Модифицированные ионными группами производные α,α-диарилпролинола: дизайн и применение в качестве регенерируемых органокатализаторов асимметрических реакций Михаэля тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Мальцев, Олег Вячеславович

• Мальцев, Олег Вячеславович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мальцев, Олег Вячеславович

Список условных сокращений

Введение

Глава I. Литературный обзор. Асимметрические органокаталитические реакции а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с нуклеофилами: применение в синтезе природных соединений и лекарственных препаратов

1.1. Асимметрическое формирование связи углерод-углерод

1.1.1. Реакции С-нуклеофилов с а,Р~ненасыщенными альдегидами

1.1.2. Реакции С-нуклеофилов с сс,Р-ненасыщенными кетонами

1.2. Асимметрическое формирование связи углерод-гетероатом

1.2.1. Реакции Ы-нуклеофилов с электронодефицитными алкенами

1.2.2. Реакции О-нуклеофилов с электронодефицитными алкенами

1.2.3. Реакции других гетеронуклеофилов с электронодефицитными алкенами '

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модифицированные ионными группами производные α,α-диарилпролинола: дизайн и применение в качестве регенерируемых органокатализаторов асимметрических реакций Михаэля»

Асимметрический органокатализ является чрезвычайно интенсивно развивающимся направлением современной органической химии. В присутствии малых, не содержащих металлов хиральных органических молекул (органокатализаторов) прохиральные соединения превращаются в хиральные продукты, имеющие высокую энантиомерную чистоту. В отличие от биокатализаторов, которым свойственна узкая субстратная специфичность, органокатализаторы эффективны в реакциях с участием широкого круга реагентов. С другой стороны, исключается присущий металлокомплексному катализу риск загрязнения продуктов тяжелыми металлами.

Одними из наиболее универсальных органокатализаторов являются производные силокси-а,а-диарилпролинола (катализаторы Йоргенсена-Хайяши), которые, благодаря способности образовывать с карбонильными соединениями как енамины, так и иминиевые катионы, эффективно катализируют различные асимметрические реакции, включающие стадии образования указанных интермедиатов. В их присутствии наиболее эффективно протекают асимметрические реакции нуклеофилов с электронодефицитными алкенами (реакции Михаэля), используемые для стереоконтролируемого образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. Однако, при выделении продуктов эти катализаторы (10-20 мольн. %) обычно теряются, поэтому для практического применения в будущем этого класса соединений, в качестве катализаторов при получении ценных хиральных соединений (в том числе биологически активных веществ и полупродуктов их многотоннажного синтеза), необходимо разработать регенерируемые формы О-ТМБ-пролинолов, которые могут быть легко отделены от продуктов реакции и использованы многократно.

До нашей работы было известно лишь несколько регенерируемых катализаторов силокси-а,а-диарилпролинольного типа, содержащих в своем составе перфторалкильные группы, фрагменты дендримера или полимера. Однако, все они имеют ряд существенных недостатков. В первом случае для отделения катализатора от реакционной массы необходимо использовать труднодоступные фторированные растворители и силикагели. При использовании полимерного катализатора наблюдается более низкая активность и" энантиоселсктивность катализируемых им реакций по сравнению с соответствующими реакциями в гомогенных условиях. Более того, активность катализаторов, модифицированных такими группами, уменьшалась уже после одной — двух регенераций.

Перспективным и ранее неизученным способом иммобилизации органокатализаторов Йоргенсена-Хайяши, является введение в их состав ионных групп фрагментов ионных жидкостей). Эти группы значительно уменьшают растворимость катализатора в органических растворителях и облегчают его регенерацию. При этом можно регулировать свойства катализатора, контролировать его синтез и строение методом ЯМР. Кроме того, наличие ионных групп позволяет изучать пути превращений иммобилизованных катализаторов в ходе катализируемых ими реакций, используя масс-спектрометрию с электрораспылением (ESI-MS). Эта ранее недоступная информация чрезвычайно ценна, так с ее помощью можно установить причины дезактивации иммобилизованных катализаторов и найти способы повышения их устойчивости.

В связи с этим, задачами настоящей работы явились:

1. Разработка методов синтеза хиральных производных 2-(гидроксиметил)- и 2-(силилоксиметил)пирролидина различного строения, модифицированных ионными группами.

2. Изучение каталитических свойств полученных соединений в асимметрических реакциях С- и N-нуклеофилов с а,|3-непредельными альдегидами и синтез на их основе полупродуктов для получения аналогов природных соединений и биологически активных веществ.

3. Изучение причин дезактивации иммобилизованных органокатализаторов Иоргенсена-Хайяши в асимметрических реакциях Михаэля.

Диссертационная работа изложена на 203 страницах печатного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы и приложения и включает 24 рисунка, 94 схемы, 20 таблиц, 452 библиографические ссылки.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Мальцев, Олег Вячеславович

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Maltsev, O.V. O-TMS-a.oc-Diphenyl-OS^-prolinol modified with an ionic liquid moiety: a recoverable organocatalyst for the asymmetric Michael reaction between a,P-enals and dialkyl malonates / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. -2009.-P. 5134-5137.

2. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing O-silylated a,a-diphenyl (S)- or (7?)-prolinol units: recoverable organocatalysts for asymmetric Michael addition of nitroalkancs to cc,P-enaIs / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, I. P. Beletskaya, V. A. Tartakovsky, S. G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - P. 2927-2933.

3. Maltsev, O.V. ot,ot-Diarylprolinol-derived chiral ionic liquids - recoverable organocatalysts for the domino reaction between a,P-enals and N-protected hydroxylamines / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, A. L. Chimishkyan, S. G. Zlotin // Tetrahedron: Asym. — 2010. - Vol. 21. - P. 2659-2670. (Highlighted in Synfacts - 2011. - Vol. 3. - P. 344).

4. Maltsev, O.V. 0-TMS-a,a-Diphenylprolinol derivatives supported on ionic polymers as recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of carbon acids with a,(3-enals / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Mendeleev Commun. - 2011. -Vol. 21.-P. 146-148.

5. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquid/ESl-MS methodology as an efficient tool for the study of transformations of supported organocatalysts: deactivation pathways of Jorgensen-Hayashi-type catalysts in asymmetric Michael reactions / О. V. Maltsev, A. O. Chizhov, S. G. Zlotin // Chem. Eur. J. - 2011. - Vol. 17, №22, 6109-6117.

6. Злотин, С.Г. Органокатализаторы и ионные жидкости: путь к созданию искусственных аналогов природных ферментов / С. Г. Злотин, А. С. Кучеренко, Д. Е. Сиюткин, О. В. Мальцев // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. -М., 2009. - С. 24.

7. Мальцев, О.В. 0-ТМ8-а,а-Дифенилпролинол, модифицированный фрагментом ионной жидкости - эффективный регенерируемый органокатализатор асимметрической реакции Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ РАН : сб. тез. докл. конф., Москва, 25-30 окт. 2009. - М., 2009. - С. 275.

8. Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости - регенерируемые органокатализаторы асимметрических реакций Михаэля: дизайн и применение в синтезе хиральных биологически активных веществ / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, A. JI. Чимишкян, С. Г. Злотин // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. — 2010. -Т. XXIV, №5 (110). - М. : РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010. - С. 8-13.

9. Zlotin, S.G. Functionalized chiral ionic liquids: novel type of immobilized organocatalysts of asymmetric reactions of organic compounds / S. G. Zlotin, A. S. Kucherenko, D. E. Siytkin, О. V. Maltsev // International symposium on advanced science in organic chemistry : сб. тез. докл. междунар. конф., Крым, Украина, 21-25 июн. 2010. — 2010. - пригл. докл. П-3.

10. Мальцев, О.В. Хиральные ионные жидкости на основе сс,а-диарилпролинола -эффективные регенерируемые органокатали-заторы асимметрических реакций Михаэля / О. В. Мальцев, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // IV Молодежная конференция института органической химии : сб. тез. докл. конф., Москва, 11-12 нояб. 2010. - М. : ИОХ им. Н. Д. Зелинского, 2010. - № 42. - С. 42-43.

11. Maltsev, O.V. Chiral ionic liquids bearing a,a-diarylprolinol fragment as effcient recoverable organocatalysts for the asymmetric Michael reactions of a,P-enals with nucleophiles / О. V. Maltsev, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // 13th JCF-Fruehjahrssymposium : сб. тез. докл. междунар. конф., Эрланген, Германия, 23-26 мар. 2011. — 2011. - устн. докл. Т20.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мальцев, Олег Вячеславович, 2011 год

1. Mielgo, A. a,a-Diarylprolinol ethers: new tools for fiinctionalization of carbonyl compounds / A. Mielgo, C. Palomo // Chem. Asian J. 2008. - Vol. 3, № 6. -P. 922-948.

2. Chi, Y. Diphenylprolinol methyl ether: a highly enantioselective catalyst for Michael addition of aldehydes to simple enones / Y. Chi, S. H. Gellman // Org. Lett. 2005. — Vol. 7,№ 19.-P. 4253-4256.

3. List, B. Proline-catalyzed asymmetric reactions / B. List // Tetrahedron. 2002. -Vol. 58, № 28. - P. 5573-5590.

4. Notz, W. Enamine-based organocatalysis with proline and diamines: the development of direct catalytic asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels—Alder reactions / W. Notz, F. Tanaka, C. F. Barbas // Acc. Chem. Res. 2004. - Vol. 37, № 8. -P. 580-591.

5. Пат. 3912743 США. 4-Phenylpiperidine compounds / J. A. Christensen, R. F. Squires. — №435006; заявлено 21.01.74 ; опубл. 14.10.75, Бюл. № 5.

6. Пат. 4007196 США. 4-Phenylpiperidine compounds / J. A. Christensen, R. F. Squires. — № 598146; заявлено 23.07.75 ; опубл. 08.02.77, Бюл. № 5.

7. Пат. 4902801 США. Process for preparing aryl-piperidine carbinols and novel intermediates used in the process / E. A. Faruk, M. R. T. — № 894695; заявлено 08.08.86 ; опубл. 20.02.90, Бюл. № 6.

8. Organocatalytic conjugate addition of malonates to a,p-unsaturated aldehydes: asymmetric formal synthesis of (—)-Paroxetine, chiral lactams, and lactones / S. Brandau et al. // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - Vol. 45, № 26. - P. 4305-4309.

9. Recent advances in the stereoselective synthesis of ¿ra/?,s-3,4-disubstituted-piperidines: applications to (-)-Paroxetine / C. de Risi et al. // Tetrahedron: Asym. 2008. -Vol. 19, №2.-P. 131-155.

10. Hynes, P. S. Organocatalytic asymmetric total synthesis of (i?)-Rolipram and formal synthesis of (35,4/i)-Paroxetine / P. S. Hynes, P. A. Stupple, D. J. Dixon // Org. Lett. -2008. Vol. 10, №7.-P. 1389-1391.

11. Ma, A. Enantioselective organocatalytic Michael addition of malonates to a,(3-unsaturated aldehydes in water / A. Ma, S. Zhu, D. Ma // Tetrahedron Lett. 2008. — Vol. 49, № 19. - P. 3075-3077.

12. Highly enantioselective organocatalytic synthesis of piperidines. Formal synthesis of (-)-Paroxetine / G. Valero et al. // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50, № 17. -P. 1943-1946.

13. Synthesis of (-)-Paroxetine via enantioselective phase-transfer catalytic monoalkylation of malonamide ester / M.-H. Kim et al. // Org. Lett. 2010. - Vol. 12, № 12. -P. 2826-2829.

14. Enantioselective alcoholysis of meso-glutaric anhydrides catalyzed by Cinchona-based sulfonamide catalysts / S. E. Park et al. // Adv. Synth. Catal. 2010. - Vol. 352, № 13. -P. 2211-2217.

15. Linghu, X. Total synthesis of (+)-Fawcettimine / X. Linghu, J. J. Kennedy-Smith, F. D. Toste // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46, № 40. - P. 7671-7673.

16. Ma, X. The Lycopodium alkaloids / X. Ma, D. R. Gang // Nat. Prod. Rep. 2004. -Vol. 21, №6.-P. 752-772.

17. Fawcettimine-related alkaloids from Lycopodium serratum / K. Katakawa et al. // J. Nat. Prod. 2007. - Vol. 70, № 6. - P. 1024-1028.

18. Bolze, P. Organocatalytic asymmetric synthesis of 5-(trialkylsilyl)cyclohex-2-enones and the transformation into useful building blocks / P. Bolze, G. Dickmeiss, K. A. Jorgensen // Org. Lett. 2008. - Vol. 10, № 17. - P. 3753-3756.

19. Efficient and practical synthesis of the A-ring rrecursor of 19-nor-la,25-Dihydroxyvitamin D3 and its 13C- or 2H-labeled derivative / T. Hanazawa et al. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3, № 14. - P. 2205-2207.

20. Novel synthetic approach to 19-nor-la,25-Dihydroxyvitamin D3 and its derivatives by Suzuki-Miyaura coupling in solution and on solid support / T. Hanazawa et al. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3, № 24. - P. 3975-3977.

21. Asymmetric synthesis of chiral aldehydes by conjugate additions with bifunctional organocatalysis by Cinchona alkaloids / F. Wu et al. // Angew. Chem. Int. Ed. — 2006. -Vol. 45, № 26. P. 4301-4305.

22. Singh, I. P. Tanikolide, a toxic and antifungal lactone from the marine Cyanobacteriiim Lyngbyamajuscula /1. P. Singh, К. E. Milligan, W. H. Gerwick // J. Nat. Prod. 1999. -Vol. 62, №9.-P. 1333-1335.

23. Bella, M. Organocatalytic formation of quaternary stereoccntcrs / M. Bella, T. Gasperi // Synthesis.-2009.-Vol. № 10.-P. 1583-1614.

24. Enantioselcctive organocatalytic construction of pyrroloindolines by a cascade addition-cyclization strategy: Synthesis of (-)-Flustramine В / J. F. Austin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.-Vol. 101, № 15. P. 5482-5487.

25. Carle, J. S. Marine alkaloids. 3. Bromo-substituted alkaloids from the marine bryozoan Flustra foliacea, Flustramine С and Flustraminol A and В / J. S. Carle, C. Christophersen //J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46, № 17. - ?> 3440-3443.

26. Carle, J. S. Marine alkaloids. 2. Bromo alkaloids from a marine bryozoan Flustra foliacea. Isolation and structure elucidation / J. S. Carle, C. Christophersen // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45, № 9. - P. 1586-1589.

27. Carle, J. S. Bromo-substituted physostigmine alkaloids from a marine bryozoa Flustra foliacea / J. S. Carle, C. Christophersen // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101, № 14. -P. 4012-4013.

28. Пат. 7375219 США. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity / S. Maddaford et al., № 404267; заявлено 13.04.06 ; опубл. 20.05.08, Бюл. № 11.

29. Austin, J. F. Enantioselective organocatalytic indole alkylations. Design of a new and highly effective chiral amine for iminium catalysis / J. F. Austin, D. W. C. MacMillan // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124, № 7. - P. 1172-1173.

30. Banwell, M. G. Enantioselective total syntheses of the alkaloids (-)-Rhazinal, (-)-Rhazinilam, (-)-Leuconolam and (+)-e/?/-Leuconolam / M. G. Banwell, D. A. S. Beck, A. C. Willis // ARKIVOC. 2006. - Vol. iii, № - P. 163-174.36.