Мутации митохондриального генома лейкоцитов крови при атеросклерозе сонных артерий и ишемической болезни сердца у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Желанкин, Андрей Викторович

• Желанкин, Андрей Викторович
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Желанкин, Андрей Викторович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления об атеросклерозе

1.2.Механизмы развития атеросклероза

1.3.ИБС как основное клиническое проявление атеросклероза

1.4.Заболевания, сопутствующие развитию атеросклероза и

увеличивающие риск ИБС

1.5.Генетические факторы риска атеросклероза и ИБС

1.6.Строение и специфика митохондриального генома человека

1.7.Заболевания, вызываемые мутациями митохондриального генома

человека

1.8.Ассоциация мутаций митохондриального генома с сердечнососудистыми и метаболическими заболеваниями

1.9.Связь точечных мутаций митохондриального генома с

атеросклеротической патологией

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 .Участники исследования

2.2.Методы исследования

2.2.1. Принцип проводимого исследования

2.2.2. Выделение ДНК из крови человека

2.2.3. ПНР (полимеразная цепная реакция)

2.2.4. Электрофорез в агарозном геле

2.2.5. Пиросеквенирование короткоцепочечных фрагментов ДНК

2.2.6. Количественное определение уровня гетероплазмии мутаций митохондриального генома

2.2.7. Статистические методы и представление данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1.Оценка повторяемости и воспроизводимости измерений

3.2.Характеристика атеросклеротических поражений сонных артерий в исследованной выборке

3.3. У ровни гетероплазмии мутаций митохондриального генома клеток крови в исследованной выборке

3.4. Ассоциация мутаций мтДНК со степенью атеросклеротических поражений сонных артерий

3.5.Ассоциация мутаций мтДНК с ИБС и перенесенным инфарктом миокарда

3.6. Ассоциация мутаций мтДНК с артериальной гипертонией и сахарным диабетом

3.7. Корреляционная связь мутаций мтДНК с липидными характеристиками крови

3.8.Оценка диагностической значимости мутаций митохондриального

генома как биомаркера атеросклероза и риска ИБС

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Заключение

Практические рекомендации

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мутации митохондриального генома лейкоцитов крови при атеросклерозе сонных артерий и ишемической болезни сердца у человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В России, как и в большинстве индустриальных стран, сердечнососудистые заболевания (ССЗ), такие как ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, занимают первое место в структуре инвалидизации и смертности, в том числе, преждевременной, а также ведут к эскалации расходов на здравоохранение. Поскольку морфологической основой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 90% случаев является атеросклероз, то вклад заболеваний атеросклеротического генеза и их последствий в общую смертность является наиболее весомым. Высокую социальную значимость имеет также ряд заболеваний, являющихся факторами риска атеросклероза или сопутствующих атеросклерозу, таких как сахарный диабет, артериальная гипертония и гиперхолестеринемия.

Несмотря на существенные достижения в области медицины и биологии, заболеваемость и смертность от атеросклеротических заболеваний остаются на недопустимо высоком уровне, в то время как арсенал эффективных терапевтических средств и адекватных целей антиатеросклеротической терапии остается весьма ограниченным. Одной из причин этого неблагоприятного дисбаланса является недостаточное количество верифицированных биомаркеров ССЗ. Современные алгоритмы оценки сердечно-сосудистого риска, учитывающие совокупное взаимодействие нескольких факторов риска, в состоянии объяснить около 70% вариабельности возникновения клинических проявлений атеросклероза.

Важным и перспективным дополнением к существующим системам оценки сердечно-сосудистого риска является анализ генетической предрасположенности. За последнее десятилетие, в условиях стремительного расширения возможностей молекулярно-генетического анализа, большое количество публикаций в области медицинской генетики было посвящено поиску генетических биомаркеров атеросклероза и ССЗ в ядерном геноме

человека. Ассоциация с атеросклерозом и ИБС была обнаружена для полиморфизмов в генах, продукты которых так или иначе вовлечены в метаболизм сосудистой стенки: гены эндотелина-1 и -2 (ЕОЫ1, ЕОШ), эндотелин-преобразующего фермента (ЕСЕ1), селектина-Е (БЕЬЕ), молекулы сосудистой клеточной адгезии 1 (УСАМ1), ангиотензин-превращающего фермента 1 (АСЕ) и рецептора ангиотензина II типа 1 (АвТЮ), аполипопротеинов А2, А4, А5, СЗ, В и Н, адренорецептора альфа-2 (А011А2В), рецептора эпидермального фактора роста (ЕОРЯ) [19, 23, 24, 37, 53, 56, 61, 65, 75, 82, 85, 87, 97, 99, 110, 124, 129, 136, 144, 177]. На развитие и прогрессирование ИБС могут повлиять генетически обусловленные вариации активности белков, вовлеченных в патогенез атеросклероза и его осложнений, в том числе участвующие в процессах активации эндотелия, развитии воспалительных реакций, регуляции миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, а также связанные с коагуляцией и фибринолизом [47, 102, 135]. Но даже в сравнении с отдельными традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, мутации ядерного генома, как факторы риска, имеют весьма низкую диагностическую и прогностическую значимость. При наличии любого из вариантов полиморфизмов, достоверно ассоциированного с какими-либо сердечно-сосудистыми заболеваниями, относительный риск варьирует в пределах 1,06-1,40. В совокупности, все известные полиморфизмы ядерного генома объясняют не более 5% наличия сердечно-сосудистых заболеваний [93].

На развитие патологий могут влиять изменения как в ядерном, так и в митохондриальном геноме человека. Особенностью митохондриального генома, в отличие от ядерного, является его высокая скорость мутирования за счет повышенного содержания в митохондриях свободных радикалов кислорода - побочных продуктов аэробного дыхания. Для митохондриального генома характерно наследование по материнской линии и накопление соматических мутаций в процессе онтогенеза. При изучении ассоциации митохондриальных мутаций с патологическими процессами

б

необходима не только качественная (наличие/отсутствие мутации), но и количественная оценка мутантного аллеля митохондриального генома (доля мутантных мтДНК в клетке). Если к настоящему моменту ассоциация ядерного генома с атеросклерозом и его клиническими проявлениями изучена достаточно широко, то роль мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) в развитии этих патологий до сих пор раскрыта не полностью. Известно, что некоторые мутации митохондриального генома ассоциированы с различными патологиями, среди которых такие социально значимые заболевания как сахарный диабет, различные типы кардиомиопатии, артериальная гипертония и ИБС. Недавние исследования показывают взаимосвязь ряда мутаций мтДНК с тяжестью атеросклеротических поражений аорты [12, 143]. Поиск мутаций митохондриального генома, ассоциированных с атеросклерозом и ИБС, может привести к их включению в список генетических факторов риска и увеличить экспланаторную ценность совокупности генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, не вызывает сомнения актуальность изучения роли мутаций митохондриального генома в развитии атеросклероза и его клинических проявлений, а также заболеваний, являющихся факторами риска атеросклероза. Анализ уровня мутантных мтДНК в лейкоцитах крови, как наиболее эффективном и доступном прижизненном биологическом материале, раскрывает возможности для дальнейшего использования соматических митохондриальных мутаций в качестве биомаркеров для ранней диагностики рассматриваемых патологий.

Цель исследования

Выявление взаимосвязи мутаций митохондриального генома лейкоцитов крови человека с атеросклерозом сонных артерий и ИБС, а также сопутствующими атеросклерозу заболеваниями: сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертонией и гиперлипидемией.

Задачи исследования

1) Определить уровень гетероплазмии 9 мутаций митохондриального генома лейкоцитов крови внутри выборки, гетерогенной по полу, возрасту, выраженности атеросклероза сонных артерий и наличию ИБС.

2) Выявить степень влияния уровней гетероплазмии мутаций митохондриального генома лейкоцитов крови на выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий.

3) Оценить ассоциацию уровня гетероплазмии 9 мутаций митохондриального генома лейкоцитов крови с наличием ИБС, перенесенного острого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа и гиперлипидемии.

Научная новизна

Впервые метод количественной оценки мутантного аллеля митохондриального генома на основе технологии пиросеквенирования был использован в клинико-эпидемиологическом исследовании гетерогенной выборки для выявления гетероплазмичных митохондриальных мутаций в лейкоцитах крови человека. Установлено, что в выборке, гетерогенной по полу, возрасту, тяжести атеросклеротических поражений атеросклероза и наличию ИБС, уровни гетероплазмии мутаций митохондриального генома С3256Т, Т3336С, G12315A, G13513A и G15059A в лейкоцитах крови коррелируют (абсолютные значения коэффициентов корреляции по Спирману от 0,150 до 0,492) с толщиной интимо-медиального слоя сонных артерий и с размером атеросклеротических бляшек. Также установлено, что имеются достоверные различия (р<0,05) в средних уровнях гетероплазмии этих же мутаций между группами лиц с наличием и отсутствием ИБС. Впервые оценена прогностическая значимость мутационной нагрузки митохондриального генома (по совокупности мутаций A1555G, С3256Т, Т3336С, С5178А, G12315A, G13513A, G14459A, G14846A, G15059A)

лейкоцитов крови как биомаркера атеросклероза сонных артерий и наличия ИБС у человека в выборке из Московского региона.

Практическая значимость

Результаты проведённой работы наглядно демонстрируют значимость детекции мутаций С3256Т, Т3336С, 012315А, С13513А и С15059А митохондриального генома лейкоцитов человека для идентификации предрасположенности к атеросклерозу сонных артерий и сердечнососудистому риску атеросклеротического генеза.

На основе результатов настоящей работы открывается возможность нахождения причин имеющей место клинической картины пациента, поступившего в медицинское учреждение, с использованием мутаций митохондриального генома как биомаркеров атеросклероза и его клинических проявлений. Дальнейшее упрощение и удешевление процедуры детекции мутаций мтДНК может способствовать внедрению в широкую клиническую практику специфической тест-системы для ранней диагностики предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям атеросклеротического генеза.

Выявленные в работе ассоциации мутаций митохондриального генома в лейкоцитах крови человека со степенью выраженности атеросклероза сонных артерий создают основу для дальнейшего выяснения патофизиологических механизмов, связывающих дефекты мтДНК с атеросклеротическими поражениями сосудистой стенки и развитием сердечно-сосудистых патологий.

Научные положения диссертации, выносимые на защиту

1) В выборке лиц из Москвы и Московской области уровень гетероплазмии мутаций С3256Т, Т3336С, С5178А, в 12315А, С13513А и в15059А митохондриального генома лейкоцитов крови ассоциирован со степенью выраженности атеросклероза сонных артерий, при этом пять

мутаций имеют проатерогенный характер (С3256Т, Т3336С, С12315А, С5178А, в15059А), а мутация 013513А - антиатерогенный характер.

2) Генетическая предрасположенность к атеросклерозу сонных артерий, связанная с митохондриальным геномом, обусловлена суммарной мутационной нагрузкой по атерогенным и антиатерогенным мутациям.

3) Для мутаций С3256Т, Т3336С, С12315А, С13513А и С14459А лейкоцитов крови человека обнаружены значимые различия (с достоверностью более 95%) в средних уровнях гетероплазмии между группами лиц с наличием и отсутствием ИБС.

4) Исследованные мутации митохондриального генома лейкоцитов крови не ассоциированы с артериальной гипертонией, а мутации А1555С, С13513А и С14846А ассоциированы с наличием сахарного диабета 2-го типа у женщин.

По результатам диссертационного исследования опубликована 21 работа, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК, - 6 публикаций, из них одна публикация в зарубежном журнале с импакт-фактором 4,4. Материалы исследования были представлены в рамках Международных Телеконференций «Фундаментальные науки и практика» (2010 г., №2, №4), «Проблемы и перспективы современной науки» (2011 г., №3), «Современный мир, природа и человек» (2011 г., Т.2, №1), «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине» (2011 г., Т. 2), а также на 80-м конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (26-29 мая 2012, Милан, Италия, интерактивная постерная сессия, тезисы № 981, 986, 991) и на 81-м конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (2-5 июня 2013, Лион, Франция, тезисы № 416).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Желанкин, Андрей Викторович

Выводы

1. В лейкоцитах крови человека обнаружено наличие гетероплазмии митохондриального генома по мутациям А15550, С3256Т, Т3336С, С5178А, С12315А, С13513А, С14459А, С14846А и С15059А.

2. В выборке лиц из Москвы и Московской области уровни гетероплазмии мутаций С3256Т, Т3336С, 012315А, С13513А и С15059А коррелировали как с толщиной интимо-медиального слоя сонных артерий, так и с размером атеросклеротических бляшек (абсолютные значения коэффициентов корреляции по Спирману от 0,152 до 0,492).

3. Для мутаций С3256Т, Т3336С, 012315А, С13513А и С14459А лейкоцитов крови человека обнаружены значимые различия (с достоверностью 95%) в средних уровнях гетероплазмии между группами лиц с наличием и отсутствием ИБС.

4. Для мутаций, ассоциированных с атеросклерозом сонных артерий, в большинстве случаев абсолютные значения коэффициентов корреляции между уровнями гетероплазмии друг для друга превышали 0,5, что указывает на преимущественно наследственную природу данных мутаций.

5. Влиянием совокупности всех исследованных мутаций можно объяснить 28,5 % случаев наличия атеросклероза, в то время для совокупности традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний это значение составляет не более 10%.

6. Оценена прогностическая значимость суммарной мутационной нагрузки по девяти исследованным мутациям как биомаркера наличия атеросклероза сонных артерий, для данной модели значение площади под ЯОС-кривой составило 0,71.

Практические рекомендации

Определение уровней гетероплазмии мутаций С3256Т, Т3336С, 012315А, С13513А и С15059А можно рекомендовать для увеличения эффективности диагностики повышенной предрасположенности к атеросклерозу и сердечно-сосудистым событиям. При этом следует учитывать, что среди перечисленных мутаций С12315А также является достоверно ассоциированной с гиперлипидемией, а у женщин мутации 013513А и 015059А могут быть ассоциированы с наличием сахарного диабета. Для измерения гетероплазмии митохондриального генома можно использовать как метод пиросеквенирования, описанный в работе, так и разрабатывать новые методы с целью удешевления анализа панели мутаций для одного пациента. Одним из таких методов может стать ПЦР в реальном времени с использованием специфических зондов на участки мтДНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Желанкин, Андрей Викторович, 2013 год

Список литературы

1. Аметов A.C. Сахарный диабет 2-го типа. Основы патогенеза и терапии // М. -2003.

2. Аничков H.H. Частная патологическая анатомия // М. Л., Медгиз. - 1947.

3. Арабидзе Г.Г., Теблоев К.И. Атеросклероз и факторы риска: клиническое значение аполипопротеинов в развитии ИБС: руководство для врачей // — М.: Литтерра. - 2008. - 240 с.

4. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Методические рекомендации // М. - 1997.

5. Газиев А.И., Шайхаев Г.О. Ядерно-митохондриальные псевдогены // Молекулярная биология. - 2010. - Т. 44, № 3. - С.405-417.

6. Гафаров В.В., Благинина М.Ю. Смертность от острого инфаркта миокарда (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ "Регистр острого инфаркта миокарда", МОНИКА) // Кардиология. - 2005. - № 5. - С. 49-51.

7. Ланкин В.З., Закирова А.Н., Касаткина Л.В., Котелевцева Н.В.. Титов В.Н. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 1980. - №7. - С.69-72.

8. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз // М., Медицина. -1965.

9. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи соврем, биологии. - 1996. - Т. 116, №3. - С.320-331.

10. Нестеров Ю.И. Атеросклероз. Диагностика, лечение, профилактика // Санкт-Петербург, Феникс. - 2007. - 256 с.

11. Сазонова М.А., Постнов А.Ю., Орехов А.Н., Собенин И.А. Новый метод количественной оценки мутантного аллеля митохондриального генома // Патологическая Физиология и Экспериментальная Терапия. - 2011. - №4. С.81-84.

12. Собенин И.А., Сазонова М.А., Мясоедова В.А., Кириченко Т.В., Иванова М.М., Постнов А.Ю., Орехов А.Н. Полиморфизм 3256С/Т митохондриальной ДНК как маркер ишемической болезни сердца и атеросклероза // Проблемы и перспективы современной науки. -2011. - Т. 3, №1. - С.108-110.

13. Сукерник Р.И., Дербенева О. А., Стариковская Е.Б., Володько Н.В., Михайловская И.Е., Бычков И.Ю., Лотт М.Т., Браун М.Д., Уоллес Д.С. Митохондриальный геном и митохондриальные болезни человека // Генетика. - 2002. - Т. 38. - С. 161-170.

14. Сухоруков B.C. Нарушения клеточной энергетики // Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ. - 2002.

15. Anderson S., Bankier А.Т., Barrell B.G., de Bruijn M.H., Coulson A.R., Drouin J., Eperon I.C., Nierlich D.P., Roe B.A., Sanger F., Schreier P.H., Smith A.J., Staden R., Young I.G. Sequence and organization of the human mitochondrial genome // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P.457-465.

16. Andreu A.L., Bruno C., Dunne T.C., Tanji K., Shanske S., Sue C.M., Krishna S., Hadjigeorgiou G.M., Shtilbans A., Bonilla E., DiMauro S. A nonsense mutation (G15059A) in the cytochrome b gene in a patient with exercise intolerance and myoglobinuria//Ann Neurol. - 1999. - Vol. 45, №1. - P. 127-130.

17. Andreu A.L., Hanna M.G., Reichmann H., Bruno C., Penn A.S., Tanji K., Pallotti F., Iwata S., Bonilla E., Lach В., Morgan-Hughes J., DiMauro S.N. Exercise intolerance due to mutations in the cytochrome b gene of mitochondrial DNA // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 341, №14. -P.1037-1044.

18. Arai H., Hiro Т., Kimura Т., Morimoto Т., Miyauchi K., Nakagawa Y., Yamagishi M., Ozaki Y., Kimura K., Saito S., Yamaguchi Т., Daida H., Matsuzaki M. More intensive lipid lowering is associated with regression of coronary atherosclerosis in diabetic patients with acute coronary syndrome-sub-analysis of JAP AN-ACS study // J. Atheroscler. Thromb. - 2010. - Vol. 17, №10. - P. 1096-1107.

19. Arvanitis D.A., Flouris G.A., Spandidos D.A. Genomic rearrangements on VCAM1, SELE, APEGland AIF1 loci in atherosclerosis // J. Cell. Mol. Med. -2005.-Vol. 9, №1. - P. 153-159.

20. Attardi G., Yoneda M., Chomin A. Complementation and segregation behavior of disease causing mitochondrial DNA mutations in cellular model systems // Biochem. Byophys. Acta. - 1995. - Vol. 1271. -P.241-248.

21. Balistreri C.R., Caruso C., Listi F., et al. LPS-mediated production of pro/anti-inflammatory cytokines and eicosanoids in whole blood samples: biological effects of +896A/G TLR4 polymorphism in a Sicilian population of healthy subjects// Mech Ageing Dev. - 2011. - Vol. 132. - P.86-92.

22. Basile J.N. The importance of systolic blood pressure control and cardiovascular disease prevention // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. - 2003. - Vol.5, №4. -P.271-277.

23. Baumgart D., Haude M., Gorge G., Liu F., Ge J., Grosse-Eggebrecht C., Erbel R., Heusch G. Augmented alpha-adrenergic constriction of atherosclerotic human coronary arteries // Circulation. - 1999 - Vol.99, №16. - P. 2090-2097.

24. Ben Assayag E., Shenhar-Tsarfaty S., Bova I., Berliner S., Usher S., Peretz H., Shapira I., Bornstein N.M. Association of the -757T>C polymorphism in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and carotid atherosclerosis // Thromb. Res. - 2009. - Vol.124, №4. - P. 458-462.

25. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P.1650-1656.

26. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., Watson A.D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic // Circulation - 1995. - Vol. 91. - P.2488-2496.

27. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., Watson A.D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P.2488-2496.

28. Brandon M.C., Lott M.T., Nguyen K.C., Spolim S., Navathe S.B., Baldi P., Wallace D.C. MITOMAP: a human mitochondrial genome database - 2004 update // Nucleic Acids Res. - 2005. - Vol. 33 (Database issue). - D611-613.

29. Brown A.J., Mander E.L., Gelissen I.C., Kritharides L., Dean R.T., Jessup W. Cholesterol and oxysterol metabolism and subcellular distribution in macrophage foam cells. Accumulation of oxidized esters in lysosomes // J Lipid Res. - 2000. -Vol. 41. -P.226-237.

30. Brown M.D., Voljavec A.S., Lott M.T., Torroni A., Yang C.C., Wallace D.C. Mitochondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Genetics. - 1992. - Vol. 130, № 1. - P.163-173.

31. Calles E., Garcia R., Mirza S., Mortensen A. Type 2 diabetes: one disease, multiple cardiovascular risk factors // Coron. Artery Dis. - 1999. - Vol. 10, №1. - P.23-30.

32. Carelli V., Ghelli A., Ratta M., Bacchilega E., Sangiorgi S., Mancini R., Leuzzi V., Cortelli P., Montagna P., Lugaresi E., Degli Esposti M. Leber's hereditary optic neuropathy: biochemical effect of H778IND4 and 3460/ND1 mutations and correlations with the mitochondrial genotype // Neurology. - 1997. Vol. 48. -P.1623-1623.

33. Casali C., d'Amati G., Bernucci P., DeBiase L., Autore C., Santorelli F.M., Coviello D., Gallo P. Maternally inherited cardiomyopathy: clinical and molecular characterization of a large kindred harboring the A4300G point mutation in mitochondrial deoxyribonucleic acid // J Am Coll Cardiol. - 1999. - Vol. 33, №6. -P.1584-1589.

34. Chen F.L., Liu Y., Song X.Y., Hu H.Y., Xu H.B., Zhang X.M., Shi J.H, Hu J, Shen Y., Lu B., Wang X.C., Hu R.M. A novel mitochondrial DNA missense mutation at G3421A in a family with maternally inherited diabetes and deafness // Mutat Res. - 2006. - Vol. 602, №1-2. - P.26-33.

35. Chen H., Zheng J., Xue L., Meng Y., Wang Y., Zheng B., Fang F., Shi S., Qiu Q., Jiang P., Lu Z., Mo J.Q., Lu J., Guan M.X. The 12S rRNA A1555G mutation in the mitochondrial haplogroup D5a is responsible for maternally inherited hypertension and hearing loss in two Chinese pedigrees // Eur J Hum Genet. -2012. - Vol. 20, №6. - P.607-612.

36. Chen J., Mehta J.L. Role of oxidative stress in coronary heart disease // Indian Heart J. -2004. - Vol. 56, №2. - P.163-173.

37. Chen S.N., Cilingiroglu M., Todd J., Lombardi R., Willerson J.T., Gotto A.M. Jr, Ballantyne C.M., Marian A.J. Candidate genetic analysis of plasma high-density lipoprotein cholesterol and severity of coronaryatherosclerosis // BMC Med. Genet. -2009. - Vol.10. - P. 111-114.

38. Chinnery P.F., Johnson M.A., Wardell T.M., Singh-Kler R., Hayes C., Brown D.T., Taylor R.W., Bindoff L.A., Turnbull D.M. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48. - P.188-193.

39. Chinnery P.F., Thorburn D.R., Samuels D.C., White S.L., Dahl H.M. Turnbull D.M., Lightowlers R.N., Howell N. The inheritance of mtDNA heteroplasmy: random drift, selection or both? // Trends. Genet. - 2000. - Vol. 16. - P.500-505.

40. Chinnery P.P., Howell N., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. MELAS and MERRF: the relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offspring//Brain. - 1998. - Vol. 121. - P.1889-1894.

41. Chinnery P.P., Howell N., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. MELAS and MERRF: the relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offspring//Brain. - 1998.-Vol. 121. - P.1889-1894.

42. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in atherosclerotic complications in diabetes // World J Cardiol. - 2012. - Vol. 4, №5. - P. 148-56.

43. Choi M., Lebon S., Bénit P., Chretien D., de Lonlay P., Goldenberg A., Odent S., Hertz-Pannier L., Vincent-Delorme C., Cormier-Daire V., Rustin P., Rôtig A., Munnich A. The mitochondrial DNA G13513A MELAS mutation in the NADH dehydrogenase 5 gene is a frequent cause of Leigh-like syndrome with isolated complex I deficiency // J Med Genet. - 2003. - Vol. 40, № 3. - P. 188-191.

44. Clayton D.A., Doda J.N., Freiberg E.C. The absence of a pyrimidine dimer repair mechanism in mammalian mitochondria // Proc Natl Acad Sci USA. - 1974. - Vol. 71. - P.2777-2781.

45. Cossarizza A., Riva A., Pinti M., Ammannato S., Fedeli P., Mussini C., Esposito R., Galli M. Increased mitochondrial DNA content in peripheral blood

lymphocytes from HIV-infected patients with lipodystrophy // Antivir Ther. -2003.-Vol. 8, №4. -P.315-321.

46. Croteau D.L., Stierum R.H., Bohr V.A. Mitochondrial DNA repair pathways // Mutat Res. - 1999. - Vol. 434. - P. 137-148.

47. Damani S.B.,Topol E.J. Future use of genomics in coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol.50, №20. - P. 1933-40.

48. Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A., van den Brink A.M., Saxena P.R., Riegger G.A., Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism // Circulation. - 1995. - Vol. 92. -P.1387-1388.

49. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease // Circulation. - 1990. Vol. 82. -P.l 138-46.

50. Delafontaine P., Ku L. Reactive oxygen species stimulate insulin-like growth factor I synthesis in vascular smooth muscle cells // Cardiovasc Res. - 1997. - Vol. 33. -P.216-222.

51. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. A joint editorial statement by the American Diabetes Association et al // - 1999. - Vol. 100, №10. -P.1132-1133.

52. Du X., Edelstein D., Obici S., Higham N., Zou MH., Brownlee M. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 10711080.

53. Elosua R., Ordovas J.M., Cupples L.A., Lai C.Q., Demissie S., Fox C.S., Polak J.F., Wolf P.A., D'Agostino R.B. Sr, O'Donnell C.J. Variants at the APOA5 locus, association with carotid atherosclerosis, and modification by obesity: the Framingham Study // J Lipid Res. - 2006. - Vol.47, №5. - P. 990-996.

54. Elson J.L., Samuels D.S., Turnbull DM., Chinnery P.P. Random intracellular drift explains the clonal expansion of mitochondrial DNA mutations with age // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68. - P.802-806.

55. European cardiovascular disease statistics, 2012 edition // European Heart Network and European Society of Cardiology. - 2012. - 127 P.

56. Evans D., Bode A., von der Lippe G., Beil F.U., Mann W.A. Cerebrovascular atherosclerosis in type III hyperlipidemia is modulated by variation in the apolipoprotein A5 gene // Eur. J. Med. Res. - 2011. - Vol.16, №2). - P. 79-84.

57. Forstermann U., Nakane M., Tracey W.R., Pollock J.S. Isoforms of nitric oxide synthase: functions in the cardiovascular system // Eur. Heart. J. - 1993. - Vol. 14 (Suppl I).-P. 10-15.

58. Franco R.F., Pazin-Filho A., Tavella M.H., Simöes M.V., Marin-Neto J.A., Zago M.A. Factor XIII Val34Leu and the risk of myocardial infarction // Haematologica. - 2000. - Vol. 85. -P.67-71.

59. Fu K., Hartlen R., Johns T., Genge A., Karpati G., Shoubridge E.A. A novel heteroplasmic tRNAleu(CUN) mtDNA point mutation in a sporadic patient with mitochondrial encephalomyopathy segregates rapidly in skeletal muscle and suggests an approach to therapy // Hum Mol Genet. - 1996. - Vol. 5, № 11. - P. 1835-1840.

60. Galle J., Heermeier K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P.2585-2589.

61. Gardener H., Beecham A., Cabral D., Yanuck D., Slifer S., Wang L., Blanton S.H., Sacco R.L., Juo S.H., Rundek T. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan // Stroke. - 2011. - Vol.42, №4. - P. 889-896.

62. Geer J.C., Haust M.D. Smooth muscle cells in atherosclerosis // Basel, Karger. -1972.

63. Giordano C., Pallotti F., Walker W.F., Checcarelli N., Musumeci O., Santorelli F., d'Amati G., Schon E.A., DiMauro S., Hirano M., Davidson M.M. Pathogenesis of the deafness-associated A1555G mitochondrial DNA mutation // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Vol. 293, №1. - P.521-529.

64. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Bravata D.M., Dai S., Ford E.S., Fox C.S., Franco S., Fullerton H.J., Gillespie C., Hailpern S.M., Heit J.A., Howard V.J., Huffman M.D., Kissela B.M., Kittner S.J., Lackland D.T., Lichtman J.H., Lisabeth L.D., Magid D., Marcus G.M., Marelli A., Matchar D.B., McGuire D.K., Möhler E.R., Moy C.S., Mussolino M.E., Nichol G., Paynter N.P., Schreiner P.J., Sorlie P.D., Stein J., Turan T.N., Virani S.S., Wong N.D., Woo D., Turner M.B.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2013 update: a report from the American Heart Association // Circulation. - 2013. - Vol. 127, №1. - P.6-245.

65. Gor^cy J., Gor^cy I., Kaczmarczyk M., Parczewski M., Brykczynski M., Clark J., Safranow K., Ciechanowicz A. Low frequency haplotypes of E-selectin polymorphisms G2692A and CI90IT give increased protection from coronary artery disease // Med. Sei. Monit. - 2011. - Vol.17, №6. - P. 334-340.

66. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis // Science. - 1998. - Vol. 281. -P.1309-1316.

67. Gropman A., Chen T.J., Perng C.L., Krasnewich D., Chernoff E., Tifft C., Wong L.J. Variable clinical manifestation of homoplasmic G14459A mitochondrial DNA mutation // Am J Med Genet A. - 2004. - Vol. 124A, № 4. - P. 377-382.

68. Gu L., Johnson M.W., Lusis A.J. Quantitative trail locus analysis of plasmalipoprotein levels in an autoimmmune mouse model. Interaction between lipoprotein metabolism, autoimmune disease and atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P.442-453.

69. Guan M.X., Fischel-Ghodsian N., Attardi G. Molecular pathogenetic mechanism of maternally inherited deafness // Hum Mol Genet. - 1996. - Vol. 5, №7. - P.963-971.

70. Hall J.E., Guyton A.C. Control of sodium excretion and arterial pressure by intrarenal mechanisms and the renin-angiotensin system // Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press, Publishers. - 1990.-P.l 105-1129.

71. Hanna M.G., Nelson I.P. Genetics and molecular patho-genesis of mitochondrial respiratory chain diseases // Cell. Mol. Life Sci. - 1999. - Vol. 55. - P.691-706.

72. Hart L.M., Jansen J.J., Lemkes H.H., de Knijff P., Maassen J.A. Heteroplasmy level of a mitochondrial gene mutation associated with diabetes mellitus decrease in leukocyte DNA upon aging // Hum. Mut. - 1996. - Vol. 7. - P. 193-197.

73. Hartge M.M., Unger T., Kintscher U. The endothelium and vascular inflammation in diabetes // Diab Vase Dis Res. - 2007. - Vol. 4, №2. - P.84-88.

74. Heinecke J.W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implications for the oxidized low-density lipoprotein hypothesis // Atherosclerosis. - 1998.-Vol.141.-P.l-15.

75. Heinonen P., Jartti L., Jarvisalo M.J., Pesonen U., Kaprio J.A., Ronnemaa T., Raitakari O.T., Scheinin M. Deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is associated with flow-mediated dilatation of the brachial arter // Clin. Sci. (Lond). - 2002. - Vol.103, №5. - P. 517-524.

76. Herbert J.M., Bono F., Savi P. The mitogenic effect of H202 for vascular smooth muscle cells is mediated by an increase of the affinity of basic fibroblast growth factor for its receptor // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 395. - P.43-47.

77. Herlitz J., Blohm M., Hartford M., Hjalmarsson A., Holmberg S., Karlson B.W. Delay time in suspected acute myocardial infarction and the importance of its modification // Clin. Cardiol. - 1989. - Vol. 12, №7. - P.370-374.

78. Hibi K., Ishigami T., Tamura K., Mizushima S., Nyui N., Fujita T., Ochiai H., Kosuge M., Watanabe Y., Yoshii Y., Kihara M., Kimura K., Ishii M., Umemura S. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction // Hypertension. - 1998. - Vol. 32. - P.521-526.

79. Howell N., Xu M., Halvorson S., Bodis-Wollner I., Sherman J. A heteroplasmic LHON family: tissue distribution and transmission of the 11778 mutation // Am. J. Hum. Genet. - 1994. - Vol. 55. - P.203-206.

80. http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi

81. Huang C.H., Su S.L., Hsieh M.C., Cheng W.L., Chang C.C., Wu H.L., Kuo C.L., Lin T.T., Liu C.S. Depleted leukocyte mitochondrial DNA copy number in metabolic syndrome // J Atheroscler Thromb. - 2011. Vol. 18, № 10. - P. 867-873.

82. Huijgen R., Vissers M.N., Kindt I., Trip M.D., de Groot E., Kastelein J.J., Hutten B.A. Assessment of carotid atherosclerosis in normocholesterolemic individuals with proven mutations in the low-density lipoprotein receptor or apolipoprotein B genes // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol.4, №4. - P. 413-417.

83. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Pocket guide to prevention of coronary heart disease // Boerm Bruckmeier Verlag GmbH. -2003.- 128 P.

84. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Pocket guide to prevention of coronary heart disease // Boerm Bruckmeier Verlag GmbH. -2003. - 128 p.

85. Ishizaka Y., Ishizaka N., Tani M., Toda A., Toda E., Koike K., Yamakado M. Relationship between albuminuria, low eGFR, and carotid atherosclerosis in Japanese women // Kidney Blood Press. Res. - 2008. - Vol.31, №3. - P. 164-170.

86. Ito M., Oliverio M.I., Mannon P.J., Best C.F., Maeda N., Smithies O., Coffman T.M. Regulation of blood pressure by the type la angiotensin II receptor gene // Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - Vol. 92. - P.3521-3525.

87. Ivey M.E., Osman N., Little P.J. Endothelin-1 signalling in vascular smooth muscle: pathways controlling cellular functions associated with atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2008. - Vol.199, №2. - P. 237-247.

88. Jeppesen T.D., Schwartz M., Hansen K., Danielsen E.R., Wibrand F., Vissing J. Late onset of stroke-like episode associated with a 3256C~>T point mutation of mitochondrial DNA // J Neurol Sci. - 2003. - Vol. 214, № 1-2. - P. 17-20.

89. Ji Y.N., Wang Q., Zhan P. Intercellular adhesion molecule 1 gene K469E polymorphism is associated with coronary heart disease risk: a meta-analysis involving 12 studies // Mol Biol Rep. - 2012. - Vol. 39. - P.6043-6048.

90. Jin J.J., Nakura J., Wu Z., Yamamoto M., Abe M., Tabara Y., Yamamoto Y., Igase ML, Kohara K., Miki T. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, № 1. P. 163-167.

91. Jin W., Liu Y., Sheng H.H., Jin L, Shen Y.Y., Hua Q, Lu L., Yu J.D., Huang W. Single nucleotide polymorphisms in promoter of angiotensin II type 1 receptor gene associated with essential hypertension and coronary heart disease in Chinese population // Acta Pharmacol Sin. - 2003. - Vol. 24, №11.- P.1083-1088.

92. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. -1995.-Vol. 91. -P.1314-1319.

93. John P.A., Ioannidis M.D. Prediction of Cardiovascular Disease Outcomes and Established Cardiovascular Risk Factors by Genome-Wide Association Markers // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009, - Vol.2, №1. - P. 7-15.

94. Kamal M., Fathy M.M., Taher E., Hasan M., Tolba M. Assessment of the role of paraoxonase gene polymorphism (Q192R) and paraoxonase activity in the susceptibility to atherosclerosis among lead-exposed workers // Ann Saudi Med. -2011. - Vol. 31, №5. - P.481 -487.

95. Kameoka K., Isotani H., Tanaka K., Azukari K., Fujimura Y., Shiota Y., Sasaki E., Majima M., Furukawa K., Haginomori S., Kitaoka H., Ohsawa N. Novel mitochondrial DNA mutation in tRNA(Lys) (8296A—>G) associated with diabetes // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 245, №2. - P.523-527.

96. Kaneda H., Hayashi J., Takahama S. et al. Elimination of paternal mitochondrial DNA in intraspecific crosses during early mouse embriogenesis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1995. - Vol. 92. - P.4542-4546.

97. Karathanasis S.K., Ferris E., Haddad I.A. DNA inversion within the apolipoproteins AI/CIII/AIV-encoding gene cluster of certain patients with premature atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1987. - Vol.84, №20. -P. 7198-7202.

98. Knight-Lozano C.A., Young C.G., Burow D.L., Hu Z.Y., Uyeminami D., Pinkerton K.E., Ischiropoulos H., Ballinger S.W. Cigarette smoke exposure and hypercholesterolemia increase mitochondrial damage in cardiovascular tissues // Circulation. - 2002. - Vol. 105, №7. - P.849-854.

99. Kolakovic A., Zivkovic M., Radak D., Djuric T., Koncar I., Davidovic L., Dincic D., Alavantic D., Stankovic A. The association of ACE I/D gene polymorphism with severe carotid atherosclerosis in patients undergoing carotid endarterectomy // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. -2012. Vol. 13, №1. - P. 141-147.

100. Korf B.R. Mitochondrial inheritance // Human genetics. A problem-based approach / Ed. Korf B.R. Boston: Blackwell Scientific Inc. - 1996. - P. 238-259.

101. Kronenderg F., Steinmetz A., Kostner G.M., Doeplinger H. Lipoprotein (a) in health and disease // Clin. Rev. Clin. Lab. Sei. - 1996. - Vol. 36. - P.495-543.

102. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. - 2000. -Vol.95, №5. -P.1517-32.

103. Larsson N.G., Clayton D.F. Molecular genetic aspects of human mitochondrial disorders//Annu. Rev. Genet. - 1995. - Vol. 29. - P. 151-178.

104. Lehrer S., Rabin J., Kalir T., Schachter B.S. Estrogen receptor variant and hypertension in women // Hypertension. - 1993. - Vol. 21, №4. - P.439-441.

105. Lerner D.J., Kannel W.B. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26-year follow-up of the Framingham population // Am. Heart J. - 1986.-Vol. 111, №2.-P.383-390.

106. Li R., Liu Y., Li Z., Yang L., Wang S., Guan M.X. Failures in Mitochondrial tRNAMet and tRNAGln Metabolism Caused by the Novel 4401A>G Mutation Are Involved in Essential Hypertension in a Han Chinese Family // Hypertension. -2009. - Vol. 54, №2. - P.329-337.

107. Li R, Xing G., Yan M., Cao X., Liu X.Z., Bu X., Guan M.X. Cosegregation of C-insertion at position 961 with the A1555G mutation of the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family with maternally inherited hearing loss // Am J Med Genet A. - 2004. - Vol. 124A, №2. - P. 113-117.

108. Li Z., Liu Y., Yang L., Wang S., Guan M.X. Maternally inherited hypertension is associated with the mitochondrial tRNA(Ile) A4295G mutation in a Chinese family // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - Vol. 367, №4. - P.906-911.

109. Lightowlers R.N., Chinnery P.P., Turnbull D.M., Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease // Trends. Genet. -1997.-Vol. 13. -P.450-455.

110. Liu H., Peng Y., Liu F., Liu Y., Ouyang L., Xiao W., Cheng M., Chen X., Gao L. Correlation between endothelin-1 and atherosclerosis in chronic hemodialysis patients // J. Nephrol. - 2010. - Vol.23, №5. - P. 593-602.

111. Liu K., Liu J., Huang Y., Liu Y., Lou Y., Wang Z., Zhang H., Yan S., Li Z., Wen S. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and hypertension risk: a meta-analysis of 22 studies including 14303 cases and 15961 controls // PLoS One. - 2010. -Vol. 5, №9. -doi: 10.1371/journal.pone.0013057.

112. Liu Y., Li R., Li Z., Wang X.J., Yang L., Wang S., Guan M.X. Mitochondrial Transfer RNAMet 4435A>G Mutation Is Associated With Maternally Inherited Hypertension in a Chinese Pedigree // Hypertension. - 2009. - Vol. 53. - P. 10831090.

113. Ma Z.A., Zhao Z., Turk J. Mitochondrial dysfunction and ß-cell failure in type 2 diabetes mellitus // Exp Diabetes Res. - 2012. - doi: 10.1155/2012/703538.

114. Mahjoub S., Sternberg D., Boussaada R., Filaut S., Gmira F., Mechmech R., Jardel C., Arab S.B. A novel mitochondrial DNA tRNAIle (m.4322dupC) mutation associated with idiopathic dilated cardiomyopathy // Diagn Mol Pathol. - 2007. -Vol. 16, №4. - P.23 8-242.

115. Mariotti C., Tiranti V., Carrara F., Dallapiccola B., DiDonato S., Zeviani M. Defective respiratory capacity and mitochondrial protein synthesis in transformant cybrid harboring the tRNA-leu(UUR) mutation associated with maternally inherited myopathy and cardiomyopathy // J.Clin.Invest. - 1994. - Vol. 93. -P.l 102-1107.

116. Matsunaga H., Tanaka Y., Tanaka M., Gong J.S., Zhang J., Nomiyama T., Ogawa O., Ogihara T., Yamada Y., Yagi K., Kawamori R. Antiatherogenic mitochondrial

118

genotype in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2001. - Vol.24, №3. -P.500-503.

117. Mazzone A., De Servi S., Ricevuti G., Mazzuchelli I., Fossati G., Passoti D., Dramuchi E. Increas expression of neutrophils and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease // Circulation. - 1993. - Vol. 88. - P.358-363.

118. McGill H.C., Herderick E.E., McMahan C.A., Zieske A.W., Malcolm G.T., Tracy R.E., Strong J.P. Atherosclerosis in youth // Minerva Pediatr. - 2002. - Vol. 54, №5. - P.437-447.

119. McGill H.C., McMahan C.A., Herderick E.E., Tracy R.E., Malcom G.T., Zieske A.W., Strong J.P. Effects of coronary heart disease risk factors on atherosclerosis of selected regions of the aorta and right coronary artery. PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20, №3. - P.836-845.

120. McMahan C.A., Gidding S.S., Fayad Z.A., Zieske A.W., Malcom G.T., Tracy R.E., Strong J.P., McGill H.C. Risk scores predict atherosclerotic lesions in young people // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol.165, №8. -P.883-890.

121. McNamara J.J., Molot M.A., Stremple J.F., Cutting R.T. Coronary artery disease in combat casualties in Vietnam // J.A.M.A. - 1971. - Vol. 216. - P. 1185-1187.

122. Merante F., Tein I., Benson L., Robinson B.H. Maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy due to a novel T-to-C transition at nucleotide 9997 in the mitochondrial tRNA-glycine gene // Am.J.Hum. Genet. - 1994. - Vol. 55. - P.437-446.

123. Merante F., Tein I., Benson L., Robinson B.H. Maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy due to a novel T-to-C transition at nucleotide 9997 in the mitochondrial tRNA-glycine gene // Am.J.Hum. Genet. - 1994. - Vol. 55. - P. 437-446.

124. Muendlein A., Saely C.H., Marte T., Schmid F., Koch L., Rein P., Langer P., Aczel S., Drexel H. Synergistic effects of the apolipoprotein E epsilon3/epsilon2/epsilon4, the cholesteryl ester transfer protein TaqlB, and the

apolipoprotein C3 -482 C>T polymorphisms on their association with coronary artery disease // Atherosclerosis. - 2008. - Vol.199, №1. - p. 179-186.

125. Mukae S., Aoki S., Itoh S., Sato R., Nishio K., Iwata T., Katagiri T. Mitochondrial 5178A/C genotype is associated with acute myocardial infarction // Circ J. - 2003 -Vol. 67, № 1. -P.16-20.

126. Munro J.M., Cotran R.S. Biology of disease. The pathogenesis of atherosclerosis; atherogenesis and inflammation // Lab. Invest. 1988. - Vol. 58. - P.249-261.

127. Munro J.M., Cotran R.S., Biology of disease. The pathogenesis of atherosclerosis; atherogenesis and inflammation // Lab. Invest. - 1988. - Vol. 58. - P.249-261.

128. Naber C.K., Husing J., Wolfhard U., Erbel R., Siffert W. Interaction of the ACE D Allele and the GNB3 825T Allele in Myocardial Infarction // Hypertension. -2000. -Vol. 36. - P.986-989.

129. Nagai T., Ogimoto A., Okayama H., Ohtsuka T., Shigematsu Y., Hamada M., Miki T., Higaki J. A985G polymorphism of the endothelin-2 gene and atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circ. J. - 2007. - Vol.71, №12. - P. 1932-1936.

130. Naito T., Oikawa S., Kotake H., Hayasaka K., Toyota T. Effect of glucose concentration on foam cell formation in THP-1 cells // J Atheroscler Thromb. -2001.-Vol. 8. -P.55-62.

131. Niu W., Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension // PLoS One. -2011. -Vol. 6, №9. - e24266. - doi: 10.1371/journal.pone.0024266.

132. Nomiyama T., Tanaka Y., Piao L., Hattori N., Uchino H., Watada H., Kawamori R., Ohta S. Accumulation of somatic mutation in mitochondrial DNA and atherosclerosis in diabetic patients // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - Vol. 1011. -P.193-204.

133. Ono T., Isobe K., Nakada K., Hayashi J.I. Human cells are protected from mitochondrial dysfunction by complementation of DNA products in fused mitochondria // Nature Genetics. - 2001. - Vol. 28. - P.272-275.

134. O'Shaughnessy K.M. The genetics of essential hypertension // Br J Clin Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P.5-11.

135. Packard R.R.,Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. - 2008. - Vol.54, №1. - P. 24-38.

136. Pernow J., Shemyakin A., Bohm F. New perspectives on endothelin-1 in atherosclerosis and diabetes mellitus // Life Sci. - 2012. - Vol.91, №13-14. - P. 507-516.

137. Pu H.,Yin J.,WuY. et al. The association between CD14 gene C-260T polymorphism and coronary heart disease risk: a meta-analysis // Mol Biol Rep. -2013. - doi: 10.1007/s 11033-012-2478-y.

138. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // Journal of Clinical Investigation. - 1990. - Vol. 86. P.1343-1346.

139. Ruiter E.M., Siers M.H., van den Elzen C., van Engelen B.G., Smeitink J.A., Rodenburg R.J., Hoi F.A. The mitochondrial 13513G>A mutation is most frequent in Leigh syndrome combined with reduced complex I activity, optic atrophy and/or Wolff-Parkinson-White // Eur J Hum Genet. - 2007. - Vol. 15, № 2. - P.155-161.

140. Saeed Mahmood M., Saboohi K., Osman Ali S., Bokhari A.M., Frossard P.M. Association of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene G2350A dimorphism with essential hypertension // J Hum Hypertens. - 2003. - Vol. 17, №10. - P.719-723.

141. Salonen R., Nyyssonen K., Porkkala E., Rummukainen J., Belder R., Park J.S., Salonen J.T. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries // Circulation. - 1995. - Vol. 92. -P.1758-1764.

142. Sazonova M., Budnikov E., Khasanova Z., Sobenin I., Postnov A., Orekhov A. Studies of the human aortic intima by a direct quantitative assay of mutant alleles in the mitochondrial genome. // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204. - P. 184-190.

143. Sazonova M.A., Andrianova I.V., Khazanova Z.B., Sobenin LA. Quantitative mitochondrial genome mutation investigation and possible role of the somatic mutations in development of atherosclerotic lesion of human aorta // Atherosclerosis Suppl. - 2009. - Vol. 9, №1. - P. 113.

144. Scheer W.D., Boudreau D.A., Hixson J.E., McGill H.C., Newman W.P. 3rd, Tracy R.E., Zieske A.W., Strong J.P. ACE insert/delete polymorphism and atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2005. - Vol.178, №2. - P. 241-247.

145. Schiffrin E.L., Deng L.Y., Sventek P., Day R. Enhanced expression of endothelin-1 gene in resistance arteries in severe human essential hypertension // J Hypertens. - 1997.-Vol. 15. - P.57-63.

146. Shimodaira M., Nakayama T., Sato N., Saito K., Morita A., Sato I., Takahashi T., Soma M., Izumi Y. Association study of aromatase gene (CYP19A1) in essential hypertension // Int J Med Sci. - 2008. - Vol. 5, № 1. -P.29-35.

147. Shuster R.C., Rubenstein A.J., Wallace D.C. Mitochondrial DNA in anucleate human blood cells // Biochem Biophys Res Commun. - 1988. - Vol. 155, №3. -P.1360-1365.

148. Silvestri G., Santorelli F.M., Shanske S., Whitley C.B., Schimmenti L.A., Smith S.A:, DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNA leu(UUR) gene is associated with maternally inherited cardiomyopathy // Hum.Mut. - 1994. - Vol. 3. - P.37-43.

149. Silvestri G., Santorelli F.M., Shanske S., Whitley C.B., Schimmenti L.A., Smith S.A., DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNA leu(UUR) gene is associated with maternally inherited cardiomyopathy // Hum.Mut. - 1994. - Vol. 3. - P.37-43.

150. Singh V.N. Coronary Heart Disease // Medicine health. - 2002.

151. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Postnov A.Y., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Mitochondrial mutations are associated with atherosclerotic lesions in the human aorta // Clin Dev Immunol. - 2012. -2012:832464.

152. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update // Hypertension. - 2001. - Vol. 37, №4. - P.1053-1059.

153. Stankovic A., Zivkovic M., Glisic S., Alavantic D. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbian population // Clin Chim Acta. - 2003. - Vol. 327, №1-2. - P.181-185.

154. Suzuki Y., Suzuki S., Hinokio Y., Chiba M., Atsumi Y., Hosokawa K., Shimada A., Asahina T., Matsuoka K. Diabetes associated with a novel 3264 mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20, №7. - P.1138-1140.

155. Taivassalo T., Fu K., Johns T., Arnold D., Karpati G., Shoubridge E.A. Gene shifting: a novel therapy for mitochondrial myopathy // Hum. Mol. Genet. - 1999. -Vol. 8. -P.1047-1052.

156. Tawata M., Hayashi J.I., Isobe K., Ohkubo E., Ohtaka M., Chen J., Aida K., Onaya T. A new mitochondrial DNA mutation at 14577 T/C is probably a major pathogenic mutation for maternally inherited type 2 diabetes // Diabetes. - 2000. -Vol. 49, №7.-P. 1269-1272.

157. Taylor R.W., Giordano C., Davidson M.M., d'Amati G., Bain H., Hayes C.M., Leonard H., Barron M.J., Casali C., Santorelli F.M., Hirano M., Lightowlers R.N., DiMauro S., Turnbull D.M. A homoplasmic mitochondrial transfer ribonucleic acid mutation as a cause of maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2003. - Vol. 41, № 10. - P. 1786-1796.

158. Taylor R.W., Wanlell T.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Molecular basis for treatment of mitochondrial myopathies // Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 21. - P.909-912.

159. Toikka J.O., Niemi P., Ahotura M., Nonikosti H., Viirari S.A., Ronnernaa T., Hartiala J.J., Raitakari O.T. Large-artery elastic properties in young men.

Relationships to serum lipoproteins and oxidized low density lipoproteins // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. -P.436-441.

160. Toikka J.O., Niemi P., Ahotura M., Nonikosti H., Viirari S.A., Ronnernaa T., Hartiala J.J., Raitakari O.T. Large-artery elastic properties in young men. Relationships to serum lipoproteins and oxidized low density lipoproteins // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P.436-441.

161. Tostes R.C., Nigro D., Fortes Z.B., Carvalho M.H. Effects of estrogen on the vascular system // Braz J Med Biol Res. - 2003. - Vol. 36. - P.l 143-1158.

162. Tuzcu E.M., Kapadia S.R., Tutar E. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound //Circulation. -2001. - Vol. 103. -P.2705-2710.

163. Van Den Ouweland J.M.W. Mutations in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness // Nat. Genet. - 1992. - Vol. 1. - P.368-371.

164. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P., Evans J.C., O'Donnell C.J., Kannel W.B., Levy D. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease //N. Engl. J. Med. -2001. - Vol.345, №18. - P. 1291-1297.

165. Vaskü A., Soucek M., Tschöplovä S., Stejskalovä A. An association of BMI with A (-6) G, M235T and T174M polymorphisms in angiotensinogen gene in essential hypertension // J Hum Hypertens. - 2002. - Vol. 16, №6. - P.427-430.

166. Wallace B.C., Brown M.D., Lott M.T. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease // Gene. - 1999. - Vol. 238. - P.211-230.

167. Wallace D.C., Lott M.T., Brown M.D., Kerstann K. Mitochondria and neuroophthalmologic diseases // The metabolic and molecular basis of inherited disease. - 2001. -Vol. 2. - P.2425-2512.

168. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., Hodge J.A., Schurr T.G., Lezza A.M., Elsas L.J. 2nd, Nikoskelainen E.K. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430.

169. Wallace D.C., Zheng X.X., Lott M.T., Shoffner J.M., Hodge J.A., Kelley R.I., Epstein C.M., Hopkins L.C. Familial mitochondrial encephalomyopathy

124

(MERRF): genetic, pathophysiological, and biochemical characterization of a mitochondrial DNA disease // Cell. - 1988. - Vol. 55. - P.601-610.

170. Wang Y., Zhang W., Li S., et al. Genetic variants of the monocyte chemoattractant protein-1 gene and its receptor CCR2 and risk of coronary artery disease: a metaanalysis // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219. - P.224-230.

171. Wang Z., Liu Y., Liu J., Liu K., Lou Y., Wen J., Niu Q., Wen S., Wu Z. E-selectin gene polymorphisms are associated with essential hypertension: a case-control pilot study in a Chinese population // BMC Med Genet. - 2010. - Vol. 11, № 127. -doi: 10.1186/1471-2350-11-127.

172. Ward R. Familial aggregation and genetic epidemiology of blood pressure // Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Raven Press Ltd, New York. - 1990,- P.81-100.

173. Weber K., Wilson J.N., Taylor L., Brierley E., Johnson M.A., Turnbull D.M., Bindoff L.A. A new mtDNA mutation showing accumulation with time and restriction to skeletal muscle // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. - P.373-380.

174. Weinbrenner T., Cladellas M., Isabel Covas M., Fitó M., Tomás M., Sentí M., Bruguera J., Marrugat J. High oxidative stress in patients with stable coronary heart disease // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 168, №1. -P.99-106.

175. Williams G.H., Dluhy R.G. Aldosterone biosynthesis. Interrelationship of regulatory factors // Am J Med. - 1972. - Vol. 53, № 5. - P.595-605.

176. Wong L.J., Liang M.H., Kwon H., Park J., Bai R.K., Tan D.J. Comprehensive scanning of the entire mitochondrial genome for mutations // Clin Chem. - 2002. -Vol. 48. - P.1901-1912.

177. Woo J., Tang N.L., Leung J., Kwok T. The Alu polymorphism of angiotensin I converting enzyme (ACE) and atherosclerosis, incident chronic diseases and mortality in an elderly Chinese population // J. Nutr. Health. Aging. - 2012. -Vol.16, №3. - P. 262-268.

178. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y., Yazaki Y., Goto K., Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. - 1988. - Vol. 332. - P.411-415.

179. Yang T., Lam C.W., Tsang M.W., Tong S.F., Kam G.Y., Chan L.Y., Poon P.M., Wu X., Pang C.P. Novel mitochondrial 16S rRNA mutation, 3200T-->C, associated with adult-onset type 2 diabetes // Chin Med J (Engl). - 2002. - Vol. 115, №5. - P.753-758.

180. Yang T., Lam C.W., Tsang M.W., Tong S.F., Kam G.Y., Chan L.Y., Poon P.M., Wu X., Pang C.P. Novel mitochondrial 16S rRNA mutation, 3200T->C, associated with adult-onset type 2 diabetes // Chin Med J (Engl). - 2002. - Vol. 115, №5. - P.753-758.

181. Yu P., Yu D.M., Liu D.M., Wang K., Tang X.Z. Relationship between mutations of mitochondrial DNA ND1 gene and type 2 diabetes // Chin Med J (Engl). - 2004. -Vol. 117, №7. -P.985-989.

182. Zee R.Y., Romero J.R., Gould J.L., Ricupero D.A., Ridker P.M. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation End Product-Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction or Ischemic Stroke // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 1686-1690.

183. Zeviani M., Gellera C., Antozzi C., Rimoldi M., Morandi L., Villani F., Tiranti V., DiDonato S. Maternally inherited myopathy and cardiomyopathy: association with mutation in mitochondrial DNA tRNA-leu(UUR) // Lancet. - 1991. - Vol. 338. -P.143-147.

184. Zhang H.F., Xie SL, Wang J.F., Chen Y.X., Wang Y., Huang T.C. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis // Thromb Res. - 2011. - Vol. 127. - P.400^105.