Миграция водителя ритма в синоатриальном узле и ее механизмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Абрамочкин, Денис Валерьевич

• Абрамочкин, Денис Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Абрамочкин, Денис Валерьевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность темы.

1.2. Задачи исследования.

1.3. Научная новизна.

1.4. Научно-практическая значимость.

1.5. Основные положения, выносимые на защиту.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Строение и функционирование водителя ритма сердца позвоночных животных на примере синоатриального узла млекопитающих.

2.1.1. Строение синоатриального узла.

2.1.2. Ионные механизмы автоматии синоатриального узла.

2.1.2.1. Электрическая активность в синоатриальном узле млекопитающих.

2.1.2.2. Кальциевые токи.

2.1.2.3. Натриевые токи.

2.1.2.4. Калиевые токи.

2.1.2.5. Ток Na-Ca обменника и гипотеза «кальциевых часов».

2.1.3. Распространение возбуждения в области синоатриального узла.

2.1.3.1. Методы исследования последовательности активации области САУ.

2.1.3.2. Последовательность активации САУ и прилегающих структур.

2.2. Механизмы действия ацетилхолина и норадреналина на миокард.

2.2.1. Механизмы действия ацетилхолина.

2.2.1.1. М-холинорецепторы, их антагонисты и агонисты.

2.2.1.2. Механизм действия АЦХ на миокард через М-рецепторы.

2.2.2. Механизмы действия норадреналина.

2.2.2.1. Адренорецепторы в сердце млекопитающих.

2.2.2.2. Механизм действия НА на миокард через а и Р-адренорецепторы.

2.3. Механизмы нервной регуляции ритма синоатриального узла.

2.3.1. Действие АЦХ и вагусной стимуляции на активность САУ.

2.3.2. Механизмы развития адренергических эффектов в САУ.

2.4. Миграция водителя ритма в области синоатриального узла.

2.4.1. Миграция водителя ритма в области САУ под действием различных факторов.

2.4.2. Физиологическое значение и возможные причины миграции водителя ритма.

2.4.3. Гетерогенность САУ как основа феномена миграции водителя ритма.

2.5. Механизмы холинергических аритмий. Феномен холинергической невозбудимости.

2.5.1. Различные механизмы возникновения аритмий.

2.5.2. Влияние ацетилхолина на аритмогенез.

2.5.3. Холинергическая невозбудимость как возможный механизм инициации аритмий.

МЕТОДИКА.

3.1. Объекты исследования, препаровка, условия экспериментов.

3.2. Внутриклеточная регистрация биоэлектрической активности.

3.2.1. Регистрация.

3.2.2. Ход экспериментов.

3.3. Оптическое картирование миокарда.

3.3.1. Принцип метода.

3.3.2. Устройство установки.

3.3.3. Ход эксперимента.

3.4. Статистическая обработка.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Результаты исследования явления миграции водителя ритма в САУ кролика.

4.1.1. Результаты экспериментов с внутриклеточной регистрацией ПД САУ кролика.

4.1.2. Активация САУ и прилегающих областей в нормальных условиях.

4.1.3. Действие холинергических факторов на хронотопографию возбуждения САУ.

4.1.3.1. Изменения биоэлектрической активности при активации интрамуральных парасимпатических нервов.

4.1.3.2. Изменения хронотопографии возбуждения САУ при действии экзогенного АЦХ.

4.1.3.3. Изменения хронотопографии возбуждения САУ под действием прозерина.

4.1.3.4. Действие холинергических факторов на последовательность активации САУ.

4.1.4. Действие адренергических факторов на хронотопографию возбуждения САУ.

4.1.5. Влияние блокатора If-тока ивабрадина на хронотопографию возбуждения САУ.

4.1.6. Изменение синусного ритма при миграции пейсмекера, обусловленной различными факторами.

4.1.7. Возможные механизмы миграции водителя ритма в САУ кролика.

4.2. Выяснение ионной природы холинергической невозбудимости в сииоатриальном узле кролика.

4.3. Исследование холинергической невозбудимости в предсердиях низших позвоночных.

4.3.1. Исследование эффектов АЦХ в предсердном миокарде трески.

4.3.2. Исследование эффектов АЦХ в предсердном миокарде карпа с помощью внутриклеточной регистрации ПД.

4.3.3. Результаты экспериментов с оптическим картированием предсердия карпа.

4.3.4. Действие АЦХ на электрическую активность в предсердиях рептилий.

4.3.5. Исследование эффектов АЦХ в предсердии лягушки с помощью внутриклеточной регистрации ПД.

4.3.6. Оптическое картирование предсердия лягушки.

4.3.7. Выяснение ионной природы холинергической невозбудимости в предсердии лягушки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миграция водителя ритма в синоатриальном узле и ее механизмы»

1.1. Актуальность темы

Проблема автоматии сердца является одной из наиболее актуальных для современной физиологии. В настоящее время все больше внимания уделяется вопросам генерации и регуляции сердечного ритма, что связано с возрастающим клиническим значением нарушений ритма, связанных с патологическими изменениями функционирования пейсмекера сердца.

Принято считать, что частота разрядов САУ, который выполняет функцию первичного водителя ритма в сердце млекопитающих, регулируется за счет изменения максимального диастолического потенциала и крутизны медленной диастолической деполяризации в клетках САУ. Однако, еще Гоффман и Крейнфилд предположили в 1960 году, что в правом предсердии существует несколько потенциальных центров автоматии, обладающих разной автоматической способностью, и переключение функции ведущего пейсмекера между этими центрами может служить дополнительным способом изменения сердечного ритма (Hoffman, Cranefield, 1960). Позднее, с развитием техники картирования, было выяснено, что эти центры автоматии могут находиться в пределах САУ (Mackaay et al., 1980а). Было высказано предположение, что передача функции ведущего водителя ритма между центрами внутри САУ обеспечивает изменения ритма в более широком диапазоне, чем вариация крутизны диастолической деполяризации. До недавнего времени этот вопрос был слабо изучен в связи с отсутствием методики, позволяющей непрерывно регистрировать последовательность активации САУ.

В данной работе мы исследуем явление миграции водителя ритма в САУ млекопитающего и его механизмы на примере сердца кролика. Под миграцией водителя ритма мы понимаем временное изменение местоположения точки ранней активации САУ, то есть точки, в которой происходит первичная генерация возбуждения. Другими словами, миграция водителя ритма подразумевает передачу функции ведущего пейсмекера от одной группы клеток в пределах САУ к другой. Известно, что миграция может происходить при различных воздействиях: холинергических, адренергических, изменении температуры и др. (Opthof, 1987). Для изучения этого феномена необходим метод, позволяющий непрерывно регистрировать электрическую активность во всех точках САУ и в результате анализа этих данных получать картину распространения возбуждения в САУ. Такую возможность дает метод высокоразрешающего оптического картирования - наиболее современная техника, применяемая для изучения распространения возбуждения в сердце. Непрерывная регистрация изменений последовательности активации САУ, происходящих под действием холинергических, адренергических и других факторов, может помочь сопоставить миграцию пейсмекера с изменениями синусного ритма и таким образом, развить представления о роли миграции пейсмекера в регуляции синусного ритма.

В настоящее время механизмы миграции пейсмекера в САУ не ясны. Тем не менее, результаты исследований механизмов холинергических эффектов в САУ кролика, проведенных с помощью внутриклеточной регистрации электрической активности (Виноградова и др., 1996, 1997, Vinogradova et al., 1998), позволяют предполагать, что АЦХ вызывает подавление электрической активности в центральной части САУ. Это явление названо холинергической невозбудимостью. Впервые феномен холинергической невозбудимости был обнаружен в предсердиях амфибий (Розенштраух и др., 1970). Можно предположить, что появление невозбудимой зоны на месте исходного расположения точки ранней активации САУ неизбежно приведет к миграции пейсмекера. Эта гипотеза относительно возможного механизма миграции водителя ритма при холинергических воздействиях нуждается в проверке с помощью оптического картирования.

Поскольку явление холинергической невозбудимости представляется важным для регуляции синусного ритма у теплокровных, представляется важным его изучение в сравнительно-физиологическом аспекте. Механизмы явления холинергической невозбудимости в настоящее время не выяснены и представляют особый интерес. При этом в качестве модели для изучения механизмов невозбудимости подходит не только САУ млекопитающего, но и предсердия низших позвоночных (Розенштраух и др., 1975).

Таким образом, исследование феномена миграции водителя ритма в САУ млекопитающих с помощью современного метода оптического картирования, роли миграции в осуществлении регуляции синусного ритма, а также раскрытие механизмов явления холинергической невозбудимости, необходимо для выяснения механизмов регуляции автоматической активности сердца.

Цель работы - исследование феномена миграции водителя ритма САУ кролика при холинергических, адренергических и других воздействиях, а также явления холинергической невозбудимости в САУ кролика и предсердиях низших позвоночных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Абрамочкин, Денис Валерьевич

6. выводы

1. Миграция водителя ритма в пределах синоатриального узла кролика вызывается множеством факторов: АЦХ, норадреналином, выделяющимся симпатическими окончаниями, агонистом (З-адренорецепторов изопротеренолом, ивабрадином, блокатором тока If.

2. Все эти факторы способны вызывать небольшое изменение ритма в отсутствие миграции пейсмекера, однако изменение более 17% от исходной длительности сердечного цикла всегда происходит при участии миграции.

3. Один из возможных механизмов миграции пейсмекера, вызванной парасимпатическими воздействиями - явление холинергической невозбудимости.

4. Развитие холинергической невозбудимости в синоатриальном узле кролика связано с активацией тока 1кась

5. Феномен холинергической невозбудимости обнаружен также в предсердиях карпа, трески и лягушки, что представляет удобную модель для изучения механизмов невозбудимости и ее участия в инициации предсердных аритмий.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, в нашей работе было подробно исследовано явление миграции водителя ритма в пределах САУ кролика и получены факты в пользу предположения о важности этого феномена для регуляции синусного ритма.

Мы показали, что миграция пейсмекера в САУ может происходить под действием множества факторов. В первую очередь это - холинергические воздействия. Экзогенный и эндогенный АЦХ вызывают миграцию, которая сопровождается замедлением ритма, а также в большинстве случаев - образованием невозбудимой области в центре САУ. Мы предполагаем, что холинергическая невозбудимость, то есть подавление электрической активности, в центральной части САУ может являться одним из механизмов миграции пейсмекера, так как автоматически вызывает передачу функции ведущего пейсмекера к другим участкам САУ. Тем не менее этот механизм не является единственным, поскольку эндогенный АЦХ, накапливающийся в САУ при ингибировании ацетилхолинэстеразы, вызывает миграцию пейсмекера без образования невозбудимой зоны. Адренергические воздействия, а также избирательная блокада ионного тока If также способны вызывать миграцию водителя ритма в САУ кролика. В этих случаях миграция также не может быть обусловлена невозбудимостью центра САУ. Однако, поскольку другие возможные механизмы явления миграции пейсмекера пока можно только предполагать, мы сосредоточились на исследовании явления холинергической невозбудимости.

Было показано, что холинергическая невозбудимость в САУ кролика связана в первую очередь с активацией при действии АЦХ калиевого ацетилхолинзависимого тока 1кась- Это не исключает участия в развитии невозбудимости подавления кальциевого тока IcaL (Aliev et al., 2004) и других механизмов. Кроме того, мы описали феномен невозбудимости в предсердиях низших позвоночных: рыб и амфибий. Несколько полученных записей фибрилляции в предсердиях лягушки позволяют утверждать, что предсердия низших позвоночных являются удобным объектом для исследования не только механизмов явления невозбудимости, но и его участия в инициации суправентрикулярных аритмий (Lin et al., 2000).

Таким образом, явление холинергической невозбудимости, которое может быть одной из причин миграции водителя ритма в САУ млекопитающих (Fedorov et al., 2006), было подробно изучено в нашей работе. С другой стороны, в экспериментах на САУ кролика мы показали важность самого явления миграции для регуляции сердечного ритма (Hoffmann, Cranefield, 1960), обнаружив корреляцию между миграцией и относительной величиной изменения синусного ритма. Оказалось, что все исследованные факторы, способные вызывать миграцию пейсмекера, могут давать небольшое изменение ритма и в отсутствие миграции, однако изменение более 10-17% от исходной частоты всегда происходит после миграции. Если учесть, что дыхательные вариации сердечного ритма в организме могут достигать величины более 30% от средней величины ритма, можно представить, что in vivo миграция пейсмекера в САУ происходит практически постоянно.

Итак, данная работа, проведенная с использованием современного метода высокоразрешающего оптического картирования миокарда, описывает явление миграции пейсмекера в пределах САУ как один из способов изменения сердечного ритма, а также раскрывает природу феномена холинергической невозбудимости, возможно являющегося одним из механизмов миграции в САУ млекопитающих. Полученные результаты имеют важное значение для понимания фундаментальных механизмов регуляции сердечного ритма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Абрамочкин, Денис Валерьевич, 2009 год

1. Абрамочкин Д.В., Сурис М.А., Бородинова А.А., Кузьмин B.C., Сухова Г.С. МЗ-холинорецепторы — новый посредник действия ацетилхолина на миокард // Нейрохимия. 2008. - Т.25(1-2). - С. 105-110.

2. Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С. МЗ-холинорецепторы в сердце млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2009. - Т.40(1). - С. 16-27.

3. Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С., Розенштраух JI.B. Особенности регуляции сердечной деятельности у некоторых млекопитающих // Кардиология. 2006. - №5. - С.50-53.

4. Абрамочкин Д.В., Петров К.А., Зобов В.В., Ягодина J1.0., Никольский Е.Е., Розенштраух JI.B. Исследование влияния нового класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы на электрическую активность сердца // Кардиология. 2009. -№1. - С.34-41.

5. Абрамочкин Д.В., Никольский Е.Е., Розенштраух JI.B. Действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы на параметры электрической активности предсердного миокарда крысы // ДАН. 2008. - Т.420(2). - С.265-268.

6. Виноградова Т.М.,. Зайцев А.В., Розенштраух JI.B., Калядин А.Ю., Шарифов О.Ф., Юзюк Т.Н. Ацетилхолин вызывает эктопическую активность и re-entry в изолированном правом предсердии кролика // Кардиология. 1994. - №12. - С.56-61.

7. Виноградова Т.М., Юзюк Т.Н., Федоров В.В., Зайцев А.В., Розенштраух JI.B. Возникновение локальной невозбудимости в синусовом узле кролика при раздражении внутрисердечных парасимпатических первов // Кардиология. 1997. — Т.37(4). - С.34-42.

8. Грэзер Т. Изменение трансмембранной динамики ионных токов при экстракардиальном нервном влиянии на ритмогенную активность пейсмекера сердца (фармакологический анализ). Дипломная работа. Москва. 1978 г.

9. Ефимов И.Р., Сидоров В.Ю. Оптическое картирование электрической активности сердца // Кардиология. 2000. - №8. - С.38-52.

10. Лукьянов А.Н., Сухова Г.С., Чудаков Л.И. Механизм изменения общего ритма пейсмекера сердца трески Gadus morhua в ответ на стимуляцию вагуса // Ж. Эвол. Биох. Физиол. 1986. - Т.22(1). - С.25-30.

11. Розенштраух Л.В., Холопов А.В. Активация внутрисердечных нервов, образование зон временной невозбудимости и развитие аритмии при электростимуляции предсердий // Биофизика. 1971. - Т.26. - С. 1064-1073.

12. Розенштраух Л.В., Холопов А.В. Количество источников возбуждения, их рождение и гибель при фибрилляции предсердий // Биофизика. 1971. - Т.26. -С.111-118.

13. Розенштраух Л.В., Холопов А.В. Роль блуждающих нервов в возникновении и прекращении предсердных тахиаритмий // Кардиология. 1975. - Т.25(1). - С.38-48.

14. Розенштраух Л.В., Холопов А.В., Юшманова А.В. Вагусное торможение причина образования замкнутых путей проведения возбуждения в предсердиях // Биофизика. — 1970. - Т.25. - С.690-700.

15. Розенштраух Л.В., Холопов А.В., Юшманова А.В. Зависимость возникновения и прекращения фибрилляции от восстановления потенциала действия после вагусного торможения // Биофизика. 1972. - Т.27. - С.663-673.

16. Розенштраух Л.В., Холопов А.В., Юшманова А.В. Подавление предсердных аритмий подпороговыми для миокарда электрическими стимулами, активирующими внутрисердечные нервы. 1.Механизм подавления эктопического очага // Биофизика. —1973.-Т.28.-С.337-345

17. Розенштраух Л.В., Холопов А.В., Юшманова А.В. Связь между образованием «проводящих коридоров» в заторможенных вагусом зонах и развитием аритмий // Биофизика. 1972. - Т.27. - С. 1098-1104.

18. Розенштраух Л.В., Юшманова А.В., Удельнов М.Г. Сопоставление мембранных потенциалов в двух пунктах предсердия при аритмиях нейрогенной природы // Физиол. Ж. СССР. 1969. - Т.55(1). - С.56-62.

19. Уделыюв М.Г., Сухова Г.С. Автоматия сердца // Успехи физиологических наук.1974. -Т.5(1). С.82-107.

20. Abramochkin D.V., Petrov K.A., Zobov V.V., Yagodina L.O., Nikolsky E.E., Rosenshtraukh L.V. Mechanisms of cardiac muscle insensitivity to a novel acetylcholinesterase inhibitor C-547 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009. - V.53(2). -P.162-166.

21. Ai X., Curran J.W., Shannon T.R., Bers D.M., Pogwizd S.M. Ca/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac RyR2 phosphorylation and SR Ca leak in heart failure // Circ. Res. 2005. - V.97. - P. 1314-1322.

22. Aliev R.R., Fedorov V.V., Rozenshtraukh L.V. Study of the effect of acetylcholine on ion currents in single cells of true and latent pacemakers of rabbit sinus node using computer simulation // Dokl. Biol. Sci. 2004. - V.397. - P.288-291.

23. Alings M.W., Abbas R.F., Bouman L.N. Age-related changes in structure and relative collagen content of the human and feline sinoatrial node. A comparative study // Eur. Heart J. 1995. - V.16. - P.1655-1667.

24. Allessie M.A., Bonke F.I.M., Schopman F.J.G. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia // Circ. Res. 1973. - V.33. - P.54-62.

25. Anumonwo J.M., Freeman L.C., Kwok W.M., Kass R.S. Delayed rectification in single cells isolated from guinea pig sinoatrial node // Am. J.Physiol. 1992. - V.262. -P.921-925.

26. Anumonwo J.M.B., Wang H-Z., Trabka-Janik E. Gap junctional channels in adult mammalian sinus nodal cells. Immunolocalization and electrophysiology // Circ. Res. -1992. V.71. -P.229-239.

27. Anyukhovsky E.P., Rosenshtraukh L.V. Electrophysiological responses of canine atrial endocardium and epicardium to acetylcholine and 4-aminopyridine // Cardiovasc. Res.- 1999. V.43(2). - P.364-370.

28. Arora R., Ulphani J.S., Villuendas R., Ng J., Harvey L., Thordson S., Inderyas F., Lu Y., Gordon D., Denes P., Greene R., Crawford S., Decker R., Moms A., Goldberger J.,

29. Kadish A.H. Neural substrate for atrial fibrillation: implications for targeted parasympathetic blockade in the posterior left atrium // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. - V.294. - P.l34-144.

30. Arora R., Verheule S., Scott L., Navarrete A., Katari V., Wilson E., Vaz D., Olgin J.E. Arrhythmogenic substrate of the pulmonary veins assessed by high-resolution optical mapping // Circulation. 2003. - V. 107. - P. 1816-1821.

31. Athill C.A., Ikeda Т., Kim Y-H., Wu T-J., Fishbein M.C., Karagueuzian H.S., Chen P-S. Transmembrane potential properties at the core of functional reentrant wavefronts in isolated canine right atria // Circulation. 1998. - V.98. - P. 1556-1567.

32. Atienza F., Jalife J. Reentry and atrial fibrillation // Heart Rhythm. 2007. - V.4. -P.13-16.

33. Baruscotti M., DiFrancesco D. Pacemaker channels // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. -V.1015. - P.l 11-121.

34. Baruscotti M., Westenbroek R., Catterall W.A., DiFrancesco D., Robinson R.B. The newborn rabbit sino-atrial node expresses a neuronal type I-like Na channel // J. Physiol. — 1997. V.498. - P.641-648.

35. Bean B.P., Nowycky M.C., Tsien R.W. Beta-adrenergic modulation of calcium channels in frog ventricular heart cells // Nature. 1984. - V.307. - P.371 - 375.

36. Belevych A.E., Harvey R.D. Muscarinic inhibitory and stimulatory regulation of the L-type Ca2+ current is not altered in cardiac ventricular myocytes from mice lacking endothelial nitric oxide synthase // J. Physiol. 2000. - V.528. - P.279-289.

37. Bender K., Wellner-Kienitz M., Bosche L.I., Rinne A., Beckmann C., Pott L. Acute desensitization of GIRK current in rat atrial myocytes is related to K+ current flow // J. Physiol.- 2004.- V.561(2). P.471-483.

38. Benvenuti L.A., Aiello V.D., Higuchi M.L., Palomino S.A. Immunohistochemical expression of atrial natriuretic peptide (ANP) in the conducting system and internodal atrial myocardium of human hearts // Acta Histochem. 1997. - V.99. - P.l 87-193.

39. Bishop S.P., Cole C.R. Morphology of the specialized conducting tissue in the atria of the equine heart// Anat. Rec. 1967. - V.158. - P.401-416.

40. Bleeker W.K., Mackaay A.J., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node // Circ. Res. 1980. -V.46. - P. 11-22.

41. Bogdanov K.Y., Vinogradova T.M., Lakatta E.G. Sinoatrial nodal cell ryanodine receptor and Na-Ca exchanger: molecular partners in pacemaker regulation // Circ. Res. -2001.-V.88.-P.1254-1258.

42. Bohn G., Moosmang S., Conrad H., Ludwig A., Hofmann F., Klugbauer N. Expression of T- and L-type calcium channel mRNA in murine sinoatrial node // FEBS Lett.- 2000. — V.481. — P.73-76.

43. Bonke F.I.M. Electrotonic spread in the sinoatrial node of the rabbit heart // Pflugers Arch. 1973.- V.339.-P.17-23.

44. Bouman L.N., Duivenvoorden J.J., Bukauskas F.F., Jongsma H.J. Anisotropy of electrotonus in the sinoatrial node of the rabbit heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - V.21.- P.407-418.

45. Bouman L.N., Gerlings E.D., Biersteker P.A., Bonke F.I.M. Pacemaker shift in the sino-atrial node during vagal stimulation // Pflugers Arch. 1968. — V.302. - P.255-267.

46. Boyett M.R., Dobrzynski H., Lancaster M.K., Jones S.A., Honjo H., Kodama I. Sophisticated architecture is required for the sinoatrial node to perform its normal pacemaker function // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. - V.14. - P.104-106.

47. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure // Cardiovasc. Res. 2000. - V.47. - P.658-687.

48. Boyett M.R., Inada S., Yoo S., Li J., Liu J., Tellez J.O., Greener I.D., Honjo H., Billeter R., Lei M., Zhang H., Efimov I.R., Dobrzynski H. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes // Adv. Cardiol. 2006. - V.42. - P. 175-197.

49. Boyett M.R., Kodama I., Honjo H., Arai A., Suzuki R., Toyama J. Ionic basis of the chronotropic effect of acetylcholine on the rabbit sinoatrial node // Cardiovasc. Res. 1995.- V.29. P.867-878.

50. Bristow M.R., Minobe W., Rasmussen R., Hershberger R.E., Hoffman B.B. Alpha-1 adrenergic receptors in the nonfailing and failing human heart // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1988. V.247. - P. 1039-1045.

51. Brodde O-E. pi- and p2-adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure // Pharmacol. Rev. 1991. - V.43. - P.203-242.

52. Brodde O-E., Bruck H., Leineweber K. Cardiac adrenoreceptors: physiological and pathophysiological relevance // J Pharmacol Sci. 2006. - V.100. - P.323-337.

53. Brodde O-E., Bruck H., Leineweber K., Seyfarth T. Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heart // Basic Res Cardiol. 2001. - V.96. - P.528-538.

54. Brodde O-E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart // Pharmacol. Rev. 1999. - V.51(4). - P.651-689.

55. Bromberg B.I., Hand D.E., Schuessler R.B., Boineau J.P. Primary negativity does not predict dominant pacemaker location: implications for sinoatrial conduction // Am. J. Physiol. 1995. - V.269. - P.877-887.

56. Brown G.L., Eccles J.C. The action of a single vagal volley on the rhythm of the heart beat // J. Physiol. 1934. - V.82. - P.211-240.

57. Brown H.F., DiFrancesco D., Noble S.J. How does adrenaline accelerate the heart? // Nature. 1979. - V.280. - P.235-236.

58. Bucchi A., Baruscotti M., Robinson R.B. If-dependent modulation of pacemaker rate mediated by cAMP in the presence of ryanodine in rabbit sionoatrial node cells // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003. - V.35. - P.905-913.

59. Bucchi A., Baruscotti M., Robinson R.B., DiFrancesco D. Modulation of rate by autonomic agonists in SAN cells involves changes in diastolic depolarization and the pacemaker current // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. - V.43. - P.39-48.

60. Bucchi A., Tognati A., Milanesi R., Baruscotti M., DiFrancesco D. Properties of ivabradine-induced block of HCN1 and HCN4 pacemaker channels // J. Physiol. 2006. -V.15. - P.335-346.

61. Caulfield M.P., Birdsall N.J.M. International union of pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors // Pharmacol. Rev. 1998. - V.50. -P.279-90.

62. Cerbai E., Barbieri M., Mugelli A. Characterization of the hyperpolarization-activated current, If, in ventricular myocytes isolated from hypertensive rats // J. Physiol. -1994. V.481. - P.585-591.

63. Charpentier F., Rosen M.R. p2-adrenergic regulation of action potentials and automaticity in young and adult canine Purkinje fibers // Am. J. Physiol. 1994. - V.266. -P.2310-2319.

64. Chen P-S., Athill C.A., Wu T-J., Ikeda Т., Ong J.J.C., Karagueuzian H.S. Mechanisms of atrial fibrillation and flutter and implications for management // Am. J. Cardiol. 1999.- V.84. - P.125-130.

65. Chiou C.W., Eble J.N., Zipes D.P. Efferent vagal innervation of the canine atria and sinus and atrioventricular nodes. The third fat pad // Circulation. 1997. - V.95. - P.2573-2584.

66. Cho H.S., Takano M., Noma A. The electrophysiological properties of spontaneously beating pacemaker cells isolated from mouse sinoatrial node // J. Physiol. (Lond.). 2003. -V.550.- P. 169-180.

67. Choate J.K., Edwards F.R., Hirst G.D.S., O'Shea J.E. Effects of sympathetic nerve stimulation on the sino-atrial node of the guinea-pig // J. Physiol. 1993. - V.471. - P.707-727.

68. Choate J.K., Feldman R. Neuronal control of heart rate in isolated mouse atria // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V.285. - P. 1340-1346.

69. Cifelli C., Rose R.A., Zhang H., Voigtlaender-Bolz J., Bolz S., Backx P.H., Heximer S.P. RGS4 regulates parasympathetic signaling and heart rate control in the sinoatrial node // Circ. Res. 2008. - V.103. - P.527-535.

70. Communal C., Singh K., Sawyer D.B., Colucci W.S. Opposing effects of beta(l)-and beta(2)-adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis: role of a pertussis toxin-sensitive G-protein // Circulation. 1999. - V.100. - P.2210-2212.

71. Coppen S.R., Kodama I., Boyett M.R. Connexin45, a major connexin of the rabbit sinoatrial node, is co-expressed with connexin43 in a restricted zone at the nodal-crista terminalis border//J. Histochem. Cytochem. 1999. - V.47. - P.907-918.

72. Coyne M.D., Kim C.S., Cameron J.S., Gwathmey J.K. Effects of temperature and calcium availability on ventricular myocardium from rainbow trout // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000. - V.278. - P.1535-1544.

73. Cranefield P.F. Action potentials, afterpotentials and arrhythmias // Circ. Res. -1977. -V.41.-P.415-423.

74. Davidenko J.M., Pertsov A.M., Salomonsz R., Baxter W., Jalife J. Stationary and drifting spiral waves of excitation in isolated cardiac tissue // Nature. 1992. - V.355. -P.349-351.

75. Davies L.M., Kanter H.L., Beyer E.C., Saffitz J.E. Distinct gap junction protein phenotypes in cardiac tissues with disparate conduction properties // J. Am. Coll. Cardiol.1994.-V.24.-P.l 124-1132.

76. Davis L.M., Rodefeld M.E., Green K., Beyer E.C., Safitz J.E. Gap junction protein phenotypes of the human heart and conduction system // J Cardiovasc Electrophysiol.1995. V.6. -P.813-822.

77. Delmar M., Jalife J., Michaels D.C. Effects of changes in excitability and intercellular coupling on synchronization in the rabbit sino-atrial node // J. Physiol. 1986. - V.370. — P.127-150.

78. Dhein S., Van Koppen C.J., Brodde O. Muscarinic receptors in the mammalian heart // Pharmacol. Res. 2001. - V.44(3). - P.161-182.

79. DiFrancesco D, Tortora P. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP //Nature. 1991. - V.351. - P.145-147.

80. DiFrancesco D, Tromba C. Muscarinic control of the hyperpolarizing-activated current, if, in rabbit sino-atrial node myocytes // J. Physiol. (Lond.). 1988. - V.405. -P.493-510.

81. DiFrancesco D, Tromba C. Muscarinic control of the hyperpolarizing-activated current, if, in rabbit sino-atrial node myocytes // J. Physiol. 1988. - V.405. - P.493-510.

82. DiFrancesco D. A study of the ionic nature of the pace-maker current in calf Purkinje fibers // J. Physiol. -1981. V.314. - P.377-393.

83. DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue // Annu. Rev. Physiol. 1993. -V.55. - P.455-472.

84. DiFrancesco D., Ducouret P., Robinson R.B. Muscarinic modulation of cardiac rate at low acetylcholine concentrations // Science. 1989. - V.243. - P.669-671.

85. Dobrzynski H., Boyett M.R., Anderson R.H. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome // Circulation. 2007. — V.l 15. - P.1921-1932.

86. Dudel J., Traitwein W. The mechanism of formation of automatic rhythmical impulses in heart muscle // Pflugers Arch. 1958. - V.267. - P.553-565.

87. Eccles J.C., Hoff H.E. Location, action potential and electrical excitability of the pacemaker // Prec. Roy. Soc. 1934. - V. 115. - P.307.

88. Fedida D., Shimoni Y., Giles W.R. A novel effect of norepinephrine on cardiac cells is mediated by al-adrenoreceptors // Am. J. Physiol. 1989. - V.256. - P. 1500-1504.

89. Fedorov V.V., Hucker W.J., Dobrzynski H., Rosenshtraukh L.V., Efimov I.R. Postganglionic nerve stimulation induces temporal inhibition of excitability in rabbitsinoatrial node // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - V.291. - P.612-623.

90. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors // FASEB J. 1995. - V.9. - P.619-625.

91. Fischmeister R., Hartzell H.C. Mechanism of action of acetylcholine on calcium current in single cells from frog ventricle // J. Physiol. 1986. - V.376. - P. 183-202.

92. Fleidervish I.A., Goldberg Y., Ovsyshcher I.E. Bolus injection of acetylcholine terminates atrial fibrillation in rats // Eur. J. Pharmacol. 2008. - V.579. - P.326-329.

93. Franklin C.E., Axelsson M. The intrinsic properties of an in situ perfused crocodile heart // J. Exp. Biol. 1994. - V. 186. - P.269-288.

94. Freeman L.C., Kass R.S. Cholinergic inhibition of slow delayed-rectifier Ks current in guinea pig sino-atrial node is not mediated by muscarinic receptors // Mol. Pharmacol. -1995. V.47. - P.1248-1254.

95. Gauthier C., Tavernier G., Charpentier F., Langin D., Le Marec H. Functional P3-adrenoceptor in the human heart // J. Clin. Invest. 1996. - V.98. - P.556-562.

96. Giles W., Noble S.J. Changes in membrane currents in bullfrog atrium produced by acetylcholine//J. Physiol. 1976. - V.261. - P.103-123.

97. Gilmour R.F., Zipes D.P. Slow inward current and cardiac arrhythmias // Am. J. Cardiol. 1985. - V.55(3). - P.89-101.

98. Gorza L., Schiaffino S., Vitadello M. Heart conduction system: a neural crest derivative? // Brain Res. 1988. - V.457. - P.360-366.

99. Govier W. C., Mosal N. C., Whittington P., Broom A. H. Myocardial alpha and beta adrenergic receptors as demonstrated by atrial functional refractory-period changes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1966. - V. 154. -P.255-263.

100. Grossman P., Taylor E.W. Toward understanding respiratory sinus arrhythmia: relations to cardiac vagal tone, evolution and biobehavioral functions // Biol. Psychol. -2007. V.74. - P.263-285.

101. Guo J., Mitsuiye Т., Noma A. The sustained inward current in sino-atrial node cells of guinea-pig heart // Pflugers Arch. 1997. - V.433. - P.390 -396.

102. Guo J., Ono K., Noma A. A sustained inward current activated at the diastolic potential range in rabbit sino-atrial node cells // J. Physiol. (Lond.). 1995. - V.483. - P.l-13.

103. Guth B.D., Diete T. If current mediates p-adrenergic enhancement of heart rate but not contractivility in vivo // Basic Res. Cardiol. 2000. - V.90. - P. 192-202.

104. Hagendorff A., Schumacher В., Kirchhoff S., Luderitz В., Willecke K. Conduction disturbances and increased atrial vulnerability in connexin40-deficient mice analyzed by transesophageal stimulation // Circulation. 1999. - V.99. - P. 1508-1515.

105. Hagiwara N., Irisawa H., Kameyama M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sinoatrial node cells // J. Physiol. 1988. -V.395. - P.233-253.

106. Hall J.M., Caulfield M.P., Watson S.P., Guard S. Receptor subtypes or species homologues: relevance to drug discovery // Trends Pharmacol. Sci. 1993. - V.14. - P.376-83.

107. Hammer R., Berrie C.P., Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C. Pirenzepine distinguishes between subclasses of muscarinic receptors // Nature. 1980. - V.283. - P.90-92.

108. Harvey R.D., Belevych A.E. Muscarinic regulation of cardiac ion channels // Brit. J. Pharmacol. -2003. V.139. - P.1074-1084.

109. Harvey R.D., Clark C.D., Hume, J.R. Chloride current in mammalian cardiac myocytes. Novel mechanism for autonomic regulation of action potential duration and resting membrane potential // J. Gen. Physiol. 1990. - V.95. - P.1077-1102.

110. Harvey R.D., Hume J.R. Autonomic regulation of a chloride current in heart // Science. 1989. - V.244. - P.983 - 985.

111. Harvey R.D., Hume, J.R. Autonomic regulation of delayed rectifier K+ current in mammalian heart involves G proteins // Am. J. Physiol. 1989. - V.257. - P.818 -823.

112. Hescheler J., Kameyama M., Trautwein W. On the mechanism of muscarinic inhibition of the cardiac Ca current // Pflugers Arch. 1986. - V.407. - P.182-189.

113. Hirose M., Carlson M.D., Laurita K.R. Cellular mechanisms of vagally mediated atrial tachyarrhythmia in isolated arterially perfused canine right atria // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2002. V.13. - P. 918-926.

114. Hirose M., Imamura H. Mechanisms of atrial tachyarrhythmia induction in a canine model of autonomic tone fluctuation // Basic Res. Cardiol. 2007. - V.l 02. - P.52-62.

115. Hoff H.E: The history of vagal inhibition // Bull. Hist. Med. 1940. - V.461(8).

116. Hoffman B.F., Cranefield P. Electrophysiology of the Heart. 1960. - New York. -NY: McGraw-Hill Book Co.

117. Hoglund L., Gesser H. Electrical and mechanical activity in heart tissue of flounder and rainbow trout during acidosis // Сотр. Biochem. Physiol. 1987. - V.87A(3). - P.543-546.

118. Honjo H., Boyett M.R., Coppen S.R., Takagishi Y., Opthof Т., Severs N.J., Kodama I. Heterogeneous expression of connexins in rabbit sinoatrial node cells: correlation between connexin isotype and cell size // Cardiovasc. Res. 2002. - V.53. - P.89-96.

119. Honjo H., Kodama I., Zang W-J., Boyett M.R. Desensitization to acetylcholine in single sino-atrial node cells isolated from the rabbit heart // Am. J. Physiol. 1992. - V.263. -P.1779-1789.

120. Hool L.C., Harvey R.D. Role of pi and P2-adrenergic receptors in regulation of СГ1. Л Iand Ca channels in guinea pig ventricular myocytes // Am. J. Physiol. 1997. - V.273. -P. 1669-1676.

121. Hool L.C., Oleksa L.M., Harvey R.D. Role of G-protein in ai-adrenergic inhibition of the P-adrenergically activated chloride current in cardiac myocytes // Mol. Pharmacol. -1997. V.51. - P.853-860.

122. Horibe H. Studies on the spread of the right atrial activation by means of intracellular microelectrode // Japan Circulation J. 1961. - V.25. - P.583.

123. Hui C., Maylie J. Multiple actions of 2,3-butanedione monoxime on contractile activation in frog twitch fibers // J. Physiol. 1991. - V.442. - P.527-549.

124. Huser J., Blatter L.A., Lipsius S.L. Intracellular Ca release contnbutes to automaticity in cat atrial pacemaker cells // J. Physiol. 2000. - V.524. - P.415- 422.

125. Hutter O.F., Trautwein W. Vagal and sympathetic effects on the pacemaker fibers in the sinus venosus of the heart // J.Gen. Physiol. 1956. - V.39(5).

126. Iijima Т., Irisawa H., Kameyama M. Membrane currents and their modification by acetylcholine in isolated single atrial cells of the guinea pig // J. Physiol. 1985. - V.359. -P.485-501.

127. Inada S., Mitsui K., Honjo H., Boyett M.R. Why is Cavl .3 expressed in the sinoatrial node // Biophys. J. 2005.

128. Irisawa H., Brown H.F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sino-atrial node // Physiol. Rev. 1993. - V.73. - P. 197-227.

129. Ito H., Ono K. A rapidly activating delayed rectifier K+ current in rabbit sino-atrial node cells. Am. J. Physiol. 1995. - V.269. - P.443-452.

130. Jahnel U., Jakob H., Nawrath H. Electrophysiologic and inotropic effects of a-adrenoreceptor stimulation in human isolated atrial heart muscle // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1992. - V.346. -P.82-87.

131. Jakob H., Nawrath H., Rupp J. Adrenoceptor-mediated changes of action potential and force of contraction in human isolated ventricular heart muscle // Br. J. Pharmacol. -1988. V.94. - P.584-590.

132. Jalife J., Мое G.K. Phasic effects of vagal stimulation on pacemaker activity of the isolated sinus node of the young cat // Circ. Res. 1979. - V.45. - P.595-608.

133. Jalife J., Slenter V.A., Salata J.J., Michaels D.C. Dynamic vagal control of pacemaker activity in the mammalian sinoatrial node // Circ. Res. 1983. - V.52. - P.642-656.

134. James T.N. Anatomy of the sinus node of the dog // Anat Rec. 1962. - V.143. -P.251-265.

135. James T.N. Anatomy of the sinus node, AV node and os cordis of the beef heart // Anat Rec. 1965. - V.153. - P.361-372.

136. James T.N. Structure and function of the sinus node, AV node and His bundle of the human heart: part I — structure // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. - V.45(3). - P.235-267.

137. James T.N. The sinus node // Am. J. Cardiol. 1977. - V.40. - P.965-986.

138. Jerusalinsky D., Kornisiuk E., Alfaro P., Quillfeldt J., Ferreira A., Rial V.E., Duran R., Cervenansky C. Muscarinic toxins: novel pharmacological tools for the muscarinic cholinergic system // Toxicon. 2000. - V.38. - P.747-761.

139. Jin W., Lu Z. A novel high-affinity inhibitor for inward-rectifier K+ channels // Biochemistry. 1998. -V.37. - P. 13291-13299.

140. Jones S.A., Boyett M.R. and Lancaster M.K. Declining into failure: the age-dependent loss of the L-type calcium channel within the sinoatrial node. Circulation, 2007, V.l 15, Pp.1183-1190.

141. Joyner R.W., van Capelle F.J.L. Propagation through electrically coupled cells: how a small SA node drives a large atrium // Biophys. J. 1986. - V.50. - P. 1157-1164.

142. Kameyama M., Hofmann F., Trautwein W. On the mechanism of p-adrenergic regulation of the Ca channel in the guinea-pig heart // Pflugers Arch. 1985. - V.405. -P.285 - 293.

143. Keith A., Flack M. The form and nature of the muscular connections between the primary divisions of the vertebrate heart // J. Anat. Physiol. 1907. - V.41. - P.172-189.

144. Kempen van M.J.A., Fromaget C., Cross D., Moorman A.F.M., Lamers W.H. Spatial distribution of connexin43, the major gap junction protein in the developing and adult rat heart // Circ. Res. 1991. - V.68. - P. 1638-1651.

145. Kodama I., Boyett M.R., Suzuki R., Honjo H., Toyama J. Regional differencies in the response of the isolated sinoatrial node to vagal stimulation // J. Physiol. 1996. -V.495. — P.785-801.

146. Kodama I., Nikmaram M.R., Boyett M.R., Suzuki R., Honjo H., Owen J.M. Regional differences in the role of the Ca2+ and Na+ currents in pacemaker activity in the sinoatrial node // Am. J. Physiol. 1997. - V.272. - P.2793-2806.

147. Kovoor P., Wickman K., Maguire C.T., Pu W., Gehrmann J., Berul C.I., Clapham D.E. Evaluation of the role of I(KACh) in atrial fibrillation using a mouse knockout model // J. Am. Coll. Cardiol. -2001. V.37. -P.2136-2143.

148. Kreuzberg M.M., Sohl G., Kim J.S., Verselis V.K., Willecke K., Bukauskas F.F. Functional properties of mouse connexin30.2 expressed in the conduction system of the heart // Circ. Res. 2005. - V.96. - P.l 169-1177.

149. Kwak B.R., Jongsma H.J. Regulation of cardiac gap junction channel permeability and conductance by several phosphorylating conditions // Mol. Cell. Biochem. 1996. -V.157. - P.93-99.

150. Kwong K.F., Schuessler R.B., Green K.G., Laing J.G., Beyer E.C., Boineau J.P., Saffitz J.E. Differential expression of gap junction proteins in the canine sinus node // Circ. Res. 1998. - V.82. - P.604-612.

151. Lakatta E.G. Cardiac pacemaker cell failure with preserved If, IcaL, and Irp A lesson about pacemaker function learned from ischemia-induced bradycardia // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. - V.42. - P.289-294.

152. Lakatta E.G., Vinogradova T.M., Maltsev V.A. The missing link in the mystery of normal automaticity of cardiac pacemaker cells // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008. - V.l 123. -P.41-57.

153. Lancaster M.K, Jones S.A., Harrison S.M., Boyett M.R. Intracellular1. Ca2+ andpacemaking within the rabbit sinoatrial node: heterogeneity of role and control // J. Physiol. 2004. - V.556. - P.481-^494.

154. Leenen F.H.H., Davies R.A., Fourney A. Catecholamines and heart function in heart transplant patients: Effects of pi- versus nonselective P-blockade. Clin. Pharmacol. Ther. -1998. V.64. - P.522-535.

155. Lei M., Brown H.F., Terrar D.A. Modulation of delayed rectifier potassium current, ik, by isoprenaline in rabbit isolated pacemaker cells // Exp. Physiol. 2000. - V.85(l). -P.27-35.

156. Lei M., Honjo H., Kodama I., Boyett M.R. Heterogeneous expression of the delayed rectifier K+ currents, iKr and iKs, in rabbit sinoatrial node cells // J. Physiol. 2001. — V.535. -P.703-714.

157. Levy M.N., Lano Т., Zieske H. Effects of repetitive bursts of vagal activity on heart rate//Circ. Res. 1972. - V.30. - P. 186-195.

158. Levy M.N., Paul J.M., Thelma I., Zieske H. Effects of single vagal stimuli on heart rate and atrioventricular conduction // Am. J. Physiol. 1970. - V.218(5). - P.1256-1262.

159. Levy M.N., Wexberg S., Eckel C., Zieske H. The effect of changing interpulse intervals on the negative chronotropic response to repetitive bursts of vagal stimuli in the dog// Circ. Res. 1978. - V.43. - P.570-576.

160. Li К., He H., Li C., Sirois P., Rouleau J.L. Myocardial a 1-adrenoceptor: inotropic effect and physiologic and pathologic implications // Life Sci. 1997. - V.60. - P. 13051318.

161. Liang B.T., Frame L.H., Molinoff P.B. p2-adrenergic receptors contribute to catecholamine-stimulated shortening of action potential duration in dog atrial muscle // PNAS. 1985. - V.82. - P.4521-4525.

162. Lin Т., Hou Z., Liu H., Wu H., Lin C. Atrial tachyarrhythmias induced by acetylcholine in tilapia (Oreochromis sp.) isolated atria // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2000. V.27. - P.330-338.

163. Lipp P., Paine M., Tovey S.C., Burrell K.M., Berridge M.J., Li W., Bootman M.D. Functional InsP3 receptors that may modulate excitation- contraction coupling in the heart // Curr. Biol. 2003. - V. 10. - P.939-942.

164. Liu J., Dobrzynski H., Yanni J., Boyett M.R., Lei M. Organisation of the mouse sinoatrial node: structure and expression of HCN channels // Cardiovasc. Res. 2007. -V.73. - P.729-738.

165. Lu H.H. Sinoatrial region of cat and rabbit hearts resulting from increase of extracellular potassium // Circ. Res. 1970. - V.26. - P.339-346.

166. Mackaay A.J.C, Opthof Т., Bleeker W.K., Jongsma H.J., Bouman L.N. Interaction of adrenaline and acetylcholine on cardiac pacemaker function. Functional inhomogeneity of the rabbit sinus node // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980. - V.214. - P.417-422.

167. Mackaay A.J.C., Bleeker W.K., Opthof Т., Bouman L.N. Temperature dependence of the chronotropic action of calcium: functional inhomogeneity of the rabbit sinus node // J. Mol. Cell Cardiol. 1980. - V. 12. - P.433-443.

168. Maier S.K., Westenbroek R.E., Schenkman K.A., Feigl E.O., Scheuer Т., Catterall W.A. An unexpected role for brain-type sodium channels in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart // PNAS. 2002. - V.99. - P.4073^078.

169. Maltsev V.A., Lakatta E.G. Dynamic interactions of an intracellular Ca2+ clock and membrane ion channel clock underlie robust initiation and regulation of cardiac pacemaker function // Cardiovasc. Res. 2008. - V.77. - P.274-284.

170. Maltsev V.A., Vinogradova T.M., Bogdanov K.Y., Lakatta E.G., Stern M.D. Diastolic calcium release controls the beating rate of rabbit sinoatrial node cells: numerical modeling of the coupling process // Biophys. J. 2004. - 86. - P.2596-2605.

171. Mangoni M.E., Nargeot J. Genesis and regulation of the heart automaticity // Physiol. Rev. 2008. - V.88. - P.919-982.

172. Mangoni M.E., Nargeot J. Properties of the hyperpolarization-activated current (If ) in isolated mouse sino-atrial cells // Cardiovasc. Res. 2001. - V.52. - P.51-64

173. Marionneau C., Couette В., Liu J., Li H., Mangoni M.E., Nargeot J., Lei M., Escande D., Demolombe S. Specific pattern of ionic channel gene expression associated with pacemaker activity in the mouse heart // J. Physiol. 2005. - V.562. - P.223-234.

174. Markowitz S.M., Nemirovsky D., Stein K.M., Mittal S., Iwai S., Shah B.K., Dobesh D.P., Lerman B.B. Adenosine-insensitive focal atrial tachycardia // J. Am. Coll. Cardiol. -2007. V.49. -P.1324-1333.

175. Marx S.O., Kurokawa J., Reiken S., Motoike H., D'Armiento J., Marks A.R., Kass R.S. Requirement of a macromolecular signaling complex for beta adrenergic receptor modulation of the KCNQ1-KCNE1 potassium channel // Science. 2002. - V.295. - P.496 -499.

176. Masson-Pevet M.A., Bleeker W.K., Besselsen E., Treytel B.W., Jongsma H.J., Bouman L.N. Pacemaker cell types in the rabbit sinus node: a correlative ultrastructural and electrophysiological study. J. Mol. Cell. Cardiol. 1984. - V.l6. - P.53-63.

177. Masumiya H., Yamamoto H., Hemberger M., Tanaka H., Shigenobu K., Chen S.R., Furukawa T. The mouse sino-atrial node expresses both the type 2 and type 3 Ca2+ release channels/ryanodine receptors // FEBS Lett. 2003. - V.553. - P.141-144.

178. Matthes J., Huber I., Haaf O., Antepohl W., Striessnig J., Herzig S. Pharmacodynamic interaction between mibefradil and other calcium channel blockers // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000. - V.361. - P.578-583.

179. Medina I., Krapivinsky G., Arnold S., Kovoor P., Krapivinsky L., Clapham D.E. A switch mechanism for Gm activation of IKACh // J- Biol. Chem. 2000. - V.275. - P.29709-16.

180. Meek W. J., Eyster J. A. E. The effect of vagal stimulation and of cooling on the location of the pacemaker within the sine-auricular node // Amer. J. Physiol. 1914. - V.80. -P.271.

181. Mitsuiye Т., Shinagawa Y., Noma A. Sustained inward current during pacemaker depolarization in mammalian sinoatrial node cells // Circ. Res. 2000. - V.87. - P.88-91.

182. Molina C.E., Gesser H., Llach A., Tort L., Hove-Madsen L. Modulation of membrane potential by an acetylcholine-activated potassium current in trout atrial myocytes // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2007. - V.292. - P.388-395.

183. Musa H., Lei M., Honjo H., Jones S.A., Dobrzynski H., Lancaster M.K., Takagishi Y., Henderson Z., Kodama I., Boyett M.R. Heterogeneous expression of Ca handling proteins in sinoatrial node // J. Histochem. Cytochem.- 2002. V.50. - P.311-324.

184. Neher E., Sakmann B. Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres // Nature. 1976. - V.260. - P.799-802.

185. Nikmaram M.R., Boyett M.R., Kodama I., Suzuki R., Honjo H. Variation in the effects of Cs+, UL-FS49 and ZD7288 within the sinoatrial node // Am. J. Physiol. 1997. -V.272. - P.2782-2792.

186. Nikmaram M.R., Liu J., Abdelrahman M., Dobrzynski H., Boyett M.R., Lei M. Characterization of the effects of ryanodine, TTX, E-4031 and 4-AP on the sinoatrial and atrioventricular nodes // Progr. Bioph. Mol. Biol. 2008. - V.96. - P.452-464.

187. Nishimaru К., Tanaka Y., Tanaka H., Shigenobu K. Positive and negative inotropic effects of muscarinic receptor stimulation in mouse left atria // Life Sci. 2000. - V.66. — P.607-615.

188. Noble D., Denyer J.C., Brown H.F., DiFrancesco D. Reciprocal role of the inward currents ib,Na and if in controlling and stabilizing pacemaker frequency of rabbit sino-atrial node cells // Proc. R. Soc. Lond. 1992. - V.250. - P. 199-207.

189. Noma A., Irisawa H. Membrane currents in the rabbit sinoatrial node cell as studied by the double microelectrode method // Pflugers Arch. 1976. - V.384. - P.45-52.

190. Ono K., Fozzard H.A., Hanck, D.A. Mechanism of cAMP-dependent modulation of cardiac sodium channel current kinetics // Circ. Res. 1993. - V.72. - P.807-815.

191. Ono K., Shibata S., Ijima T. Pacemaker mechanism of porcine sino-atrial node cells // J. Smooth Muscle Res. 2003. - V.39(5). - P.l95-204.

192. Opthof T. The mammalian sinoatrial node // Cardiovasc. Drug. Ther. 1988. - V.l. -P.573-597.

193. Opthof Т., de Jonge В., Jongsma И. J., Bouman L. N. Functional morphology of the mammalian sinuatrial node // Eur. Heart J. 1987. - V.8. - P.1249-1259.

194. Opthof Т., de Jonge В., Jongsma H. J., Bouman L. N. Functional morphology of the pig sinoatrial node // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. - V.19. - P.1221-1236.

195. Opthof Т., de Jonge В., Masson-Pevet M., Jongsma H. J., Bouman L. N. Functional and morphological organization of the cat sinoatrial node // J. Mol. Cell. Cardiol. 1986. -V.18. - P.1015-1031.

196. Opthof Т., Duivenvoorden J.J., Van Ginneken A.C.G., Jongsma H.J., Bouman L.N. Electrophysiological effects of alinidine (St 567) on sinoatrial node fibers in the rabbit heart // Cardiovasc. Res. 1986. - V.20. - P.727-739.

197. Osterrieder W., Noma A., Trautwein W. On the kinetics of the potassium channel activated by acetylcholine in the S-A node of the rabbit heart // Pflugers Arch. 1980. -V.386. - P.101-109.

198. Osterrieder W., Yang Q-F., Trautwein W. Effects of barium on the membrane currents in the rabbit s-a node // Pflugers Arch. 1982. - V.394. - P.78-84.

199. Pappano A. J. Propranolol-insensitive effects of epinephrine on action potential repolarization in electrically driven atria of the guinea pig // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1971. V. 177. - P.85-95.

200. Pavlovich E.R., Chervova I.A. Morphometric examination of the sinoatrial region of the heart // Cor et Vasa. 1983. - V.25(2). - P.138-146.

201. Petit-Jacques J., Bois P., Bescond J., Lenfant J. Mechanism of muscarinic control of the high-threshold calcium current in rabbit sino-atrial node myocytes // Pflugers Arch. -1993. -V.423.-P.21-27.

202. Pogwizd S.M., Bers D.M. Cellular basis of triggered arrhythmias in heart failure // Trends Cardiovasc. Med. 2004. - V.14. - P.61-66.

203. Ponicke K., Groner F., Heinroth-Hoffmann I., Brodde O-E. Agonist-specific activation of the P2-adrenoceptor/Gs-protein and the (Vadrenoceptor/Grprotein pathway in adult rat ventricular cardiomoyctyes // Br. J. Pharmacolol. 2006. - V.147. - P.714-719.

204. Roberts I.A., Slocum G.R., Riley D.A. Morphological study of the innervation pattern of the rabbit sinoatrial node // Am. J. Anat. 1989. - V.185. - P.74-88.

205. Rosenshtraukh L.V., Zaitsev A.V., Fast V.G., Pertsov A.M., Krinsky V.I. Vagally induced block and delayed conduction as a mechanism for circus movement tachycardia in frog atria// Circ. Res. 1989. -V.64. -P.213-226.

206. Rump L.C., Bohmann C., Schaible U., Sch6llhorn J., Limberger N. a2C-Adrenoceptor-modulated release of noradrenaline in human right atrium // Br. J. Pharmacol. 1995. - V.l 16. - P.2617-2624.

207. Salata J.J., Jalife J. "Fade" of hyperpolarizing responses to vagal stimulation at the sinoatrial and atrioventricular nodes of the rabbit heart // Circ. Res. 1985. - V.56. - P.718-727.

208. Sanders L., Rakovic S., Lowe M., Mattick P.A.D., Terrar D.A. Fundamental importance of Na+-Ca2+ exchange for the pacemaking mechanism in guinea-pig sino-atrial node // J. Physiol. 2006. - V.571(3). - P.639-649.

209. Sano Т., Yamagishi S. Spread of excitation from the sinus node // Circ. Res. 1965.- V.16. — P.423-430.

210. Sharifov O.F., Fedorov V.V., Beloshapko G.G., Glukhov A.V., Yushmanova A.V., Rosenshtraukh L.V. Roles of adrenergic and cholinergic stimulation in spontaneous atrial fibrillation in dogs // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - V.43(3). - P.483-490.

211. Shi H., Wang H., Yang В., Xu D„ Wang Z. The M3 receptor-mediated K+ current (1кмз), a Gq protein-coupled K+ channel // J. Biol. Chem. 2004. - V.279. - P.21774-21778.

212. Shibata N., Inada S., Mitsui K., Honjo H., Yamamoto M., Niwa R., Boyett M.R., Kodama I. Pacemaker shift in the rabbit sinoatrial node in response to vagal nerve stimulation // Exp. Physiol. 2001. - V.86. - P. 177-184.

213. Shimizu W., Antzelevitch C. Effects of a K+ channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 models of the long-QT syndrome // Circulation. 2000. - V.l 02(6). - P.706-712.

214. Shinagawa Y., Satoh H., Noma A. The sustained inward current and inward rectifier K1 current in pacemaker cells dissociated from rat sinoatrial node // J. Physiol. (Lond.). -2000. V.523. - P.593- 605.

215. Shizukuda Y., Buttrick P.M. Subtype specific roles of P- adrenergic receptors in apoptosis of adult rat ventricular myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - V.34. - P.823-831.

216. Slenter V.A., Salata J.J., Jalife J. Vagal control of pacemaker periodicity and intranodal conduction in the rabbit sinoatrial node // Circ. Res. 1984. - V.54. - P.436-446.

217. Sola C., Thibault G., Haile-Meskel H., Anand-Srivastava M.B., Garcia R., Cantin M. Atrial natriuretic factor in the vena cava and sinus node // J. Histochem. Cytochem. 1990. -V.38.-P.1123-1135.

218. Spalding T.A., Birdsall N.J.M., Curtis C.A.M., Hulme E.C. Acetylcholine mustard labels the binding site aspartate in muscarinic acetylcholine receptors // J. Biol. Chem. -1994. V.269. - P.4092—4097.

219. Steinfath M., Chen Y-Y., Lavicky J., Magnussen O., Nose M., Rosswag S., Schmitz W., Scholz H. Cardiac a 1-adrenoceptor densities in different mammalian species // Br. J. Pharmacol. 1992. - V. 107. - P. 185-188.

220. Stoletzki S., Schmiedl A., Richter J. Intercalated clear cells or pale cells in the sinus node of canine hearts? An ultrastructural study // Anat. Rec. 2001. - V.260. - P.33-41.

221. Sunahara R.K., Dessauer C.W., Gilman A.G. Complexity and diversity of mammalian adenylyl cyclases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - V.36. - P.461-480.

222. Sutyagin P.V., Kalinina E.E., Pylaev A.S. In vitro effect of acetylcholine on function of sinoatrial node in rat heart // Bull. Exp. Biol. Med. 2004. - V. 138. - P. 192-193.

223. Szlufcik K., Missiaen L., Parys J.B., Callewaert G., De Smedt H. Uncoupled IP3 receptor can function as a Ca-leak channel: cell biological and pathological consequences // Biol. Cell. 2006. - V.98. - P.l-14.

224. Takano M., Noma A. Distribution of the isoprenaline-induced chloride current in the rabbit heart // Pflugers Arch. 1992. - V.420. - P.223-226.

225. Takens-Kwak B.R., Jongsma H.J. Cardiac gap junctions: three distinct channel conductances and their modulation by phosphorylating treatments // Pflugers Arch. 1992. -V.422. - P. 198-200.

226. Taniguchi J., Kokubun S., Noma A., Irisawa H. Spontaneously active cells isolated from the sino-atrial and atrio-ventricular nodes of the rabbit heart // Jpn. J. Physiol. 1981. - V.31. - P.547-558.

227. Terzic A., Puceat M., Vassort G., Vogel S.M. Cardiac a 1-adrenoceptors: an overview // Pharmacol. Rev. 1993. - V.45. - P.147-175.

228. Toda N., Shimamoto K. The influence of sympathetic stimulation on transmembrane potentials in the S-A node // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968. - V.159. - P.298-305.

229. Toda N., West Т. C. Changes in sino-atrial node transmembrane potentials on vagal stimulation of the isolated rabbit atrium // Nature (Lond). 1965. - V.205. - P.808- 809.

230. Toyoda F., Ding W., Matsuura H. Responses of the sustained inward current to autonomic agonists in guinea-pig sino-atrial node pacemaker cells // Brit. J. Pharmacol. -2005.-V. 144.-P.660-668.

231. Trautwein W., Cavalie A., Flockerzi V., Hofmann F., Pelzer D. Modulation of calcium channel function by phosphorylation in guinea pig ventricular cells and phospholipid bilayer membranes // Circ. Res. 1987. - V.61(Suppl I). - P. 17 - 23.

232. Uese К., Hagiwara N., Miyawaki Т., Kasanuki H. Properties of the transient outward current in rabbit sino-atrial node cells // J. Mol. Cell Cardiol. 1999. - V.31. -P. 1975-1984.

233. Vassalle M., Lin C.I. Calcium overload and cardiac function // J. Biomed. Sci. — 2004.- V.l 1.-P.542-565.

234. Velde I., de Jonge В., Verheijck E.E. Spatial distribution of connexin43, the major cardiac gap junction protein, visualizes the cellular network for impulse propagation from sinoatrial node to atrium // Circ. Res. 1995. - V.76. - P.802-811.

235. Verheijck E.E., Wessels A., van Ginneken A.C.G. Distribution of atrial and nodal cells within rabbit sinoatrial node. Models ofsinoatrial transition // Circulation. 1998. -V.97. -P.l623-1631.

236. Verheule S., van Kempen M.J., te Welscher P.H., Kwak B.R., Jongsma H.J. Characterization of gap junction channels in adult rabbit atrial and ventricular myocardium // Circ. Res. 1997. - V.80. - P.673-681.

237. Verkerk A.O., Wilders R., Borren M.M., Peters R.J.G., Broekhuis E., Lam K., Coronel R., Bakker J.M.T., Tan H.L. Pacemaker current (If) in the human sinoatrial node // Eur. Heart J. 2007. - V.28. - P.2472-2478.

238. Vincenzi F.F., West T.C. Release of autonomic mediators in cardiac tissue by direct subthreshold electrical stimulation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1963. - V.141. - P.185-194.

239. Vinogradova T.M., Bogdanov K.Y., Lakatta E.G. |3-adrenergic stimulation9+modulates ryanodine receptor Ca release during diastolic depolarization to accelerate pacemaker activity in rabbit sinoatrial nodal cells // Circ. Res. 2002. - V.90. - P.73-79.

240. Vinogradova T.M., Fedorov V.V., Yuzyuk T.N., Zaitsev A.V., Rosenshtraukh L.V. Local cholinergic suppression of pacemaker activity in the rabbit sinoatrial node // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - V.32. - P.413-424.

241. Vinogradova T.M., Sirenko S., Lyashkov A.E., Younes A., Li Y., Zhu W., Yang D.,

242. Ruknudin A.M., Spurgeon H., Lakatta E.G. Constitutive phosphodiesterase activity restricts2+spontaneous beating rate of cardiac pacemaker cells by suppressing local Ca releases // Circ. Res. 2008. - V.102. - P.761-769.

243. Volders P.G.A., Stengl M., van Opstal J.M., Gerlach U., Spatjens R.L.H.M.G., Beekman J.D.M., Sipido K.R., Vos M.A. Probing the contribution of Iks to canine ventricular repolarization // Circulation. 2003. - V.107. - P.2753-2760.

244. Wang H., Lu Y., Wang Z. Function of cardiac M3 receptors // Auton. Autac. Pharmacol. 2007. - V.27. - P. 1 -11.

245. Wang Y.G., Rechenmacher C.E., Lipsius S.L. Nitric oxide signaling mediates stimulation of L-type Ca2+ current elicited by withdrawal of acetylcholine in cat atrial myocytes //J. Gen. Physiol. 1998. - V.lll. - P.l 13-125.

246. Wang Z., Shi H., Wang H. Functional M3 muscarinic receptors in mammalian hearts // Brit. J. Pharmacol. 2004. - V. 142. - P.395-408.

247. Watanabe E-I., Honjo H., Anno T. Boyett M.R., Kodama I., Toyama J. Modulation of pacemaker activity of sinoatrial node cells by electrical load imposed by an atrial cell model // Am. J. Physiol. 1995. - V.269. - P. 1735-1742.

248. Wellner-Kienitz M-C., Bender K., Pott L. Overexpression of Pi and p2 adrenergic receptors in rat atrial myocytes // J. Biol. Chem. 2001. - V.276. - P.37347-37354.

249. Wen Z.C., Chen S.A., Tai C.T., Chiang C.E., Chiou C.W., Chang M.S. Electrophysiological mechanisms and determinants of vagal maneuvers for termination of paroxysmal supraventricular tachycardia // Circulation. 1998. - V.98. - P.2716-2723.

250. Wess J., Liu J., Blin N., Yun J., Lerche C., Kostenis E. Structural basis of receptor/G-protein coupling selectivity studied with muscarinic receptors as model systems //Life Sci. 1997. - V.60. - P.1007-1014.

251. West Т. С., Falk G., Cervoni P. Drug alteration of tranamembrane potentials in atrial pacemaker cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1956. - V.l 17. - P.245-252.

252. West T.C. Ultramicroelectrode recording from the cardiac pacemaker // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1955. - V.l 15(3). - P.283-290.

253. White C.W., Marcus M.L., Abboud F.M. Distribution of coronary artery flow to the canine right atrium and sinoatrial node // Circ. Res. 1977. - V.40. - P.342-347.

254. Wickman K., Nemec J., Gendler S.J., Clapham D.E. Abnormal heart rate regulation in GIRK4 knockout mice //Neuron. 1998. - V.20. - P.103-114.

255. Winslow R.L., Jongsma H.J. Role of tissue geometry and spatial localization of gap junctions in generation of the pacemaker potential // J. Physiol. 1995. - V.487. - P.126-127.

256. Wit A.L., Dillon S.M. Anisotropic reentry // In: Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. W.B.Saunders Company. - 1990. - P.353-364.

257. Wit A.L., Hoffman B.F., Rosen M.R. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias IX. Cardiac electrophysiologic effects of beta adrenergic receptor stimulation and blockade. Part С // Am. Heart J. 1975. - V.90. - P.795-803.

258. Wolkowicz P.E., Grenett H.E., Huang J., Wu H.C., Ku D.D., Urthaler F. A pharmacological model for calcium overload-induced tachycardia in isolated rat left atria // Eur. J. Pharmacol. -2007. -V.576.-P. 122-131.

259. Wu J., R.B. Schuessler, M.D. Rodefeld, J.E. Saffitz, Boineau J.P. Morphological and membrane characteristics of spider and spindle cells isolated from rabbit sinus node // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - V.280. - P.1232-1240.

260. Wu T-J., Kerwin W.F., Hwang C., Peter C.T., Chen P-S. Atrial fibrillation: focal activity, re-entry, or both? // Heart Rhythm. 2004. - V. 1. - P. 117-120.

261. Xiao R-P., Avdonin P., Zhou Y-Y., Cheng H., Akhter S.A., Eschenhagen Т., Lefkowitz R.J., Koch W.J., Lakatta E. Coupling of p2-adrenoceptor to Gj proteins and its physiological relevance in murine cardiac myocytes // Circ. Res. 1999. - V.84. - P.43-52.

262. Yamada S., Maruyama S., Takagi Y., Uchida S., Oki T. In vivo demonstration of M3 muscariniv receptor subtype selectivity of darifenacin in mice // Life Sci. 2006. - V.80. -P.127-132.

263. Yamamoto M., Dobrzynski H., Tellez J., Niwa R., Billeter R., Honjo H., Kodama I., Boyett M.R. Extended atrial conduction system characterized by the expression of the HCN4 channel and connexin45 // Cardiovasc. Res. 2006. - V.72. - P.271-281.

264. Yamamoto M., Honjo H., Niwa R., Kodama I. Low frequency extracellular potentials recorded from the sinoatrial node // Circ. Res. 1998. - V.39. - P.360-372.

265. Yatani A., Okabe K., Codina J., Birnbaumer L., Brown A.M. Heart rate regulation by G proteins acting on the cardiac pacemaker channel // Science. 1990. - V.249. - P. 11631166.

266. Yatani A., Okabe K., Codina J., Birnbaumer L., Brown A.M. The sino-atrial nodal pacemaker current (If) is directly regulated by G-proteins // Biophys. J. 1990. - V.57.

267. Zakharov S.I., Harvey R.D. Rebound stimulation of the cAMP-regulated СГ current by acetylcholine in guinea-pig ventricular myocytes // J. Physiol. 1997. - V.499. - P.l05-120.

268. Zaza A., Robinson R.B., DiFrancesco D. Basal responses of the L-type Ca2+ and hyperpolarization-activated currents to autonomic agonists in the rabbit sino-atrial node // J. Physiol. 1996. - V.491. - P.347-355.

269. Zefirov T.L., Gibina A.E., Salman A.H., Ziyatdinova N.I., Zefirov A.L. M3 cholinergic receptors are involved in postnatal development of cholinergic regulation of cardiac activity in rats // Bull. Exp. Biol. Med. -2007. V. 144. - P. 171-173.

270. Zhang H., Holden A.V., Boyett M.R. Modelling the effect of p-adrenergic stimulation on the rabbit sinoatrial node // J. Physiol. 2001. - V.533. - P.38-39.

271. Zhang H., Holden A.V., Noble D., Boyett M.R. Analysis of the chronotropic effect of acetylcholine on sinoatrial node cells // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002. - V.13. -P.465-474.

272. Zhao Q-Y., Huang C-X., Liang J-J., Chen H., Yang В., Jiang H., Li G-S. Effect of vagal stimulation and differential densities of M2 receptor and Ikacii in canine atria // Int. J. Cardiol. -2008. V.l26. - P.352-358.8. БЛАГОДАРНОСТИ

273. Автор выражает глубокую благодарность академику РАН заведующему лабораторией электрофизиологии сердца Розенштрауху Леониду Валентиновичу за предоставленную возможность исследований, разработку идеи данной работы и незаменимые методические рекомендации.

274. Автор искренне благодарит научного руководителя доцента Сухову Галину Сергеевну за всестороннюю поддержку в проведении этой работы.

275. Автор благодарит научного сотрудника лаборатории электрофизиологии сердца Кузьмина Владислава Стефановича за помощь при выполнении экспериментов.