Коррекция схем лечения больных лепрой в зависимости от активности монооксигеназной и ацетилтрансферазной ферментных систем печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Заднепровская, Екатерина Александровна

• Заднепровская, Екатерина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Заднепровская, Екатерина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1.Роль печени в метаболизме лекарственных веществ.

1.2. Биотрансформация лекарственных веществ при инфекционных заболеваниях и других патологических состояниях у экспериментальных животных.

1.3. Биотрансформация лекарственных веществ при нарушении функции печени.

ГЛАВА 2. Материал и методики исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследований

3.1. Общая характеристика больных лепрой, взятых для обследования ферментных систем печени.

3.2. Данные анамнеза группы больных с различными формами поражения ЖКТ.

3.3. Характеристика больных лепрой со специфическими неврологическими нарушениями и их осложнениями.

3.4. Общая характеристика больных лепрой по их показателям фенотипа ацетилирования.

3.5. Результаты исследования активности монооксигеназной ферментной системы печени у больных лепрой.

3.6. Влияние рифампицина и дапсона на активность монооксигеназной системы печени в эксперименте.

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция схем лечения больных лепрой в зависимости от активности монооксигеназной и ацетилтрансферазной ферментных систем печени»

Актуальность темы

Внедрение сульфаниламидов в 30-е годы и антибиотиков в 40-е годы прошлого века произвело революцию в лечении многих инфекционных заболеваний. Синтетические химиотерапевтические препараты и антибиотики в настоящее время одни из наиболее широко используемых лекарственных средств. И если для большинства инфекционных заболеваний широкий спектр выпускаемых различными фирмами препаратов подобного ряда является фактором, затрудняющим выбор наиболее эффективных из них, то при лепре наиболее эффективные химиотерапевтические препараты были определены еще в начале 40-х годов. Первым значимым успехом в лечении лепры стало применение производного ДДС - промина в 1941 году в больнице службы общественного здравоохранения США в Карвилле (Faget et al., 1943). После нескольких лет клинического изучения диаминодифенилсульфон (ДДС, дапсон) стал в лечении больных лепрой препаратом первого ряда. Он достаточно экономичен, может назначаться как в инъекциях, так и внутрь. Множество других лекарственных средств, испытанных в ходе дальнейших изысканий, не оправдали возлагавшихся на них надежд, ибо опыт применения не подтвердил их преимуществ перед дапсоном. Поэтому до настоящего времени последний является основным противолепрозным препаратом. Как любой химиотерапевтический препарат он не лишен недостатков, среди которых иногда развивающаяся непереносимость препарата, сенсибилизация, организма и развитие сульфонорезистентных микобактерий. В настоящее время в комплекс комбинированной терапии больных лепрой включены также рифампицин и лампрен.

Лепра представляет собой хроническое генерализованное заболевание, вызываемое Mycobacterium leprae, поражающее преимущественно кожные покровы, периферическую нервную систему, а также внутренние органы.

Лепра - одно из древнейших инфекционных заболеваний, известных человечеству, и занимает совершенно особое положение вследствие длительного инкубационного периода, отсутствия чистой патогенной культуры возбудителя и экспериментально воспроизводимой патогенетической модели на доступных подопытных животных. Болезнь развивается медленно, постепенно прогрессируя и временами давая острые вспышки, разделенные более или менее продолжительными периодами покоя и спонтанных ремиссий. В конечном итоге при отсутствии своевременной диагностики и лечения лепра вызывает тяжелую инвалидность. Клинические проявления ее весьма разнообразны. Кроме покровных тканей и периферических нервов, лепрозный процесс может поражать другие органы и системы человеческого организма, важнейшим из которых является печень.

Как известно, печень выполняет разнообразные функции: гомеостати-ческую, метаболическую, экскреторную, барьерную и депонирующую. Защитная функция печени заключается в обезвреживании прежде всего токсических агентов. Этот процесс осуществляется путем химического превращения веществ, приводящего к уменьшению их токсичности или повышению водорастворимости, облегчающему последующее выделение.

Если внимательно проанализировать характер действия широко употребляемых в настоящее время препаратов, нельзя не обратить внимания на то, что все они обладают'способностью влиять на проявление тех или иных функций организма. Нечеткость в разграничении видов побочного отрицательного действия лекарств наносит вред как выбору терапевтической тактики, так и оценке патологического состояния (Селезнев Е.Ф., 1994).

Таким образом, изучение и раскрытие механизмов превращения химических соединений, в том числе и лекарственных веществ, является актуальной задачей современной экспериментальной и клинической медицины.

Фармакотерапия опирается на способность лекарственных средств изменять различные функции макроорганизма или микроорганизма, возбудителя заболевания, чем создаются предпосылки к ликвидации патологического процесса.

Наблюдающееся в последние десятилетия снижение числа зарегистрированных больных лепрой по всему миру является следствием активного внедрения в практику лепрологии метода комбинированного лечения, основой которого остается диаминодифенилсульфон (дапсон, ДДС) в сочетании с антибиотиком широкого спектра действия - рифампицином и римино-феназиновым производным - клофазимином. При всей эффективности такого подхода остаются актуальными вопросы влияния используемых препаратов на организм больного, в частности, на печень - орган, ферментные системы которого участвуют в метаболизме фармакологических средств.

Одной из наиболее значимых и универсальных является монооксиге-назная ферментная система печени, локализованная в гладком эндоплазмати-ческом ретикулуме гепатоцитов. Она представлена двумя электронно-транспортными цепями: НАДФН с цитохромом Р-450 в качестве конечного звена и НАДН-цитохром Ь5. Важной также является ацетилтрансферазная ферментная система печени, включающая несколько видов ацетилтрансфе-раз, катализирующих реакции трансацетилирования. Эти ферменты могут ацетилировать большое число веществ, включая сульфоновые препараты, применяемые при лечении лепры. Система ферментов, связанная с гладким эндоплазматическим ретикулумом, обладая весьма большой мощностью, отличается относительно невысокой субстратной специфичностью, чем обусловлено ее активное вовлечение в метаболизм жизненно необходимых эндогенных субстратов: липидов, жирных кислот, липопротеидов и стероидов. Естественно, что лекарственная нагрузка на эту систему препятствует нормальному обмену указанных эндогенных веществ, что при определенных условиях (неоправданное превышение дозировки или длительности приема препарата) может приводить к патологическим изменениям метаболизма и поражению органа.

В связи с этим представляется актуальным изучение функционирования монооксигеназной и ацетилтрансферазной систем печени в процессе химиотерапии у больных лепрой.

Цель настоящего исследования: совершенствование методов комбинированной химиотерапии лепры на основе изучения активности монооксигеназной и ацетилтрансферазной ферментных систем печени. Задачи исследования:

1. Изучить эффективность противолепрозной терапии (количество рецидивов заболевания) при различной степени поражения желудочно-кишечного тракта у больных лепрой (хронический гастрит, хронический гепатит, хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка).

2. Провести анализ зависимости времени наступления рецидивов заболевания от функционального состояния исследуемых систем.

3. Проанализировать характер специфических неврологических нарушений у больных лепрой (мононеврит, полиневрит) и их осложнений (амиотрофии, контрактуры, остеомиелит, трофические язвы, мутиляции) в зависимости от функционального состояния монооксигеназной и ацетилтрансферазной ферментных систем печени.

4. Выработать рекомендации для коррекции схем лечения дапсона у больных лепрой с различным уровнем ацетилирования препарата.

5. Исследовать действие рифампицина на МОС печени у больных лепрой без патологии со стороны печени и у лиц с хроническим персистирующим гепатитом.

6. Исследовать воздействие дапсона на МОС печени в эксперименте.

7. Изучить динамику активности монооксигеназной и ацетилтрансферазной ферментных систем печени у больных лепрой в процессе комбинированного лечения. Исследовать активность данных ферментных систем при наличии неспецнфического хронического гепатита.

Научная новизна исследования:

1. В процессе исследования получены новые сведения, касающиеся функционирования у больных лепрой двух важнейших ферментных систем печени, трансформирующих противолепрозные химиопрепара-ты, какими являются монооксигеназная и ацетилтрансферазная системы.

2. Впервые выработаны критерии оценки выраженности побочного воздействия химиопрепаратов на печень больных лепрой на основе комплексного анализа состояния монооксигеназной и ацетилтрансфераз-ной систем и даны рекомендации по коррекции схем лечения лепры.

3. Впервые определен характер изменений функционирования указанных ферментных систем в зависимости от длительности противолепрозной терапии и ее переносимости больными, количества рецидивов заболевания, а также в зависимости от наличия сопутствующего заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта.

Практическая значимость работы:

Правильное понимание возможностей изменения биотрансформации лекарственных веществ, а также своевременное использование антипирино-вого и сульфадимизинового тестов в процессе лечения больных лепрой, будет способствовать фармакологически направленному регулированию их превращения, в результате чего можно избегать проявления нежелательных, вредных эффектов, усилить желаемое действие лекарственных веществ, обеспечивая оптимизацию и индивидуализацию лечения больных лепрой. Результаты работы использованы при подготовке руководства для врачей «Биохимический контроль в процессе химиотерапии при лепре». Апробация работы:

Основные результаты диссертационного исследования обсуждались и получили положительную оценку на заседании Ученого совета НИИ по изучению лепры (1999-2003 гг.), доложены на заседании Астраханского облаетного научно-практического общества микробиологов и эпидемиологов (2000, 2003 гг.), опубликованы тезисы докладов на седьмом и восьмом Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2000, 2001г.), на конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа (Нижний Новгород, 2000 г.), на 2-ом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000 г.), на 8-ом съезде дерматовенерологов (Москва, 2001 г.), на 16-ом Международном конгрессе по лепре (Бразилия, 2002г.), а также в сборнике Всероссийской конференции «Молодые ученые — медицине» (Самара, 2003). Данные диссертационного исследования вошли в пособие для научных работников и врачей «Биохимический контроль в процессе химиотерапии при лепре» (Астрахань, 2001 г.). Апробация диссертации состоялась 10.12.03. на Ученом совете ГУ НИИ по изучению лепры МЗ РФ.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 78 отечественных и 88 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Заднепровская, Екатерина Александровна

Выводы

1. У больных лепрой, имеющих в анамнезе поражения ЖКТ (хронический гастрит, хронический гепатит, хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка) эффективность противолепрозной терапии ниже, чем у больных, не имеющих такой патологии, что проявляется в увеличении относительного числа рецидивов.

2. У больных лепрой - быстрых ацетиляторов и лиц, с высокой активностью монооксигеназной системы, продолжительность времени между началом заболевания и наступлением первого рецидива, а также между первым и вторым рецидивом достоверно короче, чем у лиц с низкой активностью исследованных ферментных систем.

3. У лиц с медленным типом ацетилирования и низкой активностью МОС специфические неврологические нарушения встречаются достоверно чаще, чем у лиц с высокой активностью этих систем.

4. Больные лепрой с быстрым фенотипом ацетилирования нуждаются в увеличении дозы дапсона, с обязательным мониторингом состояния периферической нервной системы. Медленным ацетиляторам необходимо снижать дозировку данного препарата.

5. Больные лепрой, получающие рифампицин - традиционный индуктор МОС печени, нуждаются в коррекции схем лечения в сторону увеличения дозировки специфических препаратов. У больных, имеющих в анамнезе хр. гепатит, рифампицин может вызывать обратный индуцирующему эффект.

6. Воздействие дапсона в экспериментальных условиях снижает активность МОС печени.

7. При комплексном исследовании функционирования ацетилтрансферазной и монооксигеназной систем печени у больных лепрой выявлена прямая корреляционная зависимость между показателями активности данных ферментных систем. У больных с поражением печени высокий уровень активности МОС сочетается с медленным ацетилированием.

Практические рекомендации

1. При поступлении больного с диагнозом лепра, при сборе анамнеза, осмотре больного, необходимо обращать особое внимание на факт приема данным лицом в прошлом препаратов сульфонового ряда или индукторов монооксигеназной системы. Отметить, наблюдались ли побочные эффекты при приеме данных препаратов, были ли отклонения со стороны печеночной функции, клинически или биохимически проявленные. Провести пробы на ацетилирование сульфадимезина и антипириновую пробу с обязательным занесением результатов проб в истории болезни. Лечащий врач, планируя специфическое лечение, должен учитывать значения указанных проб и назначить рекомендации по наблюдению больного на первых этапах химиотерапии.

2. В первые дни химиотерапии лечащий врач при опросе больного должен обращать особое внимание на наличие симптомов раздражения ЖКТ. В случае наличия таковых, коррекции дозировки специфических химиопрепаратов должно предшествовать обязательное купирование симптомов патологии ЖКТ. Дальнейшую коррекцию дозировок специфических средств следует проводить с учетом метаболического статуса данного больного в отношении указанных химиопрепаратов.

3. Больным лепрой с быстрым фенотипом ацетилирования при недостаточной эффективности химиотерапии допустимо увеличение дозы дапсо-на, с обязательным мониторингом состояния ПНС. В случае возникновения признаков ее поражения следует усиливать нейропротекторные мероприятия или изыскивать альтернативные средства химиотерапии лепры (лампрен, диуцифон). Больным с медленным фенотипом ацетилирования под контролем динамики бактериоскопических показателей, допустимо снижение дозы данного препарата, во избежании поражения ПНС.

4. Больные лепрой, получающие рифампицин - традиционный индуктор МОС печени, нуждаются в коррекции схем лечения в сторону увеличения дозировки специфических препаратов. В случае низкой эффективности химиотерапии лепры следует провести повторное исследование фоновой активности монооксигеназной системы печени или при стимуляции ее рифампицином. Быстрое выведение химиопрепаратов может быть следствием высокой активности МОС печени, тем более усугубляемой применением ее индуктора - рифампицина. В таких случаях лечащему врачу следует подумать о назначении альтернативных схем лечения (протио-намид, флоксацины).

5. Обнаружение действия рифампицина как ингибитора МОС свидетельствует о перенагрузке функционирования монооксигеназ эндоплазмати-ческого ретикулума гепатоцитов, что требует индивидуализированного подхода в применении данного препарата и в проведении гепатопротек-торных мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Заднепровская, Екатерина Александровна, 2005 год

1. Абдиров Ч.А., Ющенко А.А., Вдовина Н.А. Руководство по борьбе с лепрой.-Нукус: Каракалпакстан, 1987. -172 с.

2. Аламдаров И.Н., Минеева Е.И., Пухов Е.Б. Лечение лепрозных невритов наначальных стадиях их развития // Актуальные вопросы лепрологии. Астрахань, 1984.-С. 127-129.

3. Аламдаров И.Н., Минеева Е.И. Некоторые особенности невритов, возникшихв период обострения лепрозного процесса// Тез.докл. обл. науч.-практ. конф. сотр. мед. института и врачей Астрах, обл. — Астрахань, 1990. -С.219-221.

4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 327с.

5. Арчаков А.И., Карузина И.И.-В кн.: Успехи гепатологии. Рига, 1973.1. Вып.4. С.39.

6. Аширметов А.Х., Краковский М.Э. Использование антипирина для оценкиактивности ферментов монооксигеназной системы печени (обзор литературы) // Лабораторное дело. 1990. - №1. - С. 16-20.

7. Бадовская З.В., Первухин Ю.В. Изучение комбинированного метода леченияэкспериментальной лепры // Актуальные вопросы лепрологии. Астрахань, 1978. -С.108-111.

8. Балуев Н.М., Магидсон Э.О. К вопросу о методах экспериментальной терапии на модели крысиной лепры // Ученые записки института по изучению лепры. Астрахань, 1959. - №1(6). - С.21-24.

9. Баранов Ю.Н., Урляпова Н.Г. Динамика неврологических нарушений у больных лепрой с различными фенотипами ацетилирования // Материалы докладов 3-й Республиканской научной конференции молодых дерматовенерологов. Тбилиси, 1984. - С. 108-109.

10. Баранов Ю.Н., Урляпова Н.Г. Эффективность терапии и частота рецидивов у больных лепрой с различными фенотипами ацетилирования // Венерические и кожные заболевания. — Алма-Ата, 1984. — С. 177-180.

11. Баранов Ю.Н. Фармакологический подход к совершенствованию противо-лепрозной терапии // 8-ой Всесоюзный съезд дерматовенерологов: Тез. докл. — М., 1985. Ч. 1. - С,26-26.

12. Белопасов В.В. Клиническая синдромология и патогенез периферической вегетативной недостаточности при болезни Гансена // 7-ой Всерос. съезд неврологов: Тез. докл. Нижний Новгород, 1995. - Реф. №439.

13. Бенедиктов Э.А., Логинов А.С., Петраков А.В. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основании изучения их фармакоки-нетики. М., 1982. - 4.2. - С. 116-120.

14. Бимбад С.М. Влияние сульфоновых препаратов на состояние верхних дыхательных путей при лепре // Сб. трудов по лепре. Астрахань, 1957. - Вып. 2. - С.203-213.

15. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я., Горштейн Э.С., Елисеева Е.И., Копылова Т.Н., Сниедзе Т.Н., Залцмане В.К. В кн.: Успехи гепатологии.-Рига, 1981-Вып.9. С.5-5.

16. Большев В.Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств // Фармакология и токсикология. — 1980. Т.43, №3. - С.373.

17. Буниатова И.М. Распределение в органах беременных крыс сульфапирида-зина в условиях генерализованной стафилококковой септицемии // Фармакология и токсикология. — 1973. — №5. — С.63-66.

18. Виноградов В.М., Мухин Е.А., Фролов С.Ф. Фармакология. Л.: Медицина, 1972. -148с. '

19. Вишневецкий Ф.Е. Фрейдлин И.С., Ющенко А.А., Вишневецкий Р.Ф., Анохина В.В., Урляпова Н.Г., Юшин М.Ю., Эскина И.М. Применение тафцина в экспериментальной лепрологии // Бюл. экспериментальной биологии. -1991. -№8.-С.181-183.

20. Власова С.Н., Переслегина И.А., Шабунина Е.И. Монооксигеназная система печени при хроническом гепатите по данным антипиринового теста // Клин. лаб. диагностика. 1993. - №4. - С.41-43.

21. Глаголева М.Н. Опыт сульфонотерапии проказы // Вопросы лепрологии и дерматологии: сб. докл. Ростов-на-Дону, 1953. - №5. - С.159.

22. Горштейн Э.С., Майоре А .Я., Залцман В.К. // В кн.: Энзимология патологических процессов. Рига, 1980. - С. 10-16.

23. Грек О.Р., Гусева Э.О., Гичев Ю.П., Шарапов В.И. Метаболиты антипирина в моче крыс с различной устойчивостью к гипоксии при холодовом стрессе //Бюл. экспериментальной биологии и медицины.-2001.-№3. С. 272-274.

24. Дегтярев О.В., Дячина М.Н. Прогнозирование рецидивов лепры // Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика важнейших инфекционных болезней: Материалы конф. Тамбов, Астрахань, 1994. -С.132-133.

25. Делекторская Л.Н., Пименова Л.М., Кадашева О.Г. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов (методические рекомендации) // Клиническая лабораторная диагностика. 1992. - №1-2. - С. 49-57.

26. Дячина М.Н., Ющенко А.А., Ибрагимов Ч.Д., Черноусова JI.H., Литвинов В.И., Лазовская А.Л. Биологические свойства M.leprae, пассируемых на лабораторных животных // Проблемы туберкулеза. 1995. - №2. - С.44-46.

27. Исамухамедов И., Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Сульфапиридазин при пневмококковом менингите кроликов // Фармакология и токсикология. -1964. -№6.-С.722-729.

28. Каданцев Н.Г., Коган В.Р. Анализ причин развития рецидивов при лепре // Актуальные вопросы лепрологии. Астрахань, 1984. — С. 106-109.

29. Клопенко Л.Я., Фридман М.Л. О действии сульфатина при лечении больных лепрой // Сб. трудов по лепре Вып. 2. - Астрахань, 1957. - С. 191-191.

30. Ковалев И.Е., Рубцова Е.Р., Подымова Н.Г., Коновалова Н.Г., Неугодова Т.П., Гладкая О.Л. Исследование иммуно-фармакологической активности перфторбутиламина// Фармакология и токсикология-1986. №2. -С.28-31.

31. Колесов К.А. Иванова Н.А., Ющенко А.А. Экспериментальное заражение мышей материалом от лепры человека // 2 конгресс Международного общества тропической дерматологии. 15-20 августа 1969. - г. Кито, Япония.

32. Кудрин А.Н., Скакун Н.П. Отрицательное действие лекарственных средств при генетической патологии ферментов // Советская Медицина. -1974.-№5.-С.103-110

33. Кукес В.Г., Лемина Е.Ю., Румянцев А.С. Взаимодействие лекарственных средств // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54, №2. - С.82-85.

34. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств // Клиническая лабораторная диагностика. - №3. - 1998. - С.25-34.•, 99

35. Кутепова Л.Г. Вишневецкий Ф.Е., Смаханов О.С. // Клиника, лечение и профилактика лепры: Сб. научных трудов. Астрахань, 1976. - №10(15). -С.72-75.

36. Лазарева Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях. М.: Медицина, 1990. - 288с.

37. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981. 344с.

38. Лещинский А.Ф., Золотарева Т.А., Головенко Н.Я. Роль изменений активности ферментов микросом, вызванных аппликациями пелоида в биотрансформации и эффекте некоторых препаратов // Фармакология и токсикология. 1980. - №6. - С.705.

39. Лильин Е.Т., Трубников В.И. Введение в современную фармакогенетику // М. 1984. - 160с.

40. Липкина Г.С., Фомина В.А. Гистологическое и электронномикроскопиче-ское изучение действия рифампицина на органы крыс // Антибиотики. — 1973. №7. - С.639-645.

41. Логинов В.К. Острые гепатиты при лечении больных лепрой сульфонами // Сб. трудов по лепре. Нукус, 1959. - Вып.2 - С.92-92.

42. Логинов В.К., Вишневецкий Ф.Е., Слувко З.А. Функционально-морфологические исследования печени у больных лепроматозной проказой при современныхметодах лечения // Успехи гепатологии. Рига, 1971-Вып. 3. - С.362-375.

43. Логинов В.К., Слувко З.А. Влияние рифадина на функцию печени и почек больных лепрой // Ученые записки института по изучению лепры. Астрахань, 1976. - №9 (14). - С.194-196.

44. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. -Новосибирск: Наука, 1981. -240с.

45. Макаров В.А., Василенко Ю.К., Суетина И.В. Всасывание и ацетилирова-ние сульфаниламидов при экспериментальной гиперлипидемии у крыс иклеточная регуляция процесса ацетилирования // Фармакология и токсикология. -1981.- Т.44, № 1. С. 109-109.

46. Майорова О.А., Зеегер К., Румянцев А.Г. Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, и его роль в канцерогенезе // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т.45, №6. -С.43-48.

47. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. - 1990.

48. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. -Новосибирск, 1985.: Наука. Сиб. отд. - 181с.

49. Неделькина С.В., Субботина Р.С. Определение активности микросомаль-ных ферментов у человека // Изв. сиб. отд. АН СССР. Серия биол. - 1977. - №5. -Вып.1. - С. 139-139.

50. Неделькина С.В., Дианова И.И., Субботина Р.С. Непрямой метод определения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества и его применение в клинике // Вопр. медицинской химии. 1977. - №6. -С.844-844.

51. Парамонова Г.И. Возрастные особенности изменения ферментов микросо-мального окисления печени крыс под влиянием барбитуратов // Фармакология и токсикология. 1981. - Т.44. - С.98-101.

52. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений// М.: Медицина, 1973. 287с.

53. Першин Г.Н. Значение экспериментального метода в химиотерапии // Методы экспериментальной химиотерапии. — М.: Медицина, 1971. С.7-12.

54. Пинчук Л.М., Дячина М.Н., Лазовская А.П., Ющенко А.А. Высшие жирные кислоты микобактерий лепры, выделенных из тканей животных с экспериментальной лепрой // Актуальные вопросы лепрологии. Астрахань, 1984. -С.8-11.

55. Погорелов В.Н. Влияние иммунизирующих средств на экспериментальную лепру крыс // Научно-практическая конференция по вопросу борьбы с лепрой. -Ростов-на-Дону, 1967. С.74-75.

56. Полухина JI.M., Падейская Е.Н., Исамухамедов И., Першин Г.Н. Концентрация сульфаниламидов длительного действия в крови и ликворе здоровых кроликов и при экспериментальном пневмококковом менингите // Фармакология и токсикология. 1965. - №5. — С.592-599.

57. Селезнев Е.Ф. Побочное действие лекарственных средств // Медицинская помощь. 1994. - №4. - С.49-53.

58. Селезнев Н.Г. Определение интенсивности ацетилирования с целью повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии // 3-й Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1996. - С.285-285.

59. Семенюк А.В., Колесникова Л.И., Куликов В.Ю., Неделькина С.В., Салга-ник Р.И. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений // Лабораторное дело. 1982. - №10. - С.31-33.

60. Сибиряк С.В., Вахитов В.А., Курчатов Н.Н. Цитохром Р-450 и иммунная система // Уфа, издательство «Гилем». 2003. - 231 с.

61. Степаненко С.И. Влияние ампициллина и рифампицина на биохимические и иммунологические процессы в органах иммунизированных животных // Антибиотики. 1980. - Т.25, №9. - С.664-669.

62. Стригин И.В. Изменение клеточного состава брюшного экссудата мышей, больных крысиной лепрой // Конференция по вопросам реактивности организма при лепре и туберкулезе: Тез. докл. Астрахань, 1969. - С.27-28.

63. Сушко Л.И., Лукиенко П.И. Влияние витаминов на окислительный метаболизм ксенобиотиков (обзор литературы) // Фармакология и токсикология. -1979. -№5.-С.567-567.

64. Умеров Ж.Г. Аутоиммунный механизм поражения периферических нервов при лепре // 8-ой Всесоюзн. съезд дерматовенерологов: Тез. докл. — М., 1985.-4.2.-С.234-234.

65. Умеров Ж.Г., Викторов И.В., Евстратова В.А., Зайцев Р.А. Демиелинизи-рующая активность аутоантител больных лепрой // 8-ой Всесоюзн. съезд дерматовенерологов: Тез. докл. -М., 1985. 4.2. - С.234-234.

66. Характер Ж.З., Павленко А.В. Особенности обменных нарушений у больных хроническим деструктивным туберкулезом легких после лечения рифампицином и этамбутолом//Проблемы туберкулеза-1976 — №11.-С.44-48.

67. Химиотерапия в программах борьбы с лепрой Доклад исследовательской группы ВОЗ: Женева, 1985. - 33с.

68. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких.- М.: Медицина, 1980. — 278с.

69. Чернов Ю.Н., Роотс И., Гайкович Е.А. Метаболизм лекарственных средств: индивидуальные генетически детерминированные особенности // В мире лекарств. 2001. - № 1. - С.24-31.

70. Чернух A.M. Воспаление М.: Медицина, 1979. - 448 с.

71. Шац Е.И. Современные методы профилактики и лечения нейротрофиче-ских язв у больных лепрой: Пособие для врачей. Астрахань, 2000. - 26с.

72. Шевцова С.П. Падейская Е.Н., Полухина Л.М., Венгеров Ю.Я. Концентрация сульфамонометаксина в крови и ликворе у больных менингококковой инфекцией // Советская медицина. 1973. - №5. - С.63-65.

73. Allen B.W. The penetration of dapsone, rifampicin, isoniazid and pyrazinamide into peripheral nerves// Br. J. Pharmacol. 1975. - Vol.55. - № 1. - P. 151-155.

74. Andreasen F., Pederson O'Jederballe, Mikkelsen E. Distribution, elimination and natriuretic effect of furosemide in patients with severe arterial hypertension. // Europ. J. Clin. Pharm. -1978. Vol. 14, №4. - P.237 - 244.

75. Auinas M., Allan W.G.L., Horsfall P.A.L., Jenkins P.K., Hund-Yan W. Girling D., Tall R., Fox W. Adverse reactions to daily and intermittent rifampicin regimens for pulmonary tuberculosis in Hong Kong. 11 Br. Med. J. 1972. Vol.1. — P.765-771.

76. Barbieri E.J., Ciaccio J. Depression of drug metabolism in the mouse by a combination of Micobacterium butyricum and anaesthetics // Brit. J. Pharmacol. -1979. Vol.65, №l.P.l 11-111.

77. Basu Т.К., Dickerson J.W., Parke D. Effect of development on the activity of microsomal drug-metabolizing enzymes in rat liver // Biochem. J. 1971. -Vol.124. - P. 19-24.

78. Boerrigter G., Ponnighaus J.M., Fine P.E.M. Preliminary appraisal of a WHO -recomended multible drug rigimen in paucibacillary leprosy patients in Malawi // Int.J.Lepr. 1988. - Vol.56. - P. 408-417.

79. Boobis A.R., Brodie M.J., Kahn G.C. The tests of liver function // Clin.Pharmacocinet. 1983. - Vol.8. - P.371-377.

80. Bottcher J., Bosman H., Schuppel R. The pharmacokinetics of norantipyrine in patients with liver desease // J. Pharmacol. -1982. Vol.34. - P.l69-175.

81. Bratton A.C., Marshall E.K. A new coupling component for sulfanilamide determination // The journal of biological chemistry. 1939. - V.128. - P.537-550.

82. Breclcenzidge A.M., Roberts J.B. Clinical singnificans of microsomal enzyme induction// Pharmacol. Res. Commun. 1976. - Vol.8, № 3. - P.229-229.

83. Breimer D.D., Zilly W., Richter E. Influence of rifampicin on drug metabolism: diffirences between hexobarbital and antipurine // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. -Vol.21, № 4. - P.470-470.

84. Bretmer D.D. Factors affecting drug biotransformation // Clin. Pharmacocinet. -1983.-Vol.8.-P.371-377.

85. Carlson R.P., Ciasso E.J. Effect of benzapyrene induction of liver and lung metabolism in adjuvant disease rats // Biochem. Pharmacol. - 1975. - Vol.24, № 20.-P.1893.

86. Cartel J.L., Naudillon V., Artus J.C., Grosset J.H. Hepatotoxicity of the daily combination of 5 mg/kg prothionamide +10 mg/kg rifampin // Int. J. Lepr. -1985. Vol.53 (1). -P.15-18.

87. Chaussinand R. L'infection murine due bacille de Stefansky n'estpas une "lepre"// Bull. Acad. Nat. Med. 1948. - №32. - Vol. 27/28. - P.486-488.

88. Chatterrgee K.R., Rees R.J.W. Experimental transmission of human leprosy infection to a hybrid inbred strain // Int. J. Lepr. 1986. - Vol.41 (1). - P. 31-34.

89. Condie L.W., Buhler D.R. Effect of hexachlorophene, tribromsalan, trichlorcar-ban and cloflucarban on hexobarbital Sleeping -metabolizing enzyme activity in vitro in rat.//Biochem. Pharmacol. -1979.- Vol.28. №3.- P.375-375.

90. Conney A.H. Pharmacologicol implications of microsomal enzyme induction // Pharmacol. Rev.- 1967. Vol.19. -P.317-366.

91. Cook С. E., Past M.R. Drug metabolism in diabetic isolated repfused rat liver. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979. - Vol. 24. №2. - P.389-389.

92. Cooper D. Y., Schleyer H., Levin S. S. A revaluation of the role of cytochrome P-450 as the terminat oxidase in hepatic microsomal mixed function oxidase catalyzed reactions // Drug Metabol. Rev. 1979. - Vol.10, №2. -P.153-153.

93. Cowthorn M.A., Palmer E. D., Creen J. Adjuvant induced arthritis and drug- metabolizing enzyme // Biochem. Pharmacol. 1976. - Vol.25. №24. -P.2683-2683.

94. Creasy W. A. Drug disposition in humans. The basis of clinical pharmacology.- New.York, Oxford; Oxford University Press., 1979.

95. Danhof M., De Groot- Van Der Vis E., Breimer D.D. Clinical pharmacokinetics of antipyrine // Pharmacology. 1979. - Vol.18. - P.210-223.

96. Danhov M., Vanzuilen A., Boeijinga I. K., Breimer D.D. Antipyrine clearens and its correlation to routine liver function tests in patients with liver disease // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1982. - Vol.21. - P.433-441.

97. Daiihof M., Teunissen M. W. E. Drug interaction studies and encainide use in renal and hepatic impaiment // Pharm. Int. -1984. Vol.5. - P.l 1-15.

98. De Angelis R., Welch R. Pharmacokinetics in liver desease // Fed. Proc. 1974.- Vol.33.-P.534-534.

99. Dipasguale G., Rassaert C., Welaj P. Effect of single and multiple treatments with phenyl butozone in normal and adjuvant induce polyarthritic rats. // Agents Actions. - 1975. - Vol.5, №1. - P.52-52.

100. Ellard G. A., Gammon P. Т., Rees R.J.W., Waters M.F. Studies on the determination of the minimal inhibitory concentration of 4,4-diaminodife-nylsulphone (Dapsone, DDS) against Mycobacterium leprae // Lepr. Rev. 1971. - Vol.42. -P.101-117.

101. Ellard G.A. The chemotherapy of leprosy // Int. J. Leprosy. 1990. - Vol. 58, №4-P. 704-716.

102. Eprasti P., Otero R., Purroy A. Hepatotoxicity and functional acut renal insufficiency due to rifampin // Rev. Clin. Esp. 149 (1978). - P.295-298.

103. Evans DAP. Acetylation. In ethnic differences in reactions to drugs and xenobi-otics, eds Kalow W., Goedde H.W., Agarwol D.P., New York: Alan K. Liss Inc., 1986. -P.209-242.

104. Faget G.H., Pogge R.S., Johansen F.H., Dinan J.F., Prejean B.M. La promi-noterapia de la lepra // Int. J. Lepr. 1943. - V.l 1. - P.52-63.

105. Farrel G.C., Cooksley W.G.E., Hart P. Drug metabolism in liver desease. Inden-tification of patients with impaired hepatic drug metabolism // Gastroenterology.- 1978. Vol. - 75. - P.580-580.

106. Freerksen E. Материалы 2-го международного коллоквиума по проблемам химиотерапии лепры // Leprosy Review. 1975. - V.45. - №2. - Р.232-232.

107. Gachalyi В., Vas A., Czillag К. Pharmacogenetic differences in the inhibitory effect of cimetidine on the metabolism of antipyrine // Europ. J. Clin. Pharmacol.- 1987. Vol.32. - №5. - P.613-615.

108. Gelber R.H., Rees R.J.W. Dapsone metabolism in patients with dapsone -resistant leprosy // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1975. - Vol.24. - P.963-967.

109. Chatterrgee K.R., Rees R.J.W. Experimental transmission of human leprosy infection to a hybrid inbred strain of black mice // Leprosy Review. 1965. -V.36. - №2. — P.99-99.

110. Gillette J.R. Enzymes in drug action // Exp. Med. and Surg., 1965. - Vol.23, Suppl. - P. 105-105.

111. Girling D.J. Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens // J. Antimicrob. Chemother. 1977. - Vol.3. - P. 115-132.

112. Gordon G.R., Murray J.F., Peters J.H., Gelber R.H., Jacobson R.R. Stadies on the urinary metabolites of dapsone in man // Int. J. Lepr. 1979. - Vol.47. -P.681-682.

113. Griffin I.P., D'Arcy P.F. A manual of adverse drug interactions. Bristol: John Wright and Sons, Ltd. - 1979. - P.l 17.

114. Grosset J., Levant's S. Adverse effects of rifampin // Rev. Infect. Dis. 5. Suppl. 1983. - S.440-S.446.

115. Hilson G.R.F., Banerjee D.K., Holmes J.B. Activity of various antileprosy drugs in suppressing experimental M.Leprae infection in mice // Int. J. Lepr. -1971.-Vol. 39. P.349-353.

116. Holmes J.B., Hilson G.R.F. The effect of rifampicin and dapsone on experimental M.leprae infections minimum inhibitory concentrations and bactericidal action//J. Med. Microbiol. 1972. - Vol.5. -P.251-261.

117. Holmes J.B. Minimum inhibitory and bactericidal dosages of rifampicin against M. Leprae in the mouse foot pad: relation ship to serum rifampisin // Int. J. Lepr. 1974. - Vol.42. - P.289-296.

118. Homeida M., Karrar Z.A., Roberts C.J.C. Drug metabolism in malnourished children: a study with anthipyrine //Arch. Dis. Child.-1979.- Vol.54.- P.299-299.

119. Israili Z.H., Cucinell S.A., Vaught J., Davis E., Lesser J.M., Dayton P.G. Studies of the metabolism of dapsone in man and experimental animals, formation of N-hydory metabolites // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973. - Vol.187. -P.138-151.

120. Iyer C.G.S., Balakrishnan S., Ramu G. A comparison of low and conventional dosages of dapsone in the treatment of lepromatous leprosy // Lepr. India. -1977.- Vol.49. -P.372-386.

121. Kato R., Takanaka A. Effect of phenobarbital on electron transport system oxideition and reduction of drags in liver microsomes of rats of different age // J. Biochem. (Tokyo). 1968. - Vol. 63. - P.406-408.

122. Kirch W., Ohnhaus E.E., Dyllwicz P. Viovallability and elimination of digi-toxin in patients with hepatorenal insufficiency // Amer. Heart. J. 1986. -Vol.111, №2 - P.325-329.

123. Kirchlieimer W.F., Storrs E.E. Attemps to esteblish the armadillo (Dasypus, novemcintus, Linn) as a model for the study of leprosy. Report of lepromatoid leprosy in an experimentally infected armadillo // Int. J. lepr. 1971. - Vol.39. -P.693-701.

124. Klinger W., Mueller D., Kleeberg U. Induction and its dependens on development. In: The induction of drug metabolism (Estobrook R.W., Lindenlaub E.). Stattgart. -N.Y., Schattauer, 1979. -P.517-544.

125. Krausz Y., Zylber-Katz E., Levy M. Antipyrine clearance and its correlation to routine liver function tests in patients with liver disease // Int. J. Clin. Pharmacol. 1980. - Vol.18, №6. - P.253-257.

126. Levy L. Chairman's report of chemotherapy precongress workshop. 13th International Leprosy Congress, The Hague, The Netherlands // Lepr. Rev. -1988.-Vol.59, P.281-283.

127. Lilly W., Richter E., Rielbrock N. Pharmacokinetic von Digoxin und Me-thyldigoxin bei Patienten mit akuter Hepatis // Med. Klin. 1978. - №13. -S.462-468.

128. Madsen S.T. Chemotherabia (Basel). 1966. - Vol.l 1. - P.l-9.

129. Mathur P., Carr G.S., Smyth R.D. Sex-related difference in the impairment of hepatic drug-metabolizing enzymes in rats with adjuvant desease // Biochem. Pharmacol. 1978. - Vol.27. - №9. - P.1379.

130. Meade T.W., Pearson J.M.H., Rees R.J.W., North W.R.S. The epidemiology of sulphone-resistance leprosy // Int. J. lepr. 1973. - Vol.41. - P.684-694.

131. Mehta J., Gandhi I.s., Sane S.B., Wamburkar M.N. Effect of clofamisine and dapsone on rifampicin pharmacokinetics in multibacillary and paucibacillary leprosy cases // Indian J. Lepr. 1985. - Vol.57.- P.297-310.

132. Pavithran K. Dapsone sindrome: hepatitis-B a risk factor for its development? // Int.J.Lepr. 1999. - Vol.67, №2. - P. 171-172.

133. Pearson J.M.H., Ross W.F., Rees R.J.W. DDS-resistanse in Efhiopia a progress report // Int. J. leprosy. - 1976. - Vol.44. - P. 140-142.

134. Pearson J.M.H., Cap J.A., Haill G.S., Rees R.J.W. Dapsone-resistant leprosy and its implications for leprosy control programmes // Lepr. Rev. 1977. -Vol.48.-P.83-94.

135. Peters J.R., Murray J.F., Gordon G.R., Gelber R.H., Levy L., Laing A.B.G., Waters M.F.R. Tissue levels of dapsone in mice, rats and man // Int. J. Lepr. -1976.-Vol.44.-P.545-546.

136. Pettit J.H.S., Rees R.J.W. Sulphone resistance in leprosy. An experimental and clinical study. - Lancet. - 1964. - Vol.2. - P.673-674.

137. Пешков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. София: «Медицина и физкультура.» - 1974. - 350с.

138. Pfeifer S., Borchert Н.Н. Pharmacokinetic und biotransformation. Berlin: Verlag Volk und Gesmidheit, 1980.

139. Piters F.A.J., Zuidema J. The absolute oral bioavailabiliti of dapsone in dogs and humans // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1987. - Vol.25. - P.396-400. ■ '

140. Piters F.A.J., Woonink F., Zuidema J. A field trial among leprosy patients in Nigeria with depot injections of dapsone and monoacetyldapsone // Int. J. Lepr. 1988.- Vol.56. -№>1.-P. 10-20.

141. Reddy B.N., Neelan P.N. Role of dapsone in chemotherapy of leprosy a comprison of response to therapy in two cohorts in 1960s and 1970s // Indian J. Leprosy. -1984 - Vol.56. - P,912-918.

142. Rees R.J.W. Recent bacteriologic, immunologic and pathologic studies on experimental human leprosy in the mouse foot pad // Int. J. Lepr. 1965. -Vol.33.-P.646-655.

143. Rees R.J.W. Immunological aspects of experimental leprosy in the mouse // Proc. Royal. Soc. Med. 1970. - Vol.53. - P. 1060-1062.

144. Rose P. Short-course multi-drug therapy for paucibacillary patients in Guyana: preliminary communication // Lepr. Rev. 1984. - Vol.55. - P. 143-147.

145. Rosso R., Dolfmi E., Donelli M.G. Prolonged effect of pentobarbital in tumor bearing rats //Eur. J. Cancer. 1968. - Vol.4. - P. 133-135.

146. Rosso R., Dolfini E., Franchi G. Metabolism of amphetamine in tumor bearing rats // Biochem. Pharmacol. 1968. - Vol.17. - P.633-634.

147. Shepard C.C. The experimental disease that follows the infection of human leprosy bacilli into foot pads of mice // J. Exp. Med.-1960.-Vol.l 12.- 445-454.

148. Shepard C.C., Mc Rae D.H. A method for counting acid fast bacteria // Int. J. Lepr. 1968. - Vol.36. -P.78-82.

149. Shepard C.C., Levy L., Fasae P. Rapid bactericidal effect of rifampin on M.leprae // Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1972. - Vol.21. - P.446-449.

150. Vessel E.S. Pharmacokinetic and biotransformation // Clin. Pharmacol. Ther. -1977. Vol.22. - P.659-679.

151. Vessel E.S. Antipyrine clearens and its correlation to routine function test // Ibid. 1979. - Vol.26. - P.275-286.

152. Waters M.F.R. The diagnosis and management of dapsone-resistant leprosy // Lepr. Rev. 1977. - Vol.48. - P.95-105.

153. Waters M.F.R., Rees R.J.W., Pearson J.M.H., Laing A.B.L., Helmy H.S., Yelber R.H. Rifampicin for lepromatous leprosy: nine year's experience // Br. Med. J. 1978. -№1. -P.133-136.

154. White R.J., Lancini G.C., Silvestri L.G. Mechanism of action of rifampicin on Mycobacterium smegmatis // J. Bacteriol. 1971. - Vol.108. - P.737-741.

155. Williams R.L., Bennet L.Z. Drug pharmacokinetics in Cardias and hepatic disease //Ann. Rev. Pharm. 1980. - Vol.20. - P.389-413.

156. Winder F.G. Mode of action of the antimycobacterial agents and associated aspects of the molecular biology of the Mycobacteria. In: The biology of the Mycobacteria. V.T., London, 1982. -P.353-440.

157. Wong P., Bottorff M.B., Piccoro J J., Rodgers G.C. Acute rifampin overdose: a pharmacokinetic study and ravies of literature // J. Pediatr. 1984. - Vol.104. -P.781-783.

158. Woodley C.L., Kilburn J.O., David H.L., Silcox V.A. Susceptibility of mycobacteria to rifampin // Antimicrob. Agents. Chem. Ther. 1972. - Vol.2. - P.245-249.

159. Yawalkar S.J., Mc Dougall A.C., Languillon J., Choh S., Hajra S.K., Opromolla D.V.A., Tonello С.J.S. Once-monthly rifampicin plus daily dapsone in initial treatment of lepromotous leprosy // Lancen, 1982. Vol. 1. - P. 1199-1202.

160. Zilly W., Breimer D.D., Richer E. Induction of drug metabolism in man after rifampicin treatment measured by increased hexobarbital and tolbutamide clearance // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1975. - Vol.9. - P.219-219.