроматографе фирмы "Hewlett Packard".

Высокую степень экстракции 2-хлорфенола из мочи (95%) удалось ^ достичь, подобрав оптимальный вариант органического растворителя-бутилацетата, и для интенсификации экстракционного процесса в качестве сольвотропного реагента выбран 20% раствор камфоры при рН=2 и высаливатель - хлорид натрия.

Разработанные газохроматографические методы позволяют выполнять определение фенола и алкилфенолов (о-, м-крезол и п-крезол) в крови на уровне (мкг/см ): фенол - 0,03, о-, м-, п- крезол - 0,05; в моче: фенол - 0,022, о-, м-, п-крезол - 0,004 хлорфенол - 0,05. Погрешность методов определения 9,75-24,8%.

Таким образом, разработана эффективная система химико-аналитического обеспечения исследуемых соединений для задач медико> биологического мониторинга.

Следующий этап в работе заключался в расчете фоновых региональных уровней, которые при проведении медико-биологических исследований необходимы для оценки содержания алифатических хлорорганических соединений и фенола в биосредах детей. Для расчета разработан алгоритм определения фоновых уровней, который включал следующие блоки: выбор территории и отбор детей в контрольные группы; химико-аналитические и информационно-аналитические исследования; оценка закона распределения концентраций алифатических хлорорганических соединений и фенола в биосредах с учетом дисперсионного анализа и гистограмм частот распределения концентраций. Установленные региональные фоновые уровни содержания алифатических хлорорганических соединений и фенола в л биосредах детей Пермской области составили для мочи (мкг/см): хлороформ - 0,0175, тетрахлорметан - 0,001, 1,2-дихлорэтан - 0,296, фенол о

0,278, п-крезол - 0,245; для крови (мкг/см): хлороформ - 0,002, тетрахлорметан - 0,0003, 1,2-дихлорэтан - 0,038, фенол - 0,027, м-, п-крезол -0,05.

Установленные величины могут быть рекомендованы в качестве фоновых уровней хлорорганических соединений, фенола и п-крезола в биосредах (кровь, моча).

Для выявления и оценки системных причинно-следственных связей в системе "среда обитания-изменения состояния здоровья" использовали элементы методологии оценки риска и приемы экологической эпидемиологии. В процессе исследований было установлено, что между воздействующими химическими факторами среды обитания и клинико-лабораторными показателями у детей наблюдается достоверная зависимость, подтверждающая действие алифатических хлорированных соединений и фенола на иммунную и гепатобилиарную систему, систему крови и кроветворных органов. Так, на территориях с высокой техногенной нагрузкой выявлено, что при содержании в крови в диапазоне концентраций (мкг/см): хлороформа 0,013-0,021 (средняя концентрация 0,017±0,002), тетрахлорметана - 0,00190-0,0031 (0,0025±0,0003), 1,2-дихлорэтана -0,255-0,425 (0,34±0,045) отмечено воздействие на систему крови и кроветворных органов. В то же время отдельные представители изучаемого класса соединений, в частности хлороформ, запускают механизм, способствующий изменению показателей крови. Вместе с тем по ряду территорий наблюдались кратности превышения уровня 1§Е общего при содержании хлороформа 0,02 мкг/см , тетрахлорметана 0,0013 мкг/см и 1,2-дихлорэтана 0,093 мкг/см3 в крови от 2,54 до 8,86 раза, что может привести к сенсибилизации организма и подтверждается повышением содержания эозинофилов от 2 до 2,4 раза. При действии алифатических хлорированных соединений на организм установлены также разнонаправленные изменения содержания гуморальных факторов иммунитета. На загрязненных территориях с высокой химической нагрузкой происходит увеличение содержания до 1,6 раза и формируется дефицит ^А до 3,3 раза.

Полученные результаты исследований позволили доказать закономерность, характеризующую токсическое действие алифатических хлорорганических соединений на организм детей, проживающих на различных территориях Пермской области и направления повреждающего действия, заключающееся I в повышении уровня IgE общего и количества эозинофилов. Повышение уровня IgE общего способствует сенсибилизации организма, снижение содержания эритроцитов и гемоглобина свидетельствует о наличии риска анемии. Подтверждением этого являются установленные ранее достаточно высокие значения коэффициентов корреляции между рассмотренными химико-аналитическими и клинико-лабораторными показателями. л

Воздействие фенола в диапазоне концентраций (мкг/см ) 0,58-0,96 (средняя концентрация 0,77±0,086) в крови может вызвать повышение активности системы фагоцитоза, что приводит к увеличению абсолютного фагоцитоза до 1,5 раза и процента фагоцитоза до 1,7 раза. Повышение активности л ферментов печени AJ1T и ACT до 45-47 Е/дм , а также щелочной фосфатазы ► до 680 Е/дм свидетельствует, что фенол оказывает гепатотропное действие.

Для токсического действия фенола характерно преимущественное влияние на пищеварительную систему, в основном на печень, возможен цитолитический л синдром, нарушение белкового обмена. Диапазоны концентраций (мкг/см ) повреждающего эффекта воздействия в крови составили: хлороформ - 0,0130,021 (средняя - 0,017±0,0024), тетрахлорметан - 0,0019-0,0031 (средняя концентрация - 0,0025±0,00045), 1,2-дихлорэтан - 0,255-0,425 (0,34±0,041), фенол - 0,58-0,96 (0,77±0,086).

Установленные уровни воздействия (концентрация в крови) алифатических хлорорганических соединений и фенола, рекомендованы как критерии оценки реально повреждающего воздействия изучаемых соединений в системе медико-биологического мониторинга.

Важным критерием для оценки химической нагрузки на организм является концентрация содержания химического вещества в крови, не оказывающего воздействия на здоровье, соответствующая приемлемому риску. Поэтому следующим этапом в реализации методики оценки риска здоровью населения явилось научное обоснование региональных максимально недействующих концентраций изучаемых соединений в биосредах (на примере алифатических хлорированных углеводородов -хлороформ, тетрахлорметан и 1,2-дихлорэтан и фенол). Учитывался принцип лимитирующего признака вредности по критериям приемлемого риска. Определение таких концентраций и сопоставление с ними результатов химико-аналитического контроля содержания токсикантов в биологических жидкостях позволяет более качественно оценивать степень химической нагрузки на организм с точки зрения влияния на клинико-лабораторные показатели, характеризующие донозологические изменения состояния здоровья. На базе полученных моделей "маркер экспозиции - маркер ответа" обоснованы концентрации, соответствующие приемлемому уровню риска для здоровья населения (Спр), представителей алифатических хлорорганических соединений и фенола в крови и выявлены приоритетные виды функциональных изменений, вероятностно связанные с их экспозицией. Диапазоны концентраций приемлемого риска устанавливали на основании химико-аналитических (маркеры экспозиции) и неспецифических клинико-лабораторных (маркеры ответа) показателей, характеризующих состояние здоровья. Диапазоны концентраций (мкг/см3) составили: хлороформ - 0,006-0,01 (средняя концентрация - 0,008±0,0009), тетрахлорметан - 0,0002-0,00038 (0,0003±0,0001), 1,2-дихлорэтан -0,109-0,182 (0,146±0,032), фенол - 0,036-0,06 (0,0475±0,0056).

Проведенный гигиенический анализ территорий Пермской области позволил выявить зоны повышенного риска накопления изучаемых токсичных соединений в биосредах у детей. Сравнительная оценка среднегрупповых концентраций алифатических хлорорганических соединений в крови и моче детей, проживающих в городах Пермской области, показал, что наибольшее содержание хлороформа и 1,2-дихлорэтана обнаружено у детей гг. Пермь и Краснокамск. Кировский район г. Пермь и г. Краснокамск характеризуются как территории со сложной экологической обстановкой, связанной с работой предприятий химической и нефтехимической промышленности, в выбросах которых содержится широкий спектр органических веществ, в том числе и алифатические хлорированные соединения, формирующие антропогенную нагрузку. Детскому контингенту этих территорий оказывалась специализированная лечебно-диагностическая помощь.

Лечебно-профилактические мероприятия включали комплекс медико-химической диагностики с помощью разработанных газохроматографических методов определения хлорированных алифатических углеводородов в биосредах и клинико-лабораторной диагностики, а также комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий. Так, при поступлении детей на лечение в стационар Пермского НИИ детской экопатологии среднегрупповое содержание в крови хлороформа превышало контрольный уровень в 1,8 раза, тетрахлорметана - в 6 раз и 1,2-дихлорэтана -в 1,5 раза. Количество пациентов, в крови которых обнаружено повышенное содержание хлороформа и тетрахлорметана, составило 30,8%. Содержание 1,2-дихлорэтана в крови обнаружено у 10% пациентов группы обследования.

В моче установлено превышение фонового уровня хлороформа в 2,7 раза, тетрахлорметана - в 2 раза, 1,2-дихлорэтана - в 1,7 раза. Количество пациентов с повышенным содержанием в моче хлороформа составило 42%, тетрахлорметана - 8,3%, 1,2-дихлорэтана - 12,5%.

Проведенный анализ эффективности комплекса лечебно-профилактических мер показал, что после окончания лечения среднегрупповое содержание хлороформа в крови снизилось, но осталось выше контроля в 1,5 раза. Концентрация тетрахлорметана и 1,2-дихлорэтана отмечена ниже контроля. Количество пациентов, в крови которых установлено повышенное содержание хлороформа, составило 75% проб. В моче после окончания лечения тетрахлорметана не обнаружено, концентрация 1,2-дихлорэтана снизилась значительно ниже контроля. Концентрация хлороформа в моче после лечения возросла, что, возможно связано с незавершенностью процесса элиминации. Количество пациентов, в моче которых установлено повышенное содержание хлороформа, составило 33,33% проб детей группы обследования. Не отмечено после лечения ни одного пациента с повышенным выведением тетрахлорметана и 1,2-дихлорэтана.

Для решения проблемы диагностики донозологического состояния детского организма в условиях интенсивного и длительного воздействия алифатических хлорорганических соединений проведено изучение иммунного статуса детей на наиболее загрязненных территориях г.г. Пермь и Краснокамск. С этой целью была изучена in vitro индукция специфических реагинов к дихлорэтану, проявляющего мутагенные и канцерогенные свойства и разработан иммуносорбентный диагностикум, который образует конъюгат с исследуемым токсикантом. Было установлено, что в крови детей наблюдались достоверные по отношению к контролю изменения содержания 1,2-дихлорэтана и соответствующего специфического реагинового ответа (IgE). Причем установленные значения специфичных антител (IgE) к токсиканту- 1,2-дихлорэтану в крови детей г. Краснокамск превышали аналогичные в г.Пермь и составили 3,4±1,18 и 2,9±1,15 соответственно.

Доказаны линейные статистические зависимости содержания иммуноглобулина Е и концентрации токсиканта в крови, которые свидетельствуют о достоверной прямой зависимости (г=0,467) в системе "IgE специфический к дихлорэтану - дихлорэтан".

Оценка воздействия биомаркеров экспозиции фенола и алкилфенолов (о-, м-, п-крезолы) проводилась на примере санитарно-гигиенической ситуации в зоне размещения крупного промышленного предприятия электротехнической промышленности (г. Пермь). В пылегазовых выбросах предприятия содержатся как общепринятые (в 2004 г. выброс составил 648 тыс.тонн), так и специфические загрязняющие вещества, в том числе фенол и крезол ы (выброс составил 230 тыс .тонн). Натурные исследования атмосферного воздуха показали, что в 66% отобранных пробах воздуха зарегистрированы значимые, отличные от ноля, концентрации фенола и алкилфенолов. Кратности превышения гигиенического норматива по фенолу колебались от 2 до 3,6ПДКмр В то же время отмечены превышения и среднесуточных допустимых норм фенола, которые составили 4,5ПДКС с. В течение всего периода наблюдений суммарная концентрация о-, м-, п-крезолов обнаружена на уровне 1ПДКмр и 1ПДКСС. В рамках медико-биологических исследований, проведенных с помощью разработанных газохроматографических методов, установлено, что средние концентрации о-, м-, п-крезолов в крови детей достоверно выше, чем в крови детей контрольной группы и колебались от 3 до 15 раз. Содержание фенола в крови превысило Спр в 3 раза. Среднегрупповой показатель содержания фенола в моче у детей в два раза выше, чем у детей контрольной группы. Среднегрупповое содержание каждого изомера в моче также выше у детей обследуемой группы в 2-15 раз относительно группы сравнения.

В рамках анализа причинно-следственных связей получены достоверные зависимости между концентрацией токсикантов в крови и изменением клинико-лабораторных показателей относительно физиологической нормы. Полученные модели для фенола подтверждены зависимостями, установленными при обосновании концентраций фенола в крови при приемлемом уровне риска. Показателем риска неблагоприятных эффектов при воздействии м-крезола рассматривалось повышение уровня креатинина, п-крезола - повышение содержания иммуноглобулина Е общего и эозинофилов. Реальное повреждающее действие этих соединений отмечено в концентрациях в 2,0-15,0 раза превышающих допустимые и проявляется в значениях относительного риска от 1,6 до 3,0 в виде изменений показателей обмена веществ (АЛТ, альбумин, щелочная фосфатаза), крови (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин) и сенсибилизации организма (1§Еобщ).

Затем возникла необходимость установления наиболее целесообразных сроков проведения повторных курсов лечебно-профилактических мероприятий. Оценка результатов химико-аналитического контроля показала, что после лечения у детей, проходивших курс терапии в стационаре НИИ детской экопатологии в 2000 г. кратность превышения концентрации приемлемого риска Спр изучаемых соединений в крови и моче фоновых уровней составила от 1 до 4 раз.

Оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий в катамнезе показала, что доля пациентов с содержанием 1,2-дихлорэтана в моче выше фона уменьшилась с 90 до 0.1%, тетрахлорметана с 8 до 0%, в крови доля пациентов с содержанием этих соединений выше концентрации приемлемого риска Спр уменьшилась с 15 до 0% и с 45 до 8% соответственно. Не отмечено ни одного пациента после лечения с повышенным содержанием этих соединений. Доля пациентов с содержанием фенола в моче после лечения снизилась с 33 до 28%. На фоне поддерживающей терапии в катамнезе процент проб, превышающих фоновый уровень фенола составил 24%. Эффект терапии выразился в полном прекращении элиминации 1,2-дихлорэтана и тетрахлорметана. Концентрация хлороформа и фенола в моче на фоне лечения и в катамнестический период возрастала, что возможно связано с активным поступлением их из органов аккумуляции и незавершенностью процесса элиминации. Для детей с остаточным уровнем хлороформа было рекомендовано более продолжительное амбулаторное лечебно-профилактическое сопровождение.

Отмечена положительная динамика выведения хлороформа и фенола из крови. Доля пациентов с содержанием фенола в крови выше концентрации приемлемого риска Спр снизилась с 88 до 56%, с содержанием хлороформа -с 92 до 0,1%. В 2003 г., когда был завершен курс терапии, концентрация фенола и хлороформа в крови пациентов отмечены ниже концентрации приемлемого риска Сп р.

Таким образом, использованный комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий позволяет предположить, что токсическое воздействие изучаемых органических соединений на организм детей, прошедших курс терапии, существенно уменьшилось в крови по всем компонентам. Для детей ^ с повышенным остаточным уровнем хлороформа и фенола необходимо рекомендовать продолжительное проведение амбулаторных лечебно-профилактических мероприятий.

В процессе проведенных исследований были разработаны методы концентрирования, разделения, идентификации и газохроматографического определения алифатических (хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан) и ароматического (хлорбензол) хлорорганических соединений, фенола и алкилфенолов, которые были применены для гигиенической оценки донозологического статуса организма и оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий в отношении элиминации контаминантов.

Разработанные методы химико-аналитического контроля позволили » адекватно диагностировать химическое носительство алифатических хлорорганических соединений и фенола в биологических жидкостях (кровь, моча) и могут быть использованы для оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий в отношении элиминации контаминантов в катамнезе.

Использование разработанных методов для оценки риска вносит практический вклад в решение проблемы методического обеспечения медико-биологического мониторинга содержания исследуемых соединений в крови и моче и позволяет определить приоритетные направления профилактической стратегии. Разработанные фоновые уровни, концентрации реально повреждающего действия и концентрации приемлемого риска содержания алифатических хлорорганических соединений и фенола в биосредах использованы в проведенных исследованиях как критерии риска здоровью и ранних функциональных изменений организма детей в рамках биологического мониторинга.

Для условий хронической экспозиции региональные концентрации повреждающего эффекта воздействия алифатических хлорированных соединений (хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан) и фенола в крови обеспечивают минимальный риск возникновения негативных реакций у детей изучаемых территорий.

Таким образом, проведенные исследования, учитывающие региональные аспекты воздействия загрязнения алифатическими хлорированными соединениями и фенолом окружающей среды, позволили выделить территориальные зоны напряжения санитарно-гигиенической ситуации, определить вклад изучаемых соединений в сочетании с другими токсикантами в возникновение экологически обусловленных заболеваний детей, проживающих на загрязненных территориях и установить особенности этого воздействия. Полученные результаты проведенных исследований дают основание считать доказанной реальную значимость степени напряженности санитарно-гигиенической ситуации изученных территорий Пермской области, а разработанные научно-методическое и критериальное обеспечение медико-биологического мониторинга алифатических хлорированных соединений, фенола и алкилфенолов в биосредах в условиях техногенного воздействия, позволяют разработать и внедрить научно обоснованные методы и технологии коррекции неблогоприятных реакций детского организма на воздействие химических факторов среды обитания [405].

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Нурисламова, Татьяна Валентиновна, 2006 год

1. Авалиани С.Л. Теоретические и методические основы гигиенической оценки реальной нагрузки воздействия химических факторов окружающей среды на организм. Автореф.дисс.докт.мед.наук.- М., 1995.-С.50.

2. Авалиани С.Л., Андрианова М.М., Печенникова Е.В., Пономарев О.В. Окружающая среда. Оценка риска для здоровья (мировой опыт). М., 1996. -С.158.

3. Айвазов Б.В. "Введение в хроматографию" // Учебное пособие для химических специальностей ВУЗов, М.: "Высшая школа" 1983.- С.240.

4. Айдинов Г.В. Современное состояние и прогностические тенденции среды обитания и здоровья населения // Сборник научных трудов МНИИ гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана, Ростов-на-Дону, 1997. С.14-16.

5. Амбросимова Ю.Е., Ушаков В.Л., Булгакова Т.Н. Подходы к оценке здоровья населения в связи с состоянием окружающей среды и созданию программ оздоровления городов // Здравоохранение Российской Федерации,-1994.-№5. -С. 19-23.

6. Анашкина Н.П. Гигиена труда, 1961.- № 7.- С. 54.

7. Арене X., Летер Ю. Многомерный дисперсионный анализ: Перевод с нем. М.: Финансы и статистика, 1985.- С.48.

8. Арутюнов Ю.И., Гришин А.П. // Заводская лаборатория, 1972.- Т.28.-№12.-С. 1441-1443.

9. Афифи А., Айзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М., 1982. С.486.

10. Бадюгин И.С. Токсикология синтетических ядов. Казань, 1974. С. 117-118.

11. Баранов A.A., Шиляев P.P. и др. Диагностические программы при различных заболеваниях и физиологические нормы детского организма.j Справочник для врачей и педиатров. Иваново, 1997. С. 127.

12. Безель B.C., Архипова О.Г., Павловская H.A. и др. Популяционный подход к оценке воздействия антропогенных загрязнителей на человека // Пограничные проблемы экологии: Сборник научных трудов. Свердловск. Уральский научный центр АН СССР, 1986.-С.103-115.

13. Безель B.C., Большаков В.Н., Воробейчик E.J1. Популяционная экотоксикология. М.: Наука, 1994.- С.80.

14. Беккер A.A., Агаев Т.Б. Охрана и контроль загрязнения природной среды.-Jl.: Гидрометеоиздат, 1989.- С.286.

15. Беляев E.H. Санитарно-эпидемиологическое благополучие как составная часть проблемы охраны здоровья населения // Здравоохранение

16. Российской Федерации. 1992.-№ 11 -12. -С.5-10.

17. Бережной Р. В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями. М., 1977.- С. 145.

18. Бережной Р.В и др. Руководство по судебно-медицинской экспертизе. М., 1980. 424 С.

19. Березкин В.Г. "Химические методы определения в газовой хроматографии", М.: "Химия", 1980.- С.247.

20. Березкин В.Г., Лощилова В.Д., Панков А.Г., XI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии // Рефераты докладов и сообщений №5, М.: Наука, 1975. С.22.

21. Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно допустимыеконцентрации химических веществ в окружающей среде. Л., 1985. 528 с.

22. Бешелев С.Д., Гурвич Ф.Г. Математико-статистические методы экспертных оценок. М.: Статистика, 1980. С.120.

23. Биохимические нормы в педиатрии: Практический справочник / Составитель Д.Б. Сыромятников. СПб. 1994. С. 91.

24. Божко Ю. В. Фармакология и токсикология. 1986. № 4. - С.347.

25. Большаков А.М.и др. Оценка и управление рисками влияния j окружающей среды на здоровье населения. Москва, 1999. С.89.

26. Боярский А.Я., Громыко Г.Л. Общая теория статистики. М.: Изд-во МГУ, 1985.-С.210.

27. Бражников В.В. "Дифференциальные детекторы для газовой хроматографии", М.: " Химия ", 1972. С.223.

28. Бражников В. "Детекторы для хроматографии". М.: Машиностроение, 1992. С. 320.

29. Бродский Е.С., Клюев H.A., Жильников В.Р. и др. Определение хлорфенолов в воде методами газожидкостной хроматографии и хромато-масс-спектрометрии //Журнал, аналитической химии, Вып. 10, том 46, 1991. -С. 2027-2033.

30. Брук A.A., Померанцев В.И. // Судебно-медицинская экспертиза,1975.-№2,- С.44-45.

31. Бурлака-Вовк 3. И. И др. // Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды. Л., 1980. С.279.

32. Буштуева К.А., Случанко И.С. Методы и критерии оценки состояния здоровья населения в связи с загрязнением окружающей среды. М.: Медицина, 1979.-С. 160.

33. Быков A.A., Соленова Л.Г., Земляная Г.М., Фурман В.Д. Методические рекомендации по анализу и управлению риском воздействия на здоровье населения вредных факторов окружающей среды. М.: Издательство "Анкил", 1999.- С.160.

34. Бюллетень Международного регистра потенциально токсических веществ. 1983. Т.5. - №3. - С.30-31.

35. Вайнфельд И.Е. Изучение воздействия некоторых производственных факторов на организм человека // Саратов, 1976. С.165 - 168.

36. Васюточкин В.М. К биохимии донозологических состояний // Материалы научной конференции по проблемам донозологической диагностики. Л.: Наука, 1989. С. 10-11.

37. Вековшинина С.А., Долгих О.В., Землянова М.А. и др. Экологические факторы риска здоровью населения: Информационный сборник // Под ред. Н.В. Зайцевой. Пермь: РИО ПГТУ, 1998. С. 76.

38. Вельтищев Ю.Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней // Приложение к журналу "Российский вестник перинатологии и педиатрии". Лекция № 1. М., 1994. С. 83.

39. Вельтищев Ю.Е., Фокеева В.В. Экология и здоровье детей (экотоксикологическое направление): Концепции Республиканской научно-практической программы // Материнство и детство. 1992.- № 12. -С. 30-34.

40. Вельтищев Ю.Е., Фокеева В.В. Экология и здоровье детей. Химическая экопатология // Приложение к журналу "Российский вестник перинатологии и педиатрии". Лекция № 9. М., 1996. С.57.

41. Вигдергауз М.С., Колосова Е.А., Курбатова C.B. // Заводская лаборатория. 1993. -Т.59. №6. - С.7-10.

42. Витенберг А.Г., Иоффе Б.В. Газовая экстракция в хроматографическом анализе. Л., 1982.-С.236.

43. Воздействие на организм человека опасных и вредных экологических факторов. Метрологические аспекты. В 2-х томах // Под ред. Л.И. Исаева. М.: ПАИМС, 1997.-С. 512.

44. Вредные вещества в промышленности "Галоген- и кислородсодержащие органические соединения // Справочник под общей редакцией академии АЕН России В.А.Филова, С-Петербург "Химия", 1994. -С. 688.

45. Вредные вещества в промышленности // Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд.7-е, пер. и доп. В трех томах. Под редакцией Н.В.Лазарева и Э.Н.Левиной. Л.:Химия. 1976. С.525.

46. Вредные вещества в промышленности. Ч. 1. Органические вещества. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Под общей ред. Лазарева Н.В. Ленинград: издательство "Химия". 1976. -С.480.

47. Вредные вещества в промышленности // Органические вещества. Справочник. Под общей редакцией Э.Н.Левиной и И.Д.Гадаскиной. Л.:Химия. 1985.-С.464.

48. Вредные органические соединения в промышленных сточных водах. Л., 1982.-С. 416.

49. Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов // Справочник. Под общей редакцией А.Л.Бандман, Г.А.Войтенко, Н.В.Волкова, В.А.Филова и др. Л.:Химия. 1990. -С.732.

50. Габрилевская Л. Н. Ласкина В.П. В кн.: Промышленное загрязнение водоемов. Вып. 9. М., 1969. С. 128-136.

51. Габриэлян Н.И., Демиденко Г.И. В кн.: Острая печеночная недостаточность в клинике и эксперименте. Рига, 1977г. - С. 16-22.

52. Гадаскина И.Д., Гадаскин Н.Д., Филов A.B. "Превращение и определение промышленных ядов в организме", М.: "Медицина", 1970. -С.300.

53. Гадаскина И.Д., Филов В.А. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме. Л."Медицина", 1971. С. 303.

54. Герлах С.А. Загрязнение морей. Л., 1986. С.263.

55. Гигиена труда. 1984. № 2. - С.34-37.

56. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. -С. 459.

57. Глоба Л.И., Гвоздяк П.И., Никановская Г.Н. Качество питьевой воды: проект, который предстоит реализовать // Вестник АН СССР.-1991.-№4.-С.35-37.

58. Государственный доклад "О санитарно-эпидемиологической1.обстановке в Российской Федерации в 2004 году", Федеральная служба понадзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Москва, 2005.-С.500.

59. Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев H.A., Филов В.А. "Количественная токсикология", М.: Медицина, 1979.-С.287.

60. Гольберг К.А., Вигдергауз М.С. "Введение в газовую хроматографию", М.: "Химия", 1990. С. 357.

61. Гончарова Л.Н. и др. // Кардиология. 1977. № 5. - С. 128-132.

62. Горбунова К.А., Максимович Н.Г., Андрейчук В.Н. Техногенное воздействие на геологическую среду Пермской области. Пермь, 1990. -С.44.

63. ГОСТ 17.2.3.02-78. Охрана природы. Атмосфера. Правилаустановления допустимых вредных веществ промышленными предприятиями.

64. ГОСТ Р ИСО 5725-1-5-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1-5. ГОССТАНДАРТ России, Москва, 2001. С.99.

65. Государственный доклад "О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2000 году". М., 2001. С. 192.

66. Гриневич В.И., Костров В.В., Чеснокова Т.А. Хлорорганические соединения в питьевой воде // Экологическая защита городов. Тезисы докладов научно-технической конференции Москва. 1996.-С.113-115.

67. Громов Б.В. и др.//Известия АН СССР. Серия биология. 1987.-№ 2.1. С. 245-253.

68. Грушко Я. М. Вредные органические соединения в промышленных сточных водах. Л., 1982. С.216.

69. Грушко Я. М. Вредные органические соединения в промышленных выбросах в атмосферу. Л., 1986. -С.240.

70. Давыдова Р.З.- Медицинский журнал Узбекистана, 1972. №9. -С.77-78.

71. Даутов Ф.Ф., А.Б.Галямов, Р.Ф.Хакимова, С.Р.Камолова. Качественная и количественная характеристика загрязнения атмосферного воздуха промышленного города // Гигиена и санитария, 1990. № 6. - С. 1012.

72. Демьянов П.И. Химические методы получения производных при хроматографическом определении фенолов. Журнал аналитической химии, Вып. 12. том 47. - 1992. - С. 1942-1963.

73. Деннис В., Парк. Биохимия чужеродных соединений. М., 1973. -С.254.

74. Димитрова З.С., Иоффе Б.В., Витенберг А.Г., Вестник ЛГУ, 1976. -№16.-С. 144.

75. Дихлорэтан "Гигиенические критерии состояния окружающей среды"// Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1990.-С.35.

76. Дмитриев А.Д., Шербин Ю.Д. Опыт изучения влияния совокупности средовых факторов на здоровье детского населения // Ж. Гигиена и санитария.-1985.- №6.- С.33-34.

77. Дмитриев М.Т., Казнина Н.И., Пинигина И.А. Санитарно-химический анализ загрязняющих веществ в окружающей среде. М.: Химия, 1989.- С.389.

78. Дмитриев М.Т., Суворова Ю.Б. "Газохроматографическое определение фенола в моче" // Ж. Гигиена и санитария. №10, 1989. С.35-36.

79. Дмитриев М.Т., Суворова Ю.Б. // Ж. Гигиена и санитария. 1991. -№2. С.24-27.

80. Дорожнова К.П. Роль социальных и биологических факторов в развитии ребенка. М.: Медицина, 1983.- С. 160.

81. Доскин В.А., Рахманова М.Н. Диагностика и профилактика ранних отклонений в состоянии здоровья детей. М., 1993,- С. 104.

82. Друян Е.А. Ж. Гигиена и санитария. 1982. №4. - С.43-45.

83. Еникеева А.Г., Столяров Б.В. // Вести. СпбГУ. Сер.4. Физика, химия. 1998. вып.4. - №25.- С.347.

84. Ефимова А. А Экология и здоровье детей // Педиатрия.- 1995.- № 4.-С. 49-50.

85. Журков B.C., Соколовский В.В., Можаева Т.Е. Влияние хлорирования и озонирования на суммарную мутагенную активность питьевой воды//Гигиена и санитария.-1997.-№1.- С.11-13.

86. Загорная Н. Б. и др.// Химия и технология воды. 1987. № 4. - С. 357-359.

87. Зайцева Н. В., Корюкина И. П., Аверьянова Н. И. и др. Методические подходы к проведению медико-экологической реабилитации детского населения зон повышенной экострессорности // Экопатология детского возраста. М., 1995. С.341-344.

88. Зайцева Н. В., Май И. В., Шур П. 3. Научно-методические и прикладные аспекты экологии человека: Монография. М.: Медицинская книга, 2004.-С.250.

89. Зайцева Н.В. Диагностика и коррекция экологически обусловленных состояний у детей. Региональные проблемы. // Под ред.

90. Ю.А. Рахманина. Материалы пленума: Экологически обусловленные заболевания человека: методологические проблемы и пути их решения. М., 2000. С.3-5.

91. Зайцева Н.В. Май И.В., Шур П.З., Кирьянов Д.А. Обоснование I региональных критериев безопасности химических веществ для обеспеченияприемлемого уровня риска здоровью населения // Ж. Гигиена и санитария. № 6-2003. -С.31-34.

92. Зайцева Н.В. Теоретические и методические основы системного прогнозирования и оптимизации санитарного состояния водных объектов, условий водопользования и здоровья населения.

93. Автореф.дисс. .докт.мед.наук.-М., 1983. С.300.

94. Зайцева Н.В., Аверьянова Н.И., Корюкина И.П. Экология и здоровье детей Пермского региона. Пермь // ИПК "Звезда", 1997. С. 146.

95. Зайцева Н.В., Корюкина И.П., Аверьянова Н.И. Экозависимые синдромы поражения крови у детей // Методические рекомендации. Часть 2. М.-Пермь: АО "Звезда", 1997. С.6-18.

96. Зайцева Н.В., Пушкарева М.В., Гимерверт Д.А. Экологически детерминированная заболеваемость в городах Пермской области: тенденция и прогноз // Окружающая среда и здоровье. Тезисы докладов региональной научной конференции. Казань, 1996.-С.50-51.

97. Зайцева Н.В., Рыжаков С.А. "Актуальные вопросы оценки и коррекции экологически зависимых нарушений здоровых детей" // Труды международной конференции. Бангкок-Паттайя, Таиланд, 2000. С.260.

98. Зайцева Н.В., Тырыкина Т.И., Землянова М.А. и др. Скрининговые исследования химического носительства у детей, проживающих на территориях с высокой аэрогенной нагрузкой // Международный сборникстатей "Экология и жизнь". Вып. 2. Новгород, 1997. С. 6-8.

99. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В. Патент №2188416 от 27.08.2002.Способ количественного определения фенола в крови.

100. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В. Патент № 2163379 от 20.02.2001. Способ количественного определения хлороформа и тетрахлорметана в крови.

101. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В. Патент №2200958 от 20.03.2003. Способ количественного определения фенола в моче.

102. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В. Патент на изобретение № 2151395 от 20.06.2000. Способ количественного определения хлороформа и 1,2-дихлорэтана в моче.

103. Зайцева Н. В., Шур П. 3."Концепция риска в системе мероприятий по обеспечению санитарно-эпидемиологического благополучия", ж.'Тигиена и санитария", №6. 2002. -С.32-36.

104. Закон Пермской области об областной целевой комплексной программе "Охрана окружающей среды Пермской области на 2001-2005 годы".- 2001.-С.86.

105. Захарченко В.Н. и Полочанский P.A. "Колориметрическое определение фенола в крови" // Ж. Лабораторное дело. №9. 1983. - С.ЗЗ-34.

106. Здоровье населения и окружающая среда // Методическое пособие. Раздел в системе социально-гигиенического мониторинга.- М. 1999.- С. 175193.

107. Здоровье населения и окружающая среда // Методическое пособие. Под ред. Б.Н.Беляева.- М. 1999. -С. 125-147.

108. Здоровье населения и химическое загрязнение окружающей среды в России // Под ред. Б.А. Ревича. На правах рукописи. М. 1994. -С. 156.

109. Золотов Ю.А. // Журнал аналитической химии. 1985. Т.40. №4. -С.747.

110. Измеров Н.Ф. и др. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М., 1977. С.240.

111. Иммунологические методы // Под ред. Г.Фримеля.- М.: Медицина, 1987.-С.472.

112. Интегральная оценка состояния здоровья населения на территориях // Методические указания М.: 1996. -С.153.

113. Иоффе Б.В., Резник Т.Л. Экстракционно-фотометрическое определение токсичных ароматических оксисоединений в водах // Журнал аналитической химии. 1981. Т.36. - С.2191-2198.

114. Казначеев В.П., Баевский P.M., Берсенева Н.П. Донозологическая характеристика в практике массовых обследований населения. М.: Медицина, 1980.-С.207.

115. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Л.: Медицина, 1964. С.252.

116. Канцерогенные вещества: Справочник // Перевод с англ. Под редакцией В. С. Турусова. М., 1987. -С.ЗЗЗ.

117. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. Изд-во "Медицина", Москва. 1970. С.616.

118. Катаев С.И. // Физиологические механизмы адаптации. Иваново, 1986. С.124-129.

119. Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Кузьмин C.B., Чибураев В.И., Никонов Б.И., Гурвич В.Б. Оценка риска как инструмент социально-гигиенического мониторинга. Екатеринбург: Издательство АМБ, 2001. -С.112-125.

120. Кашин Л. М. // Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды. Л., 1980. -С.23-27.

121. Киселев A.B. Оценка риска здоровью в медико-экологических исследованиях и практике управления качеством окружающей среды. С.-П.: Дейта, 1996. —С.120-125.

122. Климатические характеристики условий распространения примесей в атмосфере. Справочное пособие. Л.: Гидрометеоиздат, 1983.- С.328.

123. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Перевод с англ. М. Медиа Сфера, 1998. -С.120.

124. Кондрашкин Г. И. и др .// Экспериментальная и клиническая аллергология и иммунология. 1978.- №2. С.250.

125. Контроль химических и биологических параметров в окружающей среде // Энциклопедия "Экометрия". Серия справочных изданий под ред. Профессора Л.К.Исаева. Санкт-Петербург, 1988. С.851.

126. Контроль химических и биологических параметров окружающей среды // Энциклопедия "Экометрия". Эколого-аналитический информационный центр "Союз", Санкт-Петербург, 1998г. С.896.

127. Концепция областной программы "Разработка и реализация системы обеспечения экологической безопасности детского населения Пермской области на 2001-2005". Пермь. 2000. С.49.

128. Копытенкова О.И. Методические подходы к вопросу изучения влияния факторов окружающей среды на показатели заболеваемости // Экология детства: медицинские и социальные проблемы. Материалы научной конференции Санкт-Петербург, 1994.- С.61-63.

129. Коренман Я. И., Груздев И. В., Кондратенок Б. М., Фокин В. Н. "Условия бромирования и газохроматографическое определение фенолов в питьевой воде" // Журнал аналитической химии. 1999. Т.54. - №12. - С. 1280-1284.

130. Коренман Я.И., Алымова А.Т., Фокин В.Н. // Журнал аналитической химии". 1988. Т.43. - №5. - С.901.

131. Король А.Н. "Неподвижные жидкие фазы в газожидкостной хроматографии" М.: "Химия", 1985. С.240.

132. Косян Ш.А. Меликян Л.Г. // Труды Ереванского медицинского института. №19/3. 1980. - С.385.

133. Коцев Н. "Справочник по газовой хроматографии"// Перевод с болг. -М., 1976.-С.197.

134. Крамаренко В.Ф. "Токсикологическая химия", Киев: "Высшаяшкола", 1989.-С.230.

135. Крамер Г. Математические методы статистики // Перевод с анг. -М.: Мир, 1975.-С.200.

136. Красов В.И., Бунакова A.M. // ГТО им.А.И.Воейкова. Вып. 477. 1984. С.105-108.

137. Красовицкая М.Л., Дмитриев М.Т., Кулеш Т.А., Растянников Е.Г. Химические и фотохимические превращения производственных выбросов в атмосфере // Гигиена и санитария. 1984.- №9.- С.9-11.

138. Красовский Г.Н., Авалиани С.Л. Жолдакова З.И., Косяков В.В. Система критериев комплексной оценки опасности химических веществ,Iзагрязняющих окружающую среду // Гигиена и санитария. 1992.- №9 -10.-С.15-17.

139. Красовский Г.Н., Егорова H.A. Ведущие оценочные показатели в системе контроля качества воды // Гигиена и санитария. 1990.- №11.- С.27-29.

140. Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Гигиеническое нормирование воды: становление и перспектива // Гигиена и санитария. 1992.- №9- 10.-С.18-21.

141. Крятов И.А., Авхименко М.М., Цапкова H.H. Полихлорированные бифенилы и диоксины опасные и персистентные загрязнители окружающей среды (обзор) // Ж. Гигиена и санитария. 1991.- №12.- С.68-72.

142. Г 150. Крятов И.А., Мокаев Е.А. Канцерогенные и другие опасныевещества в воде (обзор) // Ж.Гигиена и санитария. 1993.-№9.- С.20-22.

143. Кульбич Т.С., Козлова B.C. Газохроматографическое определение хлорфенолов в сточных водах. // Журнал аналитической химии, Вып.2, том 45. 1990. -С.367-371.

144. Кундиев Ю.И. и др. Гигиена и токсикология смазочно-охлаждающих жидкостей. Киев, 1982. С. 120.

145. Кустов В.В., Тиунов JI.A., Васильев Г.А. Комбинированное действие промышленных ядов. М., 1975. С.256.

146. Кутепов E.H. Методические основы оценки состояния здоровьянаселения при воздействии факторов окружающей среды. Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М., 1995.- С.41.

147. Кутепов E.H. Проблемы диагностики донозологических и преморбидных состояний в связи с воздействием факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. 1993.- №1С.6-9.

148. Кучма В.Р. Оценка состояния здоровья детей в городе с развитой химической промышленностью // Доклады Всероссийского совещания специалистов по гигиене детей и подростков. М., 1993.- С. 19-22.

149. Панин С.Н., Лигаев А.Н., Никитин Ю.С. // Журнал аналитической химии. Т.41. Вып.8. - 1986. - С. 1411.1 158. Левентон О.Л. Хлорирование воды, содержащей органическиевещества // Ж. Гигиена и санитария. 1980.- №1.- С.52-53.

150. Лившиц Е.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клинике. Справочник. М., 1998. С.302.

151. Лисицин Ю.П., Сахно A.B. Здоровье человека социальная ценность. М.: Мысль, 1988.- С.270.

152. Литвинов Л.Д., Руденко Б.А. "Газовая хроматография в биологии и медицине", М.: "Медицина", 1971.-С.222.

153. Лопатин A.A. "Теоретические основы физической адсорбции". М., 1983.-С.250.j 163. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция // Вестникдерматологии и венерологии. М., 1979. -С.58-60.

154. Лудевиг Р., Лос., К. Острые отравления. М., 1983. С.560.

155. Лужников Е. А. Клиническая токсикология. M., 1982.-С.346.

156. Лужников Е.А., Лисовик Ж.А., Новиковская Т.В. // Судебно-медицинская экспертиза. 1985. №2. - С.47-49.

157. Лукьяненко В.И. Общая ихтиотоксикология.М.,1983. С.320.

158. Май И.В. Научные основы эколого-гигиенического мониторинга для задач управления аэротехногенной нагрузкой и здоровьем населения // Автореф. дисс. д-ра биол. наук. М., 1998. С.48.

159. Май И.В., Зайцева Н.В. Интеграционная система социально-гигиенического и экологического мониторинга в управлении аэрогенной нагрузкой // Сборник научных трудов. Под общей редакцией академика РАМН, профессора А.И.Потапова, часть 1, Москва, 2000. С.680.

160. Маймулов В.Г., Нагорный C.B. Изучение причинно-следственных связей в системе "среда обитания здоровье человека". Сборник научных трудов: Социально-гигиенический мониторинг - практика применения и научное обоснование. М., 2000. - С.319-326.

161. Мак-Нейр Г., Боннилли Э. "Введение в газовую хроматографию" Пер. с англ., М., 1970. С.277.

162. Малыпева М. В. и др. // Кожный путь поступления промышленных ядов в организм и его профилактика. М. 1977. С. 126-134.

163. Марченко Б.И. Здоровье на популяционном уровне // Статистические методы исследования. Издательство "Сфинкс", 1997. -С. 157.

164. Маршалл В. Д. Клиническая биохимия. М., 1999. С.376.

165. Материалы второго Всероссийского форума "Здоровье нации основа процветания России", Москва, 2006. С.258.

166. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика // Справочник для врачей. СПб.: Гиппократ, 1997. С.205.

167. Медико-социальные аспекты здоровья и воспроизводства населения России в 90-е годы // Материалы научной конференции. М., 1999. -С.239.

168. Медико-экологическая реабилитация и профилактика экопатологии детей // Методические рекомендации, часть 1-я. Москва-Пермь, 1994. С.31.

169. Методологические и методические проблемы оценки состояния здоровья населения // Под ред. Г. И. Сидоренко, М. П. Захарченко. СПб., 1992.

170. Межевикина Ю.В. // Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. T.5.JI.,1982. С.126 - 129.

171. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М., 1987. -С.712.

172. Мельчукова Л.И., Чернова В.А., Корюкина И.П. и др. Воздействие экологического фактора на структуру заболеваемости детского населения города Перми // Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии. Пермь, 1993.- С.202.

173. Мизерницкий Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей // Автореф. дисс. докт мед. наук. М., 1998. -С.57.

174. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. Л.: Медицина, 1974.- С.384.

175. Методические рекомендации. Совершенствование методической схемы гигиенического прогнозирования влияния комплекса факторов окружающей среды на здоровье городского населения. M.: МЗ РСФСР, 1990.-С. 127.

176. МИ-2336-03. "Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа". Рекомендация. Государственная система обеспечения единства измерений. Екатеринбург, 2003. -С.80.

177. Миклашевский В.Е. и др. // Ж. Гигиена и санитария. 1966. №8. -С.107-108.

178. Милюткина О.М. Клинико-морфологическая характеристика токсического возлдействия трикрезола на организм. Автореф. канд дисс. Самара, 1996.-С.26.

179. Митрук Б. М. "Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине" М.: "Медицина", 1978. -С.600.

180. Михайлец И.Б. В кн.: Материалы научной конференции. Уфа, 1961. С.109-111.

181. Мищихин В. А., Фелицин Ф.П. "Газохроматографическое обнаружение хлороформа, четыреххлористого углерода, дихлорэтана, трихлорэтилена и хлоралгидрата в биологическом материале" // Судебно-медицинская экспертиза. 1988. №2. - С.30-33.

182. Могош Г. Острые отравления. Бухарест. 1984. -С.579.

183. Моисеев H.H. Математические задачи системного анализа. М.: Наука, 1981.-С. 180.

184. МУ 2.1.4.682-97. Методические указания по внедрению и применению санитарных правил и норм, Минздрав России.

185. Нагорный П.А. // Гигиена труда. Вып. 13. Киев, 1977. С.48 - 52.

186. Нагорный C.B. Эколого-гигиенические исследования в регионах // Медицина труда и промышленная экология. 1994.- №3,- С.9-13.

187. Нагорный C.B., Маймулов В.Г., Малеванный И.Н. и др. Методика определения экологически обусловленного реального риска здоровью людей и степени напряженности медико-экологической ситуации // Медицина труда и промышленная экология. 1998.- №5.- С. 13-15.

188. Научные основы Концепции Государственной политики в области укрепления здоровья и профилактики заболеваний населения РФ на 2000 -2010 гг. M., 1999.-С.59.

189. Новиков С.М., Авалиани C.J1., Пономарева О.В., Семеновых Г.К., Привалова Л.И. Оценка риска для здоровья // Глоссарий основных терминов. Консультационный Центр по Оценке Риска, М.:1997. С.680.

190. Новиков С.М., Поройков В.В., Тертичников С.Н. и др. Анализтенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARETbase // Ж. Гигиена и санитария. 1995.- №1.- С.29-33.

191. Новиков С.М., Румянцев Г.И., Жолдакова З.И. и др. Проблема оценки канцерогенного риска воздействия химических загрязнений окружающей среды//Ж. Гигиена и санитария. 1998.-№1.-С.29-34.

192. Новиков Ю.В., Новаров Ю.А. "О значении тригалометанов в питьевой воде" // Ж. Гигиена и санитария. 1984.- №4. С.51-55.

193. Новиков Ю.В., Плитман С.И. Современные проблемы водоснабжения и санитарной охраны водоемов // Ж. Гигиена и санитария.1993.-№2.- С.6-8.

194. Областная целевая комплексная программа " Охрана окружающей среды Пермской области на 2001 2005 гг. " Пермь. 2000. - С.86.

195. Общесоюзный нормативный документ. Методика расчета концентраций в атмосферном воздухе вредных веществ, содержащихся в выбросах предприятий. Госкомгидромет, Ленинград, Гидрометеоиздат, 1987.

196. Оган К. Количественный анализ хроматографическими методами // Под редакцией В.Г.Березкина. М.:, 1990. С.31-56.

197. Окружающая среда. Оценка риска для здоровья. Опыт применения методологии оценки риска в России. // Консультационный центр по оценке риска, Гарвардский институт международного развития. Агентство международного развития США, М., 1997, выпуски 1-6.

198. ОНД-86. Методика расчета концентраций в атмосферном воздухе вредных веществ, содержащихся в выбросах предприятий. Ленинград, "Гидрометеоиздат", 1987.-С.22.

199. Онищенко Г.Г., Новиков С.М., Рахманин Ю.А., Авалиани С.Л., Буштуева К. А. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду // Под редакцией Рахманина Ю.А., Онищенко Г.Г. НИИ ЭЧ и ОС, 2002.

200. Определение концентраций загрязняющих веществ в атмосферном воздухе // Сборник методических указаний МУК 4.1.591-96-4.1.645-96, 4.1.662-97,4.1.606-97, Минздрав России, 1997. С.453.

201. Основы гепатологии. Под редакцией А.Ф. Блюгера. Рига, 1975. -С.230.

202. Основы промышленной токсикологии (руководство) // Под редакцией Н.А.Толоконцевой и В.А.Филова. Л.¡Медицина, 1976.- С.304.

203. О ходе реализации концепции развития здравоохранения и медицинской науки, задачах на 2001-2005 и на период до 2010 года // Доклад Министерства здравоохранения РФ. М., 2001. 0 С. 100.

204. Оценка и прогнозирование роли водного фактора в формировании здоровья населения // Методические рекомендации МНИИГ им. Ф.Ф.Эрисмана, ГКСЭН РФ М.: 1995. -С.9.

205. Перечень приоритетных показателей для выявления изменений состояния здоровья детского населения при вредном воздействии ряда химических факторов среды обитания.// Методические рекомендации МЗ России., М., 2000. -С.39.

206. Пермская область: отрасли, регионы, города // Под общ. ред. М.Д. Шарыгина. Пермь, 1997. -С.262.

207. Пинигин М.А. Гигиенические основы оценки степени загрязнения атмосферного воздуха // Ж. Гигиена и санитария. 1993.- №7.- С.4-8.

208. Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества. Санитарные нормы и правила. СанПиН 2.1.4.559-96. Госкомсанэпиднадзор России, Москва, 2002. -С. 103.

209. ПНДФ 14.1:2:4.1-10-95. Методика выполнения измерений массовой концентрации летучих хлорированных углеводородов в питьевых, хозяйственно-бытовых и поверхностных водах методом газожидкостной хроматографии. Москва, 1997. С.36.

210. Подъячева H.A. // Гигиенические аспекты охраны здоровья населения. Л.,1977. С.131.

211. Покровский В.А. Гигиена. Изд-во "Медицина", Москва, 1979. -С.495.

212. Полищук Л.Р., Матвиенко H.H., Засерман И.З. // Ж. Гигиена и санитария, 1977. №7. - С.77-81.

213. Померанц О.Г., Квицинская Е.А., Дурович П.Г. "Спектрофотометрический метод определения концентрации фенолов в крови "// Лабораторное дело. №6. -1981. С.29-31.

214. Потапов А. И., Ястребов Г. Г. Социально-гигиенический мониторинг — практика применения и научное обеспечение // Под редакцией А. И. Потапова.- М., 2000. Ч. 1. - С. 21-27.

215. Приказ Минздрава РФ от 17 июля 1999 года №279 "Об основных направлениях развития информатизации охраны здоровья населения России на 1999-2002 годы".

216. Проблемы управления санитарно-эпидемиологической ситуацией. Г.Г.Онищенко, Г.И.Куценко, Е.Н.Беляев, Н.В.Зайцева, П.З.Шур. М., ФЦГСЭН Минздрава России,-2000,4.1.

217. Прокопенко Ю.И., Ильченко И.Н., Дорофеева Т.Г. Профилактика неблагоприятных изменений здоровья населения, проживающего на экологически неблагоприятных территориях. М., "Евразия", 1995.-С. 189-196.

218. Псалтыра С.А. и др. // Ж. Гигиена и санитария. 1972. № 8. - С.9697.

219. Пушкарева М.В. Критерии и методы минимизации воздействия экологических нагрузок на население // Дисс. докт. мед. наук. Пермь, 1995. -С. 295.

220. Рахманин Ю.А., Сидоренко Г.И., Михайлова Р.И. Методика изучения влияния химического состава питьевой воды на состояние здоровья населения // Ж. Гигиена и санитария.-1998.- №4.- С.13-19.

221. Рахманин Ю.А., Михайлова Р.И. Методика вычленения химического состава питьевой воды на состояние здоровья населения // Окружающая среда и здоровье. Тезисы докладов региональной научной конференции. Казань, 1996.- С.98-99.

222. Рахманин Ю.А., Михайлова Р.И., Ческис А.Б. Современные критерии гигиенической оценки доброкачественности питьевой воды // Ж.Гигиена и санитария.-1994.-№8.- С.5-9.

223. Рахманин Ю.А., Ческис А.Б., Михайлова Р.И. Актуальные задачи совершенствования требований и контроля качества питьевой воды // Ж.Гигиена и санитария.-1992.- №9-10.- С.41-47.

224. РД 52.24.487-95. Методические указания. Методика выполнения измерений массовой концентрации фенола, алкилфенолов и монохлорфенолов в водах газохроматографическим методом. Ростов-на-Дону, 1995.-С.35-47.

225. Ревич Ю.А. Гигиеническая оценка содержания некоторых химических элементов в биосубстратах человека // Ж.Гигиена и санитария. 1996.-№7.- С.59-62.

226. Руководство по контролю загрязнения атмосферы. Ленинград. Гидрометеоиздат, 1979. С.467.

227. Руководство по контролю загрязнения атмосферы. РД 52.04. 186-89.-М., 1991.-С.693.

228. Руководство по контролю качества питьевой воды // ВОЗ. Женева. 1987. -Т.2.-С.325.

229. Савельев С.И. Научные основы гигиенической оценки и прогноза состояния здоровья населения в зависимости от региональных особенностей среды обитания // Докторская диссертация, М., 1998. -С.52.

230. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А. "Приборы для хроматографии", М.: "Машиностроение", 1987. С.230.

231. Санитарные нормы проектирования промышленных предприятий (СН-245-71). Приложение 4. М., Стройиздат, 1972. С.96

232. Санитарные правила и нормы охраны поверхностных вод от загрязнений (СанПиН 4630-88 от 1.01.1989) М.: Минздрав СССР, 1989. -С.70.

233. Саноцкий И.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М., 1979. С.232.

234. СанПиН 2.1.5.980-00 "Охрана поверхностных вод от загрязнения" от 01.01.2001.

235. Саркисов Д.С., и др. Приспособительная перестройка биоритмов. М., 1975.-С.183.

236. Сивочалова О.В. Здоровье детей и его зависимость от состояния окружающей среды // Экопатология детского возраста: Сборник лекций и статей. М., 1995. С.37-43.

237. Сборник "Состояние и охрана окружающей среды Пермской области в 2001 году" Управление по охране окружающей среды Пермской области, г. Пермь, 2002. С.256.

238. Сборник "Состояние и охрана окружающей среды Пермской области в 2002 году." Управление по охране окружающей среды Пермской области, г.Пермь, 2003. С.280.

239. Сборник "Состояние и охрана окружающей среды Пермской области в 2000 году" г. Пермь. Справочно-информационные материалы. Администрация города Перми, Муниципальное управление по экологии и природопользованию, 2001. С.296.

240. Сборник методических указаний МУК 4.1.591-96-4.1.645-96, 4.1.662-97, 4.1.666-97. МУК4.1.617-96. Методические указания по газохроматографическому определению ксиленолов, крезолов и фенола в атмосферном воздухе. Минздрав России, Москва, 1997. С.201-216.

241. Сборник методических указаний МУК 4.1.763-4.1.779-99. Определение химических соединений в биологических средах. Минздрав России, Москва, 2000. С.53-58.

242. Сенявин М. М., Мясоедов Б. Ф. "Основные свойства нормируемых в водах органических соединений". М.: "Наука", 1987. С. 105.

243. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях, Медицина, 1968. -С.419.

244. Сергеев Е.П. Методические основы совершенствования подходов к изучению влияния водного фактора на состояние здоровья населения // Ж. Гигиена и санитария, №3, 1978. С.34-37.

245. Сидоренко Г.И. Вопросы гигиены окружающей среды и первичной медико-санитарной помощи в деятельности всемирной организации здравоохранения // Ж. Гигиена и санитария.-1988.- №11.- С.4-8.

246. Сидоренко Г.И., Кутепов E.H., Гедымин М.Ю. Методология изучения состояния здоровья населения в зависимости от качества окружающей среды // Вестник АМН СССР. 1991.- №1.- С. 15-18.

247. Скворцов А.Ф. и др. // Ж. Гигиена и санитария. 1983. №3 С. 10-13.

248. Скворцова Р.И., Харламова J1.A. // Ж. Гигиена и санитария. 1989. -№ 3. С.79.

249. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. Москва. Изд-во "Медицина", 1989. С.304.

250. Состояние окружающей среды и здоровья населения г.Пермь в 1999г. // Справочно-информационные материалы. Муниципальное управление по экологии и природопользованию. Пермь, 2000 -С.230

251. СП2.1.5.1059-01. Санитарные правила и санитарные нормы. "Гигиенические требования к охране подземных вод от загрязнения", Минздрав России. 2001.

252. Столяров Б.В., Савинов И.М., Витенберг А.Г. и др. Практическая газовая и жидкостная хроматография // Учебное пособие. СПб.: Изд-во С-Петербургского университета. 1998. С.612.

253. Ступаков Г. П. Экологически обусловленные заболевания человека: методологические проблемы и пути их решения // Материалы Пленума Межведомственного научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РФ. М., 2000. - СЛ.

254. Строев Е.А., Воронов В.П., Боляк Т.Н. Здоровье населения и окружающая среда // Российский медико-биологический вестник. 1996.- №12.- С.3-11.

255. Тамм А.О. Летучие фенолы мочи и их диагностическое значение. Автореферат дис.канд. Тарту, 1972. С.48.

256. Тейсингер Я., Шкрамовский С., Србова И. "Химические методы исследования биологических материалов в промышленной токсикологии", М.: Медгиз, 1959.-С. 150.

257. Тезисы докладов I Всесоюзный съезд токсикологов. Ростов.Д., 1986.-С.250.

258. Тимофиевская JI.A., Чиркова Е.М. Фенол. М., 1984. С.36.

259. Тищенко Н.Ф. Охрана атмосферного воздуха. Справочное издание. М.:Химия, 1991.-С.368.

260. Толоконцева H.A., Филов В.А. "Основы промышленной токсикологии", Ленинград "Медицина", Москва, 1976 . С.303.

261. Троянская А.Ф., Мосеева Д.П., Минина В.П. и др. Использование суммарных показателей для оценки хлорорганических соединений в питьевой воде//Ж. Гигиена и санитария. №12-1993. С. 12-14.

262. Уланова И.П., Иванова E.H. Галогенизированные метаны // Центр Международных проектов ГКНТ. Вып.59.М., 1984.

263. Урбах В.Ю. Биометрические методы (статистическая обработка опытных данных в биологии, сельском хозяйстве, медицине). М.: Наука, 1964.- С.415.

264. Учебник гигиены. Под редакцией члена-корреспондента АМН СССР проф. Г.Х.Шахбазяна. Изд-во "Медицина", 1964. С.470.

265. Фадеева В.К и др.// Ж.Гигиена и санитария. 1986.- №6. -С. 11-13.

266. Фармакология и токсикология. Вып. 13. Киев, 1978. С.82 - 86.

267. Федеральный закон "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения " ФЗ-№52 от 30.03.1999 г.

268. Федеральный закон "Об охране окружающей среды" ФЗ-№7 от 10.01.2002 г.

269. Федоров JI.A., Мясоедов Б.Ф. Успехи химии. 1990. Т.59. - №11. -С.1818.

270. Ферстер Э., Ренц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа: перевод с нем.- М.: Финансы и статистика, 1983. С. 137.

271. Филов В.А., Тиунов JI.A. Вредные химические вещества. Галоген-и кислородсодержащие органические соединения. // Справочник. Санкт-Петербург, "Химия", 1994. С.286.

272. Филов В.А. и др. Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. СПб.: "Химия", 1990. С.733.

273. Фоисека-Волькайм. Клиническая лабораторная диагностика, 1994. -№1- С.55-57.

274. Фридлянд И.Б. "Образование фенола в организме животных из бензола и некоторых его гомологов" // Ж. Фармакология и токсикология, №4. 1970. -С.57-63.

275. Хабирова Ф.Ю., Азнабаев М.Т. // Казанский медицинский журнал 1985. Т.66. - №2. - С.146-148.

276. Хахенберг X., Шмидт А., "Газохроматографический анализ равновесной паровой фазы", М.: " Мир ", 1979. -С. 160.

277. Химия окружающей среды. Под ред. Дж.О.М.Бокриса; М.: Химия, 1982.-С.671.

278. Четыркин Е.М. Статистические методы прогнозирования. М. "Статистика", 1977.-С. 128.

279. Чиркова В.М. Четыреххлористый углерод. М., 1983. Вып.27. - С.20.

280. Шабад JI.M. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде. М.:"Медицина", 1973.-С.192.

281. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах: Справочник. М.: Химия, 1991.-С.543.

282. Шиган E.H. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях. М.: Медицина, 1986.-208с.

283. Шмидт П., Иванов Н. Г. // Ж. Гигиена труда. 1987. № 12. - С.ЗЗ37.

284. Штеменко Н. И. и др. Интродукция и экспериментальная экология растений. Днепропетровск, 1985. С.110.

285. Шур П.З. Научно-методические основы управления риском для здоровья населения на территориях с высокой антропогенной нагрузкой. Дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. Пермь, 1998. С.310.

286. Эйтингон А. И. Дихлорэтан. М., 1983.-С. 138.

287. Экологические факторы риска здоровью населения // Под редакцией Н.В. Зайцевой. Пермь, 1998. С. 149.

288. Экологические факторы риска здоровью населения // Под общей редакцией Н.В.Зайцевой. Пермский областной комитет по охране природы. Пермь, 1997.-С.169.

289. Экозависимые синдромы поражения крови у детей // Методические рекомендации часть 2-я. Москва-Пермь, 1997.- (Утверждены Заместителем председателя Госкомсанэпиднадзора РФ Г.Г.Онищенко 02.07.97. Рег.№2510/4950-97-32.

290. Экологические информационные системы в Российской Федерации. Организация экономического сотрудничества и развития. Париж-1996.-С.56.

291. Экология Пермской области на рубеже XXI века (1997-2002г.г.). Управление по охране окружающей среды Пермской области при поддержке Тасис "Системы экологического мониторинга в России", Пермь, "Книжный мир", 2004.-С.230.

292. Air Pollution Epidemiology Reports Series. Report No 4: Study Designs. Katsouyanni К (ed). CEC DG XII, EUR 15095 EN, (1993).

293. Agency for Toxic Substances and Disease Regisry // Public Helth Statement, January 1989.

294. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1989) Material Safety Data Sheet. Chloroform. Atlanta, US.Department of Helth and Services.

295. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1995) Material Safety Data Sheet. 1,2-Dichloroethane, Atlanta, US. Department of Health and Human Services. 1995. P.45-51.

296. Alexeew G., Kilgore W.// J.Toxicol, a. Environ. Helth. 1983. Vol.l 1. -№4-6. - P.569-581.

297. Andelman I.// Environ. Health Persp. 1985. Vol. 62. - P. 313-318.

298. Anders M., Jakobson I. // Scand. J. Work Environ. A. Helth. 1985. -Vol. 11. Suppl. I. - P. 23-32.

299. Alarcon P., Bustos A., Canas В., Andres M.D., Polo L.M.//Chromatographia. 1987. V.24. -P.613.

300. A guide to the analysis phenols by gas chromatography. 3 Edition // Nites Polysctence.Corp.1985.

301. Abrahamsson K., Xie T.M. // J.Chromatogr. 1983. -V.279. №2. - P. 199.

302. Banner B.L. Greasia D.A.// J. Toxikol. a. Environ. Health. 1982.-Vol. 10.-№4.

303. Barcelona M. // J. Enveron. Sei. a. Health. 1979. Vol. 14. - № 4. - P.267

304. Bernacchi A. Et al. // Xenobiotica. 1987. Vol.17. -№2. P.223-228.

305. Baker E.L. et al. // Arch. Environm. Health. 1978. Vol.33. - № 2. -P.89-94.

306. Branchflower R. Et al. // Toxicol. A. Appl. Pharmacol. 1984. Vol. 72. № 1.- P. 159-168

307. Benmoussa H. Et al. // Water Res. 1986. Vol.20. - №12. -P.1465 - 1470.

308. Brondeau M. Et al. //Toxicol. Lett. 1983. Vol. 19. - №1-2. - P. 139-146.

309. Burg R. // J. Appl. Toxcol. 1981. Vol. 1. - № 1.

310. Coutts R.T., Hargescheimer E.E., Passutto F.M. // J.Chromatogr. 1980. -Vol.195.-№1.-P.105-112.

311. Condie L. W. // Sei. Total. Environ. 1985. Vol. 47. - P.39-53.

312. Chikasawa K., Uyeta M. // Chem. a. Pharm. Bull. 1980.- Vol. 28. № 1.

313. Coutts R.T., Hargescheimer E.E., Passutto F.M. // J.Chromatogr. 1979. -Vol.179.-№2. -P.291-299.

314. Dennis M. Opresko, Ph.D. Chemical Hazard Evaluation Group, Biomedical and Environmental Information Analysis Section, Health Sciences Research Division, Oak Ridge, Tennessee, May, 1994.

315. Deer H. Et. Al. // Symp. Amer. Chem. Soc. "St. Luis. 1984". Washington. 1985. P.221-241.

316. Drosd J. // Chemical derivatization in gas chromatography (J. Chromatogr. Libr. 1981. V. 19) Amsterdam: Elsever. 1981.

317. Dukiewitz Т., Pacholouk B. // Med. Pracy. 1980. -Vol. 15. № 6.

318. Enosawa Sh.5 Nakazawa I. // Ibid. 1986. Vol. 35. - №9. - P. 15551560.

319. Enosava Sh.,.// Ibid. 1987. Vol. 30. - №7. - P. 1457-1595.

320. Epidemiology in Public Health. Advanced course. London School of Hygiene and Tropical Medicine, 3rd Medical Faculty, Charles University, Prague, 1998.

321. Edwards Ph. Et at. // Chem. A. Ind. 1982. №18. - P.717-718.

322. Environmental Protection Agency. Guidelines establishing test procedure for the analysis of pollutants (phenols, method 604 // Federal Register. Part III. 1979. V.44. -№233. -P.69-84.

323. Faust B.C., Hoigne J.// Environm. Sei. Technol. 1987. -Vol.21. -№ 10. -P.957- 964.

324. French C.D., Gray C.J., Lehrle R.S.// J.Chromatogr. F. 1997. V.773. -№1+2. - P.372-376.

325. Grisso JA, Making comparisons Lancet 1993. V.342. P.157-189.

326. Guengerich F.P.et al.//Toxicol. A. Appl.Pharmacol. 1980. V. 55. - № 2. - P.303-317.

327. Hajslova J.,Kocourek V., Zemanova J.,Pudil F., Davidek J.// J. Chromatogr. 1988.-V.439. -P.125-145.

328. Harvey M., Klassen CM Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1983. -V. 71. -№3.-P.314-327.

329. Hewitt A. Et al. // Toxicol. Lett. 1983. Vol. 16. - №3-4. - P.297-304.

330. Iakamoto K. et. al. // РЖ токсикология. 1987. № 2. P.75-80.

331. Iannai S // Arch. Toxicol. 1983. V. 54. - № 2. - P.145-156.

332. Jorgensen A.D., Picel K.C., Slamoudis V.C.// Analyt.Chem. 1990. V.62. №7. - P.683-689.

333. Kluwe W.M. et. at. // Toxicol, a. Environ. Health. 1985. V. 15. - №

334. Khalil M. A.et al. // Tellus, 1983. Vol. 35B. - №4. - P.266-274.

335. Kongiel- Chablo. Roszn. Panstw. Zakl. pig., 1968. -1.19. P.531-550.

336. Korol A.N., Belokleytseva G.M., Filonenko G.V. J. Chromatograf.,1980.-V.12.-P. 95-105.

337. Last J. M. (Ed.) A Dictionary of epidemiology. Third edition // Oxford University Press. New York. 1995. - P. 180.

338. Lawrence I.F. Prechcomatographic chemical derivatization in liguid chromatography. // Chemical derivatization in analytical chemistry. Vol.2. Fret R.W. and Lawrence I.F.(Eds). N.- Y.: Plenum Pablishers, 1982. P. 191.

339. Lee H. B., Weng L.D., Chau A.S.Y.// J. Assoc. Of Anal. Chem. 1984. -V.67. -№6.-P.1086.

340. Leunenberger C. et al .//Environm. Sei. Techol. 1985. -V. 19. № 11. -P.1053-1058.

341. Löfberg B., Tjalve H // Toxicology. 1986. V. 39. - №1. - P.246-259.

342. Miranda C. L. et. al. // Res. Commun. Chem. Pathol, a. Pharmacol 1984. V. 46. - № 1. -P.167-175.

343. Muting D„ Keller H.-E., Kraus W.-Clin.chim.Acta, 1970. V.27. P. 177-180.

344. Nakajima T.// Xenobiotica. 1985. V. 15. - №1. - P.67-75.

345. Neu H.-J., Ziemer W., Merz W. // Fresenius J.Anal.Chem. 1991. -V.340. №2. - P.65-70.

346. Parker K., Tuthill T. // SEEE Trans.Biomed. Eng. 1986. V. 33. - №4. - P.453-460.

347. Parke D. // Roczniki panstwowego zakladu higieny. 1985. V.36. - №2.-P. 97-98.

348. Payne I., Rahimtula A.// Toxicology of Halogenated Hydrocarbons; Health a. Ecological Effects. N. Y.: Pergamon Prees, 1981. P.209-211.

349. Pearson C. R. // Handbook of Environmental Chemistry. 1982. V. 3. - P. 69-88.

350. Peattie M.E. et. al. // Sei. Total. Environ. 1984. V. 34. - № 1-2.

351. Pohl., Martin G. // Biochem.Pharmacol. 1980. V. 29. - №24. -P.3271-3276.

352. Passivirta J., Knuutinen J., Maatela P. et.al. // Chemosphere. 1988. -V.17. -№1. -P.137.

353. Schaffir A., Hoch Z. // J. Ital. Med. Iavoro. 1983.-V. 5. .№2. - P.8184.

354. Shubik Ph., hartwel J.L. Survey of Compounds which Have Been

355. Tested for carcinogenic Activity II, Washington, D.S. Government Prited Office (Public Health Service Publication 149) 1970.

356. Skowronski G. et. al. // Sei. Total. Environ. Health. 1986. V. 17.1.

357. Smith J // Toxicol. A. Appl. Pharmacol. 1983. Vol. 70. - №3. - P. 467479.

358. Solveig W.S.A. // Toxikol. Lett. 1981. V.9. - № 4.

359. Spittler T. Et.al. // Symp. Amer. Chem. Soc. "St Lois. 1984". Washington, 1985. P.243-251.

360. Spänning A ., Neuyahr H.J.//Bijtechnology a. Bioengineering. 1987.1. V. 29.-№4.-P. 464-468.

361. Stasey C. et al // Arch. Environ. Helth. 1985, V. 40. - №2. - P. 102108.

362. Tesarova E., Pacakova V.// Chromatographia 1983. V.17. - № 5.

363. Uemitsu N. et. al. // Toxicol. A. Appl. Pharmacol. 1985. V. 77. - №2. - P. 260-266.

364. Valcin A. Et al. // J. Appl.Toxicol. 1986. V. 6. - №4. - P.303-306.

365. Webster G.R.B., Olie K., Hutstinger 0. // Mass spectrometry in environmental sciences / Ed.by f.Karasek et al. 1985. P.257.

366. Voss К. // Environ. Sei. a. Technol. 1983. V. 17. - № 9. - P. 530537.

367. Weisburger E. // Toxicology of Halogenated Health a. Ecological Effects. N.Y, 1981.-P.3-21.

368. Wengle В., Hellstron K.Scand. Z.Clin.Lab. Invest., 1971. P. 477-483.

369. Wond Р. Т. S .et. al. // Chemosphere. 1984.-V. 13.-№3.

370. WHO Working Group. Evaluation and use of epidemiological evidence for environmental health risk assessment: WHO Guideline Document Environmental Health Perspectives, V. 108, Geneva, 2000.

371. Yang K.N. et. al. // J. Toxikol. a. Appl. Pharmokol. 1979. V. 47.3.

372. Yoshida M., Нага I. // Ind. Health. 1985. V. 23. - №3.