Экспериментальное определение и моделирование физико-химических свойств малых биологически активных молекул посредством оценки параметров липофильности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Шалаева, Марина Евгеньевна

• Шалаева, Марина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шалаева, Марина Евгеньевна

Оглавление

Условные обозначения и сокращения

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Роль физико-химических свойств в современном процессе дизайна новых лекарственных молекул и липофильность как ведущий параметр.

1.1. Основные понятия и термины

1.2. logP и logD - уникальный «инструмент» для

исследования молекулярных свойств.

1.3. Применение липофильности в современном

дизайне. Правило пяти Липинского

1.4. Экспериментальные методы измерения липофильности

1.4.1 Классический метод «встряхивания»

1.4.2 Потенциометрическое титрование

1.4.3 Хроматографические методы измерения липофильности

1.5. Расчетные методы определения липофильности. logP и

logD как молекулярный дескриптор, QSAR, QSPR

1.6. Определение константы ионизации рКа

1.7. Внутримолекулярная водородная связь в

контексте физиологических процессов, ее

роль, свойства и методы определения

1.8. Основные выводы по главе

Глава 2. Описание разработанных экспериментальных методов (2.1 - 2.3) и дополнительных используемых методов (2.4 - 2.6)

2.1. Методика проведения хроматографических измерений

2.2. Методика проведения электрофоретических измерений

2.2.1 Приготовление планшетки с образцами для измерения

2.2.2 Измерение рКа

2.2.3 Анализ результатов измерений и расчет рКа

2.3. Методика проведения автоматизированных измерений 1о§Р, 1о§Е)

2.4. Методика проведения измерений 1о§Р, классическим методом

2.5. Методика измерений методом ЯМР

2.6. Расчетные методы

Глава 3. Разработка методов для экспериментального определения и

моделирования физико-химических свойств молекул посредством оценки их липофильности.

3.1. Разработка метода измерения коэффициента распределения

(1о§Р к^Б) с использованием высокоэффективной

жидкостной хроматографии (Е1о§Р, Е1о§Б)

3.1.1 Выбор буфера

3.1.2 1о^\у в качестве параметра липофильности

3.1.3 Подходы к выбору веществ-проб необходимых для

валидации свойств системы

3.1.4 Условия измерений веществ с низкой липофильностью

3.1.5 Проверка гипотезы добавки октанола

3.1.6 Тестирование метода

3.1.7 Сравнительное изучение хроматографической и классической

систем распределения с помощью параметров сольватации

3.1.8 Диапазон измерений методом Ек^Р

3.1.9 Е[о£>

3.1.10 Оптимизация хроматографического метода для

ускорения измерений

3.1.11 Мониторинг качества измерений

3.1.12 Основные выводы по разделу

3.2. Разработка метода измерения константы ионизации (рКа)

огранических веществ методом многоканального электрофореза

3.2.1 Принципы электрофоретических измерений

3.2.2 Система 24 буферов

3.2.3 Величины рКа приведенные в литературе

3.2.4 Определение рКа в соединениях с несколькими

ионизированными группами и близкими величинами рКа

3.2.5 Измерения рКа с использованием буферных смесей

метанол/вода и сравнение с литературными значениями

3.2.6. Сравнение рКа полученных в водных буферах и буферных

смесях метанол/вода

3.2.7 Дополнительные особенности измерений с использованием

; буферных смесей метанол/вода

3.3. Характеризация внутримолекулярной водородной связи

посредством использования коэффициента распределения

^Р в системах октанол-вода и толуол-вода и

экспериментальная валидация квантово-механических

расчетов модели СО8МО-Я8

3.3.1. Кросс валидация данных по липофильности

3.3.2. Определение А1о§Р

3.3.3 В алидация расчетной модели экспериментальными данными

3.3.4 Подтверждение образования ВМВС методом ЯМР

3.3.5 Категоризация по расчетным значениям СОБМО-КБ А1о§Р

3.3.6 Основные выводы по разделу

128

4 Основные выводы по работе

129

5 Список литературы

130

Условные обозначения и сокращения

ADME абсорбция, распределение, метаболизм, выведение

CHI хроматографический индех гидрофобности

CSD Кембриджская Структурная база данных

DMCO диметилсульфоксид

ВМВС внутри- молекулярная водородная связь

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

F критерий Фишера

logk логарифм фактора удерживания в хроматографии logD логарифм коэффициента распределения вещества между двумя фазами, когда вещество участвует во вторичном равновесии, например ионизации, в одной или обеих фазах logP логарифм коэффициента распределения вещества между двумя фазами, когда это вещество находится в нейтральном, неионизованном состоянии МЕЕКС микроэмульсионная электрокинетическая хроматография МОПС 3 -(N-морфолино) пропаносульфатная соль натрия п число наблюдений

рКа отрицательный логарифм константы ионизации вещества

q коэффициент линейной корреляции в условиях перекрестного контроля с выбором по одному

г коэффициент линейной корреляции 11М8Е корень из квадрата ошибки 8 стандартное отклонение ЯМР ядерный магнитный резонанс

С)8А11 количественные соотношения «структура - активность» С^БРЯ количественные соотношения «структура - свойство» У-Б экстраполяция значений рКа по методу Яшиды-Шедловского

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное определение и моделирование физико-химических свойств малых биологически активных молекул посредством оценки параметров липофильности»

Введение

Актуальность работы. Коэффициент распределения (^Р) является важным параметром, характеризующим физико-химические свойства веществ в растворах, и широко применяется для моделирования поведения веществ в организмах и окружающей среде [1,2]. Распределение и перераспределение вещества между липофильной (жироподобной) и водной фазами является составной частью биологических процессов, например, процессов перехода через мембраны клеток, состоящих из липидных слоев. Он служит одним из основных оптимизируемых параметров в процессе создания новых лекарств и часто входит в уравнения для количественных расчетов зависимости «строение вещества

- свойство», которые используются при дизайне молекул с необходимыми транспортными характеристиками.

Несмотря на большие усилия, создание моделей и компьютерных программ для расчета 1о£Р (^Б для ионизованных молекул) остается сложной и пока не решенной задачей, в частности, для новых органических соединений, способных к многочисленным конформационным состояниям в различных средах. Экспериментальные измерения величин 1о§Р и рКа, необходимые для совершенствования расчетных моделей, продолжают представлять существенные трудности. В частности, «классический» метод измерения 1о§Р сопряжен с многоступенчатым, трудоемким экспериментом и ограничен величинами 1о§Р<3,5. Аналогичным образом, существующие методы определения констант ионизации (рКа) требуют длительных экспериментов и не позволяют проводить измерения для веществ с низкой растворимостью, что ограничивает изучение и интерпретацию молекулярных взаимодействий таких веществ в растворах.

. Наконец, образование внутримолекулярных водородных связей (ВМВС) в органических молекулах в растворах представляет большой интерес в ходе дизайна новых лекарственных молекул с заданной мембранной проницаемостью. Существующие спектральные методы определения ВМВС неприменимы на стадии создания молекулярных лекарственных библиотек, состоящих из сотен вновь синтезированных веществ. В то время как параметры липофильности в системах октанол-вода и алкан-вода могут быть использованы для характеризации внутри- и межмолекулярных взаимодействий, включая ВМВС, а также конформационной структуры молекул.

Таким образом, исследованные в диссертационной работе экспериментальные и расчетные подходы к определению параметра logP (logD) служат установлению корреляций "строение вещества - свойство" и являются необходимым компонентом процесса создания новых органических веществ с заданными свойствами.

Цель работы: Целью работы является разработка методов экспериментального и расчетного определения параметров межмолекулярных взаимодействий малых органических молекул в растворах для установления их пространственной структуры и определяемых этой структурой свойств, в процессе дизайна новых лекарственных веществ.

При исследовании были поставлены и решены следующие задачи:

1. Разработка нового метода измерения коэффициентов распределения на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), который обеспечивает точное и высокопроизводительное определение липофильности нейтральных, слабокислотных и основных веществ различных структурных классов в интервале значений logP (logD) от -1,5 до 7.

2. Разработка высокопроизводительного метода измерения констант ионизации органических молекул (рКа), применимого также для малорастворимых веществ, при использовании многоканального капиллярного элекрофореза.

3. Идентификация образующихся внутримолекулярных водородных связей в малых органических молекулах в разбавленных растворах, моделирующих биологические среды, с помощью параметризации

9

коэффициентов распределения в системах октанол-вода и толуол-вода.

4. Верификация результатов моделирования доминирующих молекулярных конформаций органических структур методом квантово-механических расчетов (COSMO-RS) путем сравнительного анализа расчетных и экспериментальных значений logP.

Научная новизна

Разработан новый метод измерения липофильности на основе ВЭЖХ, позволяющий определять коэффициент распределения logP (logD) молекул различных структурных классов в диапазоне logP от -1,5 до 7, превышающем возможности «классических» измерений (по отношению концентраций в обеих фазах) на несколько порядков величин.

Показано, что модификация мобильной фазы октанолом приближает величины logk'w к моделируемому параметру logP. Предложено объяснение этого явления адсорбцией октанола на поверхности неподвижной фазы и влиянием на процессы удерживания, определяющие взаимодействия в ВЭЖХ.

Сравнением параметров сольватации показано, что межмолекулярные взаимодействия, возникающие в предложенной хроматографической (кинетической) системе, идентичны взаимодействиям в «классическом» (равновесном) эксперименте определения коэффициента распределения (logP) в системе октанол-вода.

' Показано, что модификация мобильной фазы деактивирующим агентом дециламином и использование цвиттерионного буфера МОПС позволяет расширить применение метода для измерения не только нейтральных, но

также основных и слабокислотных веществ при физиологических значениях рН.

Впервые разработан метод измерения констант ионизации малорастворимых органических веществ при использовании многоканального капиллярного элекрофореза, позволяющий получать экспериментальные данные для веществ, ранее не доступных для измерений.

Показано, что добавки органического растворителя в процессе капиллярного элекрофореза позволяют получать данные, необходимые для расчета констант ионизации (рКа) малорастворимых органических веществ путем экстраполяции значений %рКа к водной среде.

Предложена методика измерения и схема интерпретации различия величин липофильности в системах октанол-вода и толуол-вода для идентификации возникновения ВМВС.

Показано, что расчеты конформационных состояний малых

I

органических молекул в растворах методом СОБМО-КБ позволяют классифицировать наиболее стабильные ВМВС в данных системах.

Положения, которые выносятся на защиту

1. Метод экспериментального определения коэффициента распределения посредством измерения коэффициента удерживания

веществ (1о£к') в хроматографической системе SupelcosilLC-ABZ -метанол-вода-МОПС буфер. Подтверждение сходства межмолекулярных взаимодействий в «классическом» (равновесном) методе измерения и предлагаемой хроматографической (кинетической) системе посредством анализа параметров сольватации.

2. Установление возможности модификации взаимодействий в хроматографической системе посредством добавки октанола (Е^Р )и дециламина (Е1о§Б) к подвижной фазе для воспроизведения межмолекулярных взаимодействий и условий распределения веществ между фазами в системе октанол-вода.

3. Обоснование применения добавок органического растворителя метанола в методе многоканального капиллярного электрофореза для определения констант ионизации (рКа) малорастворимых веществ путем экстраполяции значений \,рКа к водной среде по методу Яшиды-Шедловского.

4. Предложенный метод идентификации образования внутримолекулярных водородных связей в малых органических молекулах посредством интерпретации разницы в липофильности в системах октанол-вода и толуол-вода (1о§Рокт-1о§Ртол) для описания предпочтительных конформационных состояний таких молекул в средах с низкой диэлектрической проницаемостью.

Практическая значимость работы

Разработан метод измерения коэффициента распределения на основе ВЭЖХ, позволяющий определять 1о§Р различных классов вновь синтезированных органических веществ в течение нескольких минут, используя минимальные количества вещества и предоставляя, таким образом, немедленную информацию для категоризации структурных свойств серий новых молекул и создания баз данных для моделирования свойств виртуальных молекул. Быстрое получение новых Экспериментальных данных позволяет корректировать точность расчетных

моделей в реальном времени и применять их для оптимизации молекулярных структур и придания желаемых свойств вещества на этапе молекулярного дизайна, исключая, таким образом, необходимость синтеза и тестирования тысяч веществ, не удовлетворяющих свойствам лекарства.

Предложенное использование органического растворителя при определении констант ионизации методом многоканального капиллярного электрофореза существенно расширило применимость этого метода, так как позволило проводить экспериментальное определение рКа для малорастворимых веществ, ранее не доступных для измерений ввиду сложности экспериментов и требований к образцу.

Показана возможность использования липофильности для детектирования образования внутримолекулярных водородных связей и оптимизации физико-химических свойств органических молекул, способных к формированию различных структурных конформаций, без проведения сложных спектральных исследований.

Проведено исследование точности и правильности описания молекулярных взаимодействий методом кванто-химического расчета и предложена схема характеризации ВМВС с использованием рассчитанных величин 1о§Р в системах октанол-вода и толуол-вода.

Представляемые методы в настоящее время широко применяются в разработке новых лекарственных препаратов в фармацевтической науке и промышленности, а также в отраслях, работающих с малыми органическими молекулами в биологических объектах и объектах окружающей среды.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на международных конференциях:

- The 14th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships 2002, Bournemouth, UK

- The 16th European Symposium on QSAR and Molecular Modeling, 10-17 September 2006, Italy.

- Symposia "Computer-Aided Drug Design", 2010, Whistler, Canada.

- XIX Int'l conference "Horizons in Hydrogen Bonding", 2011, Gettingen, Germany.

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 20 печатных работах, в том числе - 2 международных патента, 2 главы в книгах и 18 статей в ведущих международных научных журналах.

Индексы цитирования статей по ElogP и ElogD методам в международных научных журналах превышают 160.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения и 3-х глав, включающих обзор литературы, главу по экспериментальным и расчетным методам, главу посвященную результатам исследования и их обсуждению, заключения и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 30 рисунков.

Глава 1. Литературный обзор. Роль физико-химических свойств в современном процессе дизайна новых лекарственных молекул и липофильность как ведущий параметр.

1.1. Основные понятия и термины

Липофильность (буквально — сродство к жирам) — свойство вещества, означающее его химическое сродство к органическим веществам, часто употребляется в контексте с гидрофобностью. Несмотря на близость этих понятий, следует помнить, что они описывают взаимодействия вещества с разными средами, а именно, липидной, неполярной, в первом случае и полярной, водной, во втором, и отражают, таким образом, разные свойства веществ.

Липофильность обычно выражается как логарифм отношения концентраций вещества в несмешивающихся фазах, где одна фаза, как правило, водный раствор буфера, а другая органическая жидкость, например, октанол.

При этом липофильность вещества в нейтральном, неионизованном состоянии, обозначается как а для вещества в ионизованном

состоянии используется

. „ , [ неионизованное 1 октанол logP = log-by-1 -

[ неионизованное J вода

, _ . [ неионизованное + ионизованное 1 октанол

logD = log----

[ неионизованное + ионизованное ] вода

Эти простые определения параметров липофильности требуют

дальнейшего уточнения. Часто подразумевается, что Ьх^Р (или обозначает коэффициент распределения вещества между водой и октанолом. Это связано с широким использованием именно этой системы, которая, как было отмечено ещё в работах [3-7], позволяет прогнозировать поведение веществ в биологических системах и живых организмах. Мы вернемся к обсуждению этого феномена несколько позже, а сейчас только отметим, что также используются такие органические жидкости как гексан, гептан, циклогексан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол и другие. В таком случае коэффициент распределения записывается с указанием органической фазы.

6 т

5 -

4 -3 -а

о, 2 1 -

О --1 --2

О

Рис 1.1. Зависимость logD от рН для одноосновных кислотных лекарственных веществ диклофенак (diclofenac), фенобарбитал (phénobarbital) и одноосновных щелочных веществ леворфанол (levorphanol), артикаин (articaine).

Другим важным условием определения липофильности является рН. Действительно, logP, по определению, представляет собой коэффициент распределения вещества в нейтральном состоянии. Очевидно, что значение рН, при котором данное вещество находится в состоянии нейтральности,

может быть разным для разных веществ и определяется их коэффициентом ионизации рКа.

Так, например, сильные одноосновные кислоты нейтральны при низких значениях рН, а сильные щелочи, при высоких значениях рН, как иллюстрируется на Рис.1.1, где показана зависимость от рН. Здесь кислотные лекарственные вещества диклофенак и фенобарбитал находятся в нейтральном состоянии при рН ниже 3 и 6, соответственно. В свою очередь, одноосновные леворфанол и артикаин достигают нейтрального состояния при рН выше 10 и 8, соответственно.

Очевидно, что 1о§Б может быть определен при любом рН, поэтому необходимо обязательно указывать рН при котором он измеряя: Для определения состояния ионизации вещества необходимо знание ионизационного профиля вещества, или его рКа. Таким образом, определение липофильности неизменно связано с установлением ионизационного состояния вещества.

Встречаются также альтернативные обозначения липофильности, например ^К^.

1.2. ^Р и - уникальный «инструмент» для исследования молекулярных свойств.

Липофильность представляет собой уникальный «инструмент» который используется для исследования сложной динамики сил воздействующих на молекулы в растворе, включающие внутри -молекулярные и межмолекулярные взаимодействия. Детальное рассмотрение этих явлений можно найти в работах Плиски [8]. Так, он выделяет следующие межмолекулярные взаимодействия:

• Ион-ионные и ион-дипольные (постоянные и индуцированные) взаимодейстаия (для ионизированных веществ)

• Взаимодействия с переносом заряда

• Водородные связи

• Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия (ориентационные, индукционные и дисперсионные силы)

• Гидрофобные взаимодействия

К внутримолекулярным взаимодействиям которые влияют на липофильность относятся:

• Электронные эффекты передаваемые через внутримолекулярные связи- в ароматических системах и через алифатические фрагменты.

• Электронные эффекты передаваемые через пространство:

а) внутренние электростатические связи (ионные связи, водородные связи и др.);

б) внутреннее электронное отталкивание;

с) коллапс сферы гидратации близко расположенных полярных групп.

• Стерео/гидрофобные эффекты передаваемые через пространство:

а) внутри-молекулярные связи (гидрофобный коллапс);

б) внутримолекулярная стерическая хиндеренс.

Внутримолекулярные взаимодействия могут объяснить различия в липофильности наблюдаемые между региоизомерами или конфигурационными диастереоизомерами.

1.3. Применение липофильности в современном дизайне лекарственных веществ. «Правило пяти» Липинского.

Как отмечает Дарден [9] первые ассоциации липофильности и мембранной проницаемости можно найти в работах Овертона и Майера более вековой давности, которые использовали оливковое масло и воду, как несмешивающиеся жидкости, для имитации распределения веществ в липофильной среде при изучении анестизирующих веществ. Многие системы были опробованы разными исследователями, пока основательный обзор литературы, подкрепленный собственными измерениями, предпринятый Ханшем и соавторами [4], не закрепил систему октанол-вода как наиболее общепринятую.

Понятие липофильности широко используется в таких дисциплинах как медицинская химия, биология, фармацевтическая химия и науки об окружающей среде, т.е.области науки изучающие процессы в живых организмах. Это связано с необходимостью определения состояния вещества и его взаимодействий в различных средах и процессах протекающих в живых организмах [10-14]. К таким процессам относятся растворение в той или иной среде в различных компартментах живого организма, проникновение через клеточные мембраны, накопление в различных органах, метаболизм, и т.д. Рассмотрим путь лекарственного вещества в организме, который начинается с растворения таблетки и проникновения молекул лекарства через стенки желудочного тракта в кровь. Для оказания лечебного эффекта эти молекулы должны пройти через разнообразные барьеры, например, стенки клеточных мембран, и найти путь к белку, ответственному за механизм заболевания, чтобы вступить во взаимодействие с этим белком для оказания лечебного

действия.

Эти процессы, которым лечебное вещество подвергается в организме, принято суммировать как процессы АДМЕ, включающие абсорбцию, распределение (дистрибьюция), метаболизм и выведение (экскреция).

Наиболее важными физико-химическими свойствами влияющими на АДМЕ являются растворимость, липофильность, стабильность и кислотно-основной характер вещества. Хотя трудно ожидать, что какой-нибудь один параметр может описать всё разнообразие условий и взаимодействий, которые испытывает лекарственное вещество в организме, тем не менее, липофильность часто выступает как наиболее важный, суммирующий параметр [4].

На самом деле, величина входит в уравнения для расчета,

практически, всех параметров АДМЕ [15-19]. В дополнение к тому, растворимость веществ в значительной степени описывается их липофильностью [20-23]. Большое внимание в последние годы придается прогнозированию токсичности веществ и здесь также прослеживается корреляция с липофильностью [ 24 ].

Было замечено, что вероятность или возможность создания лекарства из той или иной молекулы зависит от набора определенных свойств, которые, в основном, определяют так называемые, транспортные свойства. Анализ этих свойств привел к формулированию известного «правила пяти» Липинского [1], которое устанавливает пределы физико-химических свойств оптимальных для лекарственных веществ. Согласно этому правилу лекарства с хорошими АОМЕ свойствами должны иметь не более пяти Н-

доноров и десяти Н-акцепторов, молекулярный вес меньше 500 и липофильность ^Р меньше 5 (или 4,5, в зависимости от модели).

Создание «правила пяти» открыло период эмпирических корреляций физиологических свойств с физико-химическиим свойствами. Так, сравнительно недавно, широкое использование среди медицинских химиков получил параметр НрЕ [25], который рассчитывается как разница величины физиологической активности и 1о§Р. Этот параметр позволяет оценить насколько лекарственное действие вещества будет «разбавлено» его другими свойствами, поскольку 1о§Р обычно выступает как суммарный параметр таких свойств. Такое сравнение позволяет выбрать наиболее эффективное лекарственное вещество.

a - Global Minimum Conf in water b- Permeating Conf in water c- Permeating Conf in membrane

Water

2 - Dehydration Process Relevant props: HBDtt, NOit, TPSA, 3D-PSA

a

2 - Conf equilibrium In water (fast)

Thermodynamic component of permeability Relevant props:

logP, logD^Jt,

К

С *

Ak

D ~>

kBT

6IIR,, -* tfyd/vdynamic

" ratf/Wf

3 • Barrierless process (limited by diffusion) Relevant props: MW, R„ R-gyr

Water

Рисунок 1.2 .Процесс прохождения через клеточную мембрану и основные параметры управляющие изменением свободной энергии перехода. [27]

1о§Р входит в недавно сформулированный набор дескрипторов (€N8 МРО) для оценки и оптимизации перехода молекул через барьер кровь-мозг, который необходимо преодолеть для лекарств центральной нервной системы [26] .

Гумараес и соавторы [27] предприняли теоретическое рассмотрение процесса перехода вещества через клеточные мембраны, используя минимизацию свободной энергии вещества. Поскольку молекулы принимают наиболее энергетически выгодные конформации в зависимости от среды и градиента концентраций, предложены основные параметры такой минимизации для перехода через отделы клеточной мембраны и ^Р, как всегда, занимает здесь важное место, см. Рис. 1.2.

1.4. Экспериментальные методы измерения липофильности. 1.4.1. Классический метод «встряхивания».

Большинство экспериментальных данных опубликованных в литературе относится к коэффициенту распределения измеренному в системе октанол-вода (буфер) посредством так называемого метода «встряхивания» [3,2831]

г Детальное описание методов определения коэффициентов распределения октанол-вода может быть найдено в работах Эеагёеп [29] и НапвсИ [31].

Эти методы обычно включают следующие шаги: растворение соединения в смеси взаимно насыщенных водной фазы с буфером и октанола; перемешивание до установления равновесия; тщательное разделение водной фазы и октанола; определение концентрации растворенного вещества в обеих фазах. В то время как этот метод является

(

относительно простым, существуют многочисленные ограничения, которые не позволяют использовать этот метод для определенных соединений.

Оосап е1 а1 [30] суммировал проблемы, связанные с этим методом, в обзоре литературы, как описано ниже,

- В некоторых системах может произойти образование стабильных эмульсий, что значительно затруднит разделение октанола и водной фазы и следовательно концентрации анализируемого компонента в двух фазах не смогут быть определены.

- Измерение экстремальных значений 1о§Р/1одР (то есть значения ниже -3 и больше 4) требует чрезвычайно больших соотношений объемов водной фазы и октанола, что делает затрудненным отбор соответствующего количества образца для определения концентрации компонента, а также практически делает невозможным автоматический отбор образцов.

- Концентрация растворенного компоненты должна быть меньше его критической концентрации мицеллообразования.

- Концентрация образца должна быть ниже, чем его растворимость в воде. Некоторые соединения, в особенности липофильные вещества, могут сорбироваться на стенках сосуда.

- Определенные компоненты могут иметь поверхностно-активные свойства и концентрироваться на поверхности раздела фаз или образовать пену.

- Анализируемые соединения должны быть высокой степени чистоты. [32,33]

Нужно также отметить, что взаимное насыщение водной и октанольной фаз должно произойти до начала эксперимента, что является нетривиальным и может значительно повлиять на результат определения.

Это довольно длительный процесс, который может занять гораздо больше времени чем 1-2 часа, которые обычно достаточны для достижения равновесного распределения анализируемого компонента. Растворимость воды в октаноле соответствует примерно 2 М, в то время как растворимость октанола в воде примерно 10"3 М, и время достижения равновесия модет быть достаточно длительным. Великолепная работа Dearden [29] обсуждает детали метода и устанавливает требования для соответствуещих процедур, которые требуются для правильных измерений методом встряхивания.

Одна из возможных причин по которой метод октанол-вода приобрел такую популярность это амфитропная природа этой системы, то есть способность октанола играть роль акцептора и донора водородных связей, в то время как, например, система алкан-вода является в этом смысле инертной, с точки зрения органической фазы.

1

1.4.2. Потенциометрическое титрование.[33-39]

\

Определения logP методом потенциометрического титрования основано на сравнении рКа в водной среде со значением рКа измеренном в двухфазной системе, например, вода-октанол. Следовательно, метод применим только к ионизированным соединениям с точно определенными значениями рКа [28,32-33,35]. Коммерческое оборудование разработано компанией Sirius Analytical Instruments, UK. Потенциометрический метод имеет определенные преимущества по сравнению с методом встряхивания, такие как быстрота измерений, отсутствие этапа разделения, и меньшая трудоемкость анализа концентраций.

Специфическое преимущество потенциометрического метода по t 24

сравнению с методом встряхивания, заключается в возможности анализа амфолитических соединений, которые трудно измерять методом встряхивания из-за возможности переноса протона. Для таких соединений потенциометрический метод может обеспечить более надежное определение коэффициента распределения [36]. Недостатки метода потенциометрического титрования связаны с трудностями измерения соединений с низкой растворимостью. В этих случаях выпадения осадка, а следовательно появление третьей фазы, приводит обычно к ненадежным результатам [37-39].

1.4.3. Хроматографические методы измерения липофильности.

Ограничения метода встряхивания и потенциометрического титрования заставляли исследователей искать новые методы определения коэффициетов распределения. В литературе появляется много работ исследующих хроматографические системы.

Действительно, сходные процессы распределения между подвижной и неподвижной фазами лежат в основе хроматографии. В отличие от равновесного процесса в классическом методе , здесь происходит кинетический процесс многократной абсорбции-десорбции вещества в ходе продвижения вещества по колонке [40-43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шалаева, Марина Евгеньевна, 2013 год

7. Список литературы.

1. Lipinski, С. A.; Lombardo, F.; Dominy, В. W.; Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development. Adv.Drug. Del. Rev. 1997, 23, 3-25.

2. Раевский, O.A., Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне. Рос.хим.ж., 2006. М. L, #2, 97-107.

3. Seiler, P. Interconversion of lipophilicites from hydrocarbon/water systems into theoctanol/water system . Eur. J. Med. Chem. 1974 , 9 , 473 -479.

4. C. Hansch, A. Leo, Exploring QSAR Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, American Chemical Society, Washington, DC, 1995.

5. J. Sangster, Octanol-water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry, Wiley, New York, NY, 1997.

6. Leahy , D. E. , Morris , J. J. , Taylor , P. J., Wait, A. R. Membranes and their models: towards a rational choice of partitioning system . In QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds , Silipo ,C. , Vittoria, A. (eds.), Elsevier,Amsterdam, 1991, Vol. 16, pp. 75 - 82 .

7. Tute , M. S. Lipophilicity: a history . In Lipophilicity in Drug Action and Toxicology , Pliska , V., Testa , B., Van de Waterbeemd ,H. (eds.), Wiley - VCH , Weinheim , 1996 ,pp. 1-26.

8. Pliska, V., Testa, B. and van de Waterbeemd, H. (2008) Lipophilicity: The Empirical Tool and the Fundamental Objective. An Introduction, in Lipophilicity in Drug Action and Toxicology (eds V. Pliska, B. Testa and H. van de Waterbeemd), Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany.

9. Dearden, J. C. Partitioning and lipophilicity in quantitative structure -activity relationships , Environ. Health Perspect. 1985 , 61, 203 - 228.

10.Rekker R.F. The Hydrophobic Fragmental Constant: Its Derivation and Application with a Means of Characterizing Membrane Systems. -Amsterdam: Elsevier, 1977. - 390 p.

11.W.J. Lambert, J. Chromatogr. A 656 (1993) 469.

12.S.K. Poole, C.F. Poole, J. Chromatogr. A 845 (1999) 381.

13.L. Ramos, J J. Vreuls, U.A.T. Brinkman, L.E. Sojo, Environ. Sci. Technol. 33 (1999) 3254.

14.Tayar N.E., Testa B. Polar Intermolecular Interactions Encoded in Partition Coefficients // In: Trends in QSAR and Molecular Modelling 92 / Wermuth C.G., Ed.-Leiden: ESCOM, 1993.-P. 101-108.

15.Avdeef A. 2003. Absorption and drug development: Solubility, permeability, and charge state. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons.

16.Lombardo, F.; Faller, B.; Shalaeva, M.; Tetko, I.; Tilton, S. The good, the bad and the ugly of distribution coefficients: current status, views and outlook. Novartis Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA. Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2008), Vol.37 (Molecular Drug Properties), 407-437. Publisher: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.

17.Waterbeemd H., Testa B. The Parameterization of Lipophilicity and Other Structural Properties in Drug Design // Adv. Drug Res. - 1987. - Vol. 16. -P. 85-225.

18.Kerns EH. 2001. High throughput physicochemical profiling for drug discovery. J Pharm Sci 90:1838-1858.

19.Avdeef A, Testa B. 2002. Physicochemical profiling in drug research: A brief survey of the state-of the-art experimental techniques. Cell Mol Life Sci 59:1681-1689.

20.Ran, Y. Yalkowsky, S. H. Prediction of Drug Solubility by the General Solubility Equation (GSE) Journal of Chemical Information and Computer Sciences 2001 41 (2), 354-357

21.Raevsky O.A., Perlovich G.L., Schaper K.-J. Physicochemical Properties/Descriptors Governing the Solubility and Partitioning of Chemicals in Water-Solvent-Gas Systems. Part 2. Solubility in 1-octanol // SAR QSAR Environ. Res. - 2007. - Vol. 18, № 5-6. - P. 543-578.

22. Perlovich, G.L., Blokhina, S.V., Ol'khovich, M.V. Sharapova, A.V., Proshin, A.N. Solubility, Solvation and Distribution of Novel Spiro-Derivatives of 1,3-Thiazine in Aqueous and Organic Solutions. Journal of Solution Chemistry 10/2013; 42(10).

23.Perlovich, G.L., Ryzhakov, A.M. Strakhova, N.N., Kazachenko, V.P., Schaper, K.-J. Raevsky, O. A. Thermodynamic aspects of solubility, solvation and partitioning processes of some sulfonamides . The Journal of Chemical Thermodynamics 01/2011; 43(5):683-689.

24.Raevsky, O. A., Grigoriev, V. Yu., Liplavskaya, E. A. Worth, A. P. Calculations of acute intravenous toxicity in mice based on local regression models in superoverlapping clusters (LRMSC) Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry December 2011, Volume 5, Issue 4, pp 346-356.

25.Edwards MP, Price DA (2010). "Role of Physicochemical Properties and Ligand Lipophilicity Efficiency in Addressing Drug Safety Risks". Annual Reports in Medicinal Chemistry 45: 381-391

26.Wager, T. T.; Hou, X.; Verhoest, P. R.; Villalobos, A. Moving beyond Rules: The Development of a Central Nervous System Multiparameter Optimization (CNS MPO) Approach To Enable Alignment of Druglike Properties. ACS Chem. Neurosci. 2010, 1 (6), 435-449.

27.Guimaráes,C.R.W., Mathiowetz,A.M., Shalaeva,M., Goetz,G., Liras,L. Use of 3D Properties to Characterize Beyond Rule-of-5 Property Space for Passive Permeation. J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 882-890.

28.Comer JEA. 2003. High-throughput measurements of logD and pKa. In: Waterbeemd Hvd, Lennerna's H, Artursson PV, editors. Drug bioavailability, Vol. 18. Weinheim: Wiley-VCH. pp 18-22. [MannholdR, Kubinyi H, Folkers G (Series Editor): Methods and principles in medicinal chemistry,vol 18.

29.Dearden , J. C. , Bresnen , G. M. The measurement of partition coeffi cients . Quant. Struct. - Act. Relat. 1988 , 7, 133 - 144 .

30.Gocan , S. , Cimpan , G. , Comer , J. Lipophilicity measurements by liquid chromatography . Adv. Chromatogr. 2006 , 44 , 79 - 176 .

31.Leo , A., Hansch , C. , Elkins , D. Partition coefficients and their uses . Chem. Rev. 1971,61, 525 - 616 .

32.Hansch, C., Leo , A., Hoekman , D. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants . American Chemical Society , Washington , 1995 , Vol. 2, p. 368 .

33.Caron , G. , Ermondi , G. , Scherrer , R. A. Lipophilicity, polarity, and hydrophobicity . In ADME/Tox Approaches , Van de Waterbeemd, H., Testa, B. (vol. eds.), Vol. 5 in Comprehensive Medicinal Chemistry , 2nd edn., Taylor, J. B., Triggle , D. J.(eds.), Elsevier, Oxford , 2007 , pp.

34. Slater , B. , McCormack , A., Avdeef, A. , Comer , J. E. pH - metric log P . 4. Comparison of partition coeffi cients determined by HPLC and potentiometric methods to literature values . J. Pharm.Sci. 1994 , 83 , 1280- 1283.

35.Takacs - Novak , K. , Avdeef , A. Interlaboratory study of log P determination by shake - fl ask andpotentiometric methods . J. Pharm.Biomed. Anal. 1996 ,14 , 1405 - 1413 .

36.Avdeef, A. pH - metric log P . Part 1. Difference plots for determining ion - pair octanol - water partition coeffi cients of multiprotic substances . Quant.Struct. -Activ. Relat. 1992 , 11, 510 - 517 .

37.Takacs - Novak , K. , Avdeef, A., Box , K. J. ,Podanyi, B. , Szasz , G. Determination of protonation macro - and microconstants and octanol/water partition coeffi cient of the antiinfl ammatory drug nifl umic acid . J. Pharm. Biomed. Anal. 1994 ,12, 1369 - 1377 .

38.Deak , К. , Takacs - Novak , К. , Tihanyi , К. ,Noszal , В. Physico -chemical profi ling of antidepressive sertraline: solubility, ionisation, lipophilicity . Med. Chem. 2006 , 2 , 385 - 389 .

39.Caron , G. , Ermondi , G. , Damiano , A. ,Novaroli , L. , Tsinman , O. , Ruell , J. A. , Avdeef , A. Ionization, lipophilicity, and molecular modeling to investigate permeability and other biological properties of amlodipine . Bioorg. Med. Chem. 2004 ,12 , 6107 - 6118 .

40.Гаврилов В.Ю. Характеристики измерения специфической поверхности систем различных составов. Гаврилов В.Ю., Фенелонов В.Б., Жейвот В.И., Шалаева М.Е.// Кинетика и катализ,-1987, 28(4), 959-964.

41.Шалаева М.Е. Газохроматографические исследования углеродных адсорбентов. Углеродный волокнистый материал актилен.// Шалаева М.Е, Жейвот В.И., Фенелонов В.Б., Фридман Л.И., Малахов В.В., Журнал аналитической химии. - 1993, 48(10), 1608-1614.

42.Жейвот В.И. Эффект наноструктуры на адсорбционные и хроматографические свойства углеродных адсорбентов. Жейвот В.И., Мороз Е.М., Зайковский В.И., Шалаева М.Е, Малахов В.В, Цикоза А.А.// Доклады академии наук.- 1995, 343(6), 781-784.

43.Zheivot, V. I. Intermolecular interactions in the sorbate-modified graphitized thermal carbon black system. Zheivot, V. I.; Shalaeva, M. E.; Gavrilov, V. Yu.; Fenelonov, V. В.; Ovsyannikova, I. A.; Malakhov, V. V. Inst. Catal., Novosibirsk, USSR. Journal of Chromatography (1989), 472(1), 155-61.

44.Poole , S. K. , Poole , C. F. Separation methods for estimating octanol -water partition coefficients . J. Chromatogr. В 2003 , 797 , 3 - 19 .

45.M.H. Abraham, J. Phys. Org. Chem. 6 (1993) 660.

46.M.H. Abraham, H.S. Chadha, G.S. Whiting, R.C. Mitchell, J.Pharm. Sci. 83 (1994) 1085.

47. M.H. Abraham, H.S. Chadha, J.P. Dixon, A.J. Leo, J. Phys. Org.Chem. (1994)712.

48.C.M. Du, K. Valko, C. Bevan, D. Reynolds, M.H. Abraham, Anal. Chem. 70 (1998) 4228.

49.K. Valko, C.M. Du, C.D. Bevan, D.P. Reynolds, M.H. Abraham, J. Pharm. Sci. 89 (2000) 1085.

50.K. Valko, C.M. Du, C. Bevan, D.P. Reynolds, M.H. Abraham, Current Med. Chem. 8(2001) 1137.

51.Mannhold, R.; Poda, G. I.; Ostermann, C. & Tetko, I. V. Calculation of Molecular Lipophilicity: State-of-the-Art and Comparison of Log P Methods on More Than 96,000 Compounds. J.Pharm.Sci. 2009, 98, 861893.

52.Rekker R.F., Mannhold R. Calculation of Drug Lipophilicity. -Weinheinv. VCH, 1992. - 112 p.

53.Klopman G., Li J.-Y., Wang S., Dimayuga M. Computer Automated log P Calculations Based on an Extended Group Contribution Approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1994. - Vol. 34, № 4. - P. 752-781.

54.Ghose A.K., Crippen G.M. Atomic Physicochemical Parameters for Three-Dimensional-Structure-Directed Quantitative Structure-Activity Relationships. 2. Modeling Dispersive and Hydrophobic Interactions // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1987. - Vol. 27, № 1. - P. 21-35.

55.Leahy D.E. Intrinsic Molecular Volume as a Measure of the Cavity Term in Linear Solvation Energy Relationships: Octanol-Water Partition Coefficients and Aqueous Solubilities // J. Pharm. Sci. - 1986. - Vol. 75, № 7. - P. 629-636.

56.Waterbeemd H., Mannhold R. Programs and Methods for Calculation of log P-values // Quant. Struct.-Act. Relat. - 1996. - Vol. 15, № 5. - P. 410412.

57.Moriguchi I., Kanada Y., Komatsu K. Van der Waals Volume and the Related Parameters for Hydrophobicity in Structure-Activity Studies // Chem. Pharm Bull. - 1976. - Vol. 24, № 8. - P. 1799-1806.

58. Scherrer, R. A.; Howard, S. M. Use of Distribution Coefficients in Quantitative Structure-Activity Relationships. J. Med. Chem.1911, 20, 5358.

59. Avdeef, A. Assessment of Distribution-pH Profiles. In Lipophilicity in Drug Action and Toxicology-, Pliska, V., Testa, В., van de Waterbeemd, H., Eds.; VCH: Weinheim, 1996; Chapter 5, pp 73-87.

60.Зенкевич И.Г. Единый закон вариаций любых свойств органических соединений в гомологических рядах // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 7. - С. 42-46.

61.Raevsky О.А. Molecular Lipophilicity Calculations of Chemically Heterogeneous Chemicals and Drugs on the Basis of Structural Similarity and Physicochemical Parameters // SAR QSAR Environ. Res. - 2001. -Vol. 12,№4.-P. 367-381.

62.Dimov N., Osman A., Mekenyan O., Papazova D. Selection of Molecular Descriptors Used in Quantitative Structure-Gas Chromatographic

Retention Relationships: I. Application to Alkylbenzenes and Naphthalenes // Analyt. Chim. Acta. - 1994. - Vol. 298, № 3. - P. 303317.

63.Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Моделирование связи структура - активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим.-фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 11. - С. 1294-1300.

64. Van de Waterbeemd Н, Testa В. 1987. The parametrization of lipophilicity and other structural properties in drug design. In: Testa B, editor. Advances in drug research. London: Academic Press, pp 85-225.

65.Crivori P, Cruciani G, Carrupt PA, Testa B. 2000. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecular structure. J MedChem 43:220^-2216.

66.Cronin MTD. 2006. The role of hydrophobicity in toxicity prediction. Curr Comput-Aided Drug Des 2:405^13.

67.Testa B, Crivori P, Reist M, Carrupt PA. 2000. The influence of lipophilicity on the pharmacokinetic behavior of drugs: Concepts and examples. Perspect Drug Discov Des 19:179-211.

68.van de Waterbeemd H, Smith DA, Jones ВС. 2001. Lipophilicity in PK design: Methyl, ethyl, futile. J Comput-Aided Mol Des 15:273-286.

69.Tetko IV. 2007. Prediction of physicochemical properties. In: Ekins S, editor. Computational toxicology: Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. pp 241275.

70.Fujita T, Iwasa J, Hansch C. 1964. A new substituent constant, p, derived from partition coefficients. J Am Chem Soc 86:5175-5180.

71 .Nys GG, Rekker RF. 1974. The concept of hydrophobic fragmental constants (f-values). II. Extension of its applicability to the calculation of lipophilicities of aromatic and hetero-aromatic structures. Chim Ther 9:361-374.

72.Klopman G, Zhu H. 2005. Recent methodologies for the estimation of n-octanol/water partition coefficients and their use in the prediction of membrane transport properties of drugs. Mini Rev Med Chem 5:127-133.

73.Mannhold R, Cruciani G, Dross K, Rekker R. 1998. Multivariate analysis of experimental and computational descriptors of molecular lipophilicity. J Comput-Aided Mol Des 12:573-581.

74.Tetko IV, Gasteiger J, Todeschini R, Mauri A, Livingstone D, Ertl P, Palyulin VA, Radchenko EV, Zefirov NS, Makarenko AS, Tanchuk VY,

Prokopenko VV. 2005. Virtual computational chemistry laboratory— Design and description. J Comput-Aided Mol Des 19:453-463.

75.Mannhold R, Petrauskas A. 2003. Substructure versus whole-molecule approaches for calculating log P. QSAR Comb Sci 22:466-475

76. A databank of evaluated octanol-water partition coefficients (LOGKOW), http://logkow.cisti.nrc.ca/ logkow/.

77.Tetko IV. 2002. Neural network studies. 4. Introduction to associative neural networks. J Chem Inf Comput Sci 42:717-728.

78.Tetko IV, Tanchuk VY, Villa AE. 2001. Prediction of n-octanol/water partition coefficients from PHYSPROP database using artificial neural networks and E-state indices. J Chem Inf Comput Sci 41: 1407-1421.

79.Tetko IV, Poda GI. 2004. Application of ALOGPS 2.1 to predict log D istribution coefficient for Pfizer proprietary compounds. J Med Chem 47: 5601-5604

80.Tetko IV, Livingstone DJ. 2006. Rule-based systems to predict lipophilicity. In: Testa B, van de Waterbeemd H, editors. Comprehensive medicinal chemistry II: In silico tools in ADMET, ed. Amsterdam: Elsevier, pp 649-668.

81.Moriguchi I, Hirono S, Liu Q, Nakagome I, Matsushita Y. 1992. Simple method of calculating octanol/water partition coefficient. Chem Pharm Bull 40:127-130.

82.ADMET Predictor(TM) version 2.3.0, Simulations Plus, Inc.

83.Caron G, Ermondi G. 2005. Calculating virtual logP in the alkane/water system (log P(N)(alk)) and its derived parameters deltalog P(N)(oct-alk) and log D(pH)(alk). J Med Chem 48:3269-3279.

84.Klamt A, Eckert F. 2001. COSMO-RS: A novel way from quantum chemistry to free energy, solubility and general QSAR-descriptors for partitioning. In: Ho"ltje H-D, Sippl W, editors. Rational approaches to drug design. Barcelona: Prous Science S.A. pp 195-205.

85. Albert A, Serjeant EP. 1984. The determination of ionization constants, 3rd edition. New York: Chapman and Hall.

86.Sugano K., Kansy M., Artursson P., Avdeev A., Bendels S., Di L„ Ecker G.F., Faller B., Fisher Y.,Gerebtzoff G., Lennemaes H., Senner F. Coexistence of passive and carrier-mediated processes in drug transport. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):597-614

87.Gampp H, Maeder M, Meyer CJ, Zuberbuhler AD. 1985. Calculation of equilibrium constants from multiwavelength spectroscopic data. I. Mathematical considerations. Talanta 32:95-101.

88.Seok Y-J, Yang K-S, Kang S-0. 1995. A simple spectrophotometric determination of dissociation constants of organic compounds. Anal Chim Acta 306:351-356.

89.Allen RI, Box KJ, Comer JEA, Peake C, Tam KY. 1998. Multiwavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants of ionizable drugs. J Pharm Biomed Anal 17:699-712.

90.Tam KY, Takacs-Novak K. 2001. Multi-wavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants: A validation study. Anal Chim Acta 434:157-167.

91.Avdeef A, Bûcher JJ. 1978. Accurate measurements of the concentration of hydrogen ions with a glass electrode: Calibrations using the Prideaux and other universal buffer solutions and a computer-controlled automatic titrator. Anal Chem 50:2137-2142.

92.Avdeef A, Comer JEA, Thomson S J. 1993. pH metric log P. 3. Glass electrode calibration in methanol-water, applied to pKa determination of water-insoluble substances. Anal Chem 65:42—49.

93.Comer JEA, Avdeef A, Box KJ. 1995. Limits for successful measurement of pKa and logP by pHmetric titration. Am Lab 4:36C-36I.

94.Ando HY, Heimbach T. 1997. pKa determinations by using a HPLC equipped with DAD as a flow injection apparatus. J Pharm Biomed Anal 16:31-37.

95.Manderscheid M, Eichinger T. 2003. Determination of pKa values by liquid chromatography. J Chromatogr Sci 41:323-326.

96.Roses M. 2004. Determination of the pH of binary mobile phases for reversed-phase liquid chromatography. J Chromatogr A 1037:283-298.

97. Beckers JL, Everaerts FM, Ackermans MT. 1991. Determination of absolute mobilities, pK values and separation numbers by capillary zone electrophoresis. Effective mobility as a parameter for screening. J Chromatogr A 537:407-428.

98. Cai J, Smith JT, Rassi ZE. 1992. Determination of the ionization constants of weak electrolytes by capillary zone electrophoresis. J High Résolut Chromatogr 15:30-32.

99. Cleveland JA, Benko MH, Gluck S J, Walbroehl YM. 1993. Automated pKa determination at low solute concentrations by capillary electrophoresis. J Chromatogr A 652:301-308.

100. Gluck SJ, Cleveland JA. 1994. Capillary zone electrophoresis for the determination of dissociation constants. J Chromatogr A 680:43-48.

101. Ishihama Y, Oda Y, Asakawa N. 1994. Microscale determination of dissociation constants of multivalent pharmaceuticals by capillary

electrophoresis. J Pharm Sci 83:1500-1507.

102. Mrestani Y, Neubert R, Munk A, Wiese M. 1998. Determination of dissociation constants of cephalosporins by capillary zone electrophoresis. J Chromatogr.A 803:273-278.

103. Barbosa J, Barron D, Jimenez-Lazano E. 1999. Electrophoretic behaviour of quinolines in capillary electrophoresis. Effect of pH and evaluation of ionization constants. J Chromatogr A 839:183-192.

104. Caliaro GA, Herbots CA. 2001. Determination of pKa values of basic new drug substances by CE. J Pharm Biomed Anal 26:427-434.

105. Jia Z, Ramstad T, Zhong M. 2001. Medium throughput pKa screening of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis. Electrophoresis 22:1112-1118.

106. Ishihama Y, Nakamura M, Miwa T, Kajima T, Asakawa N. 2002. A rapid method for pKa determination of drugs using pressure-assisted capillary electrophoresis with photodiode array detection in drug discovery. J Pharm Sci 91: 933-942.

107. Miller JM, Blackburn AC, Shi Y, Melzak AJ, Ando HY. 2002. Semi-empirical relationships between effective mobility, charge, and molecular weight of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis: Applications in drug discovery. Electrophoresis 23:28332841.

108. Wan H, Holmen A, Nagard M, Lindberg W. 2002. Rapid screening of pKa values of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis combined with short-end injection. J Chromatogr.A 979:369-377. Ornskov E, Linusson A, Folestad S. 2003. Determination of dissociation constants of labile drug compounds by capillary electrophoresis. J Pharm Biomed Anal 33:379-391.

109. Foulon C, Danel C, Vaccher C, Yous S, Bonté J-P, Goossens J-F. 2004. Determination of ionization constants ofN-imidazole derivatives, aromatase inhibitors, using capillary electrophoresis and influence of substituents onpKa shifts. J Chromatogr A 1035:131-136.

110. Simplicio AL, Gilmer JR, Frankish N, Sheridan H, Walsh JJ, Clancy JM. 2004. Ionisation characteristics and elimination rates of some aminoindanones determined by capillary electrophoresis. J Chromatogr A 1045:233-238.

111. Zhou C, Jin Y, Kenseth JR, Stella M, Wehmeyer KR, Heineman WR. 2005. Rapid pKa estimation using vacuum-assisted multiplexed capillary electrophoresis (VAMCE) with ultraviolet detection. J Pharm Sci 94:576-589.

112. Box К, Bevan С, Comer J, Hill A, Allen R, Reynolds D. 2003. High throughput measurement of pKa values in a mixed-buffer linear pH gradient system. Anal Chem 75:883-892.

113. Poole SK, Patel S, Dehring K, Workman H, Poole CF. 2004. Determination of acid dissociation constants by capillary electrophoresis. J Chromatogr A 1037:445-454.

114. Weinberger R. 2005. Determination of the pKa of small molecules by capillary electrophoresis. Am.Lab 37:36-38.

115. Jia Z. 2005. Physicochemical profiling by capillary electrophoresis. Curr Pharm Anal 1:41—56.

116. Wan H, Ulander J. 2006. High-throughput pKa screening and prediction amenable for ADME profiling. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2:139-155.

117. Desiraju, G.R. A Bond by Any Other Name. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 52-59.

118. Kuhn, В., Mohr, P. & Stahl, M. Intramolecular hydrogen bonding in medicinal chemistry. J.Med. Chem. 2010, 53, 2601-2611.

119. Шалабай, A.B. диссертации 2005 Внутримолекулярная водородная связь в органических соединениях с планарным квазициклом: квантовохимическое рассмотрение"

http ://fizmathim. com/vnutrimol ekuly arnaya-vodorodnaya-svyaz-v-organicheskih-soedineniyah-s-planarnym-kvazitsiklom-kvanto vohi m i cheskoe-rassmotr#i xzz2mLe4ttKO

120. Скворцов И.М. О разности теплот растворения в полярной неподвижной фазе двух изомеров, один из которых образует внутримолекулярную водородную связь // Журн. физич. химии. 1998. Т. 72, № 2. С. 340-343.

121. Скворцов И.М., Колесников С.А. Метод определения энергии внутримолекулярных водородных связей посредством газожидкостной хроматографии // Журн. физ. химии. 1973. Т. 47, вып 4. С. 785-788.

122. Rezai, Т., Yu, В., Millhauser, G. L., Jacobson, М. Р. & Lokey, R. S. Testing the conformational hypothesis of passive membrane permeability using synthetic cyclic peptide diastereomers. J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, 2510-2511.

123. Madrid, P. В., Liou, A. P., DeRisi, J. L. & Guy, R. K. Incorporation of an intramolecular hydrogen-bonding motif in the side chain of 4-aminoquinolines enhances activity against drug-resistant P. falciparum. J.Med.Chem. 2006, 49, 4535-4543.

124. McDonagh, A. F. & Lightner, D.A.Influence of conformation and intramolecular hydrogen bonding on the acyl glucuronidation and biliary excretion of acetylenic bis-dipyrrinones related to bilirubin. J.Med. Chem. 2007, 50, 480-488.

125. Rafi, S. B., Hearn, B. R., Vedantham, P., Jacobson, M. P. & Renslo, A. R. Predicting and improving the membrane permeability of peptidic small molecules. J.Med.Chem. 2012, 55, 3163-3169.

126. Labby,K.J.; Xue, J.M.; Ji, H.; Mataka, J.; Li, H.; Martasek, P.; Roman, L.J.; Poulos, T.L.; Silverman, R.B. Intramolecular hydrogen bonding: A potential strategy for more bioavailable inhibitors of neuronal nitric oxide synthase. Bioorg.&Med.Chem, 2012, 20, 2435-2443.

127. Desai, P. V., Raub, T. J.; Blanco, M.-J.; How hydrogen bonds impact P-glycoprotein transport and permeability, Bioorg.&Med.Chem. Let. 2012, 22, 6540-6548.

128. D'Andrea, P., Mauro, S., Porcelloni, M., Rossi, C., Altamura, M„ Catalioto, R.M., Giuliani, S., Maggi, C.A.,Fattori, D. hNK2 receptor antagonists. The use of intramolecular hydrogen bonding to increase solubility and membrane permeability. Bioorg.&Med.Chem. Let. 2011, 21, 1807-1809.

129. von Geldern, T.W.; Hoffman, D.J.; Kester, J.A.; Nellans,

H.N.; Dayton, B.D.; Calzadilla, S.V.; Marsh, K.C.; Hernandez, L.; Chiou, W.; Dixon, D.B.; Wu-Wong, J.R.; Opgenorth, T.J. Azole endothelin antagonists. 3. Using delta logP as a tool to improve absorption. J.Med.Chem. 1996, 39, 982-991.

130. Alex, A., Millan, D. S., Perez, M., Wakenhut, F. & Whitlock, G.A. Intramolecular hydrogen bonding to improve membrane permeability and absorption in beyond rule of five chemical space. Med. Chem. Comm. 2011, 2, 669-674.

131. Carrupt, P.-A.; Testa, B.; Bechalany, A.; El Tayar, N.; Descas, P.; Perrissoud, D.; Morphine 6-glucuronide and morphine 3-glucuronide as molecular chameleons with unexpected lipophilicity. J.Med. Chem. 1991, 34, 1272-1275.

132. Abraham, M.H.; Acree, W.E. Jr; Leo, A.J.; Hoekman,

D.; Cavanaugh, J.E. Water - Solvent Partition Coefficients and DLog P Values as Predictors for Blood - Brain Distribution; Application of the Akaike Information Criterion. J.Pharm. Sci, 2010,99, 2492-2501.

133. Liu, X., Testa, B. & Fahr, A. Lipophilicity and its relationship with passive drug permeation. Pharm.Res. 2011, 28, 962-977.

134. Etter, M. С. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds. Acc. Chem. Res. 1990, 23 (4), 120-126.

135. Кировская И. А. Рентгенографические, электронно-микроскопические и спектроскопические исследования полупроводников системы ZnTe-CdSe. Кировская И.А., Васина М.В., Шалаева М.Е. и др.// Омский научный вестник. 2013, №12.

136. Bilton, С., Allen, F. Н., Shields, G. Р. & Howard, J. А. К. Intramolecular hydrogen bonds: common motifs, probabilities of formation and implications for supramolecular organization research papers. Acta Cryst. 2000, B56, 849-856.

137. Grabowski, S. J. Hydrogen bonding strength—measures based on geometric and topological parameters. J.Phys.Org. Chem. 2004, 17, 1831.

138. Jeffrey, G. An Introduction to Hydrogen Bonding. Oxford University Press: New York, 1997, pp. 218-219.

139. Young,R.C.: Mitchell,R.C.: Brown,Т.Н.; Ganellin,C.R.; Griffiths,R .; Jones,M.; Rana,K.K.; Saunders, D.; Smith, I.R,; Sore, N.E.; Wilks, T. J. Development of a new physicochemical model for brain penetration and its application to the design of centrally acting H 2 receptor histamine antagonists. J.Med.Chem. 1988, 31, 656-671.

140. Goodwin, J.; Conradi, R.; Ho, N.; Burton, P. Physicochemical determinants of passive membrane permeability: role of solute hydrogen-bonding potential and volume. J.Med.Chem. 2001,44(22), 3721-3729.

141. El Tayar, N.; Tsai, R. S.; Testa, В.; Carrupt, P. A. & Leo, A. Partitioning of solutes in different solvent systems: the contribution of hydrogen-bonding capacity and polarity. J.Pharm.Sci. 1991, 80, 590-598.

142. Zissimos, A.M.; Abraham, M.H.; Barker, M.C.; Box, K.J. & Tarn, K.Y. Calculation of Abraham descriptors from sol vent-water partition coefficients in four different systems; evaluation of different methods of calculation. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002,2, 470-477.

143. Toulmin, A.; Wood, M.; Kenny, P. Toward prediction of alkane/water partition coefficients. J. Med. Chem. 2008, 51, 3720-3730.

144. Avdeef, A. Physicochemical Profiling (Solubility, Permeability and Charge State). Curr. Top. Med. Chem. 2001, 1, 277-351.

145. Steyaert, G.; Lisa, G.; Gaillard, P.; Boss, G.;

Reymond, F.; Girault, H.; Carrupt, P.-A. and Testa, B. Intermolecular Forces Expressed in 1,2-Dichloroethane/Water Partition Coefficients: A Solvatochromic Analysis. J. Chem. Soc., Faraday Trans., 1997, 93, 401406.

146. Novaroli, L.; Bouchard, G.; Caron, G.; Fruttero, R.; Carrupt, P.A.; Testa, B. The lipophilicity behaviour of COMT inhibitors, CHIMIA. 2002, 56, 344- 344,

147. Caron, G. and Ermondi, G. A comparison of calculated and experimental parameters as sources of structural information: the case of lipophilicity-related descriptors. Mini reviews in Med. Chem. 2003, 3, 821-830.

148. Carrupt, P. A.; Testa, B.; Gaillard, P. Computational approaches to lipophilicity: methods and applications. In: Reviews in Computational Chemistry, Ed.: Lipkowitz, K. B.; Boyd, D. B. Vol.11; Wiley: 1997, 241315.

http://onlinelibrarv.wilev.com/doi/10.1002/9780470125885.ch5/summarv

149. Caron, G. & Ermondi, G. Calculating virtual log P in the alkane/water system (log P(N)(alk)) and its derived parameters deltalog P(N)(oct-alk) and log D(pH)(alk). J.Med.Chem. 2005,48, 3269-79.

150. Sakuratani, S., Kasai, K., Noguchi, Y. & Yamada, Y. Comparison of Predictivities of Log P Calculation Models Based on experimental Data of 134 Simple Organic Compounds. QSAR & Combinatorial Science. 2007, 26, 109-116.

151. Wittekindt, C. & Klamt, A. COSMO-RS as a Predictive Tool for Lipophilicity. QSAR & Combinatorial Science. 2009, 28, 874-877.

152. Lombardo F, Shalaeva M.Y, Tupper K.A, Gao F, Abraham M.H. ElogPoct: a tool for lipophilicity determination in drug discovery. J Med Chem. 2000 July 27;43(15):2922-8.

153. Lombardo F, Shalaeva MY, Tupper KA, Gao F. ElogD(oct): a tool for lipophilicity determination in drug discovery. 2. Basic and neutral compounds. J Med Chem. 2001 Jul 19;44(15):2490-7.

154. EP Patent 1,126,277, 2001 F Lombardo, MY Shalaeva, KA Tupper Determination of log P coefficients via A RP-HPLC column.

155. EP Patent 1,239,280, 2002 F Lombardo, MY Shalaeva, KA Tupper - ElogDoct: A tool for lipophilicity determination in drug discovery basic and neutral compounds.

156. Shalaeva M, Kenseth J, Lombardo F, Bastin A. Measurement of dissociation constants (pKa values) of organic compounds by multiplexed capillary electrophoresis using aqueous and cosolvent buffers. J Pharm Sci. 2008 Jul;97(7):2581-606.

157. Shalaeva,M., Caron,G., Abramov,Y.A., 0'Connell,T.N., Plummer,M.S., Yalamanchi,G., Farley,K.A, Goetz,G.H., Philippe,L., Shapiro,M.J., Integrating Intramolecular Hydrogen Bonding (IMHB)

Considerations in Drug Discovery Using AlogP As a Tool. J. Med. Chem. 2013, 56, 4870-4879.

158. Pagliara, A.; Khamis, E.; Trinh, A.; Carrupt, P.-A.; Tsai, R.-S.; Testa, B. Structural Properties Governing Retention Mechanisms on RP-HPLC Stationary Phases used for Lipophilicity Measurements. J. Liq. Chromatogr. 1995,18, 1721-1745.

159. Minick, D. J.; Frenz, J. H.; Patrick, M. A.; Brent, D. A. A Comprehensive Method for Determining Hydrophobicity Constants by Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography. J. Med. Chem. 1988,31, 1923-1933.

160. Morelock, M. M.; Choi, L. L.; Bell, G. L.; Wright, J. L. Estimation and Correlation of Drug Water Solubility with Pharmacological Parameters Required for Biological Activity. J. Pharm. Sci. 1994, 83, 948-952.

161. Дейнека В.И. Метод анализа относительного удерживания в. ВЭЖХ. Определение, применения и роль параметра logP системы н-октанол вода. Ж. физ. химии.-2006.-Т.80.-С. 1083-1088.

162. Yamagami, С.; Araki, К.; Ohnishi, К.; Hanasato, К.; Inaba, Н.; Aono, М.; Ohta, A. Measurement and Prediction of Hydrophobicity Parameters for Highly Lipophilic Compounds: Application of the HPLC Column-Switching Technique to Measurement of logP of Diarylpyrazines. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1299-1304.

163. Avdeef A, Comer JEA, Thomson SJ. 1993. pHmetric log P. 3. Glass electrode calibration in methanol-water, applied to pKa determination of water-insoluble substances. Anal Chem 65:42-49.

164. Avdeef A, Box KJ, Comer JEA, Gilges M, Hadley M, Hibbert C, Patterson W, Tam KY. 1999. pH-metric logP 11. pKa determination of waterinsoluble drugs in organic solvent-water mixtures. J Pharm Biomed Anal 20:631-641.

165. Buckenmaier SMC, McCalley DV, Euerby MR. 2004. Determination of ionisation constants of organic bases in aqueous methanol solutions using capillary electrophoresis. J Chromatogr A 1026: 251-259.

166. Barbato, F.; Caliendo, G.; LaRotonda, M. I.; Morrica, P.; Silipo,C.; Vittoria, A. Relationships between octanol-water partition data, chromatographic indices and their dependence on pH in a set of beta-adrenoceptor blocking agents. Farmaco 1990, 45, 647-663.

167. Stopher, D.; McClean, S. An improved method for the determination of distribution coefficients. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 144.

168. LaRotonda, M. I.; Amato, G.; Barbato, F.; Silipo, C.; Vittoria, A. Relationship between Octanol-Water partition Data, Chromatographic Indices and their Dependence on pH in a Set of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Quant. Struct. Act. Relat. 1983, 2, 168-173.

169. Fujita, Т.; Iwasa, J.; Hansh, C. A new substituent constant, d, derived from partition coefficients. J. Am. Chem. Soc. 1965, 86, 51755180.

170. Bundgaard, H.; Falch, E. Allopurinol prodrugs. II. Synthesis, hydrolysis kinetics and physicochemical properties of various N-acyloxylmethyl allopurinol derivatives. Int. J. Pharm. 1985,24, 307-325.

171. Carelli, V.; Di Colo, G.; Nannipieri, E.; Serafini, M. F. Enhancement effects in the permeation of Alprazolam through hairless mouse skin. Int. J. Pharm. 1992, 88, 89-97.

172. Sirius Technical Application Notes, 1995, vol. 2. Sirius Analytical Instruments, Ltd.: Forest Row: East Sussex RH18 5DW, U.K.

173. Barbato, F.; LaRotonda, M. I.; Quaglia, F. Chromatographic indices determined on an immobilized artificial membrane (IAM) column as descriptors of lipophilic and polar interactions of 4-phenyldihydropyridine calcium-channel blockers with biomembranes. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 311-318.

174. Okada, J.; Esaki, Т.; Fujieda К. 13C nuclear magnetic resonance spectra of antipyrine derivatives and their application to Hansch analysis. Chem. Pharm. Bull. 1916, 24,6\-l\.

175. Lu" llmann, H.; Wehling, M. The binding of the drugs to different polar lipids in vitro. Biochem. Pharmacol. 1979,28, 3409-3415.

176. Lacko, L.; Wittke, B. The affinities of benzodiazepines to the transport protein of glucose in human erythrocytes. Arzneim.- Forsch. 1984, 34, 403-407.

177. Дейнека В.И. Использование обращенно-фазовой ВЭЖХ в установлении подлинности жиров и масел. / Дейнека JI.A., Анисимович И.П., Перистый И.А., Туртыгин А.В.// Зав.Лаб. Диагностика мат. - 2008. -Т.74, №3. - С. 15-19.

178. Анисимович И.П. Модулирование селективности разделения сорбатов за счет образования супрамолекулярных комплексов в подвижной фазе. / Дейнека В.И., Дейнека Л.А., Селеменев В.Ф. / Сорбционные и хроматографические процессы. -2010. -Т. 10, Вып.З.-

c. 401-408.

179. Lin J, Sahakian DC, Morais SMd, Xu JJ, Polzer RJ, Winter SM. 2003. The role of absorption, distibution, metabolism, excretion and toxicity in drug discovery. Curr Top Med Chem 3:1125-1154.

180. Lombardo F, Obach RS, Shalaeva MY, Gao F. 2004. Prediction of human volume of distribution values for neutral and basic drugs. 2. Extended data set and leave-class-out statistics. J Med Chem 47:12421250.

181. Gong X, Yeung ES. 1999. An absorption detection approach for multiplexed capillary electrophoresis using a linear photodiode array. Anal Chem 71:4989-4996.

182. Pang H-m, Kenseth J, Coldiron S. 2004. Highthroughput multiplexed capillary electrophoresis in drug discovery. Drug Discov Today 9:1072-1080.

183. Kane RS, Glink PT, Chapman RG, MacDonald JC, Jensen PK, Gao H, Pasa-Tolic L, Smith RD, Whitesides GM. 2001. Basicity of the amino groups of the aminoglycoside amikacin using capillary electrophoresis and coupled CE-MS-MS techniques. Anal Chem 73:4028-4036.

184. Wan H, Holmen AG, Wang Y, Lindberg W, Englund M, Nagard MB, Thompson RA. 2003. High throughput screening of pKa values of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis and mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 17:2639-2648.

185. 44. Avdeef A, Box KJ, Comer JEA, Gilges M, Hadley M, Hibbert C, Patterson W, Tam KY. 1999. pH-metric logP 11. pKa determination of water insoluble drugs in organic solvent-water mixtures. J Pharm Biomed Anal 20:631-641.

186. Buckenmaier SMC, McCalley DV, Euerby MR. 2004. Determination of ionisation constants of organic bases in aqueous methanol solutions usingcapillary elec 47. Canals I, Oumada FZ, Roses M, Bosch E. 2001. Retention of ionizable compounds on HPLC. 6. pH measurements with the glass electrode in methanol-water mixtures. J Chromatogr A 911:191-202.

187. Roses M, Bosch E. 2002. Influence of mobile phase acid-base equilibria on the chromatographic behavior of protolytic compounds. J Chromatogr A 982:1-30.

188. Ruiz R, Rafols C, Roses M, Bosch E. 2003. A potentially simpler approach to measure aqueous pKa of insoluble basic drugs containing amino groups. J Pharm Sci 92:1473-1481.

146

189. Porras SP, Riekkola M-L, Kenndler E. 2001. Capillary zone electrophoresis of basic analytes in methanol as non-aqueous solvent. Mobility and ionisation constant. J Chromatogr A 905:259-268.

190. Cantu MD, Hillebrand S, Carrilho E. 2003. Determination of the dissociation constants (pKa) of secondary and tertiary amines in organic media by capillary electrophoresis and their role in the electrophoretic mobility order inversion. J Chromatogr A 1068:99-105.

191. Psurek A, Scriba GKE. 2003. Peptide separations and dissociation constants in nonaqueous capillary electrophoresis: Comparison of methanol and aqueous buffers. Electrophoresis 24:765-773.

192. Barron D, Jimenez-Lozano E, Barbosa J. 2001. Prediction of electrophoretic behaviour of a series of quinolines in aqueous methanol. J Chromatogr A 919:395-406.

193. Jimenez-Lozano E, Marques I, Barron D, Beltran JL, Barbosa J. 2002. Determination of pKa values of quinolines from mobility and spectroscopic data obtained by capillary electrophoresis and a diode array detector. Anal Chim Acta 464:37^5.

194. Bellini S, Uhrova M, Deyl Z. 1997. Determination of the thermodynamic equilibrium constants of water-insoluble (sparingly soluble) compounds by capillary electrophoresis. J Chromatogr A772:91-101.

195. Yasuda M. 1959. Dissociation constants of some carboxylic acids in mixed aqueous solvents. Bull Chem Soc Jpn 32:429^432.

196. Shedlovsky T. 1962. The behaviour of carboxylic acids in mixed solvents. In: Pesce B, editor. Electrolytes. New York: Pergamon Press, pp 146-151.

197. Hasegawa J, Fujita T, Hayashi Y, Iwamoto K, Watanabe J. 1984. pKa determination of verapamilby liquid-liquid partition. J Pharm Sci 73:442-445.

198. Taka'cs-Nova'k K, Box KJ, Avdeef A. 1997. Potentiometric pKa determination of water-insoluble compounds: Validation study in methanol/water mixtures. Int J Pharm 151:235—248.

199. Kaufman JJ, Semo NM, Koski WS. 1975 Microelectrometric titration measurement of the pKa's and partition and drug distribution coefficients of narcotics and narcotic antagonists and their pH and temperature dependence. J Med Chem 18: 647-655.

200. Avdeef A. 1993. Application and theory guide to pH-metric pKa and log P determination. Forest Row, UK: Sirius Analytical Instruments Ltd.

201. Bergstro'm CAS, Strafford M, LazorovaL, Avdeef A, Luthman K, Artursson P. 2003. Absorption classification of oral drugs based on molecular surface properties. J Med Chem 46:558-570.

202. Oka H, Ito Y, Matsumoto H. 2000. Chromatographic analysis of tetracycline antibiotics in foods. J Chromatogr A 882:109-133.

203. Righetti PG, editor. 1996. Capillary electrophoresis in analytical biotechnology. New York: CRC Press.

204. Nogales Vd, Ruiz R, Roses M, Rafols C, Bosch E. 2006. Background electrolytes in 50% methanol/ water for the determination of acidity constants of basic drugs by capillary zone electrophoresis. J Chromatogr A 1123:113-120.

205. Alelyunas, Y. W., Pelosi-Kilby, L., Turcotte, P., Kary, M.-B. & Spreen, R. C. A high throughput dried DMSO LogD lipophilicity measurement based on 96-well shake-flask and atmospheric pressure photoionization mass spectrometry detection. J.Chrom.A. 2010,1217, 1950-1955.

206. Ford, H., Merski, C. & Kelley, J. A rapid microscale method for the determination of partition coefficients by HPLC. J.Liq.Chrom. 1991, 14, 3365-3386.

207. Mason, B. Chapter 6. High-Throughput Measurement of Physicochemical Properties. In: Drug Bioavailability: Estimation of Solubility, Permeability, Absorption and Bioavailability. Ed.: Waterbeemd H.; Testa, B. Vol.40, 2nd ed,; Wiley: 2009,118. http://onlinelibrarv.wilev.eom/doi/l 0.1002/9783527623860.ch6/summarv

208. Gulyaeva N, Zaslavsky A, Lechner P, Chlenov M, Chait A, Zaslavsky B. Relative hydrophobicity and lipophilicity of beta-blockers and related compounds as measured by aqueous two-phase partitioning, octanol-buffer partitioning, and HPLC. Eur. J. Pharm. Sci. 2002,17, 81-93.

209. Klamt, A. The COSMO and COSMO-RS solvation models. Wiley Interdisciplinary Reviews: Comp. Mol. Sci. 2011, 1, 699-709.

210. http://analiza.com/index.html

211. Shalaeva, M.; Philippe, L.; Plummer, M.; Che, Y.; Abramov, Y.; Kestranek, A.; Ford, M. ALogP as a Molecular Descriptor - Measurement and Prediction. Keystone Symposia "Computer-Aided Drug Design ", 2010, Whistler, Canada.

212. Caron, G.; Steyaert, G.; Pagliara, A.; Reymond, F.; Crivori, P.; Gaillard, P.; Carrupt, P.A.; Avdeef, A.; Comer, J.E.; Box, K.J.; Girault, H.H.; Testa, B. Structure-lipophilicity relationships of neutral and

protonated ß-blockers. Part I. Intra- and Intermolecular Effects in Isotropic Solvent Systems. Helv. Chim. Acta. 1999, 82, 1211-1222.

213. Baxter, N. J. and Williamson, M. P. Temperature dependence of 1H chemical shifts in proteins. J. Biomol. NMR. 1997, 9, 359-369.

214. Becke, A. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. Phys. Rev A. 1988, 38, 3098-3100.

215. Perdew, J. P. Density-functional approximation for the correlation energy of the inhomogeneous electron gas. Phys. Rev В. 1986, 34, 88228824.

216. Perdew, J. P. Erratum: density-functional approximation for the correlation energy of the inhomogeneous electron gas. Phys. RevB. 1986, 34, 7406-7406.

217. Schäfer, A., Huber, C. & Ahlrichs, R. Fully optimized contracted Gaussian basis sets of triple zeta valence quality for atoms Li to Kr. J. Chem. Phys., 1994, 100, 5829-5835.

218. Кировская И.А. Химический состав и кислотно-основные свойства поверхности твердых растворов (ZnTe)x-(CdSe)i_x. Кировская И.А., Васина М.В., Шалаева М.Е. и др.// Омский научный вестник. 2013, №12.

219. http://fizmathim.com/vnutrimolekulyamaya-vodorodnaya-svyaz-v-organicheskih-soedineniyah-s-planarnym-kvazitsiklom-kvantovohimicheskoe-rassmotr#ixzz2mLe4ttKO

220. Lombardo F, Obach RS, Shalaeva MY, Gao F. Prediction of volume of distribution values in humans for neutral and basic drugs using physicochemical measurements and plasma protein binding data. J Med Chem. 2002 Jun 20;45(13):2867-76.

221. Shalaev E, Shalaeva M, Zografi G. The effect of disorder on the chemical reactivity of an organic solid, tetraglycine methyl ester: change of the reaction mechanism. J Pharm Sei. 2002 Feb;91(2):584-93.

222. US Patent 6,548,307, 2003 F Lombardo, MY Shalaeva, KA Tupper Determination of logP coefficients via a RP-HPLC column.

223. Lombardo F, Gifford E, Shalaeva MY. In silico ADME prediction: data, models, facts and myths. Mini Rev Med Chem. 2003 Dec;3(8):861-75. Review.

224. Lombardo F, Obach RS, Shalaeva MY, Gao F. Prediction of human volume of distribution values for neutral and basic drugs. 2. Extended data set and leave-class-out statistics. J Med Chem. 2004 Feb 26;47(5):1242-50.

225. Lombardo,F.; Shalaeva, M.; Bissett, В.; Chistokhodova,N..

Physicochemical and Biological Profiling in Drug Research. ELogD7.4 20,000 compounds later:Refinements, Observations, and Applications. Pfizer Global R&D, Groton Labs, Groton, CT, USA. Pharmacokinetic Profiling in Drug Research. Biological, Physicochemical and Computational Strategies (2006), 187-201. Publisher: Wiley-VCH Verlag Helvetica Chimica Acta - Zurich.

226. Lee PH, Ayyampalayam SN, Carreira LA, Shalaeva M, Bhattachar S, Coselmon R, Poole S, Gifford E, Lombardo F. In silico prediction of ionization constants of drugs. Mol Pharm. 2007 Jul-Aug;4(4):498-512.

227. Zhu, Z.; Shalaeva, M.; Pollastri, M. P.; Stanton, R. V. Tautomer stability and pKa evaluation. Molecular Informatics, Pfizer Research Technology Center, Cambridge, MA, USA. Abstracts of Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, United States, August 19-23, (2007), COMP-481. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C