Количественная оценка влияния структуры на токсичность, липофильность и растворимость в воде экологически опасных органических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Тиньков, Олег Викторович

• Тиньков, Олег Викторович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Тиньков, Олег Викторович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ЗАДАЧ QSAR/QSPR АНАЛИЗА ТОКСИЧНОСТИ, ЛИПОФИЛЬНОСТИ И РАСТВОРИМОСТИ В ВОДЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Анализ источников информации по токсичности и физико-химическим свойствам. Объекты QSAR исследований острой токсичности

1.2.Кластеризация соединений при QSAR изучении токсичности

1.3. Описание и представление структуры органических соединений при QSAR/QSPR анализе токсичности и физико-химических свойств

1.3.1. Топологические дескрипторы

1.3.2. Фрагментарные дескрипторы

1.3.3. Квантово-химические дескрипторы

1.3.4. Физико-химические дескрипторы

1.3.5. Дескрипторы молекулярных полей

1.4. Статистические методы моделирования токсичности

1.4.1. Регрессионный анализ

1.4.2. Статистические методы классификации органических соединений по величине их токсичности

1.5. Валидация QSAR моделей токсичности

1.6. QSAR модели острой токсичности

1.7. Экспертные системы, позволяющие прогнозировать различные виды токсичности

1.7.1. «PASS»

1.7.2. «ACD/Percepta»

1.7.3.«OCHEM »

1.7.4. «Программный комплекс оценки и прогнозирования экологической опасности органических веществ»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Симплексное представление молекулярной структуры. Программа «Lattice & Simplex Modelling»

2.2. Математические методы построения и интерпретации QSAR/QSPR моделей

2.2.1. Метод частичных наименьших квадратов. Программа «Methods of Data Analysis»

2.2.2. Метод случайного леса. Программа «CF»

2.2.3. Методы опорных векторов и градиентного бустинга. Программа «SiRMS-SPCI»

2.3. Валидация полученных QSAR/ QSPR моделей

ГЛАВА 3. QSAR/QSPR АНАЛИЗ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-ТОКСИЧНОСТЬ», «СТРУКТУРА-ЛИПОФИЛЬНОСТЬ», «СТРУКТУРА-РАСТВОРИМОСТЬ В ВОДЕ» ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Сбор и анализ экспериментальной информации по острой, репродуктивной токсичности, растворимости в воде и липофильности

3.2. QSAR анализ острой токсичности

3.2.1. Глобальные модели острой токсичности

3.2.2. Локальные модели острой токсичности

3.3. Исследование репродуктивной токсичности

3.4. Создание набора структурных фильтров при оценке токсичности органических соединений

3.5.QSPR анализ липофильности и растворимости в воде органических соединений

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРТНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТОКСИЧНОСТИ, РАСТВОРИМОСТИ В ВОДЕ, ЛИПОФИЛЬНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ «ToxExpert»

4.1. Интерфейс программного комплекса

4.2. Система управления базами данных «Toxic v.1.1.5 .b»

4.2.1. Интерфейс СУБД «Toxic v.1.1.5 .b»

4.2.2. Управление информацией в СУБД «Toxic v.1.1.5.b»

4.3. Программный комплекс «HIT QSAR Expert system»

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

QSAR

QSPR

СПМС

PLS

RF

LSM

LD50

LC50

LEL lg P

CoMFA

D R2

R2oob

R2test Q2

R2yr

SEPws

SEPcv

SEPts

А

СУБД ГАМК

Перечень условных обозначений и сокращений

Quantitative Structure-Activity Relationship (количественная связь структура-

активность)

Quantitative Structure-Property Relationship (количественная связь структура-свойство)

Симплексное представление молекулярной структуры (метод) Partial Least Squares (метод частичных наименьших квадратов) Random Forest (метод случайного леса) Программа «Lattice & Simplex Modelling»

Средняя смертельная доза вещества, вызывающая гибель 50% всех взятых в опыт лабораторных животных при однократном введении (за исключением ингаляционного способа введения).

Средняя смертельная концентрация вещества, вызывающая гибель 50% всех взятых в опыт лабораторных животных при однократном ингаляционном введении

Минимальная доза, вызывающая эффект

Коэффициент распределения в системе октанол-вода

^mpa^^ Molecular Field Analysis (метод сравнительного анализа

молекулярных полей)

Уровень детализации (dimension)

Коэффициент детерминации

Коэффициент детерминации для out-of-bag (OOB) выборки в методе случайного леса

Коэффициент детерминации для внешней тестовой выборки Коэффициент детерминации, вычисленный в рамках процедуры скользящего контроля

Коэффициент детерминации, вычисленный в рамках процедуры Y-рандомизации Стандартная ошибка предсказания для рабочей выборки

Стандартная ошибка, вычисленная в рамках процедуры скользящего контроля Стандартная ошибка предсказания для внешней тестовой выборки Количество латентных переменных в модели PLS Система управления базами данных Гамма-аминомасляная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественная оценка влияния структуры на токсичность, липофильность и растворимость в воде экологически опасных органических соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. При синтезе и испытании органических соединений принципиально наравне с целевым свойством оценивать токсичность и ряд таких физико-химических свойств, как липофильность и растворимость в воде. Это связано с тем, что токсичность, липофильность и растворимость в воде являются важнейшими показателями комплексной оценки отрицательного воздействия органических соединений на окружающую среду и людей.

Для снижения финансовых и временных ресурсов при синтезе и испытании органических соединений могут быть использованы программные комплексы, базирующиеся на методах количественных соотношений между структурой и активностью или свойствами органических веществ (QSAR/QSPR).

Важнейшими преимуществами QSAR/QSPR методов являются возможность осуществления скрининга потенциально опасных соединений на основе выявленных ранее закономерностей, помощь в исследовании механизмов функционирования физиологически активных соединений, реагентов, материалов, а также целенаправленный молекулярный дизайн органических веществ, учитывающий влияние молекулярных фрагментов на изучаемую активность/свойство.

В этой связи, в настоящее время значительное внимание исследователей приковано к направлению количественных соотношений «структура-токсичность», «структура-липофильность», «структура-растворимость в воде» органических веществ.

Цель работы состояла в проведении анализа связи «структура- токсичность (острая, репродуктивная)», «структура-липофильность, водная растворимость» органических веществ различных классов, создании на его основе соответствующей экспертной системы и выявлении структурных и физико-химических факторов наиболее влияющих на изучаемые свойства.

Задачи исследования:

• сбор и анализ информации по токсичности, липофильности и растворимости в воде органических соединений различных классов;

• представление полученных данных в виде наглядной электронной базы данных, позволяющей формировать выборки химических соединений для их последующего QSAR/QSPR анализа;

• расчет молекулярных дескрипторов;

• построение и валидация QSAR/QSPR моделей, связывающих острую и репродуктивную токсичность, липофильность и растворимость в воде с особенностями химической структуры органических соединений;

• определение областей применимости построенных моделей;

• создание экспертной системы прогнозирования изучаемых свойств для комплексной оценки экологической опасности/безопасности различных органических соединений

• выявление фрагментов, ответственных за проявление токсичности, липофильности, растворимости в воде органических соединений;

Объект исследования: органические соединения различных классов.

Предмет исследования: влияние структуры органических соединений различных классов на различные виды токсичности, липофильность соединений и их растворимость в воде.

Методы исследования. Для описания молекулярной структуры были использованы 2D симплексные дескрипторы. Математические модели строились методами Partial Least Squares, Random Forest, Support Vector Machine, Gradient Boosting Method. Для сравнительного QSAR/QSPR анализа использовались программы «Dragon», «SiRMS-SPCI», «HyperChem», «ACDLabs», «EPI Suite», «ALogPS», экспертные системы «ACD/Percepta», «PASS».

Научная новизна полученных результатов. Предложены глобальные и локальные модели острой токсичности для млекопитающих при различных способах введения органических токсикантов, построенные в рамках 2D симплексного представления молекулярной структуры (СПМС) методами Partial Least Squares, Random Forest, Support Vector Machine, Gradient Boosting Method. При интерпретации полученных моделей определен ряд структурных фрагментов, устойчиво повышающих острую токсичность. Проведенная интерпретация позволила детализировать известные токсикофоры и предложить новые. Также в

ходе интерпретации локальных моделей острой токсичности выявлены закономерности в проявлении токсичности для галогенсодержащих углеводородов, органических кислот и их производных, отдельно сложных эфиров. На основе полученных глобальных и локальных моделей определены вклады некоторых физико-химических факторов (электростатических, гидрофобных и др.) в проявление острой токсичности органическими соединениями.

Разработана модель репродуктивной токсичности органических соединений для крыс при помощи 2D симплексного представления молекулярной структуры методом Partial Least Squares, проведена интерпретация данной модели, при этом определены молекулярные фрагменты, физико-химические факторы, оказывающие влияние на проявление указанного вида биологической активности.

Получены новые количественные соотношения между параметрами структуры органических соединений различных классов и их липофильностью, растворимостью в воде. При интерпретации полученных моделей определен ряд структурных фрагментов, устойчиво повышающих липофильность и растворимость в воде.

Практическое значение полученных результатов. Создана экспертная система, позволяющая проводить предварительную селекцию потенциально опасных соединений, предсказывая острую токсичность, липофильность и растворимость в воде органических соединений. Данный программный комплекс также включает в себя систему управления базами данных (СУБД) «Toxic v.1.1.5.b», содержащую информацию по острой, репродуктивной токсичности, липофильности, растворимости в воде и химическим структурам для 2067 органических соединений.

Предложен набор молекулярных фрагментов, введения которых нужно избегать при создании новых соединений с комплексом полезных свойств.

Личный вклад соискателя. Диссертантом самостоятельно были проведены: разработка и заполнение СУБД «Toxic v.1.1.5.b», формирование на ее основе выборок изучаемых соединений с последующим расчетом дескрипторов; построение QSAR/QSPR моделей; прогноз величин изучаемых свойств для тестируемых соединений; интерпретация полученных QSAR/QSPR моделей,

создание электронной оболочки экспертной системы, позволившей интегрировать СУБД «Toxic v.1.1.5.b» и программный комплекс «HIT QSAR Expert system».

В определении задач исследования, планировании экспериментов и обобщении результатов, наряду с научным руководителем, участвовали к.х.н. Полищук П.Г., к.х.н. Артеменко А.Г.

Значительную помощь в поиске и сборе информации по острой токсичности оказала к.х.н. Огниченко Л.Н.

В разработке СУБД «Toxic v.1.1.5.b» помощь оказал Шустиков А.Е..

В соавторстве с к.х.н. Муратовым Е.Н. выполнено изучение репродуктивной токсичности.

Всем перечисленным коллегам автор выражает искреннюю признательность за неоценимую помощь и участие.

Достоверность и обоснованность полученных результатов исследований. Достоверность полученных результатов базируется на использовании современных статистических методов обработки информации, отсутствии противоречия полученных результатов с имеющимися в литературе экспериментальными данными, результатами сравнительного анализа с использованием разнообразных методов QSAR/QSPR. Выводы, сделанные по результатам работы, а также научные положения аргументированы и прошли апробацию на научных конференциях и в рецензируемых журналах.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на XIII и XIV конференциях молодых ученых-химиков Южного региона Украины (Одесса, 2010 и 2012); на международной конференции «Бассейн реки Днестр: «Экологические проблемы и управление трансграничными природными ресурсами»» (Тирасполь, 2010), международной конференции «Региональные экологические проблемы» (Одесса, 2011), международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт- Петербург, 2011), 4ТН International symposium «Methods and Applications of Computational Chemistry» (Lviv, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011), «XIX Менделеевском съезде по общей и

прикладной химии» (Волгоград, 2011), VI Всеукраинской конференции с международным участием «Химические проблемы современности» (Донецк, 2012), конференции «Информатика, математика, автоматика: 2012» (Сумы, 2012), VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2012), на Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012) XIV международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула - Ясная Поляна - Куликово Поле, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты анализа риска здоровью населения» (Пермь, 2012), Международной научно-практической конференции «Новые химико-фармацевтические технологии» (Москва, 2012).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 27 печатных работах, в том числе в 13 статьях, 6 из которых опубликованы в журналах, включенных в перечень ВАК РФ, 14 тезисах докладов украинских, российских и международных конференций

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ЗАДАЧ QSAR/QSPR АНАЛИЗА ТОКСИЧНОСТИ, ЛИПОФИЛЬНОСТИ И РАСТВОРИМОСТИ В ВОДЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В 1868 г. Crum-Brown A. и Fraser T.R. [1] на примере курареподобных соединений предприняли первые попытки математического описания функциональной зависимости токсичности соединений в зависимости от их строения. В ходе проведенных исследований, они отмечали, что паралитические свойства курареподобных соединений зависят от четвертичной аммониевой группировки, при этом было высказано предположение, что биологическая активность веществ, например, токсичность, представляет собой функцию их строения:

Richet C. [2], Overton E.[3], Meyer H.[4] принадлежит ряд пионерских исследований, в ходе которых была показана корреляция между липофильностью, растворимостью в воде и токсичностью органических соединений.

Большой вклад в исследование взаимосвязи между физико-химическими свойствами и токсичностью принадлежит русскому ученому Н. В. Лазареву [5], который в начале 1940-х гг. подверг анализу тысячи органических соединений с целью выявления корреляций между токсичностью (остановка изолированного сердца лягушки, раздражение кожных покровов животных) и коэффициентами распределения в системе оливковое масло-вода.

В работе [6] подробно рассмотрены история использования, основные концепции и цели количественных соотношений структура-токсичность. Современное состояние и перспективы представлены в публикации [7].

Невзирая на весьма существенные различия в алгоритмах, общей методологической предпосылкой QSAR/QSPR исследований является предположение об объективном существовании связи между структурой вещества, выраженной посредством дескрипторов, и его свойствами, активностью, т.е.:

Y=f(di,d2...dn)

9

где: Y- свойство, активность соединения, f - искомая функция, вид которой устанавливается методами математической статистики и машинного обучения, di,d2...dn- молекулярные дескрипторы, представляющие собой число, характеризующее структуру соединения.

Предполагается также, что найденная функция может в известных пределах быть экстраполирована на множество структур более обширное, чем то, которое использовалось для ее нахождения.

Следовательно, в каждом методе анализа связи между структурой и свойствами можно выделить три основные составляющие:

1. описание (измерение) исследуемого свойства Y;

2. описание структурных параметров (дескрипторов) dj объекта;

3. построение математической модели, описывающей связь Y с dj.

Важнейшие принципы проведения QSAR/QSPR исследований были

сформированы экспертной группой OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) в ноябре 2004г [8]. В соответствии с этими принципами при проведении QSAR/QSPR исследования должны быть соблюдены следующие требования:

1) определены конечные цели;

2) однозначный алгоритм;

3) определена область применимости модели;

4) оценены статистические характеристики модели:

а) описательная способность модели - R ,

2

б) устойчивость (робастность) - Q ,

2

в) предсказательная способность - R test;

5) проведена интерпретация, если это возможно.

Современную процедуру QSAR/QSPR анализа (рисунок 1.1) при прогнозировании активности (токсичности) новых соединений в соответствии с выше рассмотренными принципами OECD можно разделить на следующие стадии [9-11]:

1) Проверка достоверности и надежности исходной информации. Является важнейшим этапом проведения исследований, поскольку в условиях

возросшего количества информации нередко в электронных базах данных, используемых для QSAR/QSPR исследований, содержатся неточности и ошибки, что подтверждается недавно проведенными исследованиями [12-15]. Зачастую электронные базы данных содержат сведения о химических структурах изучаемых соединений в виде смесей, солевых форм, таутомеров, дубликатов. Подобная информация большинством QSAR/QSPR методов может быть некорректно трансформирована в соответствующие дескрипторы, что, в конечном счете, приведет к снижению качества получаемых моделей и их предсказательной способности. Существует достаточно много программных продуктов, позволяющих проводить проверку химических структур, при этом высока роль ручной проверки, проводимой самим исследователем. Подробный анализ ошибок в представлении химических структур, способы и этапы устранения данных ошибок, а также компьютерные программы, применяемые при этом, приведены в [16].

2) кластеризация соединений с целью формирования выборок соединений.

3) Расчет и селекция молекулярных дескрипторов. Селекция дескрипторов осуществляется, как правило, в зависимости от применяемых на следующем этапе методов математической статистики и машинного обучения. Например, при использовании регрессионных методов проводят исключение взаимно-коррелирующих и постоянных параметров.

4) Построение QSAR/QSPR моделей методами математической статистики, машинного обучения и их валидация.

5)Определение областей применимости моделей. Область применимости модели (domain applicability, DA) - химическое, структурное, молекулярное и/или связанное с биологическим механизмом действия пространство данных, описываемых моделью [17]. Если новые молекулы из предсказательного набора будут находиться за областью применимости модели, то прогноз по соответствующей QSAR/QSPR модели для них будет менее надежен. Прогноз для молекул, близких к центру области применимости, будет более надежен.

Полученная QSAR/QSPR модель может быть использована для следующих целей:

а) Внеэкспериментального скрининга новых соединений с учетом областей применимости моделей. Заключается в автоматизированном прогнозировании изучаемого свойства на основании имеющихся моделей с последующим отбором тех соединений, для которых прогнозируется наличие желаемых свойств.

б) Молекулярного дизайна.

Заключительным этапом проверки адекватности полученной модели должен служить синтез и испытания соединений по результатам молекулярного дизайна и внеэкспериментального скрининга.

Рис. 1.1. Основные этапы QSAR исследований

1.1. Анализ источников информации по токсичности и физико-химическим свойствам. Объекты QSAR исследований острой

токсичности.

Одним из главных элементов при построении QSAR/QSPR моделей является достоверная экспериментальная информация по токсичности и ряду физико-химических свойств органических соединений.

В мировой научной литературе существует достаточно большой объем информации по экологической опасности химических веществ. Так, в настоящее время в мире издается около 80 журналов по токсикологии [18], среди которых

можно выделить «Toxicology», «The Journal of Toxicological Sciences», «SAR and QSAR in Environmental Research». В России выпускаются журналы «Токсикологический вестник», «Гигиена и санитария», «Медицина труда и промышленная экология».

Важнейшими источниками информации являются реферативные журналы, среди которых можно выделить «Chemical Abstracts», «Pollution Abstracts», «Environment Abstracts», «Ecologycal Abstracts», «Biological Abstrcts», «Index Medicus», «Environmental Periodicals Bibliography», «Carrent Contents». В бывшем СССР Всесоюзным институтом научной и технической информации выпускались реферативные журналы «Токсикология» и «Охрана природы и воспроизводство природных ресурсов», содержавшие большое количество сведений о мировых публикациях по проблеме. Например, в каждом номере журнала «Охрана природы...» приводилось порядка 900 публикаций; в настоящее время издается реферативный журнал «Медицина», в котором имеется раздел «Токсикология» [19].

Среди источников вторичной информации заслуженное место занимают справочно-энциклопедические издания [20-23].

Большая роль принадлежит Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, WHO), а также ряду международных институтов: и№ЕР (программа объединенных наций по окружающей среде), IPCS (международная программа по химической безопасности), IARC (международное агентство по изучению рака) и национальных организаций, например, таких как американское агентство по защите окружающей среды (US Environmental Protection Agency — US EPA), американское агентство по токсичным веществам и регистр заболеваемости (Agency for Toxic Substances and Disease Registry — ATSDR). Данные организации формируют базы данных по токсичным веществам, издают весьма информативные печатные издания, проводят экспертные исследования.

Тенденцией последнего времени является создание электронных баз данных, которые, как правило, размещаются в сети Интернет (таблица 1.1.).

Более подробный анализ электронных баз данных по токсикологии приведен в [24-27].

Название ресурса и его краткое описание Электронный адрес в сети Internet

Национальная медицинская библиотека США Поисковая система для установления наличия искомого вещества в одной из многочисленных токсикологических баз данных системы TOXNET. Например, база данных ChemlDplus содержит информацию по химическим структурам, различным видам токсичности для более чем 370 000 химических соединений. http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/

^emmta. База токсикологических данных Канадского центра по профессиональной безопасности и здоровью (CCOHS) Содержит информацию по токсичности, экологической опасности химических соединений. http://www.ccohs.ca/products/databases/cheminfo.html

Envirofacts Master Chemical Integrator (EMCI) Электронный ресурс Агентства США по охране окружающей среды, предназначенный для выявления ссылок на интересующее вещество в различных базах данных и перечнях веществ, регулируемых Агентством США по охране окружающей среды http://www.epa.gov/enviro/html/emci/chemref/60297.html

The Carcinogenic Potency Project (CPDB) База данных о канцерогенных свойствах ранее исследованных веществ (канцерогенность для различных видов животных, мутагенность) http://potencv.berkelev.edu/

АРИПС «Опасные вещества» Российская электронная база данных, содержит информацию более чем для 3800 химических веществ. http://www.rpohv.ru/online/

При прогнозировании физико-химических свойств органических соединений помимо печатных изданий [28, 29] можно воспользоваться электронными базами данных, расположенными в сети Интернет. Наиболее популярным ресурсом является сервер «PHYSPROP»

(http://www.srcinc.com/what-we-do/product.aspx?id= 133), содержащий химические структуры, названия и физические свойства для более чем 41 000 химических соединений. Каждое значение физического свойства сопровождается литературной ссылкой на первоначальный источник. Кроме этого, для большинства соединений, при отсутствии экспериментальных значений, приводятся рассчитанные различными методами значения физических свойств, что может быть полезно при сравнительном анализе.

Согласно [30] наиболее распространенными объектами при QSAR исследовании острой токсичности органических веществ являются водные организмы, например Tetrahymena pyriformis [31-33], рыбы Pimephales promelas [34, 35], членистоногие Daphnia magna [36].

При исследовании земных организмов в качестве объектов наиболее часто выступают мыши [37, 38], крысы [39].

Величину токсичности количественно, как правило, характеризуют среднесмертельной дозой (LD50), вызывающая гибель 50% организмов, средней летальной концентрацией (LC50), также вызывающей гибель 50% организмов. Помимо этого, используют величину EC50 - средняя эффективная концентрация, при действии которой на исследуемый объект наблюдается эффект, равный 50% от максимально возможного эффекта. В меньшей степени в токсикологии распространены абсолютно смертельные (LD90-100) или минимально смертельные (LD0-10) дозы. При экспериментальном исследовании токсической дозы определяют зависимость доза - эффект, далее полученные значения анализируют при помощи различных методов статистики, например, пробит -анализ [40].

1.2.Кластеризация соединений при QSAR изучении токсичности.

Одним из подходов формирования выборок является учет структурной

схожести изучаемых соединений. На сегодняшний день разработаны QSAR модели токсичности для выборок с различными функциональными группами: кетоны [41, 42], альдегиды [43], фенолы [44, 45], анилины [46, 47], спирты [48], нитроароматические соединения [49, 50], амиды [51], эфиры [52], сложные эфиры [53], азотсодержащие гетероциклические соединения [54]. Так, 44 класса химических соединений используется в системе KATE [55].

Другой подход при формировании выборок основан на учете типов токсического действия [56].

При построении глобальных QSAR моделей токсичности или в условиях отсутствия информации о механизмах токсического действия выборки формируются с помощью разнообразных количественных показателей структурного сходства: коэффициента Танимото, Эвклидова расстояния, косинусного коэффициента [57].

1.3. Описание и представление структуры органических соединений при QSAR/QSPR анализе токсичности и физико-

химических свойств.

В настоящее время существует довольно большое количество методов,

предназначенных для эффективного описания структуры известных веществ и прогноза на этой основе токсичности неизвестных или неизученных соединений, разработанных в ходе многолетних исследований [58-64], популярность которых, а также спектр решаемых с их помощью задач [65-69] возрастают из года в год.

Как правило, механизм взаимодействия химического препарата и биомишени (рецептора) обычно детально не известен и, следовательно, строго говоря, не известно, какие именно молекулярные параметры (дескрипторы) должны быть использованы в предсказании того или иного вида токсичности. Это обстоятельство приводит к необходимости использовать достаточно широкий набор структурно-химических данных, каждый из которых может иметь значение (или не играть никакой роли) в описании исследуемого свойства.

Следует отметить, что в настоящий момент насчитывается более 5000

16

разнообразных молекулярных дескрипторов [70], которые подробно описаны в [71, 72].

Существуют различные классификации дескрипторов. По одной из классификации дескрипторы разделяются в зависимости от уровня детализации описания молекулярной структуры.

Так на Ш уровне структура представляется брутто формулой. Соответственно на этом уровне дескрипторами являются количества определенных элементов или комбинаций элементов.

Набор структурных дескрипторов на 2Б уровне уже более обширен, учитываются не только атомы, но и порядок их связывания.

3Б уровень рассматривает молекулярную структуру выделенной конформации как пространственный объект с заданными координатами всех атомов.

На 4Б уровне для более адекватного описания молекулярная структура представляется в виде набора конформеров. Молекула рассматривается как множество конформеров и формально четвертая координата определяет номера конформеров согласно их энергии.

С другой стороны дескрипторы можно разделить на:

1)Топологические дескрипторы;

2)Фрагментные дескрипторы;

3) Квантово-химические дескрипторы;

4)Физико-химические дескрипторы;

5) Дескрипторы молекулярных полей.

Рассмотрим подробнее группы молекулярных дескрипторов, наиболее часто используемые при прогнозировании токсичности и физико-химических свойств, определяющих опасность органических соединений для человека и окружающей среды.

1.3.1. Топологические дескрипторы.

Развитие топологического подхода [73-75] тесно связано с применением

теории графов. На сегодняшний день существует достаточное количество топологических дескрипторов, например индексы Балабана,

17

среднеквадратичных расстояний, индексы загребской группы и др., подробно описанные в [76]. Одним из первых топологических индексов был индекс Винера, который обладает не самой высокой дискриминирующей способностью. Широко известен также индекс Рандича.

Среди компьютерных программ, рассчитывающих топологические дескрипторы можно выделить следующие: «Dragon» [77], «CODESSA» (Comprehensive DEscriptors for Structural and Statistical Analysis -Всеобъемлющие Дескрипторы для Структурного и Статистического Анализа) [78], «ЭММА» (Эффективное Моделирование Молекулярной Активности) [79]. «Dragon» разработан группой сотрудников из университета г.Милана под руководством Todeschini R. В программе пятой версии реализован расчет 3224 дескрипторов. После расчета дескрипторов в программе существует возможность исключения взаимнокоррелирующих и обладающих близкой к нулю дисперсией дескрипторов.

К достоинствам программы «Dragon» следует отнести простоту в обращении, весьма умеренные системные требования, достаточно широкий спектр генерируемых дескрипторов молекулярной структуры различных уровней детализации, учет некоторых физико-химических свойств атомов и групп и поддержка разнообразных форматов файлов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тиньков, Олег Викторович, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Crum-Brown A., Fraser T.R. On the connection between chemical constitution

and physiological action. Part 1. On the physiological action of the salts of the ammonium bases, derived from Strychnia, Brucia, Thebia, Codeia, Morphia, and Nicotia // Trans. R. Soc. Edinburgh.- 1868. -Vol. 25. -P.151-203.

2. Richet C. Note sur le Rapport Entre la Toxicite et les Propriretes Physiques des Corps // Compt Rend Soc Biol. -1893. -Vol. 45. -P.775-776.

3. Overton E. Ueber die allgemeinen osmotischen Eigenschaften der Zelle, ihre vermutlichen Ursachen und ihre Bedeutung fur die Physiologie //Vierteljahrsschr Naturforsch Ges Zurich. -1899.- Vol.44. -P.88-114

4. Meyer H. Zur theorie der alcohol narkose // Arch Exp Pathol Pharmakol. -1899.- - Vol.42.- Р.109-18

5. Филов В.Л, Курляндский Б.А. Н.В.Лазарев - выдающийся ученый-химиобиолог//Токсикол. вестник.- 1995. -№ 5.- С. 2-6.

6. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Walker J.D., Aptula A.O. Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARs) in Toxicology: a Historical Perspective // J.Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 1-22.

7. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Netzeva T.I. The Present Status of QSAR in Toxicology // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 23-38.

8. OECD Principles for the Validation of (Q)SARs, http://www.oecd.org/chemicalsafety/assessmentofchemicals/validationofqsarmodels.htm, дата обращения 15 ноября 2012г.

9. Tropsha А. Best Practices for QSAR Model Development, Validation, and Exploitation //Mol. Inf. 2010. - Vol.29. - Р. 476 - 488.

10. Зефиров Н. С., Зефирова О. Н. Рациональный дизайн лекарств //Химия и Жизнь. - 2004. - № 11. - с. 6-9.

11. Dearden J. C., Cronin M. T. D., Kaiser K. L. E. How not to develop a quantitative structure-activity or structure-property relationship (QSAR/QSPR)//SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - №20. - Р. 241 - 266.

12. Olah M., Mracec M., Ostopovici L., Rad R., Bora A., Hadaruga N., Olah I., Banda M., Simon Z., Mracec M., Oprea T. I. I. WOMBAT: World of Molecular

Bioactivit // Chemoinformatics in Drug Discovery / Ed. Oprea T. I. - New York: Wiley-VCH, 2005. - Р. 223-239.

13. Olah M., Rad R., Ostopovici L., Bora A., Hadaruga N., Hadaruga D., Moldovan R., Fulias A., Mracec M., Oprea T. I. I. WOMBAT and WOMBAT-PK: Bioactivity Databases for Lead and Drug Discovery. // Chemical Biology: From Small Molecules to Systems Biology and Drug Design. Eds. Schreiber S. L., Kapoor T. M., Wess G.-Weinheim: Wiley, 2007. - Р. 760-786.

14. Young D., Martin T., Venkatapathy R., Harten P. Are the Chemical Structures in Your QSAR Correct? //QSAR Comb. Sci.- 2008. - №27.- Р. 1337- 1345.

15. Cronin M. T. D. Toxicological Information for Use in Predictive Modeling: Quality, Sources, and Databases // Predictive Toxicology. Eds. C. Helma. - New York: Marcel Dekker, 2005. - P. 93-123.

16. Fourches D., Muratov E., Tropsha A. Trust, But Verify: On the Importance of Chemical Structure Curation in Cheminformatics and QSAR Modeling Research // Chem. Inf. Model. - 2010. - Vol.50. - 1189-1204.

17. Cronin M. T. D. Quantitative structure-activity relationships (QSARs) -applications and methodology. // Recent Advances in QSAR Studies / Eds. T. Puzyn, J. Leszczynski, M.T.D. Cronin. - London: Springer, 2010. - P. 8

18. Wexler P. Information Resources in Toxicology. - San Diego: Academic Press, 2000. - 921p.

19. Филов В. А., Ивин Б. А. Химические загрязнители окружающей среды, токсикология и вопросы информации //Российский Химический Журнал. - 2004.

- Т. XLVIII, № 2. - С. 4-7

20. Лазарев Н. В., Левина Э. Н. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. В трех томах. - Л.: Химия. 1том

- 1976, 592с., 2 том - 1976, 624с., 3том - 1977, 608с.

21. Филов Б.А., Ивин Ю.И., Мусийчук. Вредные вещества в окружающей среде. Кислородсодержащие органические соединения. - СПб: НПО Профессионал, 2004, ч. I,- 402 с, ч. II, -342 с.

22. Филов В.А. ВХВ. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов. -Л.: Химия, 1990, - 733 с.

23. Филов В. А., Курляндский Б. А., ВХВ. - Азотсодержащие органические соединения. - СПб: Химия, 1992, -431с.

24. Wright L.L. Searching fee and non-fee toxicology information resources: an overview of selected databases // Toxicology. - 2001. - Vol.157. - Р.89-110.

25. Wukovitz L.D. Using internet search engines and library catalogs to locate toxicology information // Toxicology. - 2001. Vol.157. - Р. 121-139.

26. South J.C. Online resources for news about toxicology and other environmental topics // Toxicology. - 2001. Vol.157. - Р. 53-164.

27. Cronin M. T. D. Prediction of harmful human health effects of chemicals from structure // Recent Advances in QSAR Studies. Eds. T. Puzyn, J. Leszczynski, M.T.D. Cronin. - London: Springer, 2010. - P. 308-311.

28. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Берлин.

29. Потехин А. А. Свойства органических соединений. Справочник. - Л.: Химия, 1984. - 520с.

30. Григорьев В. Ю. Количественные модели "структура-свойство" органических соединений: диссертация ... доктора химических наук : 02.00.03, 02.00.04. - Черноголовка, 2013. - 324 с

31. Cronin M.T.D., Schultz T.W. Development of quantitative structure-activity relationships for the toxicity of aromatic compounds to Tetrahymena pyriformis: Comparative assessment of the methodologies // Chem Res Toxicol. - 2001. - Vol. 14. - P.1284-95

32. Schuurmann G., Aptula A.O., Kuhne R., Ebert R.U. Stepwise discrimination between four modes of toxic action of phenols in the Tetrahymena pyriformis assay // Chem Res Toxicol. - 2003. - Vol.16. - P. 974-987.

33. Panaye A., Fan B.T., Doucet J.P., Yao X.J., Zhang R.S., Liu M.C., Hu Z.D. Quantitative structure-toxicity relationships (QSTRs): A comparative study of various non linear methods. General regression neural network, radial basis function neural network and support vector machine in predicting toxicity of nitro- and cyano-aromatics to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ Res. - 2006. - Vol.17. -P.75-91

34. Papa E., Villa F., Gramatica P. Statistically validated QSARs, based on theoretical descriptors, for modeling aquatic toxicity of organic chemicals in Pimephales promelas (fathead minnow) // Chem Inf Model. - 2005. - Vol.45. -P.1256-1266.

35. Ren S., Schultz T.W. Identifying the Mechanism of Aquatic Toxicity of Selected Compounds by Hydrophobicity and Electrophilicity Descriptors // Toxicol. Lett. 2002. Vol. 129. № 1-2. P. 151-160.

36. Lo Piparo E., Fratev F., Lemke F., Mazzatorta P., Smiesko M., Fritz JI., Benfenati E. QSAR models for Daphnia magna toxicity prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformation products // Agric Food Chem. - 2006. Vol.54. - P.1111-1115.

37. Devillers J., Devillers H. Prediction of Acute Mammalian Toxicity from QSARs and Interspecies Correlations // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20. № 5-6. P. 467-500.

38. Li Z., Sun Y., Yan X., Meng F. Study on QSTR of Benzoic Acid Compounds with MCI // Int. J. Mol. Sci. 2010. Vol. 11. № 4. P. 1228-1235.

39. Delistraty D. Acute Toxicity to Rats and Trout with a Focus on Inhalation and Aquatic Exposures // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2000. Vol. 46. № 2. P. 225-233.

40. Куценко С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. - СПб: Фолиант, 2004. - 528с.

41. Koleva Y.K., Madden J.C., Cronin M.T.D. Formation of Categories from Structure-Activity Relationships To Allow Read-Across for Risk Assessment: Toxicity of a,ß -Unsaturated Carbonyl Compounds // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21. № 12. P. 2300-2312

42. Koleva Y.K., Cronin M.T.D., Madden J.C., Schwöbel J.A.H. Modelling Acute Oral Mammalian Toxicity. 1. Definition of a Quantifiable Baseline Effect // Toxicology in Vitro. 2011. Vol. 25. № 7. P. 1281-1293.

43. Kar S., Harding A.P., Roy K., Popelier P.L.A. QSAR with Quantum Topological Molecular Similarity Indices: Toxicity of Aromatic Aldehydes to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 1-2. P. 149168.

44. Kiralj R., Ferreira M.M.C. Basic Validation Procedures for Regression Models in QSAR and QSPR Studies: Theory and Application // J. Braz. Chem. Soc. 2009. Vol. 20. № 4. P. 770-787

45. Yao X.J., Panaye A., Doucet J.P., Zhang R.S., Chen H.F., Liu M.C., Hu Z.D., Fan B.T. Comparative Study of QSAR/QSPR Correlations Using Support Vector Machines, Radial Basis Function Neural Networks, and Multiple Linear Regression // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44. № 4. P. 1257-1266.

46. Cronin M.T.D., Zhao Y.H., Yu R.L. pH-Dependence and QSAR Analysis of the Toxicity of Phenols and Anilines to Daphnia magna // Environ. Toxicol. 2000. Vol. 15. № 2. P. 140-148.

47. Dom N., Knapen D., Benoot D., Nobels I., Blust R. Aquatic Multi-Species Acute Toxicity of (Chlorinated) Anilines: Experimental versus Predicted Data // Chemosphere. 2010. Vol. 81. № 2. P. 177-186.

48. Fisk P.R., Wildey R.J., Girling A.E., Sanderson H., Belanger S.E., Veenstra G., Nielsen A., Kasai Y., Willing A., Dyer S.D., Stanton K. Environmental Properties of Long Chain Alcohols. Part 1: Physicochemical, Environmental Fate and Acute Aquatic Toxicity Properties // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2009. Vol. 72. № 4. P. 980995.

49. Estrada E., Uriarte E. Quantitative Structure-Toxicity Relationships Using Tops-Mode. 1. Nitrobenzene Toxicity to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12. № 3. P. 309-324

50. Katritzky A.R., Oliferenko P., Oliferenko A., Lomaka A., Karelson M. Nitrobenzene Toxicity: QSAR Correlations and Mechanistic Interpretations // J. Phys. Org. Chem. 2003. Vol. 16. № 10. P. 811-817.

51. Juranic I.O., Drakulic B.J., Petrovic S.D., Mijin D.Z., Stankovic M.V. A QSAR Study of Acute Toxicity of N-Substituted Fluoroacetamides to Rats // Chemosphere. 2006. Vol. 62. № 4. P. 641-649.]

52. Randic M., Basak S.C. On Use of the Variable Connectivity Index x in QSAR: Toxicity of Aliphatic Ethers // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. № 3. P. 614618.

53. DeWeese A.D., Schultz T.W. Structure-Activity Relationships for Aquatic Toxicity to Tetrahymena: Halogen-Substituted Aliphatic Esters // Environ. Toxicol. 2001. Vol. 16. № 1. P. 54-60.

54. Xu S., Li L., Tan Y., Feng J., Wei Z., Wang L. Prediction and QSAR Analysis of Toxicity to Photobacterium phosphoreum for a Group of Heterocyclic Nitrogen Compounds // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2000. Vol. 64. № 3. P. 316-322.

55. Furuhama A., Toida T., Nishikawa N., Aoki Y., Yoshioka Y., Shiraishi H. Development of an Ecotoxicity QSAR Model for the KAshinhou Tool for Ecotoxicity (KATE) System, March 2009 Version // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 5-6. P. 403-413

56. Topliss J.G. Quantitative Structure-Activity Relationships of Drugs. - New York: Academic Press, 1983. - P. 1-21.

57. Muskal S.M., Jha S.K., Kishore M.P., Tyagi P. A Simple and Readily Integratable Approach to Toxicity Prediction // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. № 5. P. 1673-1678

58. Kubinyi Н. 3D QSAR in Drug Design Theory, Methods and Applications. -Leiden: ESCOM, 1993. - P. 1-17.

59. Стьюпер Э., Брюггер У., Джурс П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. - М.: Мир, 1982. - 235 с.

60. Vedani A., Dobler M. Multi-Dimensional QSAR in Drug Research. Predicting Binding Affinities, Toxicity and Pharmacokinetic Parameters // Progress in Drug Research. - 2000. - Vol. 55. - P. 105-135.

61. Kybinui H. QSAR and 3D QSAR in Drug Design. 2. Applications and Problems // Progress in Drug Research. - 2000. - Vol. 2. - P. 538-546.

62. Luo Z., Wang R., Lai L. RASSE: A New Method for Structure-Based Drug Design // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1996. - Vol. 36. - P. 1187-1194

63. Dearden J.C., Netveza T.I. QSAR prediction of environmental toxicity of oxygen- and sulfur-containing heterocycles // Сборник тр. конф. "Кислород- и серусодержащие гетероциклы". - М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 1. - C. 43-57.

64. Hopfinger A. J., Wang S., Tokarski J. S., Jin B., Albuquerque M., Madhav P. J., Duraiswami C. Construction of 3D-QSAR Models Using the 4D-QSAR Analysis Formalism // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. - P. 10509-10524.

65. Aptula A.O, Roberts D.W. Mechanistic applicability domains for non-animal based prediction of toxicological end points: General principles and application to reactive toxicity// Chem Res Tox. - 2006. - Vol. 19. P. 1097-1105

66. Mekenyan O.G., Veith G.D. Relationships between descriptors for hydrophobicity and soft electrophilicity in predicting toxicity // SAR QSAR Environ Res. 1993. - Vol.2. - Р. 335-344

67. Yan X., Xiao H.M., Ju X.H. Gong X.D. DFT study on the QSAR of nitroaromatic compound toxicity to the fathead minnow // Chin J Chem. - 2005. -Vol.23. - Р. 947-952

68. Kazius J., McGuire R., Bursi R. Derivation and validation of toxicophores for mutagenicity prediction // J Med Chem. - 2005. - Vol.48. - Р. 312-320

69. Roy D.R, Parthasarathi R., Maiti B., Subramanian V., Chattaraj P.K. Electrophilicity as a possible descriptor for toxicity prediction // Bioorg Med Chem. -2005. -Vol.13. - Р. 3405-3412.

70. Consonni V., Todeschini R. Molecular descriptors // Recent Advances in QSAR Studies. Eds. T. Puzyn, J. Leszczynski, M.T.D. Cronin. - London: Springer, 2010. - P. 29-83.

71. Karelson M. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR. -NY: Wiley-Interscience, 2000. -483 р.

72. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors. - Weinheim: Wiley WCH, 2000. - 389 р.

73. Станкевич М. И., Станкевич И. В., Зефиров Н. С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии. - 1988. - № 57(3). - С. 337-366.

74. Папулов Ю.Г., Розенфельд В.М., Кеменова Т.Г.. Молекулярные графы. -Тверь: Твер.гос.ун-т, 1990. - 88 с.

75. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. - М.: СОЛОН-Пресс, 2005.- 535с.

76. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors. - Weinheim: Wiley WCH, 2000. - 389 р.

77. Mauri A., Consonni V., Pavan M., Todeschini R.. DRAGON Software: An Easy Approach to Molecular Descriptor Calculations // MATCH, communications in mathematical and in computer chemistry. - 2006. - Vol. 56. - Р.237-248

78. CODESSA PRO User's Manual. - University of Florida, 2003. - 87 p.

79. Сухачев Д.В., Пивина T.C, Шляпочников В.А., Петров Э.А., Палюлин В.А, Зефиров Н.С. Исследование количественных соотношений "структура-чувствительность к удару" органических полиазотистых веществ // Доклады РАН. - 1993. - Т. 328, №2. - С. 50-57.

80. Votano J.R, Parham M, Hall L.H, Kier LB. New predictors for several ADME/Tox properties: Aqueous solubility, human oral absorption, and Ames genotoxicity using topological descriptors // Mol Divers. - 2004. - Vol.8. - P. 379-91

81. Vracko M. A study of structure-carcinogenicity relationship for 86 compounds from NTP database using topological indices as descriptors // SAR and QSAR Environ Res. - 2000. - Vol. 11. - P. 103-115.

82. Contrera J.F, MacLaughlin P, Hall L.H, Kier L.B. QSAR modeling of carcinogenic risk using discriminant analysis and topological molecular descriptors // Curr Drug Discov Technol. - 2005. - Vol. 2. - P. 55-67

83. Helguera A.M., Cabrera-Perez M.A., Gonzalez M.P., Ruiz R.M., Gonzalez-Diaz H. A topological substructural approach applied to the computational prediction of rodent carcinogenicity // Bioorg. Med. Chem. - 2005 - Vol.13. - P. 2477-88.

84. Goller AH, Hennemann M, KeLDenich J, Clark T. In silico prediction of buffer solubility based on quantum-mechanical and HQSAR- and topology-based descriptors. J Chem Inf Model. - 2006. - Vol.46. - P. 648-58.

85. Yan A.X, Gasteiger J. Prediction of aqueous solubility of organic compounds by topological descriptors // QSAR Combin Sci. - 2003. - Vol.22. - P.821-9.

86. Rucker G, Rucker C. On topological indices, boiling points, and cycloalkanes. // Chem Inf Comput Sci. - 1999. - Vol.39. - P.788-802.

87. Zefirov N.S, Palyulin V.A. Fragmental Approach in QSPR. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2002. - Vol. 42. - P. 1112-1122

88. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В. А., Зефиров Н.С. Искусственные нейронные сети и фрагментный подход в прогнозировании физико-химических свойств органических соединений // Изв. РАН, Сер. хим. -2003. -№ 1. - С. 19-28.

89. Baskin I., Varnek A. Building a chemical space based on fragment descriptors // Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. - 2008. - Vol.11.- P. 661668.

90. Merlot C., Domine D., Church D.J. Fragment analysis in small molecule discovery // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. - 2002. - Vol. 5. - P. 391-399

91. Varnek A.; Fourches D.; Hoonakker F.; Solov'ev V.P. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures. // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2005. - Vol. 19, № 9-10. - P. 693-703.

92. Klopman G. Artificial intelligence approach to structure-activity studies. Computer automated structure evaluation of biological activity of organic molecules. // J. Am. Chem. Soc. - 1984. - Vol. 106. - P. 7315-7321

93. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин ВА., Зефиров Н.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода // Докл. РАН. - 2001.- Т. 381, № 2. - С. 203-206.

94. Baskin I.I., Halberstam N.M., Artemenko N.V.; Palyulin V.A.; Zefirov N.S. NASAWIN - a universal software for QSPR/QSAR studies. // EuroQSAR 2002 Designing Drugs and Crop Protectants: processes, problems and solutions. Ed. Ford M. - Melbourne: Blackwell Publishing. - 2003. - P. 260-263

95. Кумсков М.И. Перспективы использования программной системы BIBIGON для предсказания физико-химических свойств фторсодержащих органических соединений // Журн. орг. химии. - 1995. - Т. 31, № 10. - С. 14951498.

96. Solov'ev V.P., Varnek A., Wipff G. Modeling of Ion Complexation and Extraction Using Substructural Molecular Fragments // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2000. - Vol. 40. - P. 847-858.

97. Varnek A., Fourches D., Hoonakker F., Solov'ev V.P. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2005. - Vol. 19. - P. 693-703

98. Klopman G., Rosenkranz H.S. Structural requirements for the mutagenicity of environmental nitroarenes // Mutat. Res. - 1984. - V. 126. - P. 227-238.

99. Klopman G.; Frierson M.R.; Rosenkranz H.S. Computer analysis of toxicological data bases: mutagenicity of aromatic amines in Salmonella tester strains // Environmental Mutagenesis. - 1985. - Vol. 7. - P. 625-644.

100. Varnek A., Fourches D., Horvath D., Klimchuk О., Gaudin C., Vayer, Ph., Solov'ev V., Hoonakker F., Tetko I. V., Marcou G. ISIDA - Platform for Virtual Screening Based on Fragment and Pharmacophoric Descriptors.// Current Computer -Aided Drug Design. - 2008. - Vol. 4. - Р. 191-198.

101. Niculescu S.P., Kaiser K.L.E, Schultz T.W. Modeling the toxicity of chemicals to Tetrahymena pyriformis using molecular fragment descriptors and probabilistic neural networks // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 2000. Vol.39. P.289-98.

102. Kaiser K.L.E, Niculescu S.P, Schultz T.W. Probabilistic neural network modeling for the toxicity of chemicals to Tetrahymena pyriformis with molecular fragment descriptors // SAR QSAR Environ Res. - 2002 Vol. 13- P.57-67.

103. Solov'ev V., Oprisiu I., Marcou G., Varnek A. Quantitative Structure - Property Relationship (QSPR) Modeling of Normal Boiling Point Temperature and Composition of Binary Azeotropes // Ind. Eng. Chem. Res. -2011. - Vol.50. P. 14162-14167

104. Artemenko N.V., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Neural-network model of the lipophilicity of organic compounds based on fragment descriptors // Doklady Chem.- 2002 - Vol. 383. P. 114-116.

105. Харчевникова Н.В., Жолдакова З.И. Соотношения "структура — метгемоглобин-образуюшая активность" в ряду ароматических аминов // Гиг. и сан. — 1997. — № 3. - С. 41-44.

106. Харчевникова Н.В., Жолдакова З.И., Журков B.C. Теоретические подходы к прогнозу метаболизма и токсичности ароматических аминов // Гиг. и сан. — 1998. — №4. - С. 62-65.

107. Харчевникова Н.В., Жолдакова З.И. Прогноз опасности веществ в рамках зависимостей структура — активность с учетом биотрансформации/ /Гиг. и сан. —2000. — № 1 с. 26-29.

108. Richards A.M. Role of computational chemistry in support of hazard identification-mechanism-based SARs//Toxicology letters. - 1995.-Vol. 79. -P. 115122.

109. Дьячков П.И. Квантовохимические расчеты в изучении механизма действия и токсичности чужеродных веществ. — В кн.: Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Токсикология. — 1990. — Т. 16. — 280 с.

110. Кузнецов А.В., Дьячков П.Н. К оксеноидной модели механизма активации молекулярного кислорода цитохромом Р-450: роль структуры субстрата // Молекулярная биология. — 1990. - Т.24. - Вып. 5. - С. 1373-1380.

111. Korsekw Q. К., Loew G. Trager W., Gouterman M., Spangler D. Cytochrome P-450 mediated aromatic oxidation: a theoretical Study//J. Am. Chem. Soc. — 1985. -Vol. 107. - P. 4273—4279.

112. Жолдакова З.И., Харневникова Н.В., Кустоева Е.В., Синицына О.О. Прогноз токсичности и опасности в проблеме единого эколого-гигиенического нормирования веществ в окружающей среде//Экология человека. — 1996. — № 3. — С. 16—21.

113. Debnath А.К., Debnath G., Shusterman A.J., Hansen C.A. QSAR investigation of the role of hydrophobicity in regulating mutagenicity in the Ames test: 1. Mutagenicity of nitroaromatic amines in Salmonella typhimurium TA98 and TA100//Environmental and Molecular Mutagenesis. — 1992. —Vol. 19. — P. 37—52

114. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. - 1999. - Т. 68, №6. -С.555-573.

115. Раевский О. А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева). -2006. - Т. L, №2. - С. 97-107.

116. Резников Л.Л., Шапошпик В.А. Математическое моделирование структуры соединений с помощью пакета программ HYPERCHEM 7.5. -Воронеж: Федеральное агентство по образованию «Воронежский государственный университет», 2006. - 42с.

117. http://www.acdlabs.com/home/russian.php. Дата обращения: 16.12.2012г.

118. http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/updates episuite v4.10.revised.htm Дата обращения: 16.12.2012г.

119. Meylan W.M., Howard P.H. Estimating log P with atom/fragments and water solubility with log P // Perspect Drug Discov Des. - 2000. - Vol.19. P. 67-84.

120. Boethling R.S., Howard P.H., Meylan W.M. Finding and estimating chemical property data for environmental assessment // Environ Toxicol Chem. -2004. - Vol. 23. - P. 2290-2308

121. Tetko I. V., Tanchuk V. Y. Application of associative neural networks for prediction of lipophilicity in ALOGPS 2.1 program // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2002. - Vol. 42. - P. 1136-1145.

122. Хэнч К. И Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств //Хим.-фарм. журнал. — 1980. - № 10. - С. 15-30

123. Struck S., Schmidt U., Gruening B., Jaeger I.S., Hossbach J., Preissner R. Toxicity vs Potency: Elucidation of Toxicity Properties Discriminating Between Toxins, Drugs, and Natural Compounds // Genome Inform. 2008. Vol. 20. P. 231-242

124. Niu B., Jin Y., Lu W., Li G. Predicting Toxic Action Mechanisms of Phenols Using AdaBoost Learner // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2009. Vol. 96. № 1. P. 4348.

125. Zhao Y.H., Qin W.C., Su L.M., Yuan X., Lu G.H., Abrahan H.M. Toxicity of Substituted Benzenes and Algae (Scenedesmus Obliquus) with Solvation Equation // Chinese Sci. Bull. 2009. Vol. 54. № 10. P. 1690-1696

126. Cramer R. D., Patterson D. E., Bunce J. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // Am. Chem. Soc. - 1988. - Vol. 110. - Р. 5959-5967

127. Klebe G., Abraham U., Mietzner T. Molecular Similarity Indeces in Comparative Anaysis (CoMSIA) of Molecules to Correlate and Predict Their Biological Activity // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37. - P. 4130-4146.

128. Debnath A.K., Hansch C., Kim K.H, Martin Y.C. Mechanistic interpretation of the genotoxicity of nitrofurans (antibacterial agents) using quantitative structureactivity relationships and comparative molecular field analysis // J Med Chem. - 1993. - Vol.36. - P.1007-1016.

129. Yu Z. C., Chun W. Y., Hu L.. Current QSAR techniques for toxicology// Computational toxicology. Ed. S. Ekins. - New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2007. - P. 242-267.

130. Cronin M. T. D., Schultz T. W. Structure-Toxicity Relationships for Three Mechanisms of Action of Toxicity to Vibrio fischeri // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 1998 - Vol. 39. - P. 65-69.

131. Benigni R., Conti L., Crebelli R Benigni R, Vari' MR. Simple and a, P-unsaturated aldehydes: Correct prediction of genotoxic activity through structure-activity relationship models // Environ Mol Mutagen. - 2005. - Vol.46. P. 268-280.

132. Лоусон Ч, Хенсон Р. Численное решение задач метода наименьших квадратов. - М.: Наука, 1986. - 232с.

133. Демиденко Е.З. Линейная и нелинейная регрессии. — М.: Финансы и статистика, 1981. - 302 с.

134. Фёрстер Э., Рёнц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа. -М.: Финансы и статистика, 1983. - 304 с.

135. Cash G.G. Prediction of the genotoxicity of aromatic and heteroaromatic amines using electrotopological state indices // Mutat Res. - 2001. - Vol. 491. - P.31-37.

136. He Y.B, Wang L.S., Liu Z.T., Zhang Z. Acute toxicity of alkyl (1-phenylsulfonyl) cycloalkane-carboxylates to Daphnia magna and quantitative structure-activity relationships // Chemosphere. - 1995. - Vol.31. - P. 2739-2746.

137. Sixt S., Altschuh J., Brueggemann R. Quantitative structure-toxicity relationships for 80 chlorinated compounds using quantum chemical descriptors // Chemosphere. - 1995. - Vol.30. - Vol. 2397-2414.

138. Papa E., Villa F., Gramatica P. Statistically validated QSARs, based on theoretical descriptors, for modeling aquatic toxicity of organic chemicals in Pimephales promelas (fathead minnow) // Chem Inf Model. - 2005. - Vol.45. -P.1256-1266

139. Kulkarni A.S., Hopfinger A.J. Membrane-interaction QSAR analysis: Application to the estimation of eye irritation by organic compounds // Pharm Res. -1999. - Vol.16. - P. 1244-1252.

140. Benigni R., Guiliani A., Franke R., Gruska A. Quantitative structure-activity relationships of mutagenic and carcinogenic aromatic amines // Chem Rev. - 2000. -Vol.100. - P.3697-3714.

141. Sun H.M. Prediction of chemical carcinogenicity from molecular structure // Chem Inf Comput Sci. - 2004. - Vol.44. - P.1506-1514.

142. Oberg T. A QSAR for baseline toxicity: Validation, domain of application, and prediction // Chem Res Toxicol. - 2004. - Vol.17. - P.1630-1637.

143. Cronin M.T.D., Schultz T.W. Development of quantitative structure-activity relationships for the toxicity of aromatic compounds to Tetrahymena pyriformis: Comparative assessment of the methodologies // Chem Res Toxicol. - 2001. - Vol. 14. - P.1284-95

144. Devillers J. Prediction of mammalian toxicity of organophosphorus pesticides from QSTR modeling // SAR QSAR Environ Res. - 2004. - Vol.15. - P. 501-510.

145. Lo Piparo E., Fratev F., Lemke F., Mazzatorta P., Smiesko M., Fritz JI., Benfenati E. QSAR models for Daphnia magna toxicity prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformation products // Agric Food Chem. - 2006. Vol.54. - P.1111-1115.

146. Энслейн К., Релстон Э., Уилф Г.С. Статистические методы для ЭВМ. -М.: Наука, 1986. - 464 с.

147. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

148. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: ВМсдА, 2002 - 266 с.

149. Олдендерфер М.С., Блэшфилд Р.К. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. — М.: Финансы, и статистика, 1989. — 213 с.

150. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. — М.: Мир, 1965. — 654 с

151. Местечкин М.М., Сивякова Л.В. Применение индексов реакционной способности как показателей канцерогенной активности полициклических углеводородов // Препринт института теоретической физики АН УССР. - Киев, 1979. - 26 с.

152. Schuurmann G., Aptula A.O., Kuhne R., Ebert R.U. Stepwise discrimination between four modes of toxic action of phenols in the Tetrahymena pyriformis assay // Chem Res Toxicol. - 2003. - Vol.16. - P. 974-987.

153. Mosier P.D., Jurs P.C., Custer L.L., Durham S.K., Pearl G.M. Predicting the genotoxicity of thiophene derivatives from molecular structure // Chem Res Toxicol. -2003. Vol. 16. P. 721-732.

154. Mazzatorta P., Benfenati E., Lorenzini P., Vighi M. QSAR in ecotoxicity: An overview of modern classification techniques. // Chem Inf Comput Sci. - 2004. -Vol.44. P.105-112.

155. Specht D.F. Probabilistic neural network // Neural Netw. - 1990. Vol.3. -P.109-118.

156. He L, Jurs P.C., Custer L.L., Durham S.K., Pearl G.M. Predicting the genotoxicity of polycyclic aromatic compounds from molecular structure with different classifiers // Chem Res Toxicol. - 2003. - Vol.16. - P.1567-1580.

157. Fix E., Hodges J.L. Discriminatory analysis: Non-parametric discrimination: Consistency properties // Int Stat Rev. - 1989. - Vol.57. - P. 238-247.

158. Li H., Ung C.Y., Yap C.W., Xue Y., Li Z.R., Cao Z.W., et al. Prediction of genotoxicity of chemical compounds by statistical learning methods. Chem Res Toxicol 2005;18:1071-80

159. Evgeniou T., Pontil M. Support vector machines: theory and applications. // Machine learning and its applications. Advanced lectures. Eds. Paliouras G, Karkaletsis V., Spyropoulos C.D. - New York: Springer, 2001. - P. 249-257.

160. Panaye A., Fan B.T., Doucet J.P., Yao X.J., Zhang R.S., Liu M.C., Hu Z.D. Quantitative structure-toxicity relationships (QSTRs): A comparative study of various non linear methods. General regression neural network, radial basis function neural network and support vector machine in predicting toxicity of nitro- and cyano-aromatics to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ Res. - 2006. - Vol.17. -P.75-91

161. Roy P.P., Paul S., Mitra I., Roy K. On Two Novel Parameters for Validation of Predictive QSAR Models // Molecules. 2009. Vol. 14. № 5. P. 1660-1701.

162. Furusjo E., Svenson A., Rahmberg M., Andersson M. The Importance of Outlier Detection and Training Set Selection for Reliable Environmental QSAR Predictions // Chemosphere. 2006. Vol. 63. № 1. P. 99-108.

163. Toropov A.A., Schultz T.W. Prediction of Aquatic Toxicity: Use of Optimization of Correlation Weights of Local Graph Invariants // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. № 2. P. 560-567.

164. Cronin M.T.D., Netzeva T.I., Dearden J.C., Edwards R., Worgan A.D.P. Assessment and Modeling of the Toxicity of Organic Chemicals to Chlorella vulgaris: Development of a Novel Database // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol. 17. № 4. P. 545554.

165. Xue Y., Li H., Ung C.Y., Yap C.W., Chen Y.Z. Classification of a Diverse Set of Tetrahymena pyriformis Toxicity Chemical Compounds from Molecular Descriptors by Statistical Learning Methods // Chem. Res. Toxicol. 2006. Vol. 19. № 8. P. 1030-1039.

166. Tan N.X., Li P., Rao H.B., Li Z.R., Li X.Y. Prediction of the Acute Toxicity of Chemical Compounds to the Fathead minnow by Machine Learning Approaches // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2010. Vol. 100. № 1. P. 66-73.

167. Spycher S., Pellegrini E., Gasteiger J. Use of Structure Descriptors To Discriminate between Modes of Toxic Action of Phenols // J. Chem. Inf. Model. 2005. Vol. 45. № 1. P. 200-208.

168. Netzeva T.I., Worth A.P., Aldenberg T., Benigni R., Cronin M.T.D., Gramatica P., Jaworska J.S., Kahn S., Klopman G., Marchant C.A., Myatt G., Nikolova-Jeliazkova N., Patlewicz G.Y., Perkins R., Roberts D.W., Schultz T.W., Stanton D.T.,

Van de Sandt J.J.M., Tong W., Veith G., Yang C. Current Status of Methods for Defining the Applicability Domain of (Quantitative) Structure-Activity Relationships // ATLA. 2005. Vol. 33. № 2. P. 1-19.

169. Zvinavashe E., Murk A.J., Vervoort J., Soffers A.E.M.F., Freidig A., Rietjens I.M.C.M. Quantum Chemistry Based Quantitative Structure-Activity Relationships for Modeling the (Sub)Acute Toxicity of Substituted Mononitrobenzenes in Aquatic Systems // Environ. Toxicol. Chem. 2006. Vol. 25. № 9. P. 2313-2321.

170. Lozano S., Halm-Lemeille M.P., Lepailleur A., Rault S., Bureau R. Consensus QSAR Related to Global or MOA Models: Application to Acute Toxicity for Fish // Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 11. P. 803-813.

171. Oberg T. A QSAR for Baseline Toxicity: Validation, Domain of Application, and Prediction // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol. 17. № 12. P. 1630-1637.

172. Раевский О.А. Свойства химических соединений и лекарств как функции их структуры.-Москва- КДУ, Добросвет -376 с.

173. Xiao L., Lei Ch., Feixiong Ch.et al. In Silico Prediction of Chemical Acute Oral Toxicity Using Multi-Classification Methods. J. Chem. Inf. Model., -2014- 54, 1061-1069.

174. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Mol. Inf.- 2011- 30 (2-3)-Р. 241250.

175. Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Липлавская Е.А., и др. Расчет острой токсичности химических соединений при их внутривенном введении мышам на основе локальных регрессионных моделей в перекрывающихся кластерах (ЛРМПК). Биомедицинская химия, 58 (5),-2012, с. 489-500.

176. Раевский О.А., Липлавская Е.А., Ярков А.В. и др. Линейные и нелинейные КССА модели острой токсичности органических соединений при их внутривенном введении. Биомедицинская химия, 58 (4),- 2012, с. 357-371.

177. S. Parsons. P. McBurney. The Use of Expert Systems for Toxicology Risk Prediction //Predictive toxicology. Eds. C. Helma. - New York: Marcel Dekker, 2005. - P. 135-167

178. Mohan C.G., Gandhi T., Garg D. Computer-assisted methods in chemical toxicity prediction // Mini-Rev Med Chem. - 2007. - Vol.7. - P.499-507.

179. Muster W., Breidenbach A., Fischer H., Kirchner S., Mueller L., Pahler A. Computational toxicology in drug development //Drug Disc Today. - 2008. - Vol.13. - P.303-310.

180. Nigsch F., Macaluso N.J.M., Mitchell J.B.O., Zmuidinavicius D. Computational toxicology: an overview of the sources of data and of modelling methods// Exp Opin Drug Metab Toxicol. - 2009. - Vol.5. - P.1-14

181. Judson P. N. Expert systems // Computational toxicology. Ed. S. Ekins.- New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2007. - P. 522-542.

182. Klopman G. MULTICASE. 1. A Hierarchical computer automated structure evaluation program. // Quant. Struct.-Act. Relat. - 1992. - Vol. 11. - P. 176184

183. Smithing M.P., Darvas F. HazardExpert: An expert system for predicting chemical toxicity // Food safety assessment . Eds. Finlay J.W., Robinson S.F., Armstrong D.J.- Washington, DC: American Chemical Society, 1992. - P. 191-200.

184. Filz O.A., Poroikov V.V. Design of chemical compounds with desired properties using fragment libraries // Russian Chemical Reviews. - 2012- Vol.81. - P. 158-174.

185. Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Multi-targeted natural products evaluation based on biological activity prediction with PASS // Curr Pharm Des. -2010 - Vol.16. - P. 1703-1717.

186. Д. А. Филимонов, В. В. Поройков. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2006, T. L, № 2. - C. 66-75.

187. Sazonovas A., Japertas P., Didziapetris R. Estimation of reliability of predictions and model applicability domain evaluation in the analysis of acute toxicity (LD50) // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2010. - Vol. 21. - P. 127148.

188. Sushko I., Novotarskyi S., Körner R., Pandey A.K., Rupp M., Teetz W., Brandmaier S., Abdelaziz A., Prokopenko V.V., Tanchuk V.Y., Todeschini R.,

Varnek A., Marcou G., Ertl P., Potemkin V., Grishina M., Gasteiger J., Schwab C., Baskin I.I, Palyulin V.A., Radchenko E.V, Welsh W.J., Kholodovych V., Chekmarev D., Cherkasov A., Aires-de-Sousa J., Zhang Q.Y., Bender A., Nigsch F., Patiny L., Williams A., Tkachenko V., Tetko I.V. Online chemical modeling environment (OCHEM): web platform for data storage, model development and publishing of chemical information // J Comput Aided Mol Des. - 2011. - Vol.25. - P.533-554

189. Веденина Н.В., Кравец А.Г. Анализ и прогнозирование опасности химических соединений и веществ //Известия ВолгГТУ. - 2010. - Выпуск 8, №6(66). - С. 87-92.

190. Веденина Н.В. Решение задач экологического нормирования с применением информационных технологий // Научно-технический вестник Санкт-Петербургского государственного университета информационных технологий, механики и оптики. - 2010. - № 6 (70).- С. 51-55.

191. Kuz'min V.E., Artemenko A.G., Polischuk P.G., Muratov E.N., Hromov A.I., Liahovskiy A.V., Andronati S.A., Makan S.Y. Hierarchic system of QSAR models (1D-4D) on the base of simplex representation of molecular structure // Mol Model. -2005. - Vol.11. - P. 457-467.

192. Kuz'min V.E, Artemenko A.G, Muratov E.N. Hierarchical QSAR technology on the base of simplex representation of molecular structure // Comp Aid Mol Des. -2008. - Vol.22. - P. 403-421.

193. Artemenko A., Muratov E., Kuz'min V., Fedtchuk A., Mykhaylovska N., Lesyk R., Zimenkovsky B. Molecular design of novel antimicrobial agents on the base of 4-thiazolidone derivatives // Clin Microbiol Infec. - 2006. - Vol.12. - P.1557

194. Artemenko A., Kuz'min V., Muratov E., Fedchuk A., Lozitsky V., Gridina T., Lozytska R., Basok S., Chikhichin D. Molecular design of active antiherpetic compounds using hierarchic QSAR technology // Antivir Res. - 2007- Vol.74. P. A76

195. А. Г. Артеменко, В. Е. Кузьмин, Е. Н. Муратов, П. Г. Полищук, И. Ю. Борисюк, Н. Я. Головенко. Анализ влияния структуры замещенных бензодиазепинов на их фармакокинетические свойства // Химико-фармацевтический журнал.- 2009. - Том 43, № 8 - C. 27-35.

196. Muratov E.N., Artemenko A.G., Kuz'min V.E., Lozitsky V.P., Fedchuk A.S.,

Lozitska R.N., Boschenko Y.A., Gridina T.L. Investigation of anti-influenza activity using hierarchic QSAR technology on the base of simplex representation of molecular structure // Antiviral Research. - 2005. - Vol. 65. - P. A62-A63.

197. Artemenko A.G, Muratov E.N, Kuz'min V.E., Kovdienko N.A., Hromov A.I., Makarov V.A., Riabova O.B., Wutzler P, Schmidtke M. Identification of individual structural fragments of N,N-(bis-5-nitropyrimidyl) dispirotripiperazine derivatives for cytotoxicity and anti-herpetic activity allows the prediction of new highly active compounds // Antimicrob Chemother.- 2007 - Vol.60. - P. 68-77.

198. Kuz'min V.E., Artemenko A.G., Lozitska R.N., Fedtchouk A.S., Lozitsky V.P., Muratov E.N., Mescheriakov A.K. Investigation of anticancer activity of macrocyclic Schiff bases by means of 4D-QSAR based on simplex representation of molecular structure // SAR QSAR Environ Res. - 2005. Vol.16. - P.219-230.

199. Kuz'min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N., Polischuk P.G., Ognichenko L.N., Liahovsky A.V., Hromov A.I. and Varlamova E.V. Virtual screening and molecular design based on hierarchical QSAR technology // Recent Advances in QSAR Studies. Eds. T. Puzyn, J. Leszczynski, M.T.D. Cronin. - London: Springer, 2010.- P. 127-176

200. Jolly W. L., Perry W. B. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure calibration with core binding energies // Journal of American Chemical Society. - 1973. - Vol.95. - P. 5442.

201. Wang R., Fu Y., Lai L.. A New Atom-Additive Method for Calculating Partition Coefficients // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1997. - Vol. 37. - P. 615-621.

202. Иоффе Б.В. Рефрактометрические методы химии. - Л Химия, 1974 -350 с.

203. Rannar S., Lindgren F., Geladi P., Wold S. A PLS Kernel Algorithm for Data Sets with Many Variables and Fewer objects. Part 1: Theory and Algorithm // Journal of Chemometrics. - 1994. - Vol. 8. - P. 111-125.

204. Wold S. Non-linear partial least squares modelling II. Splin inner relation // Chemometr. Intell. Lab. Syst. - 1992. - Vol 14. - P. 71-84.

205. Витюк Н. В., Кузьмин В. Е. Механистические модели в хемометрике для анализа многомерных исследовательских данных. Аналог метода дипольных моментов в анализе связи структура (состав)-свойство // Журнал аналитической

химии. - 1994. - Vol.49. - Р. 165-167.

206. Hasegawa K., Miyashita Y., Funatsu K. GA strategy for variable selection in QSAR studies: GA-based PLS analysis of calcium channel antagonists // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 1997. - Vol.37. - P. 306-310.

207. Kuz'min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N., Volineckaya I.L., Makarov V.A., Riabova O.B., Wutzler P., Schmidtke M. Quantitative Structure-Activity Relationship studies of [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives - human rhinovirus 2 replication inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol.50. - P. 4205 -4213.

208. Breiman L. Random Forests // Machine Learning. -2001. - Vol. 45. - P. 5-32.

209. Fisher R.A. The Use of Multiple Measurements in Taxonomic Problems // Annals of Eugenics. - 1936. - Vol.7. - P. 179-188.

210. Polishchuk P. G., Muratov E. N., Artemenko A. G., Kolumbin O. G., Muratov N. N., Kuz'min V. E. Application of Random Forest Approach to QSAR Prediction of Aquatic Toxicity // J. Chem. Inf. Model. - 2009. - Vol. 49. - Р. 2481-2488

211. Владимир Вьюгин. Математические основы машинного обучения и прогнозирования. -М.: МЦМНО, 2014. -304 с

212. Cristianini N., Shawe-Taylor J. An Introduction to Support Vector Machines and Other Kernel-based Learning Methods.-2000- Cambridge: Cambridge University Press,- p.189.

213. Hastie, T.; Tibshirani, R.; Friedman, J. H. The Elements of Statistical Learning (2nd ed.). - New York: Springer. pp. 337-384

214. http://www.epa.gov/chemical-research/toxicity-estimation-software-tool-test, дата обращения:17 мая 2014года.

215. Куценко С.А. Основы токсикологии. - СПб: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2002. - 260с.

216. Zhu H., Martin T. M., Ye L., et al. Quantitative Structure-Activity Relationship Modeling of Rat Acute Toxicity by Oral Exposure // Chem. Res. Toxicol. -2009- 22, -P.1913-1921.

217. Кирлан С.В. Моделирование и прогноз свойств биологически активных гетероциклических соединений на основе связи "структура-активность-токсичность". Автореферат диссертации доктора химических наук, Уфа, 2011.

218. Miller R. D. Miller's Anesthesia (7th ed.).- Elsevier Health Sciences.- 2010.-. P.700

219. Samanin R, Mennini T, Ferraris A, et al.. Chlorophenylpiperazine: a central serotonin agonist causing powerful anorexia in rats // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology-1979- 308 (2)-Р. 159-163.

220. Белов А. А. К вопросу о токсичности и опасности гидразина и его производных // Совр. пробл. токсикологии. - 2000. - № 1. - С. 25-32.

221. Майский В.В.. Фармакология. Учебное пособие. В 2-х частях. Часть вторая. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - С. 49.

222. Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология. - М.: Медицина, 2002. - 608 С.

223. Суворов А.П. Изменение содержания белковых фракций сыворотки крови кроликов при нанесении им на кожный покров метилового эфира акриловой кислоты //Фармакол. - Токсикол. - 1969.- №32. - С.105-107.

224. Acrylic Acid Env. Health. Criteria 191. - Geneva: WHO, 1997. - P.106.

225. BukowskA B. Effects of 2,4-D and its metabolite 2,4-dichlorophenol on antioxidant enzymes and level of glutathione in human erythrocytes // Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmaco. - 2003. - Vol.135. - P. 435-441

226. B. Bukowska Toxicity of 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid - Molecular Mechanisms // Polish J. of Environ. Stud. - 2006. - Vol. 15.- P. 365-374

227. Ткачев А.В. Пиретроидные инсектициды - аналоги природных защитных веществ растений // Соросовский образовательный журнал.- 2004, №2.- C. 5663.

228. Кокшарёва, Н.В., Вековшинина, C.B., Шушурина, H.A., Кривенчук, В.Е. Синтетические пиретроиды: механизм нейротоксического действия, поиск средств лечения острых отравлений. // Современные проблемы токсикологии. — Киев, 2000. —№3. —С. 21—25.

229. Narahashi T. Nerve membrane ionic channels as the primary target of

pyrethroids / /Neurotoxicology. - 1985. - Vol. 2. - P. 3-22.

230. Исидоров В.А. Введение в химическую экотоксикологию. - СПб.: Химиздат, 1999. - С. 90-97.

231. Линг Л. Дж., Кларк Р.Ф., Эриксон Т. Б., Трестрейл III Д. X. Секреты токсикологии. — М.- СПб.: БИНОМ —Диалект, 2006. С. 244-245.

232. Головко А.И., Головко С.И., Зефиров С.Ю., Софронов Г.А.. Токсикология ГАМК-литиков. - СПб.: НИВА, 1996 - 144с.

233. Allethrins. Allethrin, d-allethrin, bioallethrin, s-bioallethrin, esbiotrin /Environmental Health Criteria 87. - Geneva: World Health Organization, 1989.- 75 p.

234. IPCS. International Programme on Chemical Safety. Summary of toxicological evaluations performed by the joint FAO/WHO meeting on pesticide residues [JMPR]. - Geneva, 1993. - 120p.

235. Шепельская Н.Р., Сапожникова С.Д. Идентификация опасности репродуктивной токсичности синтетического пиретроида альфа-циперметрина // Проблеми харчування. - 2009. - №1/2. - С. 41-47.