Конфокальная лазерная эндомикроскопия в диагностике пищевода Барретта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Коломацкая, Полина Борисовна

• Коломацкая, Полина Борисовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Коломацкая, Полина Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................5

ВВЕДЕНИЕ................................................................................6

Глава 1. Пищевод Барретта. Эпидемиология, патогенез, морфологическая характеристика, возможности эндоскопической диагностики (обзор литературы)..............................................................................13

1.1. Актуальность проблемы.....................................................13

1.2. Историческая справка................................................... 14

1.3. Этиология. Эпидемиология.............................................14

1.4. Определение понятия ПБ. Морфологическая характеристика............................................................15

1.5. Проблемы диагностики ПБ.............................................19

1.6. Конфокальная лазерная эндомикроскопия.........................23

1.6.1. Технические принципы конфокальной лазерной эндомикроскопии. Принципы получения изображения.................25

1.6.2. Флуоресцентные вещества.............................................27

1.6.3. Оборудование для конфокальной лазерной эндомикроскопии......................................................... 28

1.6.3.1 Конфокальная эндомикроскопическая система Pentax ICS -100 (Pentax EG - 3870 CIK и Pentax ЕС - 3870 CILK).........................29

1.6.3.2. Эндомикроскопическая система Cellvizio........................31

1.7. Диагностическая достоверность и области применения конфокальной лазерной эндомикроскопии................................ 33

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ................................................... 36

2.1. Клиническое обследование.......................................................38

2.1.1. Принципы отбора пациентов для КЛЭМ, их клиническая характеристика...........................................................................40

2.1.2. Стандартная ЭГДС в предварительной оценке изменений слизистой оболочки пищевода.....................................................................46

2.2. Стандартная ЭГДС с 4-х квадрантной биопсией.............................50

2.3. КЛЭМ слизистой оболочки пищевода........................................51

2.3.1. Се1Мгю - функциональная схема и технические характеристики...........................................................................51

2.3.2. Технические принципы конфокальной лазерной эндомикроскопии......................................................................... 55

2.3.3. Подготовка к проведению исследования и методика выполнения исследования.............................................................................57

2.4. Морфологическое исследование биопсийного материала..................................................................................62

2.5. Идентификация конфокальных изображений и видеозаписей.............................................................................. 62

2.6. Отсроченный анализ конфокальных видеозаписей изображений ...............................................................................................64

2.7. Статистическая обработка материала........................................ 65

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ПБ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ......................................................................... 68

3.1. Результаты ЭГДС без применения конфокальной лазерной эндомикроскопии (4-х квадрантная биопсия).....................................68

3.2. КЛЭМ — исследование слизистой оболочки пищевода...................78

3.2.1. КЛЭМ - исследование неизмененной слизистой оболочки пищевода, желудка и толстой и кишки...........................................................78

3.2.2. КЛЭМ слизистой оболочки у пациентов с подозрением на пищевода Барретта...................................................................................83

3.2.3. КЛЭМ «ультракороткого» сегмента ПБ.................................103

3.2.4. Гетерогенность архитектоники сегмента ПБ по данным

КЛЭМ......................................................................................105

3.2.5. Отсроченный анализ конфокальный видеозаписей и изображений.............................................................................107

3.2.6. Возможности клинического применения методики КЛЭМ в диагностике ПБ и динамическом наблюдении за

пациентами..............................................................................109

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................ 113

ВЫВОДЫ................................................................................ 122

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...........................................123

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АКП Аденокарцинома пищевода

ГЭРБ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИПП Ингибиторы протоновой помпы

км Кишечная метаплазия

клэм Конфокальная лазерная эндомикроскопия

кэп Кардиоэзофагеальный переход

НПС Нижний пищеводный сфинктер

ПБ Пищевод Барретта

под Пищеводное отверстие диафрагмы

сз Селективное зеркало

со Слизистая оболочка

эгдс Эзофагогастродуоденоскопия

ЭРХПГ Эндоскопическая ретроградная холангипанкреатогафия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конфокальная лазерная эндомикроскопия в диагностике пищевода Барретта»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Диагностика пищевода Барретта (ПБ) - чрезвычайно важная проблема, находящаяся на стыке онкологии и патологической анатомии. Это обусловлено, в первую очередь, тем, что ПБ является факультативным предраком с высокой (20-30%) частотой малигнизации, и до 80-90% случаев аденокарциномы дистального отдела пищевода развивается на фоне ПБ[10,29,48,63,75,89,107,134,135,140]. Риск аденокарциномы пищевода (АКП) у больных с ПБ превышает таковой по популяции в 30 раз и в среднем, в течение жизни у пациентов с ПБ составляет 10% [72,133,134]. Необходимо также отметить, что 5-летняя выживаемость больных с аденокарциномой пищевода на фоне ПБ остается крайне низкой [9,18,131,133].

ПБ можно отнести к относительно часто встречающимся заболеваниям, так как он является осложнением широко распространенной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Согласно многочисленным мультицентрическим исследованиям, проводимым в разных странах, количество пациентов с симптомами ГЭРБ составляет в Европе 60%, в США-20%, в России 7-12% [10,77,128]. Частота же выявления ПБ, по данным ряда публикаций, составляет 2,4% -4% в среднем по популяции [73,91,115]. Однако, в то же время, выявление аденокарциномы пищевода у больных, не наблюдавшихся ранее по поводу ПБ, свидетельствует о том, что значительное количество случаев ПБ остается не диагностированным [40,43].

Эндоскопическое исследование является ключевым при постановке диагноза ПБ[44]. Тогда как остальные методы (рентген, сцинтиграфия) могут

лишь предположить этот диагноз, эндоскопический метод может с высокой степенью вероятности установить его (окончательный диагноз пищевода Барретта устанавливается при морфологическом исследовании биоптата) [7,22]. В последнее время в диагностике и скрининге ПБ все чаще используются современные эндоскопические технологии:

аутофлюоресцентная эндоскопическая диагностика, увеличительная и узкоспектральная эндоскопия [58,65,129].

Но наиболее интересным и перспективным в плане диагностики и оценки этапов неопластической прогрессии ПБ представляется методика конфокальной лазерной эндомикроскопии (КЛЭМ), появившаяся в арсенале эндоскопистов в 2004 г. [76,81,83,144]. КЛЭМ является инновационным и уникальным методом эндоскопической визуализации, который позволяет в реальном масштабе времени получать изображение слизистой оболочки (СО) с 1000-кратным увеличением и, являясь, по сути, прижизненной микроскопией. Разрешающая способность аппарата доходит до 0,7 микрон, а глубина изучения ткани достигает 250 мкм, что позволяет не только визуализировать клетки поверхностного эпителия, но и оценивать структуру lamina propria, что дает возможность выполнить прицельную «умную» биопсию подозрительных участков слизистой оболочки [81,144]. Внедрение в эндоскопическую практику КЛЭМ позволит, по мнению ряда авторов [45,92,142], обеспечить сравнимую с иммуноморфологическим исследованием биоптатов диагностическую точность. На основании проведенного в Германии пилотного исследования на базе клиники HorstSchmidt (г. Висбаден) и Universitätsklinik (г. Майнц), был сделан вывод, что применение КЛЭМ уменьшает количество последующих диагностических биопсий в 4 раза [79].

Однако исследования возможностей КЛЭМ при ПБ находятся на начальной стадии. В частности, в отечественной литературе, не изучены в

сравнительном аспекте особенности архитектоники слизистой оболочки пищевода, характерные для его нормального состояния, кишечной метаплазии, дисплазии, не осуществлены морфо-эндоскопические сопоставления и, как следствие отсутствует единая классификация, систематизирующая эндомикроскопическую и морфологическую картину. Нет и четко сформированных показаний для проведения данного вида обследования. Это обусловлено тем обстоятельством, что данный вид диагностики практически еще не имеет широкого распространения. Так, конфокальная лазерная эндомикроскопия в настоящее время в России применяется для обследования больных не более чем в 3-5 клиниках Москвы и Санкт-Петербурга, где возможности КЛЭМ используются в бронхологии, педиатрии, диагностике желудочных неоплазий [1,5,19]

Цель исследования

Определение возможностей метода конфокальной лазерной эндомикроскопии для повышения точности эндоскопической диагностики пищевода Барретта у пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования

1. На основании морфо-эндомикроскопических сопоставлений выявить особенности архитектоники слизистой оболочки пищевода, характерные для его нормального состояния, кишечной метаплазии, дисплазии.

2. Определить диагностические возможности и значимость лазерной конфокальной эндомикроскопии в диагностике ПБ и ассоциированных с ним неоплазий.

3. Провести сравнительный анализ данных, полученных при использовании традиционной 4-х квадрантной «слепой» биопсии и лазерной конфокальной эндомикроскопии.

4. Определить место конфокальной лазерной эндомикроскопии в диагностике пищевода Барретта и определить показания для использования методики в первичной диагностике больных с пищеводом Барретта и в процессе динамического наблюдения за пациентами с морфологически подтвержденным диагнозом.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации апробирована и оценена диагностическая значимость новой эндоскопической методики конфокальной лазерной эндомикроскопии в диагностике пищевода Барретта во время стандартной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Установлен сравнительно невысокий уровень диагностической точности метода, являющегося до сих пор «золотым стандартом» в постановке диагноза ПБ, который подразумевает выполнение так называемых «слепых» биопсий в четырех точках по окружности пищевода и на протяжении каждого сантиметра по длине сегмента предполагаемой цилиндроклеточной метаплазии в дистальном отделе пищевода.

Описаны варианты архитектоники слизистой оболочки пищевода при пищеводе Барретта и этапах его неопластической прогрессии в сопоставлении с морфологическими данными и разработана его эндомикроскопическая семиотика.

Показано, что конфокальная лазерная эндомикроскопия позволяет в высоком разрешении визуализировать различные типы эпителиальных клеток и выявлять характерные эндомикроскопические признаки, как для ПБ,

так и для этапов его неопластической прогрессии. Клеточные и сосудистые изменения ПБ и ассоциирование с ним неоплазии могут быть определены с высокой точностью. Выявлено наличие эндомикроскопической и соответствующей ей морфологической гетерогенности сегмента пищевода Барретта. Установлено, что ультракороткий сегмент метаплазированного эпителия в пищеводе при конфокальной лазерной эндомикроскопии представлен желудочными типами эпителия, что впоследствии подтверждено результатами гистологического исследования.

Практическая значимость

По результатам научного исследования разработаны и внедрены в клиническую практику методики конфокальной лазерной эндомикроскопии пищевода. Использование КЛЭМ в диагностике заболеваний пищевода позволило:

- значительно повысить эффективность диагностики Пищевода Барретта и связанных с ним диспластических изменений слизистой оболочки пищевода;

сформулировать эндомикроскопические критерии ПБ, неоплазий, ассоциированных с ПБ и метаплазии желудочного типа;

- предложить способ атравматичного динамического контроля за состоянием слизистой оболочки дистального отдела пищевода после эндоскопического лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Метод КЛЭМ позволяет визуализировать морфологические структуры слизистой оболочки органов ЖКТ. Обладая высокой чувствительностью и специфичностью в отличие от повсеместно распространенного метода эзофагогастродуоденоскопии с 4-х квадрантной биопсией, считающегося

«золотым стандартом» в диагностике ПБ, он является высокоинформативным диагностическим методом в распознавании ПБ и неоплазии слизистой оболочки пищевода;

2. Технические характеристики метода позволяют проводить исследования в реальных клинических условиях и совмещать его с рутинным эндоскопическим исследованием. Эндомикроскопические изображения слизистой уточняют характер эндоскопических признаков;

3. Метод КЛЭМ с высокой точностью визуализирует границы различных морфологических состояний слизистой оболочки дистального отдела пищевода.

Внедрение результатов работы

Результаты и практические рекомендации внедрены в клиническую практику отделений эндоскопических и рентгенохирургических методов диагностики и лечения хирургического отдела ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии (г. Москва).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XIV Российской гастроэнтерологической неделе (2009г), на заседании общества специалистов эндоскопии пищеварительного тракта г. Москвы (20 Юг), на научно-практической конференции ФГБУ «РНЦРР» 6.05.2013 г.

Апробация диссертации состоялась 28 апреля 2014 г. на научно-практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Министерства здравоохранения России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы в центральных периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 19 отечественных и 130 иностранных источников. Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ПИЩЕВОД БАРРЕТТА. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ВОЗМОЖНОСТИ ЭНДОСТКОПИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы

Пристальное внимание онкологов к проблеме пищевода Баррета (ПБ), а именно к разработке надежных методов его диагностики и мониторинга больных, обусловлено, в первую очередь, высоким риском развития на его фоне аденокарциномы пищевода (АКП). Риск развития АКП на фоне ПБ в 30 -125 раз выше, чем в популяции, и до 80-90% АКП развивается на фоне дисплазии эпителия Барретта [11,12,22,27,50,62,90,105].

За последние несколько десятилетий структура заболеваемости злокачественными опухолями пищевода претерпела значительные изменения. В России, США, странах Западной Европы, а также в ряде стран Азии отмечается резкий подъем заболеваемости аденокарциномой пищевода (АКП) [30,43,68].

На сегодняшний день рост заболеваемости аденокарциномой дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка превышает рост показателей заболеваемости любой другой злокачественной опухолью [68,90]. Более половины всех диагностированных случаев рака пищевода в странах западной Европы и США являются аденокарциномой [49,65,68]. Прогноз после такого диагноза неблагоприятный - пятилетняя выживаемость при раке пищевода составляет лишь 10 % (результаты скрининга населения EUROCARE -2 в Европе) и не зависит от гистологического типа опухоли и степени ее дифференцировки [2]. Частота выявления аденокарциномы пищевода в России в настоящее время оценивается как 6-8 новых случаев на 100 тыс. населения в год [6, 8, 9,11, 14,17].

1.2. Историческая справка

ПБ назван в честь Норманна Руперта Барретта - выдающегося английского торакального хирурга и ученого [24,25,134]. В 1950 г. Н. Барретт представил сообщение «Хронические пептические язвы пищевода и эзофагит», в котором описал «столбчатый пищевод» («трубчатый», железистый) [24]. Барретт считал, что данная патология является врожденной у больных с коротким пищеводом, и сутью её является смещение проксимального отдела желудка в грудную полость с изъязвлениями его стенок, окруженных цилиндрическим («столбчатым», «колончатым») эпителием [24]. И, хотя в 1957 году сам Барретт признал ошибочность своей первоначальной концепции, касающейся как определения, так и этиопатогенеза данной патологии, до сих пор цилиндроклеточная метаплазия слизистой оболочки дистального отдела пищевода, сопровождающаяся возникновением изъязвлений или стриктур, продолжает носить название «пищевод Барретта» [7,25].

1.3. Этиология. Эпидемиология

Общепризнано, что ключевым фактором в развитии ПБ является сочетание желчного и кислотного рефлюкса [46,50,62]. ПБ встречается у 820% взрослых и 7-13 % детей с повторяющимися эпизодами рефлюкса, а сам ПБ в классификации гастроэзофагеального рефлюкса Savary-Miller рассматривается как IV (терминальная) стадия эволюции гастроэзофагеальной болезни (ГЭРБ) [12,35,42].

Частота ПБ в общей популяции достаточно высока и составляет в различных регионах в среднем от 0,95% до 4,8% [30,50,107]. Однако значительное число больных, имеющих симптомы рефлюкса в виде изжоги и отрыжки, не обращаются к врачам, а самостоятельно бесконтрольно и

бессистемно в течение продолжительного времени применяют различные медикаментозные средства, чаще широкодоступные антациды [10,12,35]. Поэтому частота встречаемости ПБ, согласно данным аутопсии, в 16 раз выше клинически диагностированных случаев. В среднем клиническая частота выявления ПБ составляет 22,6 на 100 тыс. населения, а при аутопсии этот показатель — 376 на 100 тыс. [135]. Частота сочетания ПБ и стриктур пищевода составляет от 30% до 80% [7]. Сочетание рентгенологических признаков пищеводного рефлюкса с наличием стриктуры в средней трети пищевода практически однозначно свидетельствует о развитии ПБ [7]. В среднем от 8% до 12% пациентов с симптомами рефлюкса, 44% пациентов со стриктурой пищевода, 37% - со склеродермией имеют эндоскопическую и морфологическую картину ПБ [7, 74].

1.4. Определение понятия ПБ. Морфологическая характеристика

В настоящее время считается, что пищевод Барретта (ПБ) приобретенное заболевание, являющееся одним из осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), основным морфологическим проявлением которого является замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия нижней трети пищевода цилиндрическим, в состав которого входят бокаловидные клетки, что рассматривается в виде факультативного предракового состояния [6,14, 46].

Обычно при установлении диагноза «пищевод Барретта» клиницист основывается лишь на описании эндоскопической картины, с выявлением зоны гиперемии в виде очагов или «языков пламени» на фоне бледно-розовой слизистой оболочки пищевода, распространяющейся на 3 см выше зоны пищеводно-желудочного перехода, или, точнее, уровня верхней границы нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [7,22,135]. Однако такое

определение является, с одной стороны, достаточно сложным, так как требует выполнения манометрического исследования для определения НПС, а с другой стороны, недостаточно точным, так как позволяет принять за ПБ и зону обычного воспаления на фоне рефлюкс-эзофагита в период обострения [7,14,112]. Также не является постоянной величиной расположение переходной плоскоклеточно-цилиндроклеточной зоны (Z-линия) относительно НПС, что также вносит дополнительные сложности, особенно с учетом стандартизации термина «короткий пищевод Барретта», используемого в последнее время при исследованиях истинного рака кардии [7, 14,53, 112].

Поэтому в настоящее время общепризнанным и объективным критерием ПБ является морфологическая верификация диагноза. В клинической практике используется классификация, предложенная ещё в 1976 г. А. Pauli и соавт [113].

Согласно данной классификации морфологически различает 3 типа ПБ:

1) фундальный тип метаплазии, когда в дистальном отделе пищевода определяются главные и обкладочные клетки фундального отдела желудка;

2) переходный, или кардиальный, тип метаплазии, когда в дистальном отделе пищевода, помимо муцин-продуцирующих клеток, обнаруживаются главные, обкладочные клетки и железы пилорического отдела желудка;

3) цилиндрический тип метаплазии, при котором в дистальном отделе пищевода обнаруживается эпителий, напоминающий эпителий тощей кишки, содержащий, муцин-продуцирующие цилиндрические клетки, образующие виллезные складки, с включением бокаловидных клеток

(goblet cells), являющихся основным признаком кишечной метаплазии эпителия [129,146].

Наиболее проксимально в пищеводе расположен эпителий цилиндрического типа, дистальное расположение характерно для фундального типа, промежуточное - для кардиального типа [113].

Основанием для постановки диагноза ПБ является обнаружение циркулярного сегмента цилиндрического эпителия не менее чем на 2-3 см проксимальнее пищеводно-желудочного перехода [44]. Только кишечная метаплазия любой протяженности в пищеводе дает основание поставить диагноз ПБ, так как именно на фоне этих изменений выявляются все случаи тяжелой дисплазии металлазированного эпителия и АКП [41].

Согласно современным данным, выделяют два вида КМ эпителия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - полную (тонкокишечную), содержащую интестинальные эпителиоциты и клетки Панета, и неполную (толстокишечную), содержащую бокаловидные клетки, которую и рекомендуется относить к факультативному предраковому состоянию [14,57,62].

Слабая и тяжелая дисплазия эпителия является наилучшим маркером повышенного риска развития рака у пациентов с ПБ [15,63]. Морфологические признаки дисплазии при ПБ, как и при других типах железистого эпителия, следующие: укрупнение ядер, изменение ядерно-цитоплазматического соотношения, нарастание клеточного и ядерного полиморфизма, митотическая активность [12]. Некоторые исследователи, однако, полагают, что слабая дисплазия при ПБ может существовать долгие годы, не прогрессируя [57]. Выявление и правильная градация дисплазии зависят от навыков и опыта исследователей [44]. Степень согласия морфологов при диагностике ПБ без дисплазии, с тяжелой дисплазией и

аденокарциномой на фоне ПБ значительно выше, чем при слабой дисплазии [105].

Тяжелая дисплазия при ПБ может перейти в аденокарциному в течение 1-2 мес. [57]. В одном из исследований, из 21 случая ПБ с наличием язв в 71% случаев обнаружена аденокарцинома пищевода. У 40% больных с тяжелой дисплазией в образцах слизистой удаленного пищевода обнаруживается аденокарцинома [105].

Слабым местом остаются частые ложноотрицательные результаты, связанные с несовершенством прицельной биопсии. Несмотря на применение больших биопсийных щипцов и тщательного протокола исследования до операции, в резецированном материале в 33 % случаев обнаружили ранее не заподозренный рак [55].

Чувствительность цитологического метода высока лишь в отношении тяжелой дисплазии и аденокарциномы на фоне ПБ [124]. В целом, специфичность цитологического исследования отпечатков биоптатов, не превышает 50 - 60% [66,124].

В настоящее время активно разрабатываются критерии иммуногистохимической (ИГХ) и гистохимической уточняющей диагностики ПБ [15]. Актуальны исследования молекулярных характеристик цилиндрического эпителия ПБ, достоверно указывающие на риск развития аденокарциномы [3]. Так, для дифференциальной диагностики кишечной и желудочной метаплазии в ПБ рекомендуется гистохимическое выявление кислых и сульфатированных муцинов (МЛС 1 и МиС 2), иммуногистохимическое выявление экспрессии цитокератинов 7 и 20 (СК7и СК20), виллина, лизоцима и раково-эмбрионального антигена (РЭА) [37]. К «ранним» биологическим маркерам злокачественной прогрессии ПБ можно отнести: появление среди метаплазированных клеток анеуплоидного клона, повышение индекса Кл67 / р53, инактивацию генов-супрессоров опухоли р16

(CDKN2) и APC, снижение экспрессии компонентов комплекса адгезии Е кадгерин - катенин, нарастание экспрессии СОХ-2 [38, 120, 127,138]. Необходимо учитывать значительную стоимость и трудоемкость подобных исследований, побуждающих к поиску других (в частности, эндоскопических) признаков неопластической прогрессии ПБ[15].

1.4. Проблемы диагностики ПБ

Обсуждая вопросы диагностики, важно отметить отсутствие патогномоничных для ПБ симптомов: клиническая картина определяется ГЭРБ. Более того, клинические проявления не всегда соответствуют эндоскопической картине и степени выраженности морфологических изменений [86].

Поскольку окончательный диагноз ПБ и выявление этапов его неопластической прогрессии, определяющие тактику ведения больных, выставляется морфологами, ключевое значение приобретает выбор мест забора биопсийного материала и количество биоптатов [56]. В целях получения репрезентативного материала для адекватной морфологической диагностики у больных с ПБ большинство авторов предлагает усовершенствовать и стандартизировать технику биопсии [31,56]

На сегодняшний день именно взятие биопсии, а не мазка на цитологическое исследование, считается необходимым при ПБ, так как 92,4% дисплазий было выявлено именно при гистологическом исследовании [15,56,129].

Основным скринниговым методом диагностики ПБ остается ЭГДС, которая позволяет визуально оценить состояние СО пищевода и взять биопсийный материал для морфологического исследования. Рутинная эзофагоскопия хотя и позволяет высказать предположение о наличии ПБ,

однако ее диагностическая точность в выявлении слабой, умеренной и тяжелой дисплазии, равно как и ранних стадий аденокарциномы, не превышает 35% [15,33].

При стандартной ЭГДС также остаются невидимыми очаги КМ и эпителиальной дисплазии в очагах ПБ и даже ранняя форма АКП. Повышения точности диагностики ПБ удается достичь при использовании четырехквадрантной биопсии. Но результаты последних исследований показали, что точность такой диагностики составляет лишь 48,2%, ввиду отсутствия патогномоничных визуальных признаков «истинного» ПБ [15].

С целью улучшения визуализации и трактовки макроскопической картины, а также выбора участков для прицельной биопсии в настоящее время используются методы хромоэндоскопии с применением витального окрашивания слизистой, осмотра с увеличением и осмотра в монохроматическом свете.

Для хромоэндоскопии используют несколько видов красителей: раствор Люголя, раствор метиленового синего, индигокармин и раствор уксусной кислоты.

Раствор Люголя относится к группе адсорбционных красителей, тропных к гликогенсодержащим клеткам плоскоклеточного эпителия, и окрашивает нормальную СО пищевода в темно-коричневый цвет, оставляя неокрашенными метапластические, диспластические и неопластические участки слизистой, а также рубцовые изменения, в которых нарушен синтез гликогена [131]. Однако оказалось, что биоптаты из участков железистого эпителия отнюдь не всегда морфологически представлены кишечной метаплазией плоского эпителия[139]. Так, 41% неокрашенных раствором Люголя участков был обусловлен эзофагитом, а общий уровень «ошибочных» биопсий был близок к 95% [31, 106].

Целесообразность использования метиленового синего для диагностики ПБ является спорной и требует дальнейшего изучения. Раствор метиленового синего абсорбируется клетками цилиндрического эпителия и не окрашивает нормальную СО пищевода. Профессор Канто с коллегами [36] первыми оценили эффективность использования этого красителя для диагностики очагов КМ в ПБ. В соответствии с опубликованными авторами данными, точность метода in vivo и ex vivo составила 95 и 97% соответственно.

Однако в последнее время были высказаны сомнения относительно чувствительности и специфичности этого метода хромоэндоскопии в диагностике ПБ, а также обоснованности связанного с использованием метиленового синего увеличения продолжительности эндоскопического вмешательства [70,78,118].

В ряде работ было предложено использовать для диагностики ПБ инсталляцию 1,5% раствора уксусной кислоты в сочетании с эндоскопией с увеличением (EVIS EXERA) [122] или магнификационной (ZOOM-) эндоскопией, что значительно повышает точность диагностики КМ [119]. Уксусная кислота вызывает обратимую (незавершенную) денатурацию белков цитоскелета клеток метаплазированного кишечного эпителия, что визуально выражается в белесоватом его окрашивании и специфическом набухании [61]. При ее использовании выявляется 4 типа рисунка слизистой оболочки ПБ: I - круглый тип; II - ретикулярный; III - виллезный; IV -выступающий. Частота морфологического выявления КМ в материале из участков с различным типом рисунка составляет: 0% при круглом типе рисунка, 11% - при ретикулярном, 87% - при виллезном, и 100% - при выступающем [61].

Перспективным методом диагностики ПБ по данным ряда авторов [88, 130] является спектральная эндоскопия (Narrow Band Imaging, NBI) - новая

технология оптического изображения, которая позволяет дифференцировать вышеописанную структуру слизистой совместно или без предварительного орошения ее раствором уксусной кислоты.

Использование технологии NBI комплексно с предварительной инсталляцией уксусной кислоты позволяет обеспечить, как и более высокую чувствительность (86,1 ± 3,3%) в выявлении ПБ по признаку виллезного характера архитектоники слизистой оболочки пищевода, так и специфичность - 83,3 ± 6,1%, что позволяет достичь относительно высокой диагностической точности - 84,7 ± 4,7% [15, 130].

По сходному с NBI принципу разработан прототип системы для аутофлюоресцентной эндоскопической диагностики (AFI). Также как и при NBI, в ней использован узкоспектральный пучок света, но, в отличие от NBI, он обеспечивает освещение слизистой оболочки в красно-зеленом спектре путем исключения синего компонента. Предварительные данные говорят о возможности визуализации с помощью этого подхода очагов тяжелой дисплазии на фоне ПБ [67]. При использовании этого метода тяжелая дисплазия была выявлена в 8,3% участков слизистой оболочки пищевода больных с ПБ, против 0,7% при рутинной эзофагоскопии [108]. Авторы этих исследований полагают, что основное достоинство AFI в его высокой чувствительности и высоком отрицательном прогностическом значении, а недостаток - умеренная специфичность и недостаточное положительное прогностическое значение. Так, при использовании AFI из 47 подозрительных в отношении тяжелой дисплазии участков слизистой оболочки, лишь в 60% тяжелая дисплазия была подтверждена гистологически, тогда как в 40% результаты оказались ложноположительными [67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коломацкая, Полина Борисовна, 2014 год

Список литературы

1. Аверьянов A.B., Данилевская О.В., Сазонов Д.В. и др. Конфокальная лазерная эндомикроскопия дыхательных путей - проблемы и перспективы // Клиническая практика. -2011.- №4.-С.4 -12

2. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина. - 2006. - Т. 14, №3 (прил. 1)-С. 11-44.

3. Ахметов Т.В., Петров C.B., Бурмистров М.В. и др. Современная морфологическая оценка пищевода Барретта и рака пищевода // Практическая медицина. - 2008. - №26. - С. 6 - 8.

4. Болезни пищевода // под ред. Ивашкина В.Т., Трухманова A.C. - М. Триада - X. - 2000. - С. 179.

5. Брехов Е.И., Шулешова А.Г., Репин И.Г. и др. Ранняя диагностика неоплазий желудка с использованием метода конфокальной лазерной эндомикроскопии // Тезисы докладов XVII съезда РОЭХ. - М., 2014. -С.

6. Васильев Ю.В. Пищевод Барретта: этиопатогенез, диагностика, лечение больных // Трудный пациент. - 2006. - Т.4. - № 7. - С. 29 - 37.

7. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Стилиди И.С. и др. Пищевод Барретта: от теоретических основ к практическим рекомендациям // Практическая онкология. - 2003.- Т.4. - № 2 - С.109 - 119.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22. - №3 (85), Прил. 1. - С. 3 -172.

9. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В.

Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2012. - С.18 -19.

10. Кайбышев В.О., Трухманов A.C., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 4. - С. 4 - 13.

11. Кашин C.B., Иванников И.В. Пищевод Барретта: современные возможности диагностики, лекарственной терапии и снижения риска развития рака //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2009.-№2- С.90-99.

12. Мельченко Д.С., Белова Г.В. Пищевод Барретта: клинико-морфологические сопоставления // Медицинская визуализация. - 2005. - № 5 - С.74 - 82.

13. Мерабишвилли В.М. Статистическая оценка возникновения риска злокачественных новообразований и анализ онкологической ситуации на популяционном уровне // Вопросы онкологии. - 2008.- Т. 54. - № 2.-С. 148 - 156.

14. Пирогов С.С., Кувшинов Ю.П., Стилиди И.С. и др. Новый взгляд на пищевод Барретта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 3. - С.25 - 33.

15. Пирогов С.С. Эндоскопические методики в уточняющей диагностике и лечении больных с пищеводом Барретта: Дисс. ... канд. мед.наук. -Москва, 2008. - С. 5 - 197.

16. Феофанов А.Ф. Спектральная лазерная сканирующая конфокальная микроскопия в биологических исследованиях // Успехи биологической химии. - 2007 - Т. 47. - С. 371 - 410.

17. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пачес А.И. Атлас онкологических операций. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- С.632.

18. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году: Методические рекомендации. -М: МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2012. -240 с.

19. Шавров А.А. мл., Киргизов И.В., Волынец Г.В. и др. Конфокальная лазерная эндомикроскопия в диагностике осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Российский педиатрический журнал. - 2013. - № 4. - С.10 - 15.

20. Alcedo J., Ferrandez A., Arenas J., et al. Trends in Barrett's esophagus diagnosis in Southern Europe: implications for surveillance // Dis. Esophagus. - 2009. - N. 22. - P. 239 - 248.

21. Amos W.B., White J.G. How the confocal laser scanning microscope entered biological research // Biology of the Cell. - 2003. - N. 95.- P. 335 -342.

22. ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in Barrett's esophagus and other premalignant conditions of the esophagus // Gastrointest. Endosc. - 2012. - N. 76. - P. 1087 - 1094.

23. Bajbouj M., Becker V., Jung A. et al. Confocal laser scanning endomicroscopy for in vivo histopathology of the gastrointestinal tract and beyond - an update // Arab Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 11.-N. 4. - P.181 - 186.

24. Barrett N. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and "oesophagitis" // Br. J. Surg. - 1950. - Vol. 38. - P. 175 -182.

25. Barrett N. The lower oesophagus lined by columnar epithelium // Surgury. -1957.-Vol.41 - P. 881 -894.

26. Becker V., Vercauteren Т., von Weyhern C.H.et al. High-resolution miniprobe-based confocal microscopy in combination with video

mosaicking (with video) // Gastrointest. Endosc. - 2007. - N. 66. - P. 1001 - 1007.

♦

27. Becker V., Vieth M., Bajbouj M. et al. Confocal laser scanning fluorescence microscopy for in vivo determination of micro vessel density in Barrett's esophagus // Endoscopy. - 2008. - N. 40. - P.888 - 891.

28. Becker V., von Delius S., Bajbouj M. et al. Intravenous application of fluorescein for confocal laser scanning microscopy: evaluation of contrast dynamics and image quality with increasing injection-to imaging time // Gastrointest. Endosc. - 2008. - N. 68. - P. 319 - 323.

29. Bhat S., Coleman H.G., Yousef .F, et al. Risk of malignant progression in Barrett's esophagus patients: results from a large population-based study // J. Nat. Cancer Inst. - 2011. - N. 103.-P. 1049- 1057.

30. Blot W.J. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia//JAMA. - 1991. - Vol. 265. - P. 1287 - 1289.

31. Boyce H.W. Barrett esophagus: endoscopic findings and what to biopsy // J. Clin. Gastroenterol. - 2003 - Vol. 36(5 Suppl.) - P. 6 - 18; discussion P. 26 -28.

32. Brakenhoff G.J., Blom P., Barends P. Confocal scanning light microscopy with high aperture immersion lenses // J. Microscopy. - 1979. - Iss.117 - P. 219-232.

33. Breyer H.P., Silva De Barros S.G., Maguilnik I. et al. Does methylene blue detect intestinal metaplasia in Barrett's esophagus? // Gastrointest. Endosc. -2003 - Vol. 57 -N. 4. - P.505 - 509.

34. Cams, J., Keahey, P., Quang, T. et al. Optical molecular imaging in the gastrointestinal tract // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. - 2013. - Vol.23. N. 3. - P. 707 - 723.

35. Cameron A.J. Epidemiology of columnarlined esophagus adenocarcinoma // Gastroenterol. Clin. North Amer. - 1997. - Vol. 26. - P. 487 - 494.

36. Canto M.I., Kalloo A. Chromoendoscopy for Barrett's esophagus in the twenty-first century: to stain or not to stain // Gastrointest. Endosc. - 2006. Vol. 64 - N. 2. - P. 200.

37. Chinyama C.N., Marshall R.E., Owen WJ. et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucin gene products in Barrett's metaplasia, dysplasia and adenocarcinoma: an immunopathological study with clinical correlation // Histopathology. -1999. - Vol.35 - N.6. - P.517-524.

38. Chu P.G., Jiang Z., Weiss L.M. Hepatocyte antigen as a marker of intestinal metaplasia// Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol.2.7 - N. 7. - P.952 - 959.

39. Coad R.A., Shepherd N.A. Barrett's oesophagus: definition, diagnosis and pathogenesis // Curr. Diagn. Pathol. - 2003. - V.9. - P.218 - 227.

40. Conio M., Cameron A.J., Romero Y. et al. Secular trends in the epidemiology and outcome of Barrett's oesophagus in Olmsted County, Minnesota// Gut. - 2001. - N. 3. - P.04 - 09.

41. Conio M., Lapertosa G., Blanchi S. et al. Barrett's esophagus: an update // Oncol. Hematol. - 2003. - V.46. - P. 187 - 206.

42. Cossentino M.J., Wong R.K. Barrett's esophagus and risk of esophageal adenocarcinoma // Semin. Gastrointest. Dis. - 2003. - Vol. 14. - N. 3. - P. 128- 135.

43. Crane S.J., Richard Locke G. 3rd, Harmsen W.S., et al. The changing incidence of oesophageal and gastric adenocarcinoma by anatomic sub-site // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - N. 25. - P. 447 - 453.

44. Curvers W.L., Herrero L.A., Wallace M.B. et al. Endoscopic trimodal imaging is more effective than standard endoscopy in identifying early-stage neoplasia in Barrett's esophagus // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139. -N.4.-P.1106- 1114.

45. De Palma G.D. Confocal laser endomicroscopy in the «in vivo» histological diagnosis of the gastrointestinal tract // WJG - 2009. - Vol. 15. - N. 46. -P.5770 - 5775.

46. De Vault K.R. Epidemiology and significance of Barrett's esophagus // Dig. Dis. -2001.-V.18. -N.4.-P. 195-202.

47. Davidovits P., Egger M.D. Photomicrography of corneal endothelial cells in vivo / /Nature. - 1973. - N. 244. - P. 366 - 367.

48. Desai T.K., Krishnan K., Samala N., et al. The incidence of oesophageal adenocarcinoma in non-dysplastic Barrett's oesophagus: a meta-analysis // Gut. - 2012. - N. 61. - P. 970 - 976.

49. Devesa S.S., Blot W.J., Fraumeni J.F. Jr. Changing pattern in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States // Cancer. - 1998. -Vol. 83.-P. 2049- 2053.

50. Dvorakova K., Payne C.M., Ramsey L. et al. Apoptosis resistance in Barrett's esophagus: ex vivo bioassay of live stressed tissues // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.100. - N. 2. - P. 424 - 431.

51. Dunbar K., Canto M. Confocal endomicroscopy // Curr. Opin. Gastroenterol -2008.-N. 24.-P.631 -637.

52. Dunbar K.B., Okolo P. 3rd, Montgomery E. et al. Confocal laser endomicroscopy in Barrett's esophagus and endoscopically inapparent Barrett's neoplasia: a prospective, randomized, double-blind, controlled, crossover trial // Gastrointest. Endosc. - 2009. - N. 70. - P.645 - 654.

53. Egger K., Meining A., Werner M. et al. Endoscopic measurement of Barrett's esophagus length is unreliable - a prospective comparative biopsy study // Z. Gastroenterol. - 2004. - N. 6. - P. 499 - 504.

54. Egger M.D., Petran M. New reflected-light microscope for viewing unstained brain and ganglion cell // Science. - 1967. - Iss.157 - P. 305 - 307.

55. Falk G.W. Barrett's esophagus: screening, surveillance and decisions on dysplasia and cancer risk // Scientific sessions handouts. Digestive disease week. - 2003. - P.248.

56. Falk G.W., Rice T.W., Goldblum J.R. et al. Jumbo biopsy forceps protocol still misses unsuspected cancer in Barrett's esophagus with high-grade dysplasia// Gastrointest. Endosc. - 1999. - N. 4. - P.170 - 176.

57. Geboes K. Barrett's esophagus: the metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence: morphological aspects // Acta. Gastroenterol. Belg. - 2000. - Vol. 63.- N. 1. - P.13 - 17.

58. Genta R.M. Assessing the regression of Barrett esophagus: don't try it at home // Adv. Anat. Pathol. - 2006. - Vol. 13. - N. 3. - P. 127 - 130.

59. Goetz M., Hoffman A., Galle P.R. et al. Confocal laser endoscopy: new approach to the early diagnosis of tumors of the esophagus and stomach // Future Oncol. - 2006. -N. 2. - P.469 - 476.

60. Guelrud M., Ehrlich E.E. Endoscopic classification of Barrett's esophagus // Gastrointest. Endosc. - 2004. - Vol.59. - N. 1. - P.58 - 65.

61. Guelrud M., Herrera I. Acetic acid improves identification of remnant islands of Barrett's epithelium after endoscopic therapy // Gastrointest Endosc. - 1998.-N. 5.-P.512-515.

62. Guo J.P., Gilman P.B., Thomas R.M. et al. Barrett's esophagus and achalasia // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. - Vol.34. - N. 4. - P. 439 - 443.

63. Haggitt R.C. Pathology of Barrett's esophagus // Gastrointest. Surg. - 2000. - V.4.-N.2.- P.117- 118.

64. Hamilton D.K., Wilson T. Scanning optical microscopy by objective lens, scanning // J. Physics E: Scientific Instruments. - 1986. - N. 11. - P. 52 - 54.

65. Hanai M., Kusano M., Kawamura O. et al. Epidemiology of Barrett's esophagus: comparison of Japan and the West // Nippon. Rinsho. - 2005. -V.63.- N. 8. - P.1333 - 1339.

66. Hardwick R.H., Morgan R.J., Warren B.F. et al. Brush cytology in the diagnosis of neoplasia in Barrett's esophagus // Dis. Esophagus. - 1997. -Vol.10.-N. 4.- P.233 - 237.

67. Haringsma J., Tytgat G.N., Yano H. et al. Autofluorescence endoscopy: feasibility of detection of GI neoplasms unapparent to white light endoscopy with an evolving technology // Gastrointest. Endosc. - 2001. - N. 6. - P. 642 -650.

68. Hesketh P.J., Clapp R.W., Doos W.G. et al. The increasing frequency of adenocarcinoma of the esophagus // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - P. 526 -530.

69. Hoffman A., Goetz M., Vieth M. et al. Confocal laser endomicroscopy: technical status and current indications // Endoscopy. - 2006. - N. 38. -P.1275 - 1283.

70. Holland J.F., Frei E., Cancer Medicine. An approved publication of the American Cancer Society. - London: B.C. Decker Inc. - 2000. - 2546 p.

71. Hurlstone D.P., Thomson M., Brown S. et al. Confocal endomicroscopy in ulcerative colitis: differentiating dysplasia-associated lesional mass and adenoma-like mass // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - N. 5. - P. 1235 - 1241.

72. Hvid-Jensen F., Pedersen L., Drewes A.M., et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus // N. Engl. J. Med. - 2011. - N. 365. - P. 1375 - 1383.

73. Johansson J., Hakansson H.O., Mellblom L. et al. Prevalence of precancerous and other metaplasia in the distal oesophagus and gastroesophageal junction // Scand. J. Gastroenterol. - 2005 - N. 8. - P.893 -902.

74. Jones A.D., Bacon K.D., Jobe B.A. et al. Helicobacter pylori induces apoptosis in Barrett's-derived esophageal adenocarcinoma cells // J. Gastrointest. Surg. - 2003. - Vol.7. - N. 1. - P.68 - 76.

75. Jung K.W., Talley N.J., Romero Y., et al. Epidemiology and natural history of intestinal metaplasia of the gastroesophageal junction and Barrett's esophagus: a population based study // Am. J. Gastroenterol. - 2011. - N. 106. - P. 447 - 1455.

76. Kantsevoy S.V., Adler D.G., Conway J.D. et al. Confocal laser endomicroscopy// Gastrointest. Endos. - 2009. - N. 70. - P.197 - 200.

77. Katz P., Gerson L., Vela M. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108.-P. 308-328.

78. Kara M.A., Ennahachi M., Fockens P., et al. Detection and classification of the mucosal and vascular patterns (mucosal morphology) in Barrett's esophagus by using narrow band imaging // Gastrointest. Endosc. - 2006. -Vol.64.-N. 2.-P. 155 - 166.

79. Kiesslich R. Endomicroscopy helps detect neoplasia in ulcerative colitis //Reuters Health - 2005. - N.5. URL: www.auntminnie. com/index .asp?sec=ser&sub=def&pag=dis&ItemID=66453 (дата обращения 02.03.2011 г.)

80. Kiesslich R., Burg J., Vieth M. et al. Confocal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neoplasia's and colorectal cancer in vivo // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 706 - 713.

81. Kiesslich R., Goetz M., Neurath M.F. Confocal laser endomicroscopy for gastrointestinal disease // Gastrointes.t Endosc. Clin. N. Am. - 2008. - N. 18.-P. 451 -466.

82. Kiesslich R., Goetz M., Burg J. et al. Diagnosing Helicobacter pylori in vivo by confocal laser endoscopy // Gastroenterology. - 2005. - N. 128. -P.2119 - 2123.

83. Kiesslich R, Goetz M., Neurath M.F. Virtual histology // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2008. - N. 22. - P.883 - 897.

84. Kiesslich R., Goetz M., Vieth M. et al. Technology insight: confocal laser endoscopy for in vivo diagnosis of colorectal cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2007. - N. 4. - P.480 - 490.

85. Kiesslich R., Hoffman A., Goetz M. et al. In vivo diagnosis of collagenous colitis by confocal endomicroscopy // Gut. - 2006. - N. 55. - P.591 - 592.

86. Kimchi E.T., Posner M.C., Park J.O., et al. Progression of Barrett's metaplasia to adenocarcinoma is associated with the suppression of the transcriptional programs of epidermal differentiation // Cancer Res. - 2005.-Vol.65 - N. 8.-P. 3146-3154.

87. Kitabatake S.S., Niwa Y.Y., Miyahara R.R., Ohashi A.A. et al. Confocal endomicroscopy for the diagnosis of gastric cancer in vivo // Endoscopy. -2006.- Vol.38.-N. 11.-P. 1110- 1114.

88. Kruijshaar M.E., Kerkhof M., Siersema P.D., et al. CYBAR Study Group. The burden of upper gastrointestinal endoscopy in patients with Barrett's esophagus // Endoscopy. - 2006. - Vol.38. - N. 9. - P. 873 - 878.

89. Lamb P.J., Griffin S.M. Carcinoma of the oesophagus // Surgery. - 2003. -V.21.-P.1 -4.

90. Lagergren J., Bergstorm R., Lindgren A., Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor esophageal adenocarcinoma // N. ENGL. J. MED. - 1999. - Vol. 340 - P. 413 - 416.

91. Lee J.I., Park H., Jung H.Y. et al. Prevalence of Barrett's esophagus in an urban Korean population: a multicenter study // J.Gastroenterol. - 2003. - N. 1. - P.23 - 27.

92. Leeuwenhoek meets Kussmaul: the evolution of endoscopist to endo-pathologist // Gastroenterology. - 2006. - Iss. 131. - 347 - 349.

93. Liu H., Li Y.Q., Yu T. et al. Confocal endomicroscopy for in vivo detection of microvascular architecture in normal and malignant lesions of upper gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - N. 23. - P. 56 -61.

94. Liu H., Li Y.Q., Yu T. et al. Confocal laser endomicroscopy for superficial esophageal squamous cell carcinoma // Endoscopy. - 2009. - N. 41. - P.99 -106.

95. Lord R.V. Norman Barrett, "doyen of esophageal surgery" // Ann.Surg.-1999.-P. 428-439.

96. Mannath J., Ragunath K. Era of Barrett's surveillance: Does equipment matter? // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - Iss. 37. - P. 4640 -4645.

97. Mannath J., Subramanian V., Hawkey C. et al. Narrow band imaging for characterization of high grade dysplasia and specialized intestinal metaplasia in Barrett's esophagus: a meta-analysis // Endoscopy. - 2010. - N. 42. - P. 351 -359.

98. Meining A. Confocal endomicroscopy // Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America - 2009. - Vol. 19. - N. 4. - P.629 - 635.

99. Meining A., Frimberger E., Becker V. et al. Detection of cholangiocarcinoma in vivo using miniprobe-based confocal fluorescence microscopy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - N. 6. - P. 1057 - 1060.

100. Meining A., Phillip V., Gaa J. et al. Pancreaticoscopy with miniprobe-based confocal laser-scanning microscopy of an intraductal papillary mucinous neoplasia (with video) // Gastrointest. Endosc. - 2009. - N. 69. - P. 1178 -1180.

101. Meining A., Saur D., Bajbouj M. et al. In vivo histopathology for detection of gastrointestinal neoplasia with a portable, confocal miniprobe: an examiner blinded analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - N. 5. - P. 1261 - 1267.

102. Meining A., Schwendy S., Becker V. et al. In vivo histopathology of lymphocytic colitis // Gastrointest. Endosc. - 2007. - N. 66. - P.398 - 399., discussion 400.

103. Minsky M. Microscopy apparatus // US. - 1986. - Pat. 3(013) - P. 467.

104. Minsky M. Memoir on inventing the confocal scanning microscopy // Scanning. - 1988. - N. 10. - P.128 - 138.

105. Montgomery E., Goldblum J.R., Greenson J.K. et al. Dysplasia as a predictive marker for invasive carcinoma in Barrett esophagus: a follow-up study based on 138 cases from a diagnostic variability study // Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - N. 4. - P.379 - 388.

106. Moschler O., Spahn T.W., Middelberg-Bisping C. et al. Chromoendoscopy is a valuable tool for screening of high-risk patients with head and neck cancer for early detection of esophageal cancer // Digestion - 2006. - N. 2 -3.-P.160-166. Epub 2006 Jul 11.

107. Murray L., Watson P., Johnston B. et al. Risk of adenocarcinoma in Barrett's oesophagus: population based study // Br. Med. J. - 2003. - V. 327. - P.534 -535.

108. Niepsuj K., Niepsuj G., Cebula W. et al. Autofluorescence endoscopy for detection of high-grade dysplasia in short-segment Barrett's esophagus // Gastrointest. Endosc. - 2003. - N. 5. - P.715 - 719.

109. Neumann H., Kiesslich R., Wallace M.B. et al. Confocal laser endomicroscopy: technical advances and clinical applications // Gastroenterology.- 2010. - N. 139. - P. 388 - 392.

110. Oh D., Demeester S. Patho-physiology and treatment of Barrett's esophagus // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - N. 30. - P. 3762 - 3772.

111. Osdoit A., Genet M., Perchant A. et al. In vivo fibered confocal reflectance imaging: totally non-invasive morphological cellular imaging brought to the endoscopist // Endoscopic Microscopy. - 2006. - Vol. 6082 - P.6010.

112. Padda S., Ramirez F.C. Accuracy in the diagnosis of short-segment Barrett's esophagus: the role of endoscopic experience // Gastrointest. Endosc. - 2001. -N. 5. - P.605 - 608.

113. Paull A., Trier J.S., Dalton M.D. et al. The histologic spectrum of Barrett's esophagus //N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 295. - P. 476 - 480.

114. Pawley J.B. Handbook of biological confocal microscopy. - New York: Plenum Press - 1995.

115. Peery A.F., Dellon E.S., Lund J. et al. Burden of Gastrointestinal Disease in the United States: 2012 Update // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143. - N. 5.- P. 1179- 1187.

116. Pohl H., Rosch T., Vieth M. et al. Miniprobe confocal laser microscopy for the detection of invisible neoplasia in patients with Barrett's oesophagus // Gut. - 2008. - N. 57. - P.1648 - 1653.

117. Polglase A.L., McLaren W.J., Delaney P.M. Pentax confocal endomicroscope: a novel imaging device for in vivo histology of the upper and lower gastrointestinal tract // Expert Rev. Med. Devices. - 2006. - N. 3. - P. 549 - 556.

118. Przybyszewski W.M., Kasperczyk J., Stoklosa K. et al. DNA damage induced by products of lipid peroxidation // Postery Hig. Med. Dosw. - 2005. -Vol. 59-P. 75-81.

119. Ragunath K., Krasner N., Raman V.S., et al. A randomized, prospective cross-over trial comparing methylene blue-directed biopsy and conventional

random biopsy for detecting intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett's esophagus // Z.Endoscopy.- 2003. - Vol.35 - N. 12. - P. 998 - 1003.

120. Reid B.J., Prevo L.J., Galipeau P.C. et al. Predictors of progression in Barrett's esophagus II: baseline 17p (p53) loss of heterozygosity identifies a patient subset at increased risk for neoplastic progression // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.96 - N. 10. - P. 2839 - 2848.

121. Remes-Troche J.M., Ramirez-Arias J.F., Gomez-Escudero O., et al. Recommended endoscopic surveillance of patients with Barrett's esophagus (BE) is a cost-effective strategy? // Rev. Gastroenterol. Mex. - 2006. - Vol. 71 -N. l.-P. 46-54.

122. Rey J.F., Inoue H., Guelrud M. Magnification endoscopy with acetic acid for Barrett's esophagus // Endoscopy. - 2005. - Vol. 37 - N. 6. - P. 583 - 586.

123. Rubenstein J.H., Scheiman J.M., Sadeghi S. et al. Esophageal adenocarcinoma incidence in individuals with gastroesophageal reflux: synthesis and estimates from population studies // Am. J. Gastroenterol. -2011.-N. 106.-P. 254-260.

124. Saad R.S., Mahood L.K., Clary K.M. et al. Role of cytology in the diagnosis of Barrett's esophagus and associated neoplasia // Diagn.Cytopathol. - 2003. -Vol. 29. - N. 3. - P.130 - 135.

125. Savio C. R, Sharma P. Advances in Endoscopic Imaging of the Esophagus // Gastroenterol. Clin. N. Am. - 2008. - N. 37. - P.763 - 774.

126. Sanduleanu S., Driessen A., Gomez-Garcia E. et al. In vivo diagnosis and classification of colorectal neoplasia by chromoendoscopy-guided confocal laser endomicroscopy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - N. 4. - P.371 -378.

127. Schneider P.M., Stoeltzing O., Roth J.A. et al. P53 mutation status improves estimation of prognosis in patients with curatively resected adenocarcinoma

in Barrett's esophagus // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - N. 8 - P.3153 -3158.

128. Schwarz S., Hebra A. Gastroesophageal Reflux // eMedicine, Last Updated: 06 May 2013. http://emedicine.medscape.com/article/930029-overview.

129. Shahid M. W. and Wallace M.B. Endoscopic imaging for the detection of esophageal dysplasia and carcinoma // Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America. - 2010. - Vol. 20. - N 1. - P.l 1 - 24.

130. Sharma P., Bansal A., Mathur S. et al. The utility of a novel narrow band imaging endoscopy system in patients with Barrett's esophagus // Gastrointest Endosc. - 2006. - N. 2. - P.167 - 175.

131. Sharma P. Barrett's Esophagus // N. Engl. J. Med. - 2009. - N. 361. - P. 2548-2562.

132. Sheppard C.J.R. et al. Effect of spherical aberration on the imaging properties of scanning optical microscopes // Applied Optics. - 1979. - N. 18.-P.1058.

133. Solaymany-Dodaran M., Card T.R., West O. Cause-Specific Mortality of People With Barrett's Esophagus Compared With the General Population: A Population-Based Cohort Study // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - N. 7.-P. 1357- 1383.

134. Solaymani-Dodaran M., Logan R.E.A., West J. et al. Risk of oesophageal cancer in Barrett's oesophagus and gastrooesophageal reflux // Gut. - 2004. -V.53.- P. 1070 - 1074.

135. Spechler S.J., Fitzgerald R.C., Prasad G.A. History, Molecular Mechanisms, and Endoscopic Treatment of Barrett's Esophagus // Gastroenterology. -2010. - Vol. 138, Iss.3 - P. 854 - 869.

136. Spechler S.J., Sharma P., Souza R.F., et al. American Gastroenterological Association technical review on the management of Barrett's esophagus // Gastroenterology. - 2011. - N. 140. - P. 8 - 52.

137. Stoltey J. et al. Does Barrett's oesophagus develop over time in patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease? // Aliment. Pharmacol. Ther. -2007.-N. 25.-P. 83-91.

138. Swami S., Kumble S., Triadafilopoulos G. E-cadherin expression in gastroesophageal reflux disease, Barrett's esophagus, and esophageal adenocarcinoma: an immunohistochemical and immunoblot study // Am J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. - N. 10. - P.l808 - 1813.

139. Takubo K., Vieth M., Aryal G. et al. Islands of squamous epithelium and their surrounding mucosa- in columnar-lined esophagus: a pathognomonic feature of Barrett's esophagus? // Hum. Pathol. - 2005. - N. 3. - P. 269 - 274.

140. Theisen J., Nigro J.J., DeMeester T.R. et al. Chronology of the Barrett's metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence // Dis. Esophagus. - 2004. - V. 17. - P.67 - 70.

141. Veldhuyzen van Zanten SJ., Thomson A.B., Barkun A.N. et al. The prevalence of Barrett's oesophagus in a cohort of 1040 Canadian primary care patients with uninvestigated dyspepsia undergoing prompt endoscopy//Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - N 5. - P.595-599.

142. Wallace M.B., Fockens P. Probe-based confocal laser endomicroscopy // Gastroenterology.- 2009. - N. 136. - P. 1509 - 1513.

143. Wallace V.B., Meining A., Canto M.I. et al. The safety of intravenous fluorescein for confocal laser endomicroscopy in the gastrointestinal tract // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -2010. - Vol. 31. - N. 5. - P. 548 - 552.

144. Wang T.D. Confocal microscopy from the bench to the bedside // Gastrointest. Endosc. - 2005. - N. 62. - P.696 - 697.

145. Watanabe O., Ando T., Maeda O. et al. Confocal endomicroscopy in patients with ulcerative colitis // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Suppl. 2. - P. 286 -290.

146. Weinstein W.M., Ippoliti A.F. The diagnosis of Barrett's esophagus: goblets, goblets, goblets // Gastrointest. Endoscop. - 1996. - Vol. 44. - P. 91 - 95.

147. Winberg H., Lindblad M., Lagergren J., Dahlstrand H. Risk factors and che-mo-prevention in Barrett's esophagus-an update // Scand. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 47. - N.4. - P. 397 - 406.

148. Zambelli A., Villanacci V., Buscarini E. et al. Confocal laser endomicroscopy in celiac disease: description of findings in two cases // Endoscopy. - 2007. - N. 39. - P. 1018 - 1020.

149. Zellweger M. Fluorescence spectroscopy of exogenous, exogenously -induced and endogenous fluorofores for the photodetection and photodynamic therapy of cancer - Lausanne, Fevrier 2000.