Меланома слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей: клиника, диагностика, лечние, прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Игнатова, Анастасия Валерьевна

• Игнатова, Анастасия Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Игнатова, Анастасия Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология

1.2. Этиология и патогенез меланом слизистых оболочек верхних дыхательных путей

1.2.1. Патоморфологические характеристики и эмбриогенез

1.2.2. Молекулярно-генетические особенности меланомы слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей

1.3. Классификация меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей

1.4. Клиническая картина, течение и прогноз меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей

1.4.1. Меланомы слизистых оболочек полости носа и околоносовых пазух

1.4.2. Меланомы слизистой оболочки полости рта

1.4.3. Меланомы слизистых оболочек глотки и гортани

1.5. Прогноз заболевания

1.6. Диагностика меланом верхних дыхательных и пищеварительных путей

1.7. Лечение меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей

1.7.1. Хирургическое лечение

1.7.2. Лучевое лечение

1.7.3. Системная химиотерапия

1.7.4. Таргетная терапия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов с меланомами слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей

2.2. Характеристика групп лечения

2.3. Методы обследования

2.4. Молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей

2.5. Методы лечения меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей

2.6. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническое течение меланом слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей

3.2. Влияние клинико-морфологических характеристик и распространенности опухолевого процесса на отдаленные результаты лечения

3.3. Отдаленные результаты в зависимости от вида лечебного воздействия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Меланома слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей: клиника, диагностика, лечние, прогноз»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В статистике онкологических заболеваний, согласно мировым данным, меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей (придаточных пазух носа, слизистой оболочки полости носа и рта) составляют 0,2-8,0% от всех меланом, 1% от всех новообразований головы и шеи, и более 50% меланом всех слизистых оболочек, и локализуются (в убывающем порядке по частоте) в околоносовых пазухах, полости рта, глотке, гортани и верхней трети пищевода [65; 67-69].

Меланома слизистых оболочек (МСО) верхних дыхательно-пищеварительных путей (ВДПП) является тем разделом клинической онкологии, в котором по-прежнему остается много нерешенных вопросов. Это связано, прежде всего, с тем, что данная редкая группа злокачественных опухолей, в отличие от меланомы кожи (МК), отличается необычной вариабельностью клинических проявлений, возможностью возникновения в разных анатомических отделах, особенностями метастазирования, разнообразием гистологического строения, и неблагоприятным прогнозом: пятилетняя общая выживаемость не превышает 30%.

Степень разработанности темы исследования

Первичные меланомы слизистых оболочек были впервые описаны в 1859 году немецким хирургом К. О. Вебером [65], и с тех пор рассматриваются как редко встречающиеся опухоли, которые ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом: пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет от 0 до 20% [71-73].

На протяжении многих лет обсуждались вопросы классификации МСО ВДПП и необходимость выделения данной патологии отдельно от меланомы кожи (классификация МК по Clark 1967 г., Breslow 1970 г, TNM меланомы кожи) [89; 90], так как классификации МК не могут быть использованы для МСО ВДПП ввиду анатомо-топографических особенностей.

Так, например, только в 2011 году в седьмом издании Классификации TNM Л. Х. Собина и соавт. [5; 7] в раздел опухолей головы и шеи впервые была

включена классификация МСО ВДПП, но в практике до настоящего времени использовалась не часто. Рекомендации AJCC по стадированию первичной меланомы слизистых оболочек впоследствии введены в онкологическую практику после публикации Американской академии отоларингологии в 2014 году [8]. Согласно ТММ классификации МСО ВДПП, с учетом агрессивности клинического течения, в отличие от МК, первичную опухоль сразу стадируют как Т3. В связи с этим остается актуальным вопрос о соответствии новой классификации с прогнозом заболевания.

Опубликованные различными неспециализированными и специализированными зарубежными онкологическими учреждениями статистические данные, касающиеся частоты возникновения МСО ВДПП, разнятся ввиду того, что во многих зарубежных странах объединяют МСО ВДПП с другими опухолями верхнего отдела пищеварительного и дыхательного тракта или меланомами кожи, что обуславливает отсутствие общих эпидемиологических и статистических данных.

В России на сегодняшний день не проводились статистические исследования по изучению МСО ВДПП.

Несмотря на единый гистогенез, меланомы слизистых оболочек головы и шеи имеют ряд особенностей в силу специфического топографо-анатомического расположения очага и характеризуется худшим клиническим прогнозом в сравнении с кожными формами. Для МСО ВДПП характерно преимущественно гематогенное метастазирование в отдаленные органы, реже лимфогенное в регионарные лимфатические узлы с различной частотой в зависимости от локализации первичного очага. При этом, по данным некоторых авторов, меланомы слизистых оболочек обладают более высоким метастатическим потенциалом. По статистике, от 13 до 19% всех больных на момент постановки диагноза имеют метастазы в лимфатических узлах. Определение частоты и характера метастазирования, а также клинического течения данных редко встречаемых злокачественных опухолей - интересная и актуальная задача.

Согласно последним исследованиям, основным патогенетическим

механизмом образования меланом считаются генетические изменения во внутриклеточных сигнальных путях, однако молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек отличаются от таковых при меланоме кожи и требуют дальнейшего изучения. Согласно опубликованным данным, для МСО ВДПП характерно относительное увеличение частоты мутаций KIT и NRAS, и снижение частоты мутаций BRAF по сравнению с меланомой кожи [32]. Невысокая частота соматических мутаций ограничивает возможность воздействия на терапевтические мишени при лечении МСО ВДПП, в отличие от меланом кожи.

Клиническая картина МСО ВДПП характеризуется разнообразием и зависит от локализации и распространенности, однако другие факторы, влияющие на клиническое течение МСО ВДПП, на сегодняшний день не изучены. Актуальны попытки проанализировать клиническую картину, характерную для различных гистологических и молекулярно-генетических вариантов МСО ВДПП.

С учетом редкости патологии, диагностика меланом слизистых оболочек затруднена, нередко диагноз выставляется после удаления образования как гистологическая находка. Наибольшую сложность представляют уитологические и гистологические методы, не всегда позволяющие точно установить диагноз МСО ВДПП и гистологический вариант. Беспигментные меланомы слизистых оболочек встречаются в 25-50% случаев и могут иметь гистологическое сходство с такими опухолями, как низкодифференцированные карциномы, лимфомы и саркомы [16]. С учетом особенностей локализации опухоли, строения слизистой оболочки, близость к костным структурам и характер выполняемых оперативных вмешательств, часто бывает невозможно определить гистологически «чистоту» краев резекции в блоке удаляемых тканей, также часто производится фрагментация опухоли при удалении из анатомически труднодоступных областей.

Вопрос лечения МСО ВДПП до сих пор остается открытым, на сегодняшний день не существует единого систематизированного подхода к лечению данной патологии. Основным и самым распространенным методом

лечения, несмотря на объемы поражения, на сегодняшний день остается хирургический, даже при рецидивных формах. Однако принцип широкого иссечения кожной меланомы с захватом до 20 мм здоровых тканей не всегда применим для меланомы в полости рта или полости носа. Некоторые авторы считают, что при локализованных формах, на первом этапе, возможно ограничиться эндоскопическими хирургическими вмешательствами, но эффективность и радикальность этих методов достоверно не изучена [31]. Особо сложную группу в отношении выбора адекватной терапии и тактики лечения составляют больные с распространенными формами, рецидивами заболевания, регионарными и отдаленными метастазами. В ряде клиник помимо хирургического лечения проводится послеоперационная лучевая терапия для достижения наибольшего безрецидивного периода [31]. Однако на сегодняшний день показания для проведения адъювантного лучевого лечения варьируют и его эффективность при данной патологии мало изучена. Эффективность адъювантной химиотерапии, по некоторым данным, достигает до 20% и сопровождается высокой токсичностью [21]. Определение клинически значимых соматических мутаций при меланоме слизистых оболочек головы и шеи возможно использовать в клинической практике в качестве дополнительного метода диагностики и подбора таргетной терапии при распространенных формах заболевания. Однако согласно последним зарубежным исследованиям, несмотря на клинический ответ на терапию таргетными препаратами, неизбежное формирование резистентности к лечению через некоторое время приводит к прогрессированию заболевания [32].

Актуальным может быть определение экспрессии PD-1 с целью проведения иммунотерапии для лечения меланомы поздней стадии [61; 62; 63]. Таким образом, при лечении МСО ВДПП чаще всего используют хирургическое лечение как самостоятельный вариант, комбинированную терапию (хирургическое лечение с предоперационной или послеоперационной лучевой терапией (ЛТ)), комплексное лечение (хирургическое, лучевое лечение и химиотерапию/иммунотерапию/тар-гетную терапию) и консервативное лечение (химио- или химиолучевая терапия при невозможности проведения

хирургического лечения).

Убедительных данных об эффективности того или иного метода лечения на сегодняшний день не представлено ввиду редкости патологии и недостаточного количества репрезентативного клинического материала.

Отсутствие единого систематизированного подхода к лечению меланом слизистых оболочек головы и шеи, а также данных о факторах, влияющих на прогноз заболевания, послужили поводом для проведения данного исследования.

Цель исследования - оценка факторов прогноза и эффективности лечения меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухоли.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения МСО ВДПП, уточнить частоту рецидивов и метастазов новообразований в зависимости от локализации первичной опухоли.

2. Определить факторы, влияющие на прогноз заболевания.

3. Оценить эффективность, непосредственные и отдаленные результаты лечения больных МСО ВДПП.

4. Определить молекулярно-генетические характеристики МСО ВДПП.

5. Разработать оптимальные алгоритмы лечения больных с МСО ВДПП в зависимости от локализации, распространенности опухолевого процесса и клинико-морфологических характеристик опухоли.

Научная новизна работы

1. Изучены особенности клинического течения МСО ВДПП, частота и сроки реализации рецидивов и метастазов.

2. Определены факторы, влияющие на прогноз заболевания.

3. Проведена сравнительная оценка эффективности различных методов лече-ния МСО ВДП, изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения.

4. Определены основные молекулярно-генетические характеристики МСО ВДПП.

5. Разработаны алгоритмы диагностики и лечения пациентов с МСО ВДПП в зависимости от распространенности, локализации и биологических особенностей опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе работы изучены особенности клинического течения МСО ВДПП, патоморфологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли, проведен анализ эффективности различных методов лечения, определены факторы, влияющие на прогноз заболевания. С учетом полученных данных сформулированы практические рекомендации с целью повышения качества диагностики и результатов лечения данной категории больных.

Установленные в диссертационной работе факторы прогноза заболевания, разработанный диагностический алгоритм и практические рекомендации по лечению меланомы слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей, внедрены в работу отдела опухолей головы и шеи Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Методология и методы исследования

В качестве методологической базы использовались группа больных меланомой слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей, получивших лечение в ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, а также методы статистического анализа для обработки результатов. Оценка молекулярно-генетического статуса опухоли проводилась с помощью ПЦР в реальном времени и последующего прямого секвенирования по Сэнгеру, PD-L1 статус опухоли был определен с помощью иммуногистохимического исследования. Статистическая обработка материала и расчеты показателей проведены с использованием компьютерной программы электронных таблиц Microsoft Excel, Statistica for Windows v.10 Ru, SPSS 13.0 for Windows. Показатели

общей выживаемости рассчитывали из реальных данных о длительности жизни каждого больного на момент завершения исследования с использованием методики Каплана - Мейера. Методика Каплана - Мейера использовалась для оценки общей и безрецидивной выживаемости (выживаемость без местного рецидива), выживаемости без прогрессирования, регионарного контроля (выживаемость без метастазов в лимфатических узлах шеи). Достоверность различий выживаемостей в группах рассчитывали по log-rank test.

Достоверность различий значений средних показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для параметров качественной оценки применялся точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза, снижающими общую выживаемость больных МСО полости носа и околоносовых пазух, являются: наличие регионарных метастазов в лимфатических узлах шеи и отдаленных метастазов; размер опухоли более 2,75 см в наибольшем измерении; инвазия опухоли в подлежащие ткани, р < 0,05. При МСО полости рта распространенность опухоли в области первичного очага и наличие регионарных и отдаленных метастазов, р < 0,05.

2. Хирургическое вмешательство с адъювантной лучевой терапией рекомен-дуется рассматривать как основной метод лечения больных МСО ВДПП.

3. При локализованных формах МСО ВДПП (T3-4aN0M0) рекомендовано проведение послеоперационной лучевой терапии на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования.

4. Проведение химиотерапии и иммунотерапии в комбинации с хирургичес-ким лечением не улучшают результаты лечения больных МСО ВДПП.

5. С учетом неблагоприятного прогноза, всем пациентам рекомендовано определение мутаций в генах С-К1Т и ВКЛБ для оценки чувствительности к таргетной терапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Представленные в диссертационной работе теоретические положения, выводы и методологические подходы являются результатом глубокой и тщательной проработки самостоятельного научного исследования. Объем материала (73 пациентов), достаточный период наблюдения, применение современных методов исследования и статистического анализа свидетельствуют о достоверности полученных результатов, сформулированных выводов.

Достоверность представленных данных подтверждается также актом проверки первичного материала от 14 сентября 2017 года.

Материалы диссертации доложены на III конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием «Открывая новые горизонты в лечении опухолей головы и шеи» (Москва, 31 марта - 01 апреля 2016 г.); Научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения меланомы и других опухолей кожи» (Москва, 14-15 апреля 2017 г.); IX Съезде онкологов России (Уфа, 14-16 июня 2017 г.); III Петербургском международном онкологическом форуме «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, 23-25 июня 2017 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Меланома - современная диагностика и лечение» (Москва, 19-20 сентября 2017 г.).

По теме диссертации автором опубликовано 3 работы в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология

Заболеваемость меланомой составляет менее 2% в структуре онкологических заболеваний: в 2012 г. в мире зарегистрировано 232130 случаев меланомы и 14,1 млн вновь выявленных онкологических больных. Рост заболеваемости меланомой отмечен почти во всех странах мира и за 40 лет составил в среднем 5% в год [19]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения заболеваемость меланомой в мире в течение ближайших 10 лет вырастет на 25%.

В России в 2015 г. зарегистрировано 10 186 новых случая меланомы при общем числе новых онкологических заболеваний 589 341 [1]. С 2005 по 2015 гг. в России прирост абсолютного числа заболевших меланомой составил 38,80% у мужчин и 32,77% у женщин. Заболеваемость меланомой в России (7,97 на 100000 женщин и 5,86 на 100000 мужчин) и странах Восточной Европы (3 случая на 100000 населения) [20] ниже, чем в западноевропейских странах, США и Австралии (10-20, 20-30 и 54 случая на 100000 населения соответственно) [21].

Эпидемиологические и статистические данные, касающиеся меланом слизистых оболочек верхних дыхательных и пищеварительных путей (МСО ВДПП), в России не регистрируются из-за небольшого числа случаев и объединения МСО ВДПП с другими злокачественными опухолями верхнего отдела пищеварительного и дыхательного тракта.

По данным зарубежных авторов, МСО ВДПП (придаточных пазух носа, слизистой оболочки полости носа и рта) составляют 1% всех новообразований головы и шеи, 0,7-3,8% всех меланом и более 50% меланом всех слизистых оболочек. МСО ВДПП локализуются (в убывающем порядке по частоте) в околоносовых пазухах, полости рта, глотке, гортани и верхней трети пищевода [65-69]. МСО ВДПП ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом, пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет от 0 до 20% [71-73].

По данным национальной онкологической базы данных США (The National Cancer Database), включающей 84 836 случаев кожных и некожных форм меланом всех локализаций, меланомы слизистых оболочек составляют 1,3%, из которых 55% были локализованы в области головы и шеи (Рисунок 1) [82]. Данные этого исследования совпадают с результатами, опубликованными Wong и др. [83]: из 36 пациентов с меланомами слизистых оболочек у 20 (55,5%) опухоли располагались на слизистых оболочках головы и шеи.

Возрастной пик заболеваемости МСО ВДПП приходится на 40-70 лет. Средний возраст больных на момент постановки диагноза составляет 60 лет, у пациентов моложе 30 лет данная патология встречается крайне редко [83].

Существуют значительные отличия в показателях заболеваемости в зависимости от расовой принадлежности. Так, у японцев число случаев меланом слизистых намного выше (составляет 8% всех меланом) по сравнению с показателями у пациентов европеоидной расы (1%) [84-87].

о

GO

§ 0.6 ■

0.4.........•:...........:•.........

87 88 89 90 91 92 93 94 95 % 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 12 11 17 19 16 12 21 II 21 14 19 14 10 17 16 27 20 28 28 24 32 34 29

год/число случаев

Рисунок 1 - Динамика заболеваемости МСО ВДПП в США с 1987 г. по 2009 г.

(адаптировано из [123])

Более того, 7,5% всех меланом у японцев развиваются в полости рта в сравнении с 1% у пациентов европеоидной расы [88; 89]. Уровень показателей заболеваемости у мужчин и женщин по данным большинства исследований одинаковый [67; 68; 89; 90-92], но согласно некоторым исследованиям заболеваемость среди мужчин несколько выше [93-96]. Согласно результатам Kanetaka S. и др. в Японии соотношение между мужчинами и женщинами составило 3 к 10 [88].

В большинстве случаев меланомы развиваются в полости носа [4; 9], чаще всего в области носовых раковин, боковых стенок носа и носовой перегородки [67; 72; 100]. Наиболее частой локализацией из околоносовых пазух является верхнечелюстная пазуха.

Первичные меланомы слизистой оболочки полости рта являются редкими опухолями, которые образуются вследствие злокачественной трансформации меланоцитов и оставляют 0,2%-8% всех меланом [98; 104; 105], 0,5% всех злокачественных новообразований полости рта [101; 104; 105]. Заболевание развивается в возрасте 9-91 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 60 лет, распределение показателей между мужчинами и женщинами 1:1 [68; 104; 106; 107].

Первичные меланомы слизистых оболочек глотки и гортани также являются редкой патологией - в специальной литературе описано всего лишь около 60 случаев меланомы слизистой оболочки гортани, 80,6% случаев были описаны у мужчин 35-86 лет (средний возраст составил 60,5 лет) [111-117].

Первичные меланомы слизистых оболочек были впервые описаны в 1859 году немецким хирургом К. О. Вебером [65], и с тех пор рассматриваются как редко встречающиеся опухоли, которые ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом. Так, согласно результатам анализа 21 научных работ (962 пациента), посвященным меланомам слизистых оболочек, 5-летняя выживаемость составила 17,1%, а 10-летняя выживаемость всего 4,8% [67]. Пациенты с меланомами слизистой оболочки полости носа имели наиболее благоприятный клинический исход (5-летняя

выживаемость 30,9%), в отличие от пациентов с меланомами слизистых оболочек ротоглотки и полости рта (5-летняя выживаемость составила 13,3% и 12,3% соответственно). Все пациенты с меланомами слизистых оболочек придаточных пазух носа погибли в течение первых 5 лет с момента постановки диагноза [78].

1.2. Этиология и патогенез меланом слизистых оболочек верхних дыхательных путей

1.2.1. Патоморфологические характеристики и эмбриогенез

У человеческих эмбрионов, по данным Louren5o и соавт. [49], меланоциты в слизистой оболочке полости рта определяются с 20-й недели гестационного периода и обнаруживаются даже в эпителии слюнных желез на 23-й неделе гестации (Рисунок 2).

Пояснение: A - меланоциты, меченные Меланом-А (красный цвет) распределяются среди кератиноцитов в эпителии слизистой оболочки полости рта на 20 неделе гестации (увеличение х 600); В - меланоциты, меченные Меланом-А (красный цвет) в выводном протоке слюнной железы на этапе эмбриогенеза (25 неделя гестации) (увеличение х 600) (адаптировано из [49]).

Рисунок 2 - Эмбриогенез меланоцитов слизистой оболочки

Меланоциты, содержащие пигмент меланин, развиваются из нервного гребня, и выявляются в базальном слое эпидермиса, слизистой мембране и тканях глаза. В полости носа меланоциты располагаются в респираторном эпителии, железах, в поверхностных и глубоких слоях стромы перегородки носа, а также в средних и нижних носовых раковинах [9]. В слизистой оболочке полости рта

В

меланоциты располагаются в области верхушек и по периферии эпидермальных гребней.

В нормальном состоянии меланоциты в слизистой оболочке не продуцируют меланин и содержат в своей цитоплазме только немеланизированные меланосомы [9].

Роль и функции меланоцитов данной локализации на сегодняшний день не изучена, однако имеются свидетельства их антимикробной и иммунологической активности, а именно антигенпрезентирования и продукции цитокинов [12; 13].

По клеточному строению выделяют 4 типа меланом:

1) веретеноклеточные;

2) эпителиоидноклеточные;

3) невоклеточные;

4) смешанные.

Исследования многих авторов, начиная с 1960-х годов, показывают зависимость прогноза заболевания от клеточного строения меланомы. Так, согласно анализу данных, проведенных В. В. Анисимовым, в 1970-х годах полагали, что эпителиоидноклеточные меланомы являются опухолями низкой дифференцировки, а веретеноклеточные - более зрелыми, вследствие этого первые клинически протекают более злокачественно [Лилова В. А., Хачатурян Л. М., 1972, 1975]. Этот вывод не противоречит мнению других специалистов, отмечавших относительно хороший прогноз заболевания при веретеноклеточной структуре меланомы кожи [Zurkirchen, 1962; Williams et al., 1968].

При МСО зависимость прогноза заболевания от клеточного строения сопоставима с данными при меланомах кожи. По данным исследования Lourenço S. V. и соавт. [68], включавшего 35 случаев меланомы слизистой оболочки полости рта, опухоли, сочетающие в себе разные (смешанные) фенотипы клеток обладают более агрессивным течением и ассоциированы с более высокой частотой сосудистой инвазии и метастазирования. Таким образом, большинство авторов склонны считать веретеноклеточный тип первичной меланомы самым благоприятным с точки зрения прогноза заболевания. Смешанноклеточный,

эпителиоидноклеточный и невоклеточный типы опухоли клинически протекают более злокачественно.

С учетом близкого расположения анатомических областей (нижней носовой раковины, верхнечелюстных пазух, твердого неба, десен верхней челюсти), некоторые авторы полагают, что патогенез МСО ВДПП связан с нарушением эмбрионального развития [79]. Этиопатогенез МСО ВДПП остается неизвестным, существует мнение, что они чаще возникают на фоне меланоза слизистых оболочек [77]. В отличие от кожных и глазных форм, МСО ВДПП не связаны с воздействием ультрафиолета [78].

По некоторым данным наличие в атмосферном воздухе раздражающих и канцерогенных веществ может способствовать развитию данной патологии, однако четкая связь этих факторов с развитием МСО не доказана. Ахе11 и Hedin в своих исследованиях продемонстрировали, что химическое и физическое воздействия продуктов табакокурения приводят к гиперпродукции меланоцитов в эпителии полости рта и проявляются в виде пигментных образований слизистой оболочки полости рта [20].

1.2.2. Молекулярно-генетические особенности меланомы слизистых оболочек верхних дыхательно-пищеварительных путей

Согласно последним исследованиям [49], основным этиопатогенетическим механизмом образования меланом считаются генетические изменения во внутриклеточных сигнальных путях, однако, молекулярно-генетические характеристики меланом слизистых оболочек отличаются от таковых при меланоме кожи.

Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK. Некоторые исследователи полагают, что в патогенез МСО ВДПП, как и при меланомы кожи, могут быть вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных сигнальных каскадов.

Активно исследуются пути RAS-MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) - одни из главных регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки и

метастазирования, гиперактивация которого наблюдается в 75% случаев меланомы кожи (Рисунок 3) [29; 30].

RAS-GDP

(pl20GAP, NF1) GAPS ■ И GEFs (SOS1/2, RAS GRPs, RAS GRFs)

Выживаемость

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игнатова, Анастасия Валерьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова // М. : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - С. 17.

2. Клочков, Е. И. Меланома слизистых оболочек области головы и шеи в классификации ajcc / Е. И. Клочков, Ю. А. Сережко // Журнал вушних, носових i горлових хвороб. - 2015. - № 5. -С. 75-76.

3. Матякин, Е. Г. Особенности хирургического вмешательства при регионарных метастазах злокачественных опухолей некоторых органов головы и шеи : дис. канд. мед. наук : 14.00.14 / Матякин Евгений Григорьевич. - М., 1972. -222 с.

4. Мазуренко, Н. Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи / Н. Н. Мазуренко // Успехи Молекулярной Онкологии. - 2014. - № 2. - С. 26-35.

5. Собин, Л. Х. TNM. Классификация злокачественных опухолей / Л. Х. Собин, М. Господарович, Виттекинд. - 7-е изд. - М. : Логосфера, 2011. - С. 45-49.

6. Пачес, А. И. Опухоли головы и шеи / А. И. Пачес, В. Ж. Бржезовский, Л. В. Демидов [и др.]. - М. : Практическая медицина, 2013. - C. 60-70.

7. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Handbook: TNM Classification of Malignant Tumors. - 6th edition. - New York : Springer Verlag, 2002.

8. Deschler, D. G. Quick Reference Guide to TNM Staging of Head and Neck Cancer and Neck Dissection Classification, 4th ed. Alexandria, VA: American Academy of Otolaryngology / D. G. Deschler, M. G. Moor, R. V. Smith, et al. // Head and Neck Surgery Foundation, 2014.

9. Warszawik-Hendzel, O. Melanoma of the oral cavity: pathogenesis, dermoscopy, clinical features, staging and management / O. Warszawik-Hendzel, M. Slowinska, M. Olszewska, L. Rudnicka // J. Dermatol. Case Rep. - 2014. - N. 3. -Р. 60-66.

10. Sun, C. Z. Treatment and prognosis in sinonasal mucosal melanoma: A

retrospective analysis of 65 patients from a single cancer center / C. Z. Sun, Z. D. Hu, Y. E. Jiang, et al. // Head Neck. - 2013.

11. Keller, D. S. Outcomes in patients with mucosal melanomas / D. S. Keller, A. A. Thomay, J. Gaughan, et al. // J. Surg. Oncol. - 2013. - № 108 (8). - P. 516-520.

12. Kim, H. S. Noncutaneous malignant melanoma: a prognostic model from a retrospective multicenter study / H. S. Kim, E. K. Kim, H. J. Jun, et al. // BMC Cancer. - 2010. - № 10. - P. 167.

13. Ballantyne, A. J. Malignant melanoma of the skin of the head and neck. An analysis of 405 cases// Am. J. Surg. - N. 120 (4). - P. 425-431.

14. Moreno, M. A. Mucosal melanoma of the nose and paranasal sinuses, a contemporary experience from the M.D. Anderson Cancer Center / M. A. Moreno, D. B. Roberts, M. E. Kupferman, et al. // Cancer. - 2010. - N. 116 (9). - P. 2215-2223.

15. Bartell, H. L. Biochemotherapy in patients with advanced head and neck mucosal melanoma / H. L. Bartell, A. Y. Bedikian, N. E. Papadopoulos, et al. // Head. Neck. - N. 30 (12). - P. 1592-1598.

16. DeMatos, P. Malignant melanoma of the mucous membranes: a review of 119 cases / P. DeMatos, D. S. Tyler, H. F. Seigler // Ann. Surg. Oncol. - 1998. - N. 5 (8). -P. 733-742.

17. Keller, D. S. Outcomes in patients with mucosal melanomas / D. S. Keller, A. A. Thomay, J. Gaughan, et al. // J. Surg. Oncol. - 2013. - N. 108 (8). - P. 516-520.

18. Patel, S. G. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck / S. G. Patel, M. L. Prasad, M. Escrig, et al. // Head. Neck. - 2002 Mar. - N. 24 (3). - P. 247-257.

19. Bertolotto, C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options / C. Bertolotto. - Cairo: Scientifica, 2013. - Vol. 2013. - P. 1-22.

20. Axell, T. Epidemiologic study of excessive oral melanin pigmentation with special reference to the influence of tobacco habits / T. Axell, C. A Hedin. // Scand. J. Dent. Res. - 1982. - N. 90 (6). - P. 434-442.

21. MacKie, R. M. Epidemiology of invasive cutaneous melanoma/ R. M., MacKie, A. Hauschild, A. M. Eggermont // Ann. Oncol. - 2009. - N. 20 (Suppl 6). -

P. 1-7

22. Trotter, S. C. A Global Review of Melanoma Follow-up Guidelines / S. C. Trotter, N. Sroa, R. R. Winkelmann, et al. // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2013. - N. 6 (9). - P. 18-26.

23. Long, G. V. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma / G. V. Long, A. M. Menzies, A. M. Nargial, et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - N. 29 (10). - P. 1239-1246.

24. Rajakulendran, T. A dimerization-dependent mechanism drives RAF catalytic activation / T. Rajakulendran, M. Sahmi, M. Lefrançois, et al. // Nature. - 2009. -N. 461 (7263). - P. 542-545.

25. Davies, H. Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies, G. R. Bignell, C. Cox, et al. // Nature. - 2002. - N. 417 (6892). - P. 949-954.

26. Lovly, C. M. Routine multiplex mutational profiling of melanomas enables enrollment in genotype - driven therapeutic trials / C. M. Lovly, K. B. Dablman, L. E Fobn, et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (4). - P. 1-9.

27. Lin, K. The role of BRAF mutations in melanoma and the induction of EMT via dysregulation of the NF-KB/Snail/RKIP/PTEN circuit / K. Lin, S. Baritaki, L. Militello, et al. // Genes Cancer. - 2010. - N. 1 (5). - P. 409-420.

28. Wan, P. T. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF / P. T. Wan, M. J. Garnett, S. M. Roe, et al. // Cell. -2004. - N. 16 (6). - P. 855-867.

29. Miller, A. J. Melanoma / A. J. Miller, M. C. Mihm // N. Engl. J. Med. - 2006.

- Vol. 355 (1). - P. 51-65.

30. Berger, M. F. Applications of genomics in melanoma oncogene discovery / M. F. Berger, L. A. Garraway // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2009. - N. 23 (3). -P. 397-414.

31. Troussier, I. Mélanomes muqueux de la tête et du cou état actuel des pratiques et controversies / I. Troussier, A. C. Baglin, P. Y. Marcy // Bulletin du Cancer. - 2015.

- P. 559-567.

32. Hauschild, A. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a

multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial / A. Hauschild, et al. // Lancet. - 2012. - N. 380. - P. 358-365.

33. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) // Head and Neck Cancers. Mucosal Melanoma. - Version 1.2017. [URL: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf]

34. Beadling, C. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes / C. Beadling, E. Jacobson-Dunlop, F. S. Hodi, et al. // Clin. Cancer. Res. - 2008. -N. 14 (21). - P. 6821-6828.

35. Mihajlovic, M. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review / M. Mihajlovic, S. Vlajkovic, P. Jovanovic, V. Stefanovic // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2012. - N. 5 (8). - P. 739-753

36. Patrick, R. J. Primary mucosal melanoma / R. J Patrick, N. A. Fenske, J. L. Messina // J. Am. Acad. Dermatol. - N. 56 (5). - P. 828-834.

37. Pfister, D. G. Mucosal melanoma of the head and neck / D. G. Pfister, K. K. Ang, D. M. Brizel, et al. // J. Natl. Compr. Cancer Network J. NCCN. - 2012. - N. 10 (3). - P. 320-338.

38. Postow, M. A. Mucosal melanoma: pathogenesis, clinical behavior, and management / M. A. Postow, O. Hamid, R. D. Carvajal // Curr. Oncol. Rep. - 2012. -N. 14 (5). - P. 441-448.

39. Seetharamu, N. Mucosal melanomas: a case-based review of the literature / N. Seetharamu, P. A. Ott, A. C. Pavlick // Oncologist. - 2010. - N. 15 (7). - P. 772-781.

40. Tomicic, J. Mucosal melanomas / J. Tomicic, H. J. Wanebo // Surg. Clin. North. Am. - 2003. - N. 83 (2). - P. 237-252.

41 Wu, E. Primary noncutaneous melanoma / E. Wu, L. E. Golitz // Clinics Lab. Med. - 2000. - N. 20 (4). - P. 731-744.

42. Carvajal, R. D. Mucosal melanoma: a clinically and biologically unique disease entity / R. D. Carvajal, S. A. Spencer, W. Lydiatt // J. Natl. Compr. Cancer Netw. JNCCN. - 2012. - N. 10 (3). - P. 345-356.

43. Cohen, Y. Exon 15 BRAF mutations are uncommon in melanomas arising in nonsun-exposed sites / Y. Cohen, E. Rosenbaum, S. Begum // Clin. Cancer. Res. -

2004. - N. 10 (10). - P. 3444-3447.

44. Moreira, R. N. Oral and cutaneous melanoma: similarities and differences / R. N. Moreira, C. R Santos., N. L Lima., et al. // J. Clin. Med. Res. - 2010. - N. 2. -P. 155-158.

45. Hodi, F. S. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F. S. Hodi, S. J. O'Day, D. F McDermott, et al. // N. Engl. J. Med. - 2010.

- N. 363 (8). - P. 711-723.

46. Lian, B. Phase II randomized trial comparing high-dose IFN-alpha2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma / B. Lian, L. Si, C. Cui., et al. // Clin. Cancer Res. - 2013. - N. 19 (16). - P. 4488-4498.

47. Hodi, F. S. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin / F. S. Hodi, C. L. Corless, A. Giobbie-Hurder, et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - N. 31 (26). - P. 3182-3190.

48. Guo, J. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification / J. Guo, L. Si, Y. Kong, et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - N. 29 (21). - P. 2904-2909.

49. Lourenfo, S. V. Head and neck mucosal melanoma: a review / S. V. Lourenfo, J. D. Fernandes, R. Hsieh, et al. // Am. J. Dermatopathol. - 2014. - N. 36 (7).

- P. 578-587.

50 Lutzky, J. Dose-dependent, complete response to imatinib of ametastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation / J. Lutzky, J. Bauer, B. C. Bastian // Pigm. Cell. Melanoma Res. - 2008. - N. 21 (4). - P. 492-493.

51. Postow, M. A. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma / M. A. Postow, J. J. Luke, M. J. Bluth, et al. // Oncologist. - 2013. - N. 18 (6). - P. 726732.

52 Quintas-Cardama, A. Complete response of stage IV anal mucosal melanoma expressing KIT Val560Asp to the multikinase inhibitor sorafenib / A. Quintas-Cardama, A. J. Lazar, S. E. Woodman, et al. // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2008. - N. 5 (12). -

P. 737-740.

53. Woodman, S. E. Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates / S. E. Woodman, J. C. Trent, K. Stemke-Hale, et al. // Mol. Cancer. Ther. - 2009. - N. 8 (8). - P. 2079-2085.

54. Woodman, S. E. Targeting KIT in melanoma: a paradigm of molecular medicine and targeted therapeutics / S. E. Woodman, M. A. Davies // Biochem Pharmacol. - 2010. - N. 80 (5). - P. 568-574.

55. Zhu, Y. S. L. Response to sunitinib in Chinese KIT-mutated metastatic mucosal melanoma / Y. S. L. Zhu, Y. Kong, Z. Chi, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - N. 27. -15 s.

56. Ascierto, P. A. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma / P. A. Ascierto, D. Minor, A. Ribas, et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - N. 31 (26). - P. 3205-3211.

57. Chapman, P. B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation / P. B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert, et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - N. 364 (26). - P. 2507-2516.

58. Robert, C. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. / C. Robert, L. Thomas, I. Bondarenko, et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. -N. 364 (26). - P. 2517-2526.

59. Del Vecchio, M. Efficacy and safety of ipilimumab 3 mg/kg in patients with pretreated, metastatic, mucosal melanoma / M. Del Vecchio, L. Di Guardo, P. A. Ascierto, et al. // Eur. J. Cancer. - 2014. - N. 50 (1). - P. 121-127.

60. Robert, C. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation / C. Robert, G. V Long., B. Brady, et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. - N. 372 (4). - P. 320-330.

61. Dummer, R. A. Randomized controlled comparison of pembrolizumab and chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory melanoma / R. Dummer, A. Daud, I. Puzanov, et al. // Journal of Translational Medicine. - 2015. - N. 13 (Suppl. 1).

62. Topalian, S. L. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab / S. L. Topalian, M. Sznol, D. F.

McDermott, et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - N. 32 (10). - P. 1020-1030.

63. Wolchok, J. D. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma / J. D., Wolchok, H. Kluger, M. K Callahan., et al. // New Engl. J. Med. - 2013. - N. 369 (2). -P. 122-133.

64. Turri-Zanoni, M. Sinonasal mucosal melanoma: molecular profile and therapeutic implications from a series of 32 cases / M. Turri-Zanoni, D. Medicina, D. Lombardi, et al. // Head Neck. - 2013. - N. 35. - P. 1066-1077.

65. Weber, C. O. Surgical Experience and Research, in Addition to Interesting Observations from the Surgical Clinic and the Protestant Hospital Bonn / C. O. Weber -Berlin, Germany : G. Reimer, 1859. - P. 304-305.

66. McLaughlin, C. C. Incidence of noncutaneous melanomas in the US / C. C. McLaughlin, X. C. Wu, A. Jemal, et al. // Cancer. - 2005. - N. 103. - P. 1000-1007.

67 Manolidis, S. Malignant mucosal melanoma of the head and neck: review of the literature and report of 14 patients / S. Manolidis, P. J. Donald // Cancer. - 1997. -N. 80. - P. 1373-1386.

68. Lourenfo, S. V. Primary oral mucosal melanoma: a series of 35 new cases from South America // S. V. Lourenfo, M. Sangueza, M. N. Sotto, et al. // Am. J. Dermatopathol. - 2009. - N. 31. - P. 323-330.

69. Anderson, L. J. Malignant melanoma of the upper respiratory tract and the oral cavity / L. J. Anderson, A. Berthelsen, H. S. Hansen // J. Otolaryngol. - 1992. - N. 21. - P. 180-185.

70. Ross, M. I. Cutaneous Melanoma. 5th ed: Mucosal melanoma / M. I. Ross, M. A. Henderson, C. M. Balch, et al. - MO. St Louis : Quality Medical Publishing, 2009. - P. 337-350.

71. Thompson, L. D. Sinonasal tract and nasopharyngeal melanomas: a clinicopathologic study of 115 cases with a proposed staging system / L. D. Thompson, J. A. Wieneke, M. Miettinen // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - N. 27. - P. 594-611.

72. Patel, S. G. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck / S. G. Patel, M. L. Prasad, M. Escrig. // Head Neck. - 2002. - N. 24. - P. 247-257.

73. Owens, J. M. The role of postoperative adjuvantradiation therapy in the

treatment of mucosal melanomas of the head and neck region / J. M. Owens, D. B. Roberts, J. N. Myers // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2003. - N. 129. - P. 864868.

74. Barrett, A. W. The immunohistochemical identification of human oral mucosal melanocytes / A. W. Barrett, A. M. Raja. // Arch. Oral Biol. - 1997. - N. 42. -P. 77-81.

75. Mackintosh, J. A. The antimicrobial properties of melanocytes, melanosomes and melanin and the evolution of black skin / J. A. Mackintosh // J. Theor. Biol. - 2001. - N. 211. - P. 101-113.

76. Plonka, P. M. What are melanocytes really doing all day long...? / P. M. Plonka, T. Passeron, M. Brenner, et al. // Exp. Dermatol. - 2009. - N. 18. - P. 799-819.

77. Trap, T. K. Melanoma of the nasal and paranasal sinus mucosa / T. K. Trap, Y. Fu., T. C. Calcaterra // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1987. - N. 113. -P. 1086-1089.

78. Papaspyrou, G. Mucosal melanomas of the head and neck: new aspects of the clinical outcome, molecular pathology, and treatment with c-kit inhibitors / G. Papaspyrou, C. Garbe, D. Schadendorf, et al. // Melanoma Res. - 2011. - N. 21. -P. 475-482.

79. Gorsky, M. Melanoma arising from the mucosal surfaces of the head and neck / M Gorsky., J. B Epstein. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. -1998. - N. 86. - P. 715-719.

80. Kaufman, H. L. The Society for Immuno-therapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma / H. L. Kaufman, J. M. Kirkwood, F. S. Hodi, et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2013. - N. 10. -P. 588-598.

81. Patrick, R. J. Primary mucosal melanoma/ R. J. Patrick, N. A. Fenske, J. L. Messina // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. - N. 56. - P. 828-834.

82. Chang, A. E. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84836 cases from the past decade / A. E. Chang, L. H. Karnell, H. R Mench. // Cancer. - 1998. - N. 83. - P. 1664-1678.

83. Wong, C. W. BRAF and NRAS mutations are uncommon in melanomas arising in diverse internal organs / C. W. Wong, Y. S. Fan, T. L. Chan, et al. // J. Clin. Pathol. - 2005. - N. 58. - P. 640-644.

84. Takagi, M. Primary malignant melanoma of the oral cavity in Japan, with special reference to mucosal melanosis / M. Takagi, G. Ishikawa, W. Mori // Cancer. -1974. - N. 34. - P. 358-370.

85 Cheng, Y. F. Toward a better understanding of sinonasal mucosal melanoma: clinical review of 23 cases / Y. F. Cheng, C. C. Lai, C. Y. Ho, et al. // J. Chin. Med. Assoc. - 2007. - N. 70. - P. 24-29.

86. Batsakis, J. G. The pathology of head and neck tumors: mucosal melanomas / J. G. Batsakis, J. A. Regezi, A. R. Solomen, et al. // Head Neck Surg. - 1982. - N. 4. -P. 404-418.

87. Liversedge, R. L. Oral malignant melanoma / R. L. Liversedge // Br. J. Oral Surg. - 1975. - N. 13. - P. 40-55.

88. Kanetaka, S. Mucosal melanoma of the head and neck / S. Kanetaka, M. Tsukuda, M. Takahashi, et al. // Exp. Ther. Med. - 2011. - N. 2. - P. 907-910.

89. Stern, S. J. Mucosal melanoma of the head and neck / S. J. Stern, O. M. Guillamondegui // Head Neck. - 1991. - N. 27. - P. 13-22.

90. Gilligan, D. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity and sinuses / D. Gilligan, N. J. Slevin // Br. J. Radiol. - 1991. - N. 64. -P. 1147-1150.

91. Shibuya, H. The efficacy of radiation therapy for a malignant melanoma in the mucosa of the upper jaw: an analytic study / H. Shibuya, M. Takeda, S. Matsumoto., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1992. - N. 25. - P. 35-39.

92. Krengli, M. Radiotherapy in the treatment of mucosal melanoma of the upper aerodigestive tract: analysis of 74 cases. A Rare Cancer Network study / M. Krengli, L. Masini, J. H. Kaanders, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - N. 65. -P. 751-759.

93. Berthelsen, A. Melanomas of the mucosa in the oral cavity and upper respiratory passages / A. Berthelsen, A. P. Andersen, S. Jensen, et al. // Cancer. - 1984.

- N. 54. - P. 907-912.

94. Guzzo, M. Mucosal malignant melanoma of head and neck: forty-eight cases treated at Istituto Nazionale Tumori of Milan / M. Guzzo, C. Grandi, L. Licitra, et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 1993. - N. 19. - P. 316-319.

95. Nakashima, J. P. Postoperative adjuvant radiation therapy in the treatment of primary head and neck mucosal melanomas / J. P. Nakashima, C. M. Viegas, A. L. Fassizoli, et al. // ORL. J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. - 2008. - N. 70. - P. 344-351.

96. Rapini, R. P. Primary malignant melanoma of the oral cavity: a review of 177 cases / R. P. Rapini, L. E. Golitz, R. O. Greer et al. // Cancer. - 1985. - N. 55. - P. 1543-1551.

97. Prasad, M. L. Primary mucosal melanoma of the head and neck: a proposal for microstaging localized, stage I (lymph node-negative) tumors / M. L. Prasad, S. G. Patel, A. G. Huvos, et al. // Cancer. - 2004. - N. 100. - P. 1657-1664.

98. Mendenhall, W. M. Head and neck mucosal melanoma / W. M. Mendenhall, R. J. Amdur, R. W. Hinerman, et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2005. - N. 28. - P. 626630.

99. Medhi, P. Cytodiagnosis of mucosal malignantmelanoma of nasal cavity: a case report with review of literature / P. Medhi, M Biswas, D. Das, et al. // J. Cytol. -2012. - N. 29. - P. 208-210.

100. Ravid, J. M. Malignant melanoma of the nose and paranasal sinuses and juvenile melanoma of the nose / J. M. Ravid, J. A. Esteves. // Arch. Otolaryngol. -1960. - N. 72. - P. 431-444.

101. McLean, N. Primary mucosal melanoma of the head and neck. Comparison of clinical presentation and histopathologic features of oral and sinonasal melanoma / N. McLean, M. Tighiouart, S. Muller. // Oral. Oncol. - 2008. - N. 44. - P. 1039-1046.

102. Prasad, M. L. Clinicopathologic differences in malignant melanoma arising in oral squamous and sinonasal respiratory mucosa of the upper aerodigestive tract / M. L. Prasad, K. J. Busam, S. G. Patel, et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - N. 127. -P. 997-1002.

103. Van Dijk, M. Distinct chromosomal aberrations in sinonasal mucosal

melanoma as detected by comparative genomic hybridization / M. Van Dijk, S. Sprenger, P. Rombout, et al. // Genes Chromsomes Cancer. - 2003. - N. 36. - P. 151158.

104. Aguas, S. C. Primary melanoma of the oral cavity: ten cases and review of 177 cases from literature / S. C. Aguas, M. C. Quarracino, A. N. Lence, et al. // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2009. - N. 14. - P. 265-271.

105. Femiano, F. Oral malignant melanoma: a review of the literature / F. Femiano, A. Lanza, C. Buonaiuto, et al. // J. Oral Pathol. Med. - 2008. - N. 37. - P. 383- 388.

106. Sortino-Rachou, A. M. Primary oral melanoma:population-based incidence / A. M. Sortino-Rachou, M. Cancela, L. Voti, et al. // Oral Oncol. - 2009. - N. 45. -P. 254-258.

107. Garzino-Demo, P. Oral mucosal melanoma: a series of case reports / P. Garzino-Demo, M. Fasolis, G. M. Maggiore, et al. // J. Craniomaxillofac. Surg. -2004. - N. 32. - P. 251-257.

108. Hicks, M. J. Oral mucosal melanoma: epidemiology and pathobiology / M. J. Hicks, C. M. Flaitz. // Oral Oncol. - 2000. - N. 36. - P. 152-169.

109. Moreira, R. N. Oral and cutaneous melanoma:similarities and differences / R. N. Moreira, C. R. Santos, N. L. Lima, et al. // J. Clin. Med. Res. - 2010. - N. 2. -P. 155-158.

110. Guevara-Canales, J. O. Malignant melanoma of the oral cavity. Review of the literature and experience in a Peruvian population / J. O. Guevara-Canales, M. M. Gutierrez-Morales, S. J. Sacsaquispe-Contreras, et al. // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2012. - N. 17. - P. 206-211.

111. Arabi Mianroodi, A. Malignant melanoma metastatic to the larynx: a case report / A. Arabi Mianroodi, T. Mirshekari, A. Taheri // Ear Nose Throat J. - 2013. -N. 92. - P. E8-E9.

112. Terada, T. Primary malignant melanoma of the larynx: a case report and literature review / T. Terada, N. Saeki, K Toh., et al. // Auris Nasus Larynx. - 2007. -N. 34. - P. 105-110.

113. Reuter, V. E. Melanoma of the larynx / V. E. Reuter, J. M. Woodruff // Laryngoscope. - 1986. - N. 94. - P. 389-393.

114. Buchholz, W. Melanoblastomas in the region of the upper respiratory & gastrointestinal tracts [in German] / W. Buchholz // Z. Laryngol. Rhinol. Otol. - 1958. -N. 37. - P. 549-554.

115. Moore, E. Melanoma of the upper respiratory tract / E. Moore, H Martin. // Cancer. - 1955. - N. 8. - P. 1167-1176.

116. Kim, H. Primary malignant laryngeal melanoma / H. Kim, C. Park // Yonsei Med. J. - 1982. - N. 23. - P. 118-122.

117. Wenig, B. M. Laryngeal mucosal malignant melanoma. A clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of four patients and review of the literature / B. M. Wenig // Cancer. - 1995. - N. 75. - P. 1568-1577.

118. Buery, R. R. NRAS and BRAF mutation frequency in primary oral mucosal melanoma / R. R. Buery, C. H. Siar, N. Katase, et al. // Oncol. Rep. - 2011. - N. 26. -P. 783-787.

119. Gorden, A. Analysis of BRAF and N-RAS mutations in metastatic melanoma tissues / A. Gorden // Cancer research. - 2003. - N. 63 (14). - P. 3955-3957.

120. Wilson, M. A. Correlation of somatic mutations and clinical outcome in melanoma patients treated with Carboplatin, Paclitaxel, and sorafenib / M. A. Wilson, et al. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Wilson Cancer Research. - 2014. - N. 20 (12). - P. 3328-3337.

121. Zebary, A. KIT, NRAS and BRAF mutations in sinonasal mucosal melanoma: a study of 56 cases / A. Zebary, M. Jangard, K. Omholt, et al. // British Journal of Cancer. - 2013. - N. 109. - P. 559-564.

122. Schoenewolf, N. L. Sinonasal, genital and acrolentiginous melanomas show distinct characteristics of KIT expression and mutations / N. L. Schoenewolf, C. Bull, B. Belloni, et al. // Eur. J. Cancer. - 2012. - N. 48. - P. 1842-1852.

123. Marcus, D. M. Rising incidence of mucosal melanoma of the head and neck in the United States / D. M. Marcus, R. P. Marcus, R. S. Prabhu // J. Skin Cancer. -2012. - V. 2012. - P. 1-6.

124. Robbins, K. T. Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection. / K. T. Robbins, A. R. Shaha, J. E. Medina [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 134, № 5. - P. 536-538.

125. Spencer, K. R. Mucosal Melanoma: Epidemiology, Biology and Treatment / K. R. Spencer, J. M. Mehnert // Cancer Treat. Res. - 2016. - V. 167. - P. 295-320.