Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Мануйлова, Татьяна Юрьевна

• Мануйлова, Татьяна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мануйлова, Татьяна Юрьевна

Список сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Клинико-морфологическая характеристика идиопатического фиброза легких, идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии, идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии и идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.1. Интерстициальные болезни легких.

1.2. Идиопатический фиброз легких.

1.2.1. Эпидемиология идиопатического фиброза легких.

1.2.2.Этиология и патогенез идиопатического фиброза легких.

1.2.3.Морфологическая картина идиопатического фиброза легких.

1.2.4.Клиническая картина идиопатического фиброза легких.

1.3. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония.34 1.3.1. Эпидемиология идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии.

1.3.2.Этиология и патогенез идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии.

1.3.3.Морфологическая картина идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии.

1.3.4.Клиническая картина идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии.

1.4. Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония. .37 1.4.1. Эпидемиология идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

1.4.2.Этиология и патогенез идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

1.4.3.Морфологическая картина идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

1.4.4.Клиническая картина идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

1.5. Идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

1.5.1. Эпидемиология идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.5.2. Этиология и патогенез идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.5.3.Морфологическая картина идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.5.4.Клиническая картина идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.6. Дисрегенераторные изменения легочного эпителия при идиопатическом фиброзе легких, идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии, идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии и идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

1.6.1. Гистология респираторных отделов легких.

1.6.2. Цитокератины, как маркеры видов легочного эпителия.

Глава 2.

Материал и методы.

2.1.Характеристика материала.

2.2. Методы исследования.м.м

§

Глава 3.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

ЗЛ.Идиопатический фиброз легких.

3.1.1. Морфологическая характеристика изменений интерстиция и дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при обычной интерстициальной пневмонии.

3.1.2. Клиническая картина идиопатического фиброза легких.

3.2. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония.

3.2.1. Морфологическая характеристика изменений интерстиция и дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при десквамативной интерстициальной пневмонии.

3.2.2. Клиническая картина десквамативной интерстициальной пневмонии.

3.3. Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония .77 3.3.1. Морфологическая характеристика изменений интерстиция и дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

3.3.2.Клиническая картина идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии.

3.4. Идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

3.4.1. Морфологическая характеристика изменений интерстиция и дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при идиопатическом облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией.

3.4.2. Клиническая картина идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

3.5. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика и морфогенез идиопатического фиброза легких, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний»

Актуальность работы.

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ), идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (БООП) - интерстициальные заболевание легких с неустановленной этиологией, характеризующиеся распространенным, хроническим поражением легочного интерстиция респираторных отделов легкого [9,118]. Перечисленные заболевания являются наиболее часто диагностируемыми из группы идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (ИХИП). На долю больных ИХИП приходится в среднем более 15% пациентов пульмонологических стационаров в России [1]. Согласно классификациям A. Liebow [94], A.-L.Katzenstein [87] и M.Travis [118] данные заболевания входили в группу «идиопатического фиброзирующего альвеолита» (ИФА).

Диагностика этих патологий сложна для специалистов. Проблема заключается в том, что патологические изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП относительно стереотипны и представлены различными сочетаниями воспаления и фиброза — что обозначается термином «фиброзирующий альвеолит». В соответствии с «золотым стандартом» диагностики ИХИП диагноз можно поставить только при сопоставлении клинических, рентгенологических и патоморфологических данных.

Механизмы прогрессирования фиброзирующего альвеолита при ИХИП от стадии пневмонита до «сотового» недостаточно изучены. До сих пор данные о корреляции морфологических и клинических проявлений (течение болезни, ответ на терапию, пяти- и десятилетняя выживаемость больных и т.д.) при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП противоречивы.

Вопросы морфо- и патогенеза данных заболеваниях остаются спорными.

Ситуация осложняется еще и тем, что рак легкого развивается в 12-14% случаев ИФЛ, характерно преобладанием бронхиоло - альвеолярного рака (31%), который в общей группе различных раков легкого занимает всего 3% [121,13].

Изучение морфологических особенностей прогрессирования ИХИП с идентификацией маркеров воспаления, фиброза важно для лечения и прогноза этих заболеваний, а кроме того диагностика может помочь в раннем выявлении предраковых изменений эпителия, развившихся на их фоне.

Целью настоящего исследования является изучение морфологических особенностей и механизмов прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (идиопатического фиброза легких, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией).

Для реализации цели поставлены следующие задачи:

1. Дать сравнительную морфологическую характеристику фиброзирующего альвеолита при различных ИХИП с учетом стадий процесса.

2. Изучить иммуногистохимию цитокинов (TNFa, TGFP, FGFb) на разных стадиях ИФЛ, ДИП, НИП и БООП для суждения о механизмах прогрессирования заболевания.

3. Сравнить морфо- и патогенетические особенности и механизмы прогрессирования ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

4. Охарактеризовать дисрегенераторные изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП по морфологическим особенностям и экспрессии цитокератинов (ЦК 5, 6, 7, 18,19).

Научная новизна.

В результате проведенного исследования показаны морфологические, морфогенетические, патогенетические и клинические различия между ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

Идиопатический фиброз легких и идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония, идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией являются самостоятельными нозологическими формами идиопатических интерстициальных болезней легких, отличающиеся морфо - и патогенезом, морфологической и клинической картиной.

Идиопатический фиброз легких, как правило, имеет морфологическую картину обычной интерстициальной пневмонии. Характеризуется на ранней стадии первичным повреждением интерстиция респираторных отделов легких с хроническим воспалением, образованием фибробластических фокусов в интерстиции легких; на поздних — склерозом и формированием «сотового» легкого, дисрегенераторными изменениями эпителия в виде аденоматозной гиперплазии и атипической аденоматозной гиперплазии.

Ранние изменения при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии характеризуются преобладанием повреждения и воспаления интерстиция респираторных отделов легких с продукцией TNFa интерстициальными макрофагами; поздние - фиброзом интерстиция с формированием «сотового» легкого с экспрессией TGFP и FGFb макрофагами и эпителиальными клетками.

Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония на ранней стадии отличается гиперактивацией альвеолярного макрофага с продукцией им TNFa и первичным повреждением альвеолярного эпителия. Поздняя стадия идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии характеризуется склерозом интерстиция и дисрегенерацией пневмоцитов II типа в виде плоскоклеточной мета- и дисплазии с экспрессией им TGF(3 и FGFb.

Для идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно развитие хронического вялотекущего воспаления с умеренным склерозом респираторных отделов легких на поздней стадии, медленное прогрессирование заболевания, слабо выраженные и относительно редко встречающиеся дисрегенераторные изменениями эпителия и относительно низкая экспрессия TNFa, TGF(3 и FGFb как макрофагами, так и эпителиальными клетками.

Для облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией типично содружественное поражение бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией и перибронхиолярным воспалением на ранней стадии и организацией экссудата, склерозом и развитием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией на поздней стадии. Отмечается умеренная продукция TNFa, TGF(3 и FGFb как клетками эпителия, так и стромальными клетками.

В развитии интерстициального фиброза при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях большое значение имеют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Эпителий в очагах дисрегенераторных изменений усиливает продукцию просклеротических цитокинов (TGFP и FGFb), стимулирующих фиброз интерстиция.

Уровень продукции цитокератинов в очагах дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при идиопатических интерстициальных пневмониях различен, что может свидетельствовать о различном гистогенезе этих изменений. В очагах атипической аденоматозной гиперплазии при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии наблюдается экспрессия цитокератинов 18 и 19. В очагах плоскоклеточной дисплазии при хронической идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии - цитокератинов 6 и 19; в очагах аденоматозной гиперплазии при хронической идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно некоторое повышение продукции цитокератина 18. В очагах атипической базальноклеточной гиперплазии усилена экспрессия цитокератинов 5 и 19.

Практическая значимость работы.

Полученные данные могут быть использованы в проведении морфологической диагностики и дифференциальной диагностики ИФЛ, ДИП, НИП и БООП на биопсийном и аутопсийном материале легких, а также в разработках новых подходов к терапии, профилактики и прогнозированию течения ИФЛ, ДИП, НИП и БООП.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Идиопатический фиброз легких имеет морфологию обычной интерстициальной пневмонии и характеризуется на ранней стадии первичным повреждением и хроническим воспалением интерстиция респираторных отделов легких с примесью нейтрофилов в воспалительном инфильтрате и со своеобразными фибробластическими фокусами, а также повышенной продукцией TNFa интерстициальными макрофагам. На поздней стадии отмечается выраженный склероз интерстиция с дисрегенераторными изменениями эпителия, продукция эпителиальными и сторомальными клетками TGFp, FGFb и формированием структур «сотового» легкого. В очагах дисрегенераторных изменений (аденоматозная и атипическая аденоматозная гиперплазия) отмечается повышенная экспрессия ЦК 18, типичной для аденокарциномы легкого.

2. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония отличается на ранней стадии скоплением альвеолярных макрофагов в просветах альвеол, продуцирующих TNFa, и признаками повреждения альвеолярного эпителия. На поздней выявляется скопление большого количества пневмоцитов II типа в просветах альвеол, склероз интерстиция и дисрегенераторные изменения пневмоцитов II типа, с повышением продукции TGFP, FGFb клетками эпителия и интерстиция. В очагах плоскоклеточной мета- и дисплазией обнаруживается экспрессия ЦК6.

3. Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония проявляется на ранней стадии развитием хронического воспаления интерстиция респираторных отделов легких с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, а на поздней стадии - умеренным склерозом респираторных отделов легких. Экспрессия TNFa, TGF(3 и FGFb эпителиальными, интерстициальными клетками и макрофагами находится на относительно низком уровне. Дисрегенераторные изменения легочного эпителия выражены слабее, чем при других ИХИП.

4. Идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией на ранней стадии характеризуется первичным содружественным поражением бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией, а на поздней стадии - организацией экссудата и дисрегенераторными изменениями преимущественно эпителия бронхиол с преобладанием базальноклеточной гиперплазии с и без атипии клеток и экспрессией ими ЦК5. Основными источниками TNFa, TGFP и FGFb являются макрофаги и фибробласты экссудата и телец Массона.

5. Идиопатические интерстициальные пневмонии - гетерогенная группа идиопатических хронических интерстициальных болезней легких, различающихся морфо- и патогенезом, механизмами прогрессирования, клинический картиной и прогнозом заболевания .

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Интерстициальные болезни легких» на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова, а также в лечебно-диагностической работе в клиниках ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Апробация работы проведена 2 апреля 2004 года на заседании кафедры патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова.

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА им, И.М.Сеченова, на XIV и XV Европейских Конгрессах по патологии (Амстердам, Голландия, 2002 г., Любляна, Словакия, 2003г.), XII и XIII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2000 г.; Вена, Австрия, 2003 г.), на IX Конгрессе «Новые методы и достижения в онкоморфологии» (Москва, 2003). На конференциях кафедры патологии (зав. кафедрой проф. R. Moll) и кафедры гематологии, онкологии и иммунологии (зав. кафедрой проф. A. Neubauer) Филиппс-Университета г. Марбурга (Германия, 2003 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них статей центральных журналах - 1, тезисов в материалах научных конференций - 6 и публикаций в зарубежных изданиях - 3.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения) заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирован

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Мануйлова, Татьяна Юрьевна

Выводы

1. Идиопатический фиброз легких, идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония, идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией являются самостоятельными нозологическими формами идиопатических интерстициальных болезней легких, отличающиеся клинической и морфологической картиной, а также морфо - и патогенезом.

2. Идиопатический фиброз легких имеет морфологическую картину обычной интерстициальной пневмонии и характеризуется на ранней стадии первичным повреждением интерстиция респираторных отделов легких с хроническим воспалением с примесью нейтрофилов в воспалитеьном инфильтрате, образованием фибробластических фокусов в интерстиции легких, на поздних - склерозом и формированием «сотового» легкого, дисрегенераторными изменениями эпителия в виде аденоматозной гиперплазии и атипической аденоматозной гиперплазии.

3. Ранние изменения при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии проявляется преобладанием повреждения и воспаления интерстиция респираторных отделов легких с продукцией TNFa интерстициальными макрофагами; поздние — фиброзом интерстиция с формированием «сотового» легкого с экспрессией TGF0 и FGFb макрофагами и эпителиальными клетками.

4. Идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония на ранней стадии отличается гиперактивацией альвеолярного макрофага с продукцией им TNFa и первичным повреждением альвеолярного эпителия. Поздняя стадия хронической идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии характеризуется склерозом интерстиция и дисрегенерацией пневмоцитов II порядка в виде плоскоклеточной мета- и дисплазии с экспрессией им TGF|3 и FGFb.

5. Для идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно развитие хронического вялотекущего воспаления на ранней стадии и умеренного склероза респираторных отделов легких на поздней стадии с медленным прогрессированием заболевания, достаточно слабо выраженными и относительно редко встречающимися дисрегенераторными изменениями эпителия и относительно более низкой экспрессией TNFa, TGFP и FGFb как макрофагами, так и эпителиальными клетками.

6. Для идиопатического облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией свойственно содружественное поражение бронхиол и альвеол с выраженной экссудацией и перибронхиолярным воспалением на ранней стадии и организацией экссудата, склерозом и развитием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией на поздней стадии. Отмечается умеренная экспрессия TNFa, TGFP и FGFb как клетками эпителия, так и стромальными клетками.

7. В развитии интерстициального фиброза при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях большое значение имеют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Дисрегенераторные изменения эпителия характеризуются повышенной продукцией им просклеротических факторов роста (TGFP и FGFb), стимулирующих фиброз интерстиция.

8. Уровень продукции цитокератинов в очагах дисрегенераторных изменений альвеолярного и бронхиолярного эпителия при хронических идиопатических интерстициальных пневмониях различен, что может свидетельствовать о различном гистогенезе этих изменений. В очагах атипической аденоматозной гиперплазии при идиопатической обычной интерстициальной пневмонии наблюдается экспрессия цитокератинов 18 и 19. В очагах плоскоклеточной дисплазии при идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии - цитокератинов 6 и 19; в очагах аденоматозной гиперплазии при идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии характерно некоторое повышение продукции цитокератина 18. В очагах атипической базальноклеточной гиперплазии усилена экспрессия цитокератинов 5 и 19.

Заключение

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ), идиопатическая десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП) и идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (БООП) - интерстициальные заболевание легких с неустановленной этиологией, характеризующиеся распространенным, острым или хроническим поражением легочного интерстиция респираторных отделов легкого [13].

Перечисленные заболевания являются наиболее часто диагностируемыми из группы идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (ИХИП). На долю больных ИХИП приходится в среднем около 15% пациентов пульмонологических стационаров в России [1]. Согласно классификациям A.Liebow [94], A.L.Katzenstein [87] и M.Travis [118] данные заболевания входили в группу «идиопатического фиброзирующего альвеолита» (ИФА).

Диагностика этих патологий сложна для специалистов. Проблема заключается в том, что патологические изменения при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП относительно стереотипны и представлены различными сочетаниями воспаления и фиброза - что обозначается термином «фиброзирующий альвеолит». В соответствии с «золотым стандартом» диагностики ИХИП диагноз можно поставить только при сопоставлении клинических, рентгенологических и патоморфологических данных.

Механизмы прогрессирования фиброзирующего альвеолита при ИХИП от стадии пневмонита до «сотового» недостаточно изучены. До сих пор данные о корреляции морфологических и клинических проявлений (течение болезни, ответ на терапию, пяти- и десятилетняя выживаемость больных и т.д.) при ИФЛ, ДИП, НИП и БООП противоречивы.

Вопросы морфо- и патогенеза данных заболеваниях остаются спорными.

Ситуация осложняется еще и тем, что рак легкого развивается в 12-14% случаев ИФЛ. Отмечено преобладание бронхиоло-альвеолярного рака (31%), который в общей группе различных раков легкого занимает всего 3% [12, 120].

Изучение морфологических особенностей прогрессирования ИХИП с идентификацией маркеров воспаления, фиброза важно для разработки методов лечения, прогноза и выявления предраковых процессов, развившихся на фоне этих заболеваний.

Целью настоящего исследования является изучение морфологических особенностей и механизмов прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний (идиопатического фиброза легких, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией).

Работа выполнена на материале открытых, трансбронхиальных биопсий и аутопсий от 72 больных с диагнозом: «Идиопатический фиброзирующий альвеолит». При этом открытые биопсии составили 61% (44 из 72 пациентов), трансбронхиальные биопсии - 28% (20 больных), аутопсии - 11% (8).

Больные находились на лечении в клинике терапии, нефрологии и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева ММА им И.М. Сеченова (заведующий кафедрой академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.А. Мухин) и клинике факультетской терапии ММА им И.М. Сеченова (заведующий кафедрой член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор В.И. Маколкин). Диагноз ставился на основании клинической картины, данных клинико-лабораторного обследования, функции внешнего дыхания (общая емкость легких, жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха), рентгенологического исследования (высокоразрешающая компьютерная томография). Решающим в постановки диагноза являлось морфологическое исследование биоптатов легких.

Открытые биопсии легкого были выполнены к.м.н., доцентом Ю.А. Аблицовым в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко (заведующий кафедрой академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.Л. Шевченко), трансбронхиальные биопсии - д.м.н., проф. А.А. Овчинниковым на кафедре Хирургических болезней №3 ММА им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор А.М.Шулутко).

Возраст больных колебался от 19 до 75 лет (средний возраст 51,06 ± 2,35 г.). Среди пациентов преобладали женщины. В нашем материале доминировали больные с ИФЛ (43 пациента из 72), что совпадает с данными литературы, больных ДИП было 7, НИП - 14 и БООП - 8.

В настоящей работе используется рабочая классификация идиопатических хронических интерстициальных пневмоний Американского торакального общества / Европейского респираторного общества 2003 года.

Макроскопически изучались легкие и их части, полученные при аутопсиях и открытых биопсиях легких. Материал фиксировался в 10% нейтральном формалине и заливался в парафин. Серийные парафиновые срезы толщиной 4 мкм окрашивались гематоксилин и эозином, альциановым синим, пикрофуксином по Ван Гизону, ставилась PAS-реакция по общепринятым методикам.

На парафиновых срезах проводились иммуногистохимические реакции с выявлением цитокинов (TNFa, TGFP, FGFb) и цитокератинов (ЦК 5, 6, 7, 18, 19). Для демаскировки антигенов использовалась микроволновая печь, где срезы кипятились в течение 20 минут при мощности 600Вт в 10 шМ растворе цитратного буфера с рН 6,0. Эндогенная пероксидаза блокировалась обработкой срезов в течение 20 минут 0,3% раствором перекиси водорода на метаноле.

В качестве первичных антител использовались моноклональные антитела к TGF0 (Biosource international, США, 1:100); FGFb (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); TNFa (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); ЕМА (DAKO, Дания, в концентрации 1:100); CD34 (Novocastra, Великобритания, 1:100, clon QBEnd 10); цитокератины 5,6,19 (Uni-Heidelberg, Германия, в концентрации 1:100); цитокератины 7,18 (DAKO, Дания, в концентрации 1:50); цитокератин 5 (Biogenesis, Германия, в концентрации 1:200); CD68 (DAKO, Дания, в концентрации 1:50). В качестве вторичных антител применялись иммуноглобулины (IgG) мыши, кролика и овцы (DAKO, Дания) в рабочей концентрации 1:200. Фоновое докрашивание ядер осуществлялось гематоксилином. Ставились позитивные контрольные реакции на препаратах мелкоклеточного рака с известной положительной экспрессией биомолекулярных маркеров, негативные - без первичных антител.

Результаты реакций оценивались количественно, в процентах позитивно окрашенных клеток (цитокератины, CD 68 и ЕМА) и полуколичественно, в баллах от 0 до 6 (TNFa, TGFP, TGFb) с учетом количества окрашенных клеток каждого типа: 1 балл - до 10% окрашенных клеток, 2 балла - до 20% окрашенных клеток, 4 балла — 20-50% окрашенных клеток, 6 баллов - более 50% окрашенных клеток, отсутствие окраски - 0 баллов, затем выводили средний балл (суммировали количество баллов и делили на количество случаев). Для CD 34 подсчитывали плотность сосудов капиллярного типа на 1мм в пяти полях зрения при помощи сетки Автандилова.

Проводили корреляционный анализ уровней экспрессии изученных маркеров с расчетом коэффициента Пирсона, определяли стандартную ошибку средней с использованием программы SPSS for Windows, Version 10.05 (27 Nov 1999) — уровней отдельных маркеров. Вычисляли достоверный интервал методом дисперсионного анализа на малых выборках, позволяющий сравнить все различия в подгруппах в целом.

Клинические данные оценивались по симптомам (лихорадка, кашель); данным функции внешнего дыхания (общий объем легких, жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха); уменьшению выраженности симптомов после применения глюкокортикостероидов; рассчитывалась кривая выживаемости больных.

Проведено сравнительное исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических данных интерстициального фиброза, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией.

Идиопатический фиброз легких имеет морфологию обычной интерстициальной пневмонии. Для ранней стадии ОИП характерны отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофилов альвеолярных перегородок, однако наряду с воспалением присутствуют и признаки фиброза: фокусы пролиферирующих фибробластов, миофибробласты. Отмечается усиленная продукция TNFa макрофагами легочного интерстиция. Участки фиброза чередуются с участками относительно сохранной легочной ткани. Фиброз имеет временную гетерогенность: 1) плотные рубцы, нарушающие легочную гистоархитектонику; 2) фокусы фибробластов, миофибробластов, ангиогенеза, составляющие молодую соединительную ткань. На поздней стадии заболевания паренхима замещается грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства, структуры «сотового» легкого. В нашем материале «сотовое» легкое диагностировано в 44% случаев (19 из 43). Уровень экспрессия TGFP интерстициальными макрофагами и фибробластами на поздней стадии ОИП составил 4,9±0,4 балла, FGFb - 5,7±0,2. При этом средняя плотность капилляров в легочном интерстиции равняется 69,7±3,4 в 1мм2.

Можно предположить, что морфогенез ОИП отличается первичным вовлечением в патологический процесс легочного интерстиция. Основные клетки, секретирующие повреждающие факторы (активные формы кислорода, протеазы, TNFa) - это интерстициальные макрофаги и нейтрофилы. За воспалением интерстиция следует фиброз и выраженный неоангиогенез, обеспечивающийся эпителиальными клетками, фибробластами и миофибробластами с формированием структур «сотового» легкого. Вторично, в ходе повреждения легочного интерстиция, в процесс вовлекаются клетки альвеолярного эпителия.

Главным морфологическим отличием десквамативной интерстициальной пневмонии является содержание значительного количества клеток в просветах альвеол и менее выраженный интерстициальный фиброз, особенно на ранней стадии заболевания. На ранней стадии основной клеточной популяцией внутри альвеол являются CD 68 положительные макрофаги. Альвеолярные перегородки незначительно утолщены, инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, однако фиброз, как правило, выражен слабее, чем при ОИП. На этой стадии ДИП можно отметить повышенную экспрессию TNFa альвеолярными макрофагами - 6 баллов. Продукция TGFp клетками интерстиция составляет в среднем лишь 1 балл. На поздней стадии помимо альвеолярных макрофагов в просветах альвеол присутствуют и десквамированные клетки гиперплазированного альвеолярного эпителия с выраженной экспрессией EMA, TGFp. По мере прогрессирования заболевания основными клетками в просветах альвеол становятся эпителиальные клетки, так же прогрессирует гиперплазия пневмоцитами 2-го типа с плоскоклеточной метаплазией. Так же на поздней стадии ДИП обнаруживается склероз легочного интерстиция с формированием структур «сотового» легкого, при этом увеличивается экспрессия TGFP клетками интерстиция (2 балла). Ангиогенез в легочном интерстиции выражен значительно меньше, чем при ОИП и составляет в среднем 24,1 на 1 мм .

Морфогенез ДИП может выглядеть следующим образом: в первую очередь повреждающие агенты (активные формы кислорода, протеазы, TNFa), секретируемые гиперактивированными альвеолярными макрофагами в просветах альвеол, повреждают клетки альвеолярного эпителия, эпителий отвечает гиперплазией, повышается продукция факторов роста, развивается плоскоклеточная мета- и днсплазня альвеолярного эпнтелипя и лишь вторично формируется склероз интерстиция респираторных отделов легкого.

Морфологическая картина неспецифической интерстициальной пневмонии характеризуется временной мономорфностью, в отличие от ОИП, характеризуется выраженным воспалением межальвеолярных перегородок. Процесс носит мозаичный характер, и пораженные участки могут чередоваться с участками относительно сохранной легочной ткани, что совпадает с данными литературы (A.-L. Katzenstein, 1994 г). На ранней стадии заболевания отмечается выраженное воспаление с участием интерстициальных макрофагов и лимфоцитов и отек интерстиция. В эту стадию определяется повышенная экспрессия TNFa интерстициальными макрофагами (1,95±0,07 балла). На поздней стадии формируется выраженный фиброз легочного интерстиция, причем фиброзная ткань состоит только из грубоволокнистой соединительной ткани без очагов пролиферации фибробластов. На поздней стадии снижается экспрессия TNFa, но усиливается продукция TGF0 и FGFb клетками фибробластического ряда и макрофагами легочного интерстиция.

При НИП патологический процесс, видимо, начинается с хронического воспаления интерстиция, исходя из невыраженного ответа эпителия, можно предполагать, что при этой пневмонии все изменения, в основном, локализуются в пределах интерстиция и ведут к относительно слабо выраженным склеротическим изменениям интерстиция.

Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией характеризуется на ранней стадии скоплением экссудата в бронхиолах и альвеолах, отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией с примесью нейтрофилов перибронхиолярной зоны на уровне мелких бронхов и терминальных бронхиол. Наряду с воспалением уже на ранней стадии в бронхиолах обнаруживаются очаги выраженной базальноклеточной гиперплазии и внутриальвеолярный отек. Отмечается усиление экспрессии TNFa альвеолярными макрофагами (4 балла). На поздней стадии отмечается периброхиальный склероз. Кроме этого, развиваются очаги карнификации, альвеолы замещаются соединительной тканью. Деформированные бронхиолы выстланы гиперплазированными базальными клетками и признаками атипии. На поздней стадии увеличивается экспрессия как TGFP, так и FGFb эпителиальными клетками и клетками интерстиция.

Патологические изменения при БООП, по-видимому, начинаются с активации альвеолярных макрофагов в просветах бронхиол, выраженной экссудации в просветах бронхиол и альвеол, с последующей организацией экссудата. Под воздействием факторов роста в бронхиолярном эпителии начинается пролиферировать с формированием базальноклеточной и атипической базальноклеточной гиперплазией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мануйлова, Татьяна Юрьевна, 2004 год

1. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит.// Рус. мед. журн. 1998. - Т.6. - вып.4. -С.228-232.

2. Блинова С.А. Нейроэндокринная система органов дыхания.// Клеточная биология легких в норме и при патологии: Руководство для врачей / Под ред. В.В.Ерохина, Романовой Л.К. М.: Медицина, 2000. - С.221-233.

3. Браун А.В., Пилипенко В.З., Пецкалев А.З., Блажко А.З. О синдроме Хаммена-Рича // Архив патологии. 1979. - Т.1. - вып.2 - С.59 - 62

4. Ганзен Т.Н, Цветкова О.А. Бронхиоло-альвеолярный рак на фоне идиопатического фиброзирующего альвеолита. // Архив патологии. -1984.-Т.1. вып.6. - С.56-61.

5. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.

6. Двораковская И.В., Эккерт X., Чернякова Д.Н. Синдром Хаммена-Рича // Архив патологии. 1983. - Т.1. - вып.З - С.24 - 29

7. Коган Е.А., Деньгин В.В., Жак Г, Корнев. Б.М. Клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности идиопатического фиброзирующего альвеолита и саркоидоза легких // Архив патологии. 2000. - Т.2. - вып.8 - С.5-11

8. Коган Е.А, Кодолова И.М, Секамова С.М. // Архив патологии. 1988. -Т.1. - вып.6. - С.47-55.

9. Коган Е.А. // Архив патологии. 1989. -Т.2. - вып. 11.- С.76-83.

10. Коган Е.А. Курс лекций по патологической анатомии./ Под. ред. Пальцева М.А. // М.: «Издательский дом «Русский врач». - 2003. -С.260-291.

11. Коган Е.А. Морфогенез периферического рака легкого: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1991.-350с.

12. Коган Е.А. Предрак и рак легкого // Архив патологии. 1989. Т.2 - вып.9. - С. 76-83.

13. Коган Е.А. Фиброзирующий альвеолит современные аспекты проблемы. // Архив патологии. - 1995. - Т.1. - вып.4 - С. 5-11.

14. Коган Е.А., Ганзен Т.Н., Серов В.В. Склероз и канцерогенез // Архив патологии. 1992. - Т.2 - вып.8 - С.5-11

15. Коган Е.А., Кодолова И.М. Морфология предрака и рака легкого.// Итоги науки и техники. Патологическая анатомия. / Под ред. В.В.Серова. — М.: ВИНИТИ, 1989. -Т.7. -С.84-146.

16. Коган Е.А., Орлова И.А., Жак Г. Система инсулиноподобных факторов роста при предраке легкого // Архив патологии. 2001. -Т.1. - вып.2 -С.6-11

17. Коган Е.А., Секамова С.М., Корнев Б.М. // Вестн. РАМН- 1955. вып.5. -С.23-34.

18. Кодолова И.М, Преображенская Т.М. Поражение легких при системных заболеваниях соединительной ткани с иммунными нарушениями. // Архив патологии. 1979. -Т.2. - вып.8. - С.3-12.

19. Кодолова И.М., Коган Е.А. Периферический рак легкого и туберкулез. // Архив патологии. 1986. — Т.2. - вып. 12. - С.52-60.

20. Кодолова И.М., Преображенская Т.М. Изменения легких при системных заболеваниях соединительной ткани. // М.: Медицина. 1980. — 144с.

21. Краева В.В. Клиническая характеристика идиопатического фиброзирующего альвеолита: Дис. канд. мед. наук. М. 2000. — 130 с.

22. Кругликов Г.Г., Рощенко Л.Г., Величковская Т.Б. Особенности морфофункционального состояния макрофагов легких при фагоцитозе частиц различного цитотоксического действия. // Архив патологии. — 1984. Т.2. - вып.7. - С.15-19.

23. Лебедев С.П. Синдром Хаммена-Рича. // Архив патологии. 1983. - Т. 1. -вып.З.-С.73-76.

24. Лекции по патологической анатомии./ Под ред. М.А. Пальцева. М., 2003. -254с.

25. Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова. Т.2. - М.: Медицина, 1990. -С. 266-268, 346-400.

26. Орехов О.О. Изменения гемомикроциркуляторного русла малого круга кровообращения при интерстициальных заболеваниях легких. Дис. . канд. мед. наук. М., 1987. 240 с.

27. Пальцев М.А. Фундаментальная медицина, ее исторические корни. — М., 2000. С.17-18.

28. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. Т.2. - М.: Медицина, 2001 - С.393-486

29. Пальцев М.А., Пономорев А.Б, Берестова А.В. Атлас по патологической анатомии. М.: Медицина, 2003. - С.47-70, 209-231.

30. Парамонова Н.Б. Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика дисрегенераторных изменений эпителия легкого человека. Дис. .канд. мед наук. М., 2003. 118с.

31. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей./ Под ред. Н.А.Краевского и др. М.: Медицина, 1993. - Т.1. - С. 40-92.

32. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. Л. Медицина, 1986-168с.

33. Романова Л.К. Воздухоносные пути. В кн.: Атлас сканирующей электронной микроскопии клеток, тканей и органов // Ред. О.В. Волкова и др. - М: Медицина, 1987. - С. 288-334.

34. Романова Л.К. Респираторный отдел легких. // Клеточная биология легких в норме и при патологии: Руководство для врачей / Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романовой М. Медицина, 2000. - С. 113-153

35. Романычев Ю.А., Коган Е.А., Золоторевский В.Б. // Вестн. рентгенол. и радиол. 1985. - №1. - С.28-35

36. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981. -310с.

37. Струков А.И., Пауков В.С, Орехов О.О. и др. Трансбронхиальная биопсия в диагностике саркоидоза и некоторых других интерстициальных заболеваний легких. // Архив патологии. 1986. - Т.2. - вып. 12. - С.6-13.

38. Струков А.И., Пауков В.С, Орехов О.О. Морфология, патогенез, классификация интерстициальных заболеваний легких. // Архив патологии. — 1984. Т.2. - вып.7. - С.3-15.

39. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. — М.: Медицина, 1993. -С.318-342.

40. Энциклопедический словарь медицинских терминов. / Под ред. Б.В. Петровского. М.: Советская энциклопедия - 1982. — Т.2. - С.366.

41. Ярыгин Н.Е. Патоморфология легких и сосудов микроциркуляции плевры при болезни Хаммена Рича // Архив патологии. - 1978. -Т.2 -вып.Ю-С.31-39.

42. Antoniades H.N., Bravo R.A., Avila R.E et al. Platelet derived growth factor in idiopathic pulmonary fobrosis // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol.86. P.1054-1064.

43. Agusti C., Xaubet A., Luburich P., et al. Computed tomography guided bronchoalveolar lavage in idiopathic pulmonary fifbrosis. // Thorax. — 1996. — Vol.51.-№11.- P.841-845.

44. Alton E., Johson M., Turner-Warwick M. Advanced cryptogenic fibrosing alveolitis: preliminary report on treatment with cyclosporine A. // Pespir. Med. 1989. - Vol.3. - №1. - P.277-279.

45. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. // Am. J. Reapir. Crit. Care Med. 2000. - Vol.161. - №2 - P.646-664.

46. Barth P.J., Koch S., Mueller B. et. al. Proliferation and number of Clara cell 10-kDa protein reactive epithilial cells and basal cells in normal, hyperplastic and metaplastic bronchial mucosa // Springer-Verlag. - 2002. - №4. - P.2-8.

47. Behr J. DFiagnostik der idiopathischen Lungenfibrose // Pneumologie. 2001. -Vol.55.-P.144-148.

48. Bensadoun E., Burke A., Hogg J. et. al. Proteoglycan Deposition in Pulmonary Fibrosis // Am J Crit Care Med. 1996. - Vol.154. - № 4. - P.1819-1828.

49. Bouros D., Nicholson A.C., Polychronopoulos V., du Bois R.M. Acute interstitial pneumonia. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15. №8. - P.412-418.

50. Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE, Fitzerald MX, Gupta RG. Natural hystory and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. // Engl J Med. 1978. - Vol.298. - P. 801-809.

51. Cazar V., Nabeyrat E., Corroyer S., et.al. Role for NF-kB in mediating the effect of hyperoxia on IGF-bilding protein 2 promoter activity in lung alveolar epithelial cells. // Biochimica et Biophisica Acta . 1999. - Vol.1448. №9 -P.349-362.

52. Chambers R.C. Role of coagulation cascade proteases in lung repair and fibrosis. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol.44. №10. — P.33-35.

53. Chan-Yeung M, Muller NL. Cryptogenic fibrosing alveolitis. // Lancet. -1997. -Vol.350. №2. - P.651-656.

54. Cherniack R.M, ColbyT.V, Flint A, et al. Correlation of structure and function in idiopathic pulmonary fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol.l51.-№6.-P.l 180-1188.

55. Cherniack RM, Crystal RG, Kalica AR. Current concepts in idiopathic pulmonary fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991 .- Vol.143. - №9. -P.680-683.

56. Chilosi M., Poletti V., Murer B. et al. Abnormal Re-epithelialization and Lung Remodeling in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The Role of N-p 63 // Laboratory Investigation. 2002. -Vol. 153. - № 82. - P.1335-1345.

57. Chu P.G., Weiss L.M. Keratin exspression in human tissues and neoplasma // Histopathology. 2000. - Vol.40. - №. 6. - P403-439.

58. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease. // Resp . Crit. Care Med. -1994. Vol.15. - №4. - P.61-76.

59. Costabel U. Die neue Klassifikation der idiopathoschen interstitiellen Pneumonien. // Pneumologie. - 2000. - Vol.54. - P.447-453.

60. Costabel U. Idiopathische interstitielle Pneumonien wozu schon wieder eiene Konsensusklassifikatin? // Pneumologie. - 2002. - Vol.56. - P.279-280.

61. Costabel U., Guzman J. Lungenfibrose: Klassifikation, Diagnostik, Therapie // Der Internist. 2003. - Vol. 32. - №5. - S. 1-17

62. Costabel U., Guzman J., Teschler H. Alveolitis und Lungenfibrose: neue pathogenetische und klinische Aspekte // Pneumologie. 1991. - Vol.45. -P.457-465.

63. Cottin V., Donsbeck A.-V., Revel D. et. al. Nonspecific interstitial pneumonia. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol.158. №12. -P.1286-1293.

64. Crystal R.G, Fulmer J.D, Roberts W.C, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical, histologic, radiographic, physiologic, scintigraphic, cytologic, and biochemical aspects.// Ann. Intern. Med. 1976.-Vol.85.-P.769-778.

65. Crystal RG, Gadek JE, Ferrans VJ, Fulmer JD, Line BR, Hunninghake GW. Interstitial lung disease: current concepts of pathogenesis, staging and therapy. // Am J Med. 1981. -Vol.70 -№10. - P.542-68.

66. Cullian P. Idiopathic interstitial pneumonias: the role of environmental triggers. // Sem Respir Crit Care Med. -2001. -Vol.22. №4. -P.461-467.

67. Egan JJ, Woodcock AA. Does the treatment of cryptogenic fibrosing alveolitis influence prognosis? // Respir Med. 1996. -Vol.90. №.2 - P.127-30.

68. Emad A. Bronchoalveolar lavage: A useful method for diagnosis of some pulmonary disorders. //Respir Care. 1997. -Vol.42. - №8. - P.765-90.

69. Goeckenjan G. Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) // Pneumologie. 2003. - Vol.57. - P.278-287.

70. Gurujeyalakshmi G., Hollinger M.A., Giri S.M. Pirfenidone inhibits PDGF isoforms in bleomycin hamster model of lung fibrosis at the translational level // Am J Crit Care Med. 1996. - Vol. 15. - №7. - P. 19-28.

71. Guschall W., Liebertau G., Dittrich I., Schirpke C. Erkrankungsdauer und Todesursachen bei Patienten mit fibrosierender Alveolitis/ Lungenfibrose // Atem.-Lungenkrkh. 1998. - Vol. 24. - №3. - S.l 10-116.

72. Hartman Т., Primack S., Kang E.-Y. et.al. Disease Progression in Usual Interstitial Pneumonia Compared with Desqamative Interstitial Pneumonia // Am J Crit Care Med. 1997. - Vol.50. - №1. - P.67-75.

73. Haslam PL, Poulter LW, Rossi GA, et al. The clinical role of BAL in idiopathic pulmonary fibrosis. // Eur Respir J. 1990. -Vol.3. - №. 4. - P.940-942.

74. Haupt R. Narbenkrebs der Lunge. // Leipzig. 1973. - 264s.

75. Haviv Y.S., Kramer M.R., Safadi R. Idiopathic pulmonary fifbrosis associated with rectal carcinoma a paraneoplastic syndrome or coincidence? // AJG. -1998. - Vol.93. - №3. - P.838-839.

76. Hayashi Т., Fleming M., Stetler Stevenson W., et.al. Immunohistochemical Study of Matrix Metelloproteinases and Their Tissue Inhibitors in pulmonary Lymphangioleiomyomatosis. - Human Pathology. - 1997. - Vol.28. - №9. -P.l 071-1078.

77. Homolka J. Idiopathische Lungenfibrose: schlechte Prognose beim beamten Patienten // Pneumologie. 2002. - Vol.56. - P. 161-162.

78. Iwai K., Mori Т., Yamada N. et.al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Crit Care Med. 1994. - Vol.150. -№ - 2. - P.670-675.

79. Johkoh Т., Ikezoe J., Kohno I. et al. High-resolution CT and pulmonary function test in collagen vascular disease: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis. // Eur J Radiolog. 1994. -Vol. 18. № 3. — P.l 13-121.

80. Johnson MA, Kwan S, Snell NJC, et al. Randomized controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis.// Thorax.- 1989.- Vol.44. № -1. - P.280-288.

81. Kaneko Y., Kuwano K., Kunitake M., et. al. B7-1, B7-2 and class II MHC molecules in idiopathic pulmonary fibrosis and bronchiolitis obliterans -organizing pneumonia. // Eur. Respir, J. 2000. - Vol. 15. № 1. - P.49-5 5.

82. Kapanci Y., Desmouliere A., Pache J.-C., et.al. Cytoskeletal Protein Modulation in Pulmonary Alveolar Myofibroblasts during Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Crit Care Med. 1994. - Vol.152. - №. Ю. -P.2163-2169.

83. Kaplan E.L., Meier P.//J. A. S. A. 1958. -Vol.53. -№3. - P.457-481.

84. Kasper M., Haroske G. Alterations in the alveolar epithelium after injury leading to pulmonary fibrosis //Histol Histopathol. 1996. - Vol.11. - №3ю -P.463-483.

85. Katzenstein A.-L., Myers J.L. Nonspecific Interstitial Pneumonia and the Other Idiopathic Interatitial Pneumonias: Classification and Diagnostic Criteria // The American Journal of Surgical Pathology. 2000. - Vol.24. - №1. - P.l-3.

86. Кеале М., Arenberg D.A., Lynch III J.P. et. al. The CXC Chemokines, IL-8 and IP-10, Regulate Angiogenic Activity in Idiopathic pulmonary Fibrosis // J. Clin Invest. 1997. - Vol.101. -№3. - P.125-129.

87. Kolb M. Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose // Atem.-Lungenkrkh. 2003. - №3. - S.99-102.

88. Kolb M., Schmidt M. Die Bedeutng von Zytokinen und Wachstumsfaktoren bei fibrosierenden Lungenerkrankungen // Pneumologie. 2003. — Vol.57. - P.91-97.

89. Kondoh Y., Taniguchi H., Kawabata Y. et al. Acute Exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis. // Chest. 1993.- Vol.130. -№ 6. -P.1808-1812.

90. Kronenberg H. Aetiologie von Lungenfibrosen // Pneumologie. — 1991. -Vol.45.-P.439-446.

91. Lee H.J., Im J.-G., Joong M.A. et.al. Lung Cancer in Patients with Pulmonary Fibrosis: CT Findings. // J. of Computer Assisted Tomography. 1996. -Vol.20. - №6. - P.979-982.

92. Liebow A. A. Definition and Classification of Interstitial Pneumonias in Human Pathology // Alveolar Interstitium of the Lung. Int. Symp.// Paris. 1974. -Vol.8.-№1.- P. 31-33.

93. Luburich P., Burrows В., Turner-Warwick M. et al. Randomised controlled trial comparing prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing alveolitis. // Thorax. — 1989. Vol.44. - №2. - P.280-288.

94. Mason R.J., Schwarz M.I., Hunninghake G.W., Musson R.A. Pharmacological Therapy for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999. Vol. 160. - №5. - P. 1771 -1777.

95. Meier Sydow J., Riemann H., Rust M. Klinische Bilder bei Lungenfibrose. // Pneumologie. - 1991. - Vol. 45. - P.450-456.

96. Miyazaki Y., Araki K., Vesin C. et.al. Exspression of a Tumor Necrosis Factor a Transgene in Murine Lung Causes Lymphocytic and Fibrosing Alveolitis // J. Clin Invest. - 1995. - Vol.96. - №3. - P.250-259.

97. Mizushima Y., Kobayashi M. Clinical characteristics of synchronous multiple lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis. // Chest. 1995. -Vol. 108. - №8. - P. 1272-1277.

98. Nagata N., Nagatomo H., Yoshii C. et. al. Features of idiopathic pulmonaiy fibrosis with organizing pneumonia. // Respiration. 1997. - Vol.64. - №2. -331-335.

99. Nakao A., Hasegawa Y., Tsuchiya Y. et. al. Expression of Cell Adgesion Molecules in the Lungs of Patients with Idiopathic Pulmonaiy Fibrosis // Chest. -1995.-Vol.108.-№1.- P.l-16.

100. Nicholson A.G. Classification of idiopathic interstitial pneumonias: making sense of the alphabet soup // Histopathology. 2002. - №41. -P.381-391.

101. Niini H., Kang E.-Y., Kwong S. et al. CT of chronic infiltrative lung diesease: prevalence of mediastinal lymphadenopathy. // J of Computer Assisted Tomography. 1996. - Vol.20. - №2. -P.305-308.

102. Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. // Mayo Clin Proc. 1990. - Vol65. - №.10. - P.1538-1548.

103. Peters S.G., McDougall J.C., Douglas W.W., Coles D.T., DeRemee R.A. Colchicine in the treatment of pulmonaiy fibrosis. // Chest. 1993 .- Vol.103. -№71.-P. 101- 104.

104. Phan S.H. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. Vol.166. - 2002. - P.l73-177.

105. Phan S.H. // Chest. №122. - 2002. - P.286-289.

106. Phan SH. New strategies for treatment of pulmonaiy fibrosis.// Thorax 1995.-Vol.50. -№2. P.415-21.

107. Qunn L., Takemura Т., Ikushima S. et al. Hyperplasic epithelial foci in honeycomb lesions in idiopathic pulmonary fibrosis // Virchows archiv. 2002. -Vol.429. -№3.-P.l-17.

108. Raghu G. Interstitial lung disease: A diagnostic approach. Are CT scan and lung biopsy indicated in every patient?// Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995. -Vol.151 №.3. - P. 909-914.

109. Schlesinger C., Meyer C., Koss M. Obliterative bronchiolitis: diagnosis, etiology, and a critical review of the literature. // Annals of Diagnostic Pathology. 1998. - Vol.2. - №5. -P.321-334.

110. Selman M. Evolving Concepts in Development of IPF. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. - Vol. 164. — № 1. - P. 109-112.

111. Selman M., Ruiz V., Caberera S., et. al. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - Vol. 279. —№3. - P.562-574.

112. Sheppard D. Pulmonary fibrosis: a cellular overreaction or a failure of communication? // J Clin Invest. 2001. - Vol.107. - №12. - P. 1501-1502.

113. Spencer H. Pathogenesis of Interstitial Fibrosis of the Lung // Alveolar Interstitium of the Lung. Int. Symp.// Paris. 1974. - Vol.8. - 34-44

114. Steven E., Kazerooni E., Galen B. et. al. Idiopathic pulmonary fifbrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1998. Vol.l57.-№10. - P.1063-1072.

115. Teschler H., Wessendorf Т.Е. Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP).// Pneumologie. - 2000. - Vol.56. - P.798-806.

116. Travis W.D., Matusi K., Moss J. // Am. J. Surg. Pathol. 2000. - Vol.24. - №1. -P. 19-33.

117. Turner-Warwick M, Haslam PL. The value of serial bronchalveolar lavages in assessing the clinical progress of patients with cryptogenic fibrosing alveoltis. // Am Rev Respir Dis. 1987. -Vol.135. -№.1. - P.26-34.

118. Turner-Warwick M. Immunology of Interstitial Lung Disease // Alveolar Interstitium of the Lung. Int. Symp.// Paris. 1974. - Vol.8. - 59-65.

119. Turner-Warwick M., Burrows В., Luburich P., et al. Cryptogenic fibrosing alveolitis: response to corticosteroid treatment and its effect on survival. // Thorax. 1980. -Vol.35. -№.4. - P.593-599.

120. Turner-Warwick M., Lebowitz M., Burrows B. // Thorax. 1980. - Vol.35. -№4. - P.486-489.

121. Vignaud J. M., Allam M., Martinet N. et. al. Presence of Platelet - derived Growth Factor in Normal and Fibrotic Lung. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -Vol.5. - 1991. -№ - 5. - P.531-538.

122. Xaubet A., Agusti C., Luburich P., et al. Pulmonary Function Test and CT Scan in the Management of Idiopathic pulmonary fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.158. -№ 4. - P.431-436.

123. Yoshinouchi Т., Ohtsuki Y., Ueda R.et.al. Myofibroblasts and S-100 protein positive cells in idiopathic pulmonary fifbrosis and rheumatoid arthritis-associated interstitial pneumonia. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.14. -№5. -P.579-584.