Клинико-морфологические варианты гетерогенности остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кабалык Максим Александрович

• Кабалык Максим Александрович
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Кабалык Максим Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ И ФЕНОТИПАХ ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ

1.1. Роль и место сердечно-сосудистой коморбидности при остеоартрите

1.2. Современные представления о фенотипах остеоартрита

1.3. Генетические и молекулярные взаимосвязи остеоартрита и сердечнососудистых заболеваний

1.3.1 Генетические паттерны остеоартрита и сердечно-сосудистой коморбидности

1.3.2 Молекулярные механизмы патогенеза как основа для выделения фенотипов остеоартрита и сердечно-сосудистой коморбидности

1.4. Методы визуализации в диагностике структурных особенностей остеоартрита

1.5. Современные возможности и перспективы персонифицированной терапии остеоартрита с учётом фенотипа и сердечно-сосудистой коморбидности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклинические методы

2.3.2. Общелабораторные и инструментальные методы

2.3.3. Молекулярные методы исследования

2.3.4. Генетические методы

2.3.5. Морфологические методы

2.3.6. Рентген-морфологические методы

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНЫЕ ФЕНОТИПЫ ОСТЕОАРТРИТА В УСЛОВИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ

3.1. Характеристика коморбидной патологии при остеоартрите

3.1.2. Клинические фенотипы остеоартрита в условиях сердечнососудистой коморбидности

3.2. Встречаемость и структура однонуклеотидных полиморфизмов конституциональных, регуляторных генов соединительной ткани и окислительного стресса у больных остеоартритом в условиях сердечнососудистой коморбидности

3.2.1. Встречаемость и структура однонуклеотидных полиморфизмов конституциональных генов соединительной ткани у больных остеоартритом в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.2.2. Встречаемость и структура однонуклеотидных полиморфизмов регуляторных генов оксидативного стресса у больных остеоартритом в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.2.3. Встречаемость и структура однонуклеотидных полиморфизмов регуляторных генов воспалительного ответа у больных остеоартритом в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.3. Молекулярные механизмы и фенотипы остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.3.1. Иммунные механизмы в патогенезе остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.3.2. Регуляция клеточного цикла, пролиферации и оксидативного стресса в патогенезе остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

3.3.3. Молекулярные фенотипы остеоартрита

3.3.4 Эффективность препаратов замедленного структурно-модифицирующего действия в зависимости от фенотипа остеоартрита (клиническое исследование)

ГЛАВА 4. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕНОТИПОВ ОСТЕОАРТРИТА В УСЛОВИЯХ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ

4.1. Морфофункциональные особенности суставного хряща и субхондральной кости при ОА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

4.1.1. Гистохимические характеристики суставного хряща и субхондральной кости при ОА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

4.1.2. Морфометрические характеристики суставного хряща и субхондральной кости при ОА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

4.2. Структурные фенотипы остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

4.2.1. Диагностические возможности полуколичественной оценки магнитно-резонансных томограмм в диагностике остеоартрита

4.2.2 Классификация структурных фенотипов остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

4.2.3 Взаимосвязь сосудистого ремоделирования с микроструктурными изменениями в тканях суставов и формировании фенотипов остеоартрита

4.3. Молекулярно-клеточные механизмы развития остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности (экспериментальное исследование)

4.3.1. Особенности ремоделирования суставного хряща при артериальной гипертонии, дислипидемии и их сочетаниях

4.3.2. Особенности ремоделирования субхондральной кости при артериальной гипертонии, дислипидемии и их сочетаниях

4.3.3. Экспрессия эндотелий-зависимых факторов и регуляторов клеточного цикла в суставном хряще и субхондральной кости в условиях экспериментальной артериальной гипертонии, гиперлипидемии и их сочетании

4.4. Молекулярно-клеточные эффекты ингибирования фактора роста эндотелия сосудов при остеоартрите (экспериментальное исследование)

4.4.1. Характеристика гистохимических изменений в тканях суставов в ходе эксперимента

4.4.2. Морфометрическая характеристика тканевых и клеточных изменений в ходе эксперимента

4.4.3. Иммуногистохимическая характеристика экспрессии УЕОБ и ММР-9 в ходе эксперимента

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогнозирование и персонифицированная терапия остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространённым заболеванием, включенным в XIII класс Международной классификации болезней (МКБ-10) [1, 9, 444, 455]. По данным Всемирной организации здравоохранения 10% населения мира имеют ОА [454]. За последние 20 лет отмечается увеличение общей заболеваемости ОА среди населения Российской Федерации. Так, по данным В.А. Насоновой и соавт. в 1996 году этот показатель составлял 9,9 на 1000 взрослого населения с динамикой роста болезненности в период с 1994 г. по 1998 г. до 44% [6]. В то время как согласно данным Росстата в 2016 году зарегистрировано уже 35,7 пациентов с ОА на 1000 взрослого населения [13]. Первичная заболеваемость с 1996 года выросла с 2,8%о до 6,7 %о на 2016 год, что составило +139% [24]. Рост заболеваемости и распространённости ОА с одной стороны напрямую связан с изменением демографического состава населения и увеличением доли лиц старших возрастных групп, с другой может быть обусловлен накоплением среди лиц трудоспособного возраста популяции с ожирением, артериальной гипертонией (АГ), изменением углеводного обмена и другими факторами сердечно-сосудистого риска. ОА обуславливает высокие экономические потери в связи с утратой трудоспособности, необходимостью оказания затратной

высокотехнологичной помощи, проведением социальной и медицинской реабилитации [42, 388].

Не прослеживается прямая связь между наличием ОА и показателями смертности населения. Тем не менее специально организованные исследования указывают на связь ОА с соматическими заболеваниями и увеличением смертности среди группы коморбидных пациентов с ОА [213, 288, 306]. Среди коморбидного фона у пациентов ОА особое место занимают факторы сердечно-сосудистого риска и наличие сердечно-сосудистых заболеваний [252, 363], что в реальной клинической практике ограничивает

использование возможных терапевтических ресурсов как в лечении ОА, так и кардиоваскулярной патологии [188, 306]. Низкие резервы мобильной активности в сочетании с хронической болью у пациентов с ОА усугубляют течение заболеваний сердечно-сосудистой системы [31, 32]. С другой стороны, высказываются соображения о самостоятельной роли факторов сердечно-сосудистого риска в развитие и прогрессию ОА. В частности, обсуждается вклад дислипидемии, эндотелиальной дисфункции с последующим сосудистым ремоделированием в деградацию тканей суставов при ОА [73, 204, 205, 319]. В связи с этим было сделано предположение о наличии общих патогенетических факторов ССЗ и ОА [100, 204]. Гипотеза о существовании общей цепи событий в основе патогенеза ОА и кардиоваскулярной патологии находится в зоне активного обсуждения. К настоящему времени не определены как общие, так и индивидуализированные механизмы повреждающего действия факторов риска в развитие коморбидности ОА и сердечно-сосудистых заболеваний, что является существенным препятствием для разработки и реализации персонифицированных подходов к профилактике и лечению.

ОА - это гетерогенное заболевание, которое характеризуется развитием клеточным стрессом и, как следствие, деградаций внеклеточного матрикса тканей суставов. Клеточный стресс развивается вследствие активации провоспалительных механизмов врожденного иммунитета и неадаптивных репаративных ответов на внешние факторы [98]. Под гетерогенностью ОА понимают множество фенотипов, которые имеют схожие молекулярно-генетические и морфологические процессы [261]. Имеются весомые основания считать, что многообразие форм ОА реализуется на молекулярном, структурном и клиническом уровнях [317, 318]. Вместе с тем отсутствуют чёткие дискриминанты эндотипов, субтипов и фенотипов ОА. Разделение когорты больных ОА по молекулярным, структурным признакам может рассматриваться в качестве перспективного направления с клинической и патогенетической точек зрения.

Актуальность избранной темы обусловлена научной и практической необходимостью определения роли сердечно-сосудистой коморбидности в патогенезе ОА. Чрезвычайно важным является изучение механизмов фенотипической гетерогенности ОА в условиях кардиоваскулярной коморбидности с целью разработки персонифицированных подходов к диагностике и лечению.

Степень разработанности темы диссертации

В современной литературе имеются данные, касающиеся вопроса влияния ОА на тяжесть коморбидной патологии [307, 276]. Имеются данные об общих факторах прогрессирования и системных проявлений коморбидных форм патологии при ОА [247, 282]. Работами российских и зарубежных авторов показано, что ОА является коморбидным заболеванием с преобладанием кардиоваскулярных патологий [246, 273]. Имеются единичные сообщения, носящие описательный характер относительно особенностей течения ОА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности. Высказываются мысли о связи между состоянием системы кровообращения и костно-суставного аппарата, влиянием сосудистой дисфункции на процессы ремоделирования костной и хрящевой ткани [282]. В литературе недостаточно освящены вопросы распространённости факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, подходы к комплексной оценке персонального абсолютного суммарного сердечно-сосудистого риска больных ОА с учётом факторов заболевания. Недостаточное внимание уделено комплексной оценке нарушений, ассоциированных с процессами системного воспаления, оксидативным стрессом, эндотелиальной дисфункцией, ремоделированием сосудов, а также взаимосвязь указанных факторов с клинико-функциональными параметрами при сочетании ОА и ССЗ. Не изучены полиморфизмы генов, лежащий в основе коморбидности ОА и кардиоваскулярной патологии. Незаслуженно мало внимания уделено вопросам дискриминации когорты больных ОА в зависимости от

фенотипических особенностей. Отсутствует общее понимание фенотипа исходя из молекулярно-генетических, структурно-морфологических и клинических особенностей ОА. Остаются нерешенными вопросы совместного управления сердечно-сосудистыми заболеваниями и ОА, не разработаны алгоритмы диагностики и классификации сердечно-сосудистой коморбидности, очевидно, формирующей особый фенотип остеоартрита.

Цель исследования

Установить морфо-функциональные и молекулярно-генетические закономерности в формировании различных фенотипов остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности, разработать многоуровневые алгоритмы прогнозирования и персонифицированной терапии.

Задачи исследования

1. Разработать способы дифференциальной диагностики клинических вариантов остеоартрита в зависимости от структурных и клинических фенотипов в условиях сердечно-сосудистой коморбидности.

2. Выяснить вклад полиморфизмов структурных и регуляторных генов соединительной ткани, воспаления и оксидативного стресса в развитие остеоартрита с учётом сердечно-сосудистой коморбидности.

3. Изучить роль воспаления, апоптоза, оксидативного стресса, соединительнотканного метаболизма, эндотелиальной дисфункции, посттрансляционной модификации белков в развитии остеоартрита в зависимости от уровня кардиоваскулярной коморбидности.

4. Изучить роль молекулярных факторов воспаления, оксидативного стресса в формировании молекулярных фенотипов остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности.

5. Осуществить исследование структурных вариантов остеоартрита и взаимосвязей морфологических изменений в суставах с параметрами сосудистого ремоделирования.

6. В условиях эксперимента установить молекулярно-клеточные механизмы и вклад ведущих факторов сердечно-сосудистого риска (артериальной гипертонии, дислипидемии и их сочетания) в развитие остеоартрита.

7. Определить терапевтические возможности ингибирования VEGF в суставном хряще и субхондральной кости в условиях эксперимента.

8. Разработать алгоритм многоуровневой диагностики и персонифицированной терапии при остеоартрите в условиях сердечнососудистой коморбидности.

Научная новизна

Разработаны научные основы вклада кардиоваскулярной патологии в развитии и формировании фенотипической гетерогенности остеоартрита, что является значительным дополнением в существующие концепции патогенеза этой патологии.

Впервые показано, что тяжесть остеоартрита на клиническом и структурном уровнях обусловлена высокой частотой ассоциации с сердечнососудистыми заболеваниями. Клиническая неоднородность формирует фенотипы остеоартрита с низкой, умеренной и высокой кардиоваскулярной коморбидностью. В зависимости от уровня кардиоваскулярной коморбидности дисбаланс в системе цитокинов, посттрансляционной модификации белков и апоптоза усиливается, что оказывает ингибирующее влияние на синтетическую активность хрящевого внеклеточного матрикса.

Впервые установлена связь тяжести кардиоваскулярной коморбидности с выраженностью структурных изменений в суставном хряще и субхондральной кости. При этом по мере усиления коморбидной отягощенности сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечаются более выраженные патоморфологические признаки остеоартрита.

На фоне сердечно-сосудистой заболеваний, преимущественно, формируются хрящевой и субхондральный структурные фенотипы

остеоартрита. Хрящевой фенотип остеоартрита морфологически характеризуется преимущественно поражением суставного хряща, тогда как при субхондральном наблюдаются выраженные изменения субхондральной кости, значительное сужение суставной щели и рост остеофитов.

Впервые выделены молекулярные фенотипы остеоартрита (воспалительный, оксидативный и смешанный), которые характеризуется неоднородностью факторов биохимической регуляции роста, дифференцировки и апоптоза клеток. Остеоартрит и сердечно-сосудистые заболевания имеют общие генетические паттерны, реализующиеся на уровне соединительнотканного метаболизма (COL1A1), катаболического (PPARD, PPARG) и оксидативного (GPX4) стресса, регуляции клеточного цикла (TP53).

Впервые показано, что ключевые факторы сердечно-сосудистой коморбидности - артериальная гипертония и гиперлипидемия приводят к формированию молекулярно-клеточных паттернов деградации суставного хряща и субхондральной кости, свойственных остеоартриту. Таргетное ингибирование тканевого фактора роста эндотелия сосудов при остеоартрите оказывает положительное структурное влияние на суставной хрящ и субхондральную кость, препятствуя развитию ремоделирования тканей суставов.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования развития остеоартрита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на основании определения полиморфных вариантов генов COL1A1 G1997T (G/T) (rs1107946), MMP-12 Asn356Ser (A/G) (rs652438), EPAS1 (G/A) (rs1867785), GPX4 C718T (C/T) (rs713041), PPARD (G/C) (rs2016520).

Впервые разработан алгоритм многоуровневой диагностики остеоартрита в условиях кардиоваскулярной коморбидности, включающий определение клинического, структурного и молекулярного фенотипов заболевания. Персонифицированный подход к терапии ОА включает фенотип-специфический выбор патогенетического препарата.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенных исследований определены наиболее значимые компоненты кардиоваскулярной коморбидности, определяющие формирование фенотипической неоднородности остеоартрита. Определено, что у 90,2% пациентов ОА протекает в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и характеризуется клинической неоднородностью по тяжести коморбидных ассоциаций. Классификация больных по уровню коморбидности лежит в основе определения клинического фенотипа ОА.

В результате настоящего исследования разработаны научные положения, совокупность которых способствует пониманию особенностей молекулярного дисбаланса в системе провоспалительных цитокинов, белков теплового шока, регуляторов апоптоза и клеточной дифференцировки при ОА.

Показано, что степень тяжести сердечно-сосудистой коморбидности ассоциирована с выраженностью изменений суставного хряща и субхондральной кости, что создаёт фундаментальные предпосылки для разработки структурной классификации фенотипов ОА.

Использование фенотипической классификации по признакам преимущественного поражения тканей суставов с выделением хрящевого и субхондрального фенотипов расширяет диагностические возможности существующих методов визуализации (МРТ). Диагностика субхондрального фенотипа позволяет прогнозировать тяжелое течение ОА.

Измерение сывороточных концентраций ГЬ-1р, OSGIN-1 позволяет определить молекулярный фенотип заболевания для прогнозирования тяжести симптомов ОА и выбора лекарственного препарата из группы SYSADOA.

Идентификация ключевых кардиоваскулярных факторов -артериальной гипертонии и гиперлипидемии в качестве инициаторов развития ремоделирования тканей суставов является фундаментальной основой для разработки совместной профилактики ОА и ССЗ.

Полученные данные о возможности ингибирования тканевой экспрессии фактора роста эндотелия сосудов способствует лучшему

пониманию патогенеза и расширяет терапевтические возможности патогенетической таргетной терапии ОА.

Определение полиморфных вариантов генов COL1A1 G1997T (G/T) (rs1107946), MMP-12 Asn356Ser (A/G) (rs652438), EPAS1 (G/A) (rs1867785), GPX4 C718T (C/T) (rs713041), PPARD (G/C) (rs2016520) позволяет прогнозировать развитие ОА у лиц с ССЗ, что является основой для разработки профилактических мероприятий.

Практическое применение алгоритма диагностики фенотипов остеоартрита в условиях кардиоваскулярной коморбидности оптимизирует и расширяет диагностические возможности, способствует интеграции концепции гетерогенности ОА в реальную клиническую практику.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные положения и достижения отечественных и зарубежных авторов в области изучения роли факторов сердечно-сосудистой коморбидности в патогенезе остеоартрита и формировании гетерогенной неоднородности. Протокол исследования одобрен междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол заседания №9 от 06.05.2019). Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом проведено проспективное наблюдательное исследование по оценке коморбидных состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития, для чего обследовано 525 больных остеоартритом и 164 пациента без клинических и инструментальных признаков ОА. На втором этапе проведено определение широкого спектра молекулярных маркеров (IL-1, 6, TNF, VEGF-A, OSGIN-1, FAS, End-1, GDF-5, CXCL-17, HSP27, HSP70) у 319 пациентов, однонуклеотидных замен в генах COL1A1, MMP12, EPAS1, GPX4, PPARD, PPARG у 140 больных ОА. У 29 больных, подвергшихся тотальному эндопротезированию коленного сустава, был

произведен забор резецированных компонентов пораженных суставов с последующей гистологической оценкой. Проведены исследования, направленные на клиническую апробацию протокола WORMS по результатам магниторезонансной томографии для оценки изменений в коленных суставах, а также изучения взаимосвязей выявленных изменений с локальным сосудистым ремоделированием.

На третьем этапе было выполнено открытое рандомизированное сравнительное одноцентовое клиническое исследование эффективности шестимесячного лечения больных OA фиксированной комбинацией хондроитина сульфатом и глюкозамина сульфатом пациентов в зависимости от молекулярного фенотипа OA.

Проведены экспериментальные исследования на подопытных животных. Первое экспериментальное исследование имело цель уточнения молекулярно-клеточных механизмов артериальной гипертонии, гиперлипидемии и их сочетания в развитии и прогрессировании остеоартрита. Второй эксперимент произведен с целью выявления механизмов терапевтического действия ингибитора эндотелиального фактора роста на развитие остеоартрита.

На заключительном этапе произведён статистический анализ результатов исследования. Применение современных методов обследования больных, интерпретации экспериментальных данных и использование информативных методик статистического анализа позволили получить достоверные результаты, сформулировать обоснованные выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями при остеоартрите вносит весомый вклад в тяжесть течения заболевания на клиническом и структурном уровнях. Клиническая неоднородность реализуется через фенотипы OA с низкой, умеренной и высокой

коморбидностью. Остеоартрит и сердечно-сосудистые заболевания имеют общие генетические паттерны, реализующиеся на уровне соединительнотканного метаболизма (COL1A1 G1997T (G/T) (rs1107946), MMP-12 Asn356Ser (A/G) (rs652438)), регуляции клеточных ответов на оксидативный стресс (EPAS1 (G/A) (rs1867785), GPX4 C718T (C/T) (rs713041)), воспалительного стресса (PPARD (G/C) (rs2016520)).

2. В условиях кардиоваскулярной коморбидности при остеоартрите формируется дисбаланс в системе цитокинов, посттрансляционной модификации белков и апоптоза, который характеризуется повышением концентраций в плазме крови провоспалительных цитокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции, апоптоза в сочетании с нарушением функциональности белков теплового шока, активации клеток врождённого иммунитета и снижением маркера синтетической активности хрящевого внеклеточного матрикса. В зависимости от уровня кардиоваскулярной коморбидности дисбаланс в системе цитокинов, посттрансляционной модификации белков и апоптоза усиливается, что оказывает ингибирующее влияние на синтетическую активность хрящевого внеклеточного матрикса.

3. Остеоартрит в условиях кардиоваскулярной коморбидности характеризуется неоднородностью факторов биохимической регуляции воспаления и оксидативного стресса, связанных с дисбалансом факторов роста, дифференцировки и апоптоза клеток, что позволяет выделить молекулярные фенотипы заболевания - воспалительный, оксидативный и смешанный.

4. При остеоартрите в условиях сердечно-сосудистой коморбидности определяются хрящевой и субхондральный структурные фенотипы, общей морфологической основой которых являются неадаптивный остеогенез субхондральной кости, интеграция сосудов и перицитов в хрящевую пластинку, деградация суставного хряща. Субхондральный фенотип отличается от хрящевого более выраженными изменениями архитектоники

субхондральной кости со значительным сужением суставной щели и ростом остеофитов.

5. В условиях экспериментального остеоартрита артериальная гипертония и гиперлипидемия приводит к формированию молекулярно-клеточных паттернов деградации суставного хряща и субхондральной кости, свойственных остеоартриту. Таргетное ингибирование тканевого фактора роста эндотелия сосудов оказывает положительное структурное влияние на суставной хрящ и субхондральную кость, препятствуя развитию патологическому ремоделирования тканей суставов. Внутрисуставное введение хондроитина сульфата вызывает неспецифическое снижение экспрессии тканевого фактора роста эндотелия сосудов, способствуя предотвращению развития остеоартрита.

6. Разработан алгоритм многоуровневой диагностики остеоартрита в условиях кардиоваскулярной коморбидности, включающий определение клинического, структурного и молекулярного фенотипов остеоартрита. Персонифицированный подход к терапии остеоартрита включает фенотип -специфический выбор симптоматического препарата замедленного действия.

Степень достоверности

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным количеством клинических и экспериментальных наблюдений с использованием современных методов исследования. Полученные данные подтвердили свою достоверность с помощью статистических программ. Научные положения, выводы и рекомендации, представленные в диссертации, аргументированы и логически обоснованы результатами клинических, лабораторных, инструментальных и экспериментальных исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические варианты гетерогенности остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI, XII и XIII, XIV, XV Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Владивосток, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020); I Съезде терапевтов Дальневосточного федерального округа (Владивосток, 2017); научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов» (Казань, 2016); I терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» и Всероссийской конференции молодых терапевтов (Москва, 2017); Научно-практической конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2018); V Форуме ревматологов Дальневосточного федерального округа (Владивосток, 2018); Форуме терапевтов Дальневосточного федерального округа (Владивосток,

2020); Межрегиональном круглом столе «Ревматология в вопросах и ответах для ревматологов и терапевтом, начинающих и не только» (Владивосток,

2021); V Всероссийском форуме «Россия - территория заботы» (Москва,

2022); Всероссийском форуме здоровья (Владивосток, 2022); VII Всероссийском конгрессе по геронтологии и гериатрии с международным участием (Москва, 2023); II Российско-китайской конференции молодых учёных по заболеваниям сердца, VIII Российско-китайской конференции по медицине и фармакологии (КНР, Харбин, 2016); World Life Scientific Conference (China, Beijing, 2016); 2018 OARSI World Congress on Osteoarthritis (США, Филадельфия, Пенсильвания, 2018).

Диссертационная работа апробирована на заседании института терапии и инструментальной диагностики, проблемной комиссии «Внутренние болезни, фармакология, клиническая фармакология и фармация» ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты работы, проведенной в рамках научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России

«Молекулярно-клеточные механизмы в реализации различных фенотипов остеоартрита в условиях сердечно-сосудистой коморбидности, прогнозирование и персонифицированная терапия» (государственный регистрационный номер АААА-А18-118112190003-1), внедрены в практику ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, ФГАОУ ВО «Дальневосточный федеральный университет», в медицинских организациях Приморского края, Республики Саха (Якутия), Амурской области, Еврейской автономной области. Полученные результаты используется в преподавании дисциплины «Внутренние болезни в амбулаторной практике» у обучающихся на 6 курсе специальности 31.05.01 Лечебное дело.

По результатам проведенных исследований зарегистрировано 3 объекта интеллектуальной собственности: патент на изобретение RU 2644541 C1, 12.02.2018 «Способ диагностики остеоартроза коленного сустава» (заявка №

2017103619 от 02.02.2017), патент на изобретение RU 2644542 C1, 12.02.2018 «Способ ранней диагностики остеоартроза коленного сустава» (заявка №

2017103620 от 02.02.2017), патент на изобретение RU 2706733 C1, 20.11.2019 «Способ диагностики молекулярных фенотипов остеоартрита» (заявка № 2019125063 от 06.08.2019);

Публикации

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, в том числе 34 статьи в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК), из них соответствуют специальности 3.1.18. Внутренние болезни (медицинские науки) - 15. Опубликовано 12 статей в журналах, индексируемых в международных базах цитирования (Scopus, Web of Science). Зарегистрировано 3 патента на изобретение, 2 акта внедрения научных исследований в учебный процесс. Результаты исследования внедрены в практическое здравоохранение и используются в работе КГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн», КГБУЗ «Владивостокская клиническая больница №2», КГБУЗ «Владивостокская поликлиника №1»,

КГБУЗ «Владивостокская поликлиника №9», ГАУ РС (Я) «Республиканская клиническая больница №3».

Объём и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 292 страницах машинописного текста и включает в себя следующие разделы: оглавление, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы. Библиографический указатель содержит 460 источников до 2023 года, включая 46 на русском языке. Диссертация также содержит 37 таблиц и 21 рисунок.

Личный вклад автора

Автором проведён обзор отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблематике, определены цели и задачи исследования.

Автор участвовал в каждом этапе научно-исследовательской работы, включая разработку дизайна идеи исследования, отбор пациентов для участия, формирование групп, проведение обследования и тестирования.

Автор также лично проводил обследование пациентов, собирал и анализировал медицинскую документацию, создавал электронную базу данных, проводил статистическую обработку результатов и готовил документацию для патентов. Полученные результаты были использованы для написания статей и тезисов, а также внедрены в медицинскую практику.

Работа выполнена в ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России в институте терапии инструментальной диагностики (директор института, профессор, д-р. мед. наук В.А. Невзорова).

Молекулярно-генетические и морфологические исследования проведены в центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (зав. лабораторией, д-р. биол. наук Н.Г. Плехова). Обследование больных перед эндопротезированием коленных суставов и

забор послеоперационного материала производился на базе хирургического отделения медицинского центра Дальневосточного федерального университета (зав.отделением, д-р. мед. наук А.С. Золотов). Клинические, лабораторные и инструментальные исследования проведены на базе КГБУЗ «Владивостокская поликлиника №3» (главный врач В.В. Олейник). Экспериментальные исследования проведены в условиях вивария НИИЭМ им. Сомова (зав. виварием О.В. Филина).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ КОМОРБИДНОСТИ И ФЕНОТИПАХ ПРИ

ОСТЕОАРТРИТЕ

1.1. Роль и место сердечно-сосудистой коморбидности при остеоартрите

Остеоартрит является самым распространённым заболеванием опорно-двигательного аппарата во всём мире, одной из главных причин стойкой утраты трудоспособности [444]. Изучение распространённости OA разными авторами демонстрируют тревожные результаты. Так, в европейских странах 54% пациентов старше 65 лет и 10% старше 50 лет имеют клинические проявления OA [133]. По другим данным 35-45% женщин старше 45 лет имеют OA [182]. При этом пик заболеваемости приходится на лиц старше 55 лет, у которых в 80% случаев имеются рентгенологические проявления OA [64]. Ввиду высокой распространённости большое значение имеет OA коленных суставах, который наблюдается у 44% пожилых людей [199].

Одними из первых о связи OA с другими заболеваниями высказались в 1945 году Fletcher E. и Lewis-Faning E. [101]. В своём исследовании авторы установили связь изменений в суставах с ожирением. Позже было установлено, что при ожирении пациенты в 6,2 раза чаще имеют гонартроз [449].

Метаболические нарушения, такие как сахарный диабет второго типа и метаболический синдром являются потенциальными факторами риска развития и прогрессирования OA. Конечные продукты гликирования коллагена, глюкозы и некоторые другие биологически-активные субстанции были определены в качестве ключевых в патогенезе метаболически-обусловленного OA [80, 246]. Однако исследования последних лет показали, что больные с сахарным диабетом и без такового имеют OA с одинаковой частотой [70]. Отличительными чертами пациентов с сахарным диабетом

являются более высокий уровень боли и большая частота осложнений терапии НПВП [246].

Всё больше данных свидетельствуют о том, что ОА является заболеванием, тесно связанным с сердечно-сосудистой коморбидностью [363]. По некоторым данным более 90% больных ОА имеют ССЗ. Эта связь в клинической практике подчёркивается ограничениями в применении НПВП, кортикостероидов, а также необходимостью коррекции сопутствующих заболеваний [306]. Также известно, что пациенты с остеоартритом имеют более высокую смертность в целом по сравнению с общей популяцией [213]. Исследование, проведенное J. Lawrence и коллегами в 1990 году среди 2384 человек в возрасте от 55 до 74 лет с рентгенологическими признаками ОА, показало, что уровень смертности у этой группы был существенно выше по сравнению с группой лиц без ОА [267]. Как показали исследования R. Monson и A. Hall данная тенденция обусловлена, в 40% случаем атеросклерозом коронарных артерий и в 6% - заболеваниями желудочно-кишечного тракта [297].

Имеются данные о высокой вероятности коморбидных заболеваний у пациентов с ОА по сравнению с условно здоровыми лицами [91]. Согласно некоторым данным, около половины пациентов с ОА имеют 5 и более сопутствующих заболеваний [255].

Накопленный клинический и научный опыт указывает на то, что ОА чаще других болезней опорно-двигательного аппарата сочетается с соматической патологией: АГ, ССЗ, ожирением, сахарным диабетом и болезнями органов дыхания [118, 254 256]. Таким образом, согласно данным литературы, остеоартрит можно рассматривать как классическое сопутствующее заболевание. Выдающийся ревматолог современности В.А. Насонова подчеркивала, что при обследовании пациентов с остеоартритом необходимо не только изучать и лечить суставную патологию, но также проводить всестороннее обследование для оценки состояния сердечнососудистой системы больного [27].

Метаанализ 15 исследований с участием 80911 пациентов с OA и 29213 с ССЗ показал, что больные с OA имеют на 24% более высокий риск кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с общей популяцией (ОШ 1,24, 95%ДИ 1,12-1,37, р<0,001) [311]. При этом по данным Atiquzzaman M. и соавт. (2019) высокий риск развития ССЗ, включая ИМ, ОНМК обусловлен приёмом НПВП [368]. По другим данным независимыми факторами риска ССЗ при OA являются дислипидемия, гипергликемия, избыточная масса тела и ожирение [102]. Учитывая приведённые результаты крупных метаанализов, остаётся открытым вопрос о роли сочетания клинических факторов OA и коморбидной патологии в развитии сердечно-сосудистых событий.

Приведенные данные свидетельствуют о связях заболеваний сердечнососудистой системы с OA. Доказано, что выбор тактики лечения определяется имеющимися сердечно-сосудистыми и гастроинтестинальными рисками. Это позволило экспертам OARSI в 2014 году предложить классификацию коморбидных рисков на основе оценок сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов [306]. Всех пациентов с OA предложено ранжировать на лиц с умеренным и высоким риском. Действительно, такая классификация позволяет специалистам здравоохранения учитывать риски нежелательных реакций при лечении OA. С другой стороны, данная классификация не позволяет дискриминировать когорту больных по уровню априорной кардиоваскулярной тяжести, что могло бы лечь в основу концепции совместного управления OA и ССЗ в рамках концепций коморбидности и персонифицированной медицины.

Остаётся открытым вопрос о причинно-следственных связях ССЗ и OA. В частности предполагается, что коморбидность способна снижать физическую активность у пациентов с OA. С другой стороны, низкая физическая активность сама по себе может способствовать развитию некоторых заболеваний. Отчасти ответ на вопрос о роли ССЗ в развитии и прогрессировании OA был получен в результате популяционного исследования Rotterdam, показавшего роль атеросклероза в качестве

независимого фактора риска развития OA [73]. Позже было установлено, что обнаруженная связь определяется общими механизмами и маркерами в виде фактора сосудистой адгезии 1 (VCAM-1) и числа CD40L позитивных клеток в плазме крови [286].

По мнению ряда исследователей, потенциальные патофизиологические связи OA и ССЗ включают: неспецифическое хроническое воспаление, образование конечных продуктов ускоренного гликозилирования белков — AGE-продуктов (AGE — advanced glycosylation endproducts), активацию матриксных металлопротеиназ (MMPs) [67, 174, 378, 387, 418]. В литературе последних лет все чаще обсуждаются два основных аспекта взаимосвязи сосудистого ремоделирования и OA. В контексте первого аспекта рассматривается связь локального сосудистого ремоделирования с изменениями в СХК [61]. Другой аспект разбирает роль факторов дисфункции эндотелия и хронического воспаления в ремоделировании тканей суставов [175].

Сосудистая сеть СХК вовлечена во все аспекты роста, восстановления и метаболизма, обеспечивая СХ питательными веществами и сигнальными молекулами. Одной из возможных причин развития остеоартрита на фоне сосудистой патологии может быть нарушение функции сосудистой оболочки, временное нарушение кровоснабжения хрящей, оплотнение венозных сосудов и стаз крови из-за развития микроэмболий в субхондральных артериях. Эти факторы могут привести к ишемии СХК, что, в свою очередь, может привести к замене нормальной трабекулярной кости грубоволокнистым остеоподобным материалом и нарушению трофических связей СХ.

Babarina A.V. и соавт. (2001) было показано, что эндотелиальные клетки сосудов СХК выделяют протеазы, которые блокируют синтез коллагена 10 типа и щелочной фосфатазы в культуре хондроцитов. Эндотелиоциты при этом являются источником сосудистой инвазии, способствующей гипертрофической дифференцировке хондроцитов и остеоцитов, ингибируют аутокринные факторы контроля в конечных этапах дифференцировки

хондроцитов. [369]. Как показали исследования, вазоактивный участник эндотелиальной дисфункции -эндотелин-1 учувствует в деградации СХ и пролиферации остеобластов в базальных его отделах [161]. Этот механизм объясняет известный морфологический феномен ОА - эктопическую кальцинацию СХ.

Реализация ангиометаболических факторов в условиях сердечнососудистой коморбидности при ОА ассоциирована с первоочередными изменениями в СХК. Это подтверждается данными, полученными Э. БеЬоп и соавт. (2003) о высокой частоте выявления патологических изменений в СХК у больных с ОА при МРТ-исследовании суставов [92], которые характеризуются отеком костного мозга, формированием зон фиброза, некроза и утолщение костных трабекул [369]. Другая точка зрения предполагает, что развитие и прогрессирование ОА могут быть следствием локального и системного атеросклероза [121] за счёт изменения скоростных характеристик кровотока в области сустава [394].

Накопленный научный опыт отчётливо указывает на роль кардиоваскулярных факторов коморбидности в процессах тканевого ремоделирования суставов и развитие остеоартрита. Можно с большой уверенность предположить, что, реализуясь через молекулярные факторы и системное сосудистое ремоделирование, сердечно-сосудистые заболевания наряду с биомеханическим стрессом, генетическими и другими факторами учувствуют в патогенезе ОА.

1.2. Современные представления о фенотипах остеоартрита

ОА представляет собой гетерогенное заболевание, в рамках которого реализуются различные транскриптомные, генетические, внутриклеточные и тканевые молекулярные механизмы, приводящие к ремоделированию структуры суставов и клиническим проявлениям заболевания [22]. По современным представлениям гетерогенность ОА обусловлена фенотипами

заболевания [1], под которыми принято понимать комбинацию признаков заболевания, описывающих различия между группами больных [137]. Формирование фенотипа происходит в рамках слияния эпигенетических и генетических факторов, в результате чего происходит изменение молекулярно-биохимических, клеточных и внеклеточных ответов [320]. Таким образом, фенотипы OA могут быть обусловлены различными вариациями на молекулярном, транскриптомном, структурном уровнях организации живой материи.

Несмотря на общее понимание фенотипической неоднородности заболевания ведётся активная дискуссия относительно возможных детекторов фенотипирования OA. Так, Knoop J. и соавт. (2011) предложено выделять 5 фенотипов OA: с минимальными изменениями суставов, с сильными мышцами, без ожирения и со слабыми мышцами, с ожирением и слабыми мышцами, депрессивный [225]. Выделяют также кристаллиндуцированный OA (вследствие отложения кристаллов урата натрия, пирофосфата кальция дигидрата и вторичного повреждения структур сустава), метаболический (связанный с метаболическим синдромом и низкоуровневым воспалением), посттравматический, возрастзависимый, генетический, болевой, эстрогензависимый [9]. Однако, данные фенотипы являются неоднородными по факторам развития и уровням биологической реализации [261]. Очевидно, что такая группировка не позволяет рассматривать предложенные варианты классификации в качестве единой системы для широкого клинического применения.

В последние годы сложились два базовых принципа фенотипирования OA. Первый методологический «нисходящий» («top-down») подход, предложенный Berenbaum F. (2019) [83], предполагает описание фенотипов основываясь на уже известных факторах болезни (ожирение, травма, пол, возраст, сахарный диабет и др.). Априорные сведения о клиническом фенотипе позволяют группировать пациентов, изучать молекулярные особенности болезни, разрабатывать терапевтические подходы в зависимости

от клинического варианта и молекулярного ответа. Вторая методологическая технология, получившая название «восходящей» («step-up»), базируется на статистических моделях кластерного анализа, не учитывающих априорные знания о заболевании, но опирается на весь массив данных разного порядка [385]. Таким образом, «нисходящий» подход в большей степени подходит для клинических исследований, где хорошо известны исходные данные о пациенте и течении заболевания. В этом случае рандомизация больных по наборам отдельных признаков интуитивно подталкивает исследователя к поиску тех или иных молекулярных и генетических маркеров. «Восходящий» метод фенотипирования OA до настоящего времени используется в фундаментальных исследованиях молекулярных и клеточных особенностей, когда сложно или невозможно учитывать клинические аспекты заболевания или в большей степени связан с выделением эндотипов OA. Оба подхода имеют методологические ограничения, обусловленные исходной ангажированностью поиска, основываясь на клинических дескрипторах, или избыточной «ослеплённостью», когда во внимание берутся только молекулярно-клеточные аспекты [385].

Анализ современной литературы по вопросам фенотипирования при OA позволил выявить две ключевые проблемы. Во-первых, часть исследований содержит очень малое число наблюдений, не позволяющее экстраполировать результаты на популяцию. Так, анализ 1464 хондроцитов от 10 пациентов в рамках «восходящего» метода позволил выявить три транскриптомные популяции клеток СХ: эффекторные (экспрессируют гены метаболизма), регуляторные (экспрессируют гены сигнальных путей) и гомеостатические (экспрессируют гены циркадных ритмов) [385, 402]. Авторами были получены новые данные о патогенезе OA, но экстраполировать их на всю популяцию клинически неоднородных пациентов с OA не представляется возможным. Во-вторых, большинство исследований носит исключительно фундаментальный характер, не позволяющий применять результаты в клинической практике

[428]. В частности, уровень современной медицины не позволяет получать хондроциты для фенотипирования у каждого пациента [83].

Важность изучения фенотипов OA обусловлена практической необходимостью разработки эффективных терапевтических стратегий в отношении OA. Последние годы стало очевидно, что пациенты с разными фенотипами заболевания по-разному отвечают на те или иные терапевтические интервенции [376]. Так, например, понимание молекулярных фенотипов рака позволило разработать высокоэффективные методы лечения с применением таргетных препаратов [303]. Очевидно, что раскрытие молекулярных, клеточных и структурных фенотипов OA будет способствовать лучшему пониманию патогенеза и способствовать разработке эффективных консервативных методов лечения.

1.3. Генетические и молекулярные взаимосвязи остеоартрита и сердечно-сосудистых заболеваний

1.3.1 Генетические паттерны остеоартрита и сердечно-сосудистой

коморбидности

OA является классическим полигенным заболеванием. Так, широкомасштабное исследование секвенирования ДНК GWAS (genome-wide associated scan studies) выявило 21 независимый локус связанный с развитием OA [447]. Кроме того, по разным данным от 30% до 65% случаев OA ассоциированы с семейным анамнезом, то есть обусловлены генетически [252, 301]. Нужно отметить, что исследования генетических факторов во многом были неудачными по причине фенотипической неоднородности пациентов с OA. В связи с этим было высказано предположение о необходимости учёта эндофенотипов заболевания при планировании и проведении генетических

исследований [353]. В этом плане интересным видится изучение общих генетических паттернов ассоциации ОА, ССЗ и факторов риска их развития.

ММР12, матриксная металлопротеиназа 12, активно участвует в разрушении СХ и СХК [287]. Известно, что при ОА экспрессия гена ММР12 значительно повышается в синовиальной оболочке и суставном хряще [170]. Но пока нет данных о том, какие полиморфные варианты гена ММР12 влияют на развитие дегенеративно-воспалительных процессов в суставах. Минорные аллели гена ММР12, однако, имеют значение для пациентов с ишемической болезнью сердца [153, 185]. Одним из ключевых участников соединительнотканного дисметаболизма, регулируемого генетически, является коллаген I типа [74]. Он обнаруживается преимущественно в костной ткани и сосудистой стенке [237, 346]. Мутации в гене СОЫЛ1, который ответственен за синтез коллагена первого типа, связаны с развитием остеопороза [432], ОА и ССЗ [311]. Это связано с изменением физико-химических свойств коллагеновых фибрилл в случае однонуклеотидных замен в гене СОЫЛ1 [107]. Так аллель Т полиморфного варианта СОЫЛ1 -1997G/T (^1107946) ассоциируется со сниженной плотностью костной ткани [434]. Полиморфизм гена СОЫЛ1 -1997G/T может также быть связан с увеличением массы тела при ОА [338, 402]. Однако вклад генетических механизмов костного метаболизма при ОА требуют дальнейших исследований. Было доказано, что генетические изменения в СОЫЛ1 приводят к производству дефектного белка, что снижает жизнеспособность гладких мышечных клеток сосудов и способствует ускоренному процессу сосудистого старения из-за стресс-индуцированной гиперактивации бета-галактозидазы [311]. Эти сведения указывают на потенциальную роль мутаций гена СОЫЛ1 оказывать влияние на развитие ОА и ССЗ в рамках общих механизмов.

Ген кодирует индуцируемый гипоксией фактор-2 альфа (НШ2а). Экспрессия БРЛ81 активируется в при окислительном стрессе [433]. НШ2а активирует сигнальный каскад ОТ-кВ и связан с эктопической минерализацией СХ [374]. Мутации в гене БРЛ81 могут способствовать

развитию ОА. Исследования показали, что уровень экспрессии HIF2a повышен при ОА, что сопровождается деградацией СХ за счёт активации сериновых протеиназ, дезинтегрина, ADAMTS и NO-синтазы [222]. Ryu J.H. и соавторы (2012) убедительно доказали, что высокий уровень HIF2a активирует Fas-опосредованную запрограммированную клеточную гибель хондроцитов [223]. Кроме того, было установлено, что IL-1ß способствует экспрессии EPAS1 в хондроцитах, способствуя развитию OA [66]. Выяснено, что мутация G/A в гене EPAS1 (ге1867785)и наличие хотя бы одной минорной аллели A предрасполагает к более высоким аэробным способностям организма [89].

Рецептор, активированный пролиферацией пероксисом дельта (PPARD - peroxisome proliferator-activator receptor delta) - ядерный рецептор к лиганду факторов транскрипции, относящийся к суперсемейству стероидных, ретиноидных и териоидных гормональных рецепторов [60, 241]. PPAR участвуют в окислении жирных кислот и метаболизме липидов [214], выполняют важные функции в регуляции воспаления и оксидативном стрессе [341]. На экспериментальной модели ожирения было продемонстрировано, что активация PPARD способствует повышению ЛПВП и снижению триглицеридов в сыворотке крови [52, 412]. Известно также, что люди с минорными генотипами TC и СС имеют достоверно более низкий уровень С-реактивного белка [406]. Yang W. И соавт. (2017) показали, что у носителей аллели C риск ССЗ значительно ниже, чем у носителей TT генотипа [75]. Кроме того, минорная С-аллель ассоциирован с низким риском ожирения [49], артериальной гипертонии [270] и ишемической болезни сердца [339].

Ген PPARG контролирует экспрессию генов, принимающих участие в дифференцировке адипоцитов, метаболизме глюкозы, жирных кислот и регуляции воспаления [200]. Полиморфизм Pro12Ala ассоциирован с ожирением [308]. СС-генотип гена PPARG (rs1801282) связан с высоким артериальным давлением [78]. Zheru D. и соавт. (2014) показали связь полиморфизмов PPARG с риском развития OA [76]. Предполагается, что

РРЛЯО способствует защите хондроцитов от продуктов гликирования, индуцирует апоптоз хондроцитов через ингибицию Akt/mTOR сигнального пути [147].

Проведенный анализ литературы показал наличие общих известных и потенциальных генов и их полиморфизмов, которые могут объяснить наличие общих механизмов развития ОА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности. Вместе с тем, в доступной литературе нами не обнаружены исследования направленные на изучение общих генетических паттернов ОА и ССЗ.

1.3.2 Молекулярные механизмы патогенеза как основа для выделения

фенотипов остеоартрита и сердечно-сосудистой коморбидности

Основные теории, на которых строится патогенез остеоартрита, включают оксидативный стресс, процессы старения, гидродинамические нагрузки, микрокристаллические феномены и воспаление [123, 206, 221, 417]. Эти концепции хорошо изучены и каждая из них важна для понимания развития и прогрессирования заболевания. Однако эти патогенетические механизмы взаимосвязаны и доминируют в различных формах остеоартрита [160]. Несмотря на многолетние исследования, универсальные терапевтические подходы к лечению остеоартрита до сих пор не разработаны, и индивидуализация лечения остается актуальной перспективой.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кабалык Максим Александрович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Л.И. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение / Л.И. Алексеева, Е.А. Таскина, Н.Г. Кашеварова // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 2. - 9-21.

2. Алексеева, Л.И. Остеоартроз: из прошлого в будущее / Л.И. Алексеева, Е.С. Цветкова // Научно-практическая ревматология. - 2009. - Прил. 2. - С. 31-37.

3. Алексеева, Л.И. Рекомендации по ведению больных остеоартрозом коленных суставов в реальной врачебной практике / Л.И. Алексеева // Лечащий врач. - 2015. - № 1. - С. 25-30.

4. Алексеева, Л.И. Роль субхондральной кости при остеоартрозе / Л.И. Алексеева, Е.М. Зайцева // Научно-практическая ревматология. - 2009. - Т. 47, № 4. - С. 41-48.

5. Анализ пролиферативной активности и апоптоза клеток костной ткани головки бедра при различных этиологических формах остеоартроза / Д.А. Давыдов, А.М. Авдалян, В.В. Агаджанян [и др.] // Политравма. - 2016. - № 4. - С. 69-75

6. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994-1998г.Г.) / В. А. Насонова, О. М. Фоломеева, В. Н. Амирджанова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2000. - Т. 38. - № 2. - С. 4-12.

7. Важные аспекты терапии остеоартрита в период пандемии СОУГО-19 / А. М. Лила, А. Г. Чучалин, И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16. - № 1. - С. 108-114.

8. Влияние терапии на субклинический атеросклероз сонных артерий у пациентов с болезнью депонирования кристаллов пирофосфатов кальция и остеоартритом (пилотное исследование) / М.С. Елисеев, О.В. Желябина, М.Н. Чикина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2021. - Т. 59, №6. - С. 708-714.

9. Головач, И.Ю. Остеоартрит: современные фундаментальные и прикладные аспекты патогенеза заболевания / И.Ю. Головач // Боль. Суставы. Позвоночник. - 2014. - Т. 3, № 15. - С. 54-58.

10. Дозозависимое влияние бетаметазона на суставной хрящ (экспериментальное исследование) / А. Н. Нуриахметов, И. Ф. Ахтямов, Д. Э. Цыплаков [и др.] // Гений ортопедии. - 2021. - Т. 27. - № 1. - С. 80-86.

11. Дубиков, А.И. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита и остеоартроза / А.И. Дубиков, Л.А. Белоголовых, Е.Э. Медведь // Научно -практическая ревматология. - 2005. - №1. - С. 64-68.

12. Зайцева, Е.М. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания / Е.М. Зайцева, Л.И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 1. - С. 50-57.

13. Здравоохранение в России. 2017: Стат.сб. / Росстат. - М., 2017. - 170 с.

14. Изможерова, Н.В. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерии с манифестным остеоартрозом коленных суставов / Н.В. Изможерова, А.А. Попов // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 5. - С. 60-64.

15. К вопросу патоморфологии головки бедренной кости при коксартрозе III и IV стадий / О.А. Гольдберг, Л.П. Гришина, О.В. Каня [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 86, № 4(часть 2). - С 175-178

16. Калягин, А.Н. Остеоартроз: современные подходы к терапии (сообщение 2) / А.Н. Калягин, Н.Ю. Казанцева // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2005. - Т. 51, № 2. - С. 93-97.

17. Каратеев, А.Е. Терапевтический потенциал лекарственного препарата на основе неомыляемых соединений авокадо и сои при лечении остеоартрита: данные российских и международных исследований (описательный обзор) / А.Е. Каратеев, А.М. Лила // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16, №2. -С. 48-55.

18. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - № 6. - С. 7-122.

19. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В. И. Мазуров, С. В. Столов, В. А. Якушева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2006. -Т. 44. - № 4. - С. 28-34.

20. Кузник, Б. И. Белки теплового шока: возрастные изменения, развитие тромботических осложнений и пептидная регуляция генома (обзор литературы и собственных данных) / Б. И. Кузник, Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24. - № 4. - С. 539-552.

21. Кухарчук, В.В. Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В «Руководство по артериальной гипертонии» / Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика. - 2005. - С. 289-299.

22. Лила, А. М. Современные подходы к фенотипированию остеоартрита /

A. М. Лила, Л. И. Алексеева, К. А. Телышев // Современная ревматология. -2019. - Т. 13. - № 2. - С. 4-8.

23. Лила, А.М. Остеоартрит. Ревматология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова, О.М. Лесняк. М.: Е-ното. -2017. - С. 351-78.

24. Макарова, М.В. Сегментированный анализ динамических рядов официальных статистических показателей остеоартрита в 1994-2018 гг. в России, Северо-Западном федеральном округе и Архангельской области / М.

B. Макарова, М. Ю. Вальков // Научно-практическая ревматология. - 2021. -Т. 59. - № 5. - С. 584-591.

25. Молекулярные механизмы регуляции боли у больных остеоартрозом / Е.В. Четина, Г.А. Маркова, Е.А. Таскина [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54. - № 4. - С. 424-431.

26. Мультиморбидность при остеоартрите / Е. А. Таскина, Л. И. Алексеева, Н. Г. Кашеварова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2022. - Т. 60. - № 3. - С. 306-313.

27. Насонова, В. А. Остеоартроз - проблема полиморбидности / В. А. Насонова // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11. - № 2. - С. 5-8.

28. Наумов, А. В. Сердечно-сосудистая коморбидность остеоартрита: клиническое значение и стратегии терапии / А. В. Наумов // Российский журнал гериатрической медицины. - 2021. - № 2. - С. 241-246.

29. Олюнин, Ю.А. Хроническая скелетно-мышечная боль Ведущий симптом или коморбидная патология? / Ю.А. Олюнин // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16, № 3. - С. 96-102.

30. Особенности гериатрического статуса у пожилых пациентов с остеоартритом в сочетании с невропатической болью: данные российского эпидемиологического исследования ЭВКАЛИПТ / А. В. Наумов, Н. М. Воробьева, Н. О. Ховасова [и др.] // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16. - № 3. - С. 50-59.

31. Остеоартроз и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание? / А. В. Наумов, М. М. Шамуилова, Н. Н. Владимирова, А. Л. Верткин // Врач скорой помощи. - 2012. - № 2. - С. 4-9.

32. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи / О. И. Мендель, А. В. Наумов, А. Л. Верткин [и др.] // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - № 2. -С. 304-313.

33. Попов, А.А. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и остеоартрит коленных суставов: особенности клинических проявлений и состояния углеводного обмена / А.А. Попов, Н.В. Изможерова, Н.А. Гетманова // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16. - № 2. - С. 43-47.

34. Прогнозирование развития послеоперационной боли у пациентов с поздней стадией остеоартрита коленного сустава по экспрессии генов деградации внеклеточного матрикса, воспаления и апоптоза в крови / Е. В. Четина, К. Е. Глемба, Г. А. Маркова [и др.] // Современная ревматология. -2022. - Т. 16. - № 3. - С. 42-49.

35. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022 / О.М. Драпкина, А.В. Концевая, А.М. Калинина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022.

- Т. 21, №4. - С. 5-232.

36. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 19. - № 1. - С. 7-94.

37. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

38. Симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA): новые возможности применения / А. М. Лила, Е. А. Таскина, Л. И. Алексеева, Н. Г. Кашеварова // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16. - № 2. - С. 99106.

39. Состояние субхондральной кости при гонартрозе и эндопротезирование коленного сустава / В. Ю. Мурылев, Г. Л. Сорокина, Э. В. Курилина, Л. Р. Иваненко // Остеопороз и остеопатии. - 2017. - Т. 20. - № 1. - С. 12-16.

40. Терапия остеоартрита коленных суставов с точки зрения доказательной медицины: ожидаемые краткосрочные, среднесрочные и долгосрочные результаты применения рецептурного кристаллического глюкозамина сульфата / Л.Н. Денисов, Л.И. Алексеева, Е.Г. Зоткин [и др.] // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16, № 4. - С. 80-87.

41. Филатова, Е. С. Этиопатогенетические факторы периферической нейропатической боли при ревматоидном артрите / Е. С. Филатова, Ш. Ф. Эрдес // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117.

- № 8. - С. 67-71.

42. Филимонова, О.Г. Частота сопутствующей патологии у больных остеоартрозом / О.Г. Филимонова, Е.А. Леушина // Евразийское Научное Объединение. - 2021. - № 8-2(78). - С. 135-137.

43. Хондроитина сульфат в терапии остеоартрита у пациентов с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями: артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца / О.А.

Шавловская, И.А. Бокова, И.В. Сарвилина [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т. 13. - № 3. - С. 113-118.

44. Шамуилова, М.М. Остеоартроз и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание? / М.М. Шамуилова, А.Л. Вёрткин, А.В. Наумов // Болезни сердца и сосудов. - 2011. - № 3. - С. 27-31.

45. Шишкова, В. Н. Коморбидность и полипрагмазия: фокус на цитопротекцию / В. Н. Шишкова // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18. - № 12.

- С. 73-79.

46. Шишкова, В. Н. Особенности современной коморбидной патологии и возможности коррекции в практике терапевта / В. Н. Шишкова // Поликлиника. - 2016. - № 1-1. - С. 58-65.

47. A gene expression study of normal and damaged cartilage in anteromedial gonarthrosis, a phenotype of osteoarthritis / S. Snelling, R. Rout, R. Davidson [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2014. - Vol. 22, № 2. - P. 334-343.

48. A modified aggregate culture for chondrogenesis of human adipose-derived stem cells genetically modified with growth and differentiation factor 5 / X. Yang, H. Shang, A. Katz, X. Li // Biores. Open Access. - 2013. - Vol. 2, № 4. - P. 258265.

49. A population association study of PPAR 5 gene rs2016520 and rs9794 polymorphisms and haplotypes with body mass index and waist circumference in a Chinese population / W. Luo, F. Chen, Z. Guo [et al.] // Ann. Hum. Biol. - 2016. -Vol. 43, № 1. - P. 67-72.

50. A randomised double-blind placebo-controlled crossover trial of HUMira (adalimumab) for erosive hand OsteoaRthritis - the HUMOR trial / D. Aitken, L.L. Laslett, F. Pan [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2018. - Vol. 26, № 7. - P. 880887.

51. A role of the latent TGF-P 1-binding protein in the assembly and secretion of TGF-p 1 / K. Miyazono, A. Olofsson, P. Colosetti, C.H. Heldin // EMBO J. - 1991.

- Vol. 10. - P. 1091-1101.

52. A selective peroxisome proliferator-activated receptor 5 agonist promotes reverse cholesterol transport / W.R. Oliver, J.L. Shenk, M.R. Snaith [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

- 2001. - Vol. 98, № 9. - P. 5306-5311.

53. A systematic review of the relationship between subchondral bone features, pain and structural pathology in peripheral joint osteoarthritis / A.J. Barr, T.M. Campbell, D. Hopkinson [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2015. - №17. - P. 228.

54. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study / N. Yoshimura, S. Muraki, H. Oka [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2012. - Vol. 11.

- P. 1217-1226.

55. Adiponectin: is it a biomarker for assessing the disease severity in knee osteoarthritis patients? / C.N. Cuzdan, S. Ay, F.D. Evcik, D. Oztuna // Int. J. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 20, № 12. - P. 1942-1949.

56. Aging and oxidative stress reduce the response of human articular chondrocytes to insulin-like growth factor 1 and osteogenic protein 1 / R.F. Loeser, U. Gandhi, D.L. Long [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, № 8. - P. 2201-2209.

57. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology / T. Aigner, J. Rose, J. Martin [et al.] // Rejuvenation Res. 2004; Vol. 7, №2.

- P. 134-145.

58. Alpha-Mangostin suppresses interleukin-1ß-induced apoptosis in rat chondrocytes by inhibiting the NF-kB signaling pathway and delays the progression of osteoarthritis in a rat model / T. Pan, R. Chen, D. Wu [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2017. - № 52. - P. 156-162.

59. An illustrative overview of semi-quantitative MRI scoring of knee osteoarthritis: lessons learned from longitudinal observational studies / Roemer F.W., Hunter D.J., Crema M.D. [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2016. - Vol. 24, №2.- P. 274-289.

60. Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network / A.L. Bookout, Y. Jeong, M. Downes [et al.] // Cell. - 2006.

- Vol. 126, №4. - P. 789-799.

61. Angiogenesis stimulated by elevated PDGF-BB in subchondral bone contributes to osteoarthritis development [Electronic resource] / W. Su, G. Liu, X. Liu [et al.] // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5, № 8. - e135446. - URL: https://insight. jci.org/articles/view/135446 (date application: 24.10.2022).

62. Animal models of osteoarthritis: classification, update, and measurement of outcomes / E.L. Kuyinu, G. Narayanan, L.S. Nair, C.T. Laurencin // J. Orthop. Surg. Res. - 2016. - № 11. - P. 19.

63. Appleton, C.T. Osteoarthritis year in review 2017: biology / C.T. Appleton // Osteoarthritis Cartilage. - 2018. - Vol. 26, № 3. - P. 296-303.

64. Arden, N. Osteoarthritis: epidemiology / N. Arden, M.C. Nevitt // Best Pract Res. Clin. Rheumatol. - 2006. - № 20. - P. 3-25.

65. Arterial hypertension and other risk factors associated with cardiovascular diseases among adults / C.A. Radovanovic, L.A. dos Santos, M.D. Carvalho, S.S. Marcon // Rev. Lat. Am. Enfermagem. - 2014. - Vol. 22, № 4. - P. 547-553.

66. Arthropod steroid hormone (20-Hydroxyecdysone) suppresses IL-1ß-induced catabolic gene expression in cartilage / S.Y. Sheu, S.R. Ho, J.S. Sun [et al.] // BMC Complement. Altern. Med. - 2015. - Vol. 15. - P. 1.

67. Aspden, R. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism / R. Aspden, B. Scheven, J. Hutchison // Lancet.

- 2001. - Vol. 357. - P. 1118-1120.

68. Association between cartilage and bone biomarkers and incidence of radiographic knee osteoarthritis (RKOA) in UK females: a prospective study / O. Blumenfeld, F.M. Williams, D.J. Hart [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2013. -Vol. 21, №7. - P. 923-929.

69. Association between circulating adipokines, radiographic changes, and knee cartilage volume in patients with knee osteoarthritis / S. Zheng, J. Xu, S. Xu [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 45, № 3. - P. 224-229.

70. Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature review and meta-analysis [Electronic resource] / K. Louati, C. Vidal, F. Berenbaum, J. Sellam // RMD Open. - 2015. - Vol. 2, № 1(1). - e000077. - URL: https://rmdopen.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=26535137 (date application: 20.09.2021).

71. Association between genetic polymorphisms of HIF-2a gene and high altitude pulmonary hypertension in Han population / Z.K. Yu, Y.J. Han, D.D. Chen [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2016. - Vol. 96, № 40. - P. 3213-3217.

72. Association between polymorphisms in glutathione peroxidase and selenoprotein P genes, glutathione peroxidase activity, HRT use and breast cancer risk [Electronic resource] / C. Méplan, L.O. Dragsted, G. Ravn-Haren [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - e73316. - URL: https://journals.plos.org/ plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0073316 (date application: 20.08.2021).

73. Association of atherosclerosis with presence and progression of osteoarthritis: the Rotterdam Study / T.A. Hoeven, M. Kavousi, S. Clockaerts [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vo. 72. - P. 646-651.

74. Association of COL1A1 polymorphisms with osteoporosis: a meta-analysis of clinical studies / P. Xie, B. Liu, L. Zhang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015.

- Vol. 8, № 9. - P. 14764-14781.

75. Association of peroxisome proliferator-activated receptor delta and additional gene-smoking interaction on cardiovascular disease / W. Yang, S. Mao, B. Qu [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2017. - Vol. 39, № 2. - P. 114-118.

76. Association of PPARy gene polymorphisms with osteoarthritis in a southeast Chinese population / D. Zheru, F. Peiliang, W. Yuli [et al.] // J. Genet. - 2014. -Vol. 93, № 3. - P. 719-723.

77. Associations between MRI-defined synovitis, bone marrow lesions and structural features and measures of pain and physical function in hand osteoarthritis / I.K. Haugen, P. Boyesen, B. Slatkowsky-Christensen [et al.] // Ann. Rheum. Dis.

- 2012. - Vol. 71, №6. - P. 899-904.

78. Associations between the components of metabolic syndrome and the polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-y), the fat mass and obesity-associated (FTO), and the melanocortin-4 receptor (MC4R) genes / M. Szkup, A.J. Owczarek, D. Schneider-Matyka [et al.] // Aging (Albany NY). - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 72-82.

79. Atorvastatin and sildenafil decrease vascular TGF-P levels and MMP-2 activity and ameliorate arterial remodeling in a model of renovascular hypertension / D.A. Guimaraes, E. Rizzi, C.S. Ceron [et al.] // Redox. Biol. - 2015. - Vol. 6. - P. 386-395.

80. Baribault, H. Mouse Models of Type 2 Diabetes Mellitus in Drug Discovery / H. Baribault // Methods Mol. Biol. - 2016. - №1438. - P. 153-175.

81. Bartsch, H. Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair / H. Bartsch, J. Nair // Langenbecks Arch. Surg. - 2006. - Vol. 391, № 5. - P. 499-510.

82. Beck, A.T. Assesment of depression: the depression inventory / A.T. Beck, A. Beamesderfer // Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. — 1974. —№7. —P. 151-169.

83. Berenbaum, F. Deep phenotyping of osteoarthritis: a step forward / F. Berenbaum // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78, №1. - P. 3-5.

84. BEST-Knee Team. Are medical comorbidities contributing to the use of opioid analgesics in patients with knee osteoarthritis? / L.K. King, D.A. Marshall, C.A. Jones [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2020. - Vol. 28, № 8. - P. 10301037.

85. Bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, inhibits osteoarthritis / T. Nagai, M. Sato, M. Kobayashi [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol. 16, № 5. - P. 427.

86. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues / J. Monfort, J.P. Pelletier, N. Garcia-Giralt [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, № 6. - P. 735-740.

87. Biomarkers of Chondrocyte Apoptosis and Autophagy in Osteoarthritis / G. Musumeci, P. Castrogiovanni, F.M. Trovato [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 9. - P. 20560-20575.

88. Bomfim, G.F. Are the innate and adaptive immune systems setting hypertension on fire? / G.F. Bomfim, F.L. Rodrigues, F.S. Carneiro // Pharmacol Res. - 2017. - Vol.117. - P.377-393.

89. Bondareva, E.A. Association between G/A - Polymorphism of EPAS1 gene and the maximal level of oxygen consumption in Russian athletes / E.A. Bondareva, A.N. Bleer, E.Z.Godina // Fiziol. Cheloveka. - 2016. - Vol. 42, №3. P. 120-124.

90. Bone loss at subchondral plate in knee osteoarthritis patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus / C.Y. Wen, Y. Chen, H.L. Tang [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2013. - Vol. 21, № 11. - P. 1716-23.

91. Bone marrow abnormalities on magnetic resonance imaging are as-sociated with type II collagen degradation in knee osteoarthritis: a three-month longitudinal study / P. Garnero, C. Peterfy, S. Zaim, M. Schoenharting // Arthr. Rheum. - 2005. - Vol. 52. - P. 2822-2929.

92. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis / D.T. Felson, S. McLaughlin, J. Goggins [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 139. - P. 330-336.

93. Bone marrow lesions detected by specific combination of MRI sequences are associated with severity of osteochondral degeneration / D. Muratovic, F. Cicuttini, A. Wluka [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2016. - Vol. 18. - P. 54.

94. Bone marrow lesions predict increase in knee cartilage defects and loss of cartilage volume in middle-aged women without knee pain over 2 years / A.E. Wluka, F. Hanna, M. Davies-Tuck [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, №6. - P. 850-855.

95. Borotikar, B. Dynamic MRI to quantify musculoskeletal motion: A systematic review of concurrent validity and reliability, and perspectives for evaluation of musculoskeletal disorders [Electronic resource] / B. Borotikar, M. Lempereur, M. Lelievre [et al.] // PLoS One. - 2017.- Vol. 12. - №12. - P. e0189587. - URL:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371 /journal.pone.0189587 (date application: 23.10.2022)

96. Bruyere, O. Subchondral tibial bone mineral density predicts future joint space narrowing at the medial femoro-tibial compartment in patients with knee osteoarthritis / O. Bruyere, C. Dardenne, E. Lejeune // Bone. - 2003. - № 32. - P. 541-545.

97. Burrage, P.S. Matrix metalloproteinases: role in arthritis / P.S. Burrage, K.S. Mix, C.E. Brinckerhoff // Front Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P. 529-543.

98. Call for standardized definitions of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use / V.B. Kraus, F.J. Blanco, M. Englund [et al.]. // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, № 8. - P. 1233-1241.

99. Can we identify patients with high risk of osteoarthritis progression who will respond to treatment? A focus on epidemiology and phenotype of osteoarthritis / O. Bruyère, C. Cooper, N. Arden [et al.] // Drugs Aging. - 2015. - Vol. 32, № 3. - P. 179-187.

100. Cardiovascular disease prevalence in patients with inflammatory arthritis, diabetes mellitus and osteoarthritis: a cross-sectional study in primary care / M.M. Nielen, A.M. van Sijl, M.J. Peters [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. -2012. - № 13. - P. 150.

101. Fletcher, E. Chronic rheumatic diseases: statistical study of 1000 cases of chronic rheumatism / E. Fletcher, E. Lewis-Faning // Postgraduate Medical Journal. - 1945 - № 21 - P. 137.

102. Cardiovascular profile in osteoarthritis: a meta-analysis of cardiovascular events and risk factors / S. Mathieu, M. Couderc, A. Tournadre, M. Soubrier // Joint Bone Spine. - 2019. - Vol. 86, № 6. - P. 679-684.

103. Cartilage Degeneration, Subchondral Mineral and Meniscal Mineral Densities in Hartley and Strain 13 Guinea Pigs / Y. Sun, B.P. Scannell, P.R. Honeycutt [et al.] // Open. Rheumatol. J. - 2015. - № 9. - P. 65-70.

104. Cayci, C. Osteoarthritis of the wrist / C. Cayci, B.T. Carlsen // Plast. Reconstr. Surg. - 2014. - Vol. 133, №3. - P. 605-615.

105. Cell-mediated delivery of VEGF modified mRNA enhances blood vessel regeneration and ameliorates murine critical limb ischemia / Z. Yu, N. Witman, W. Wang [et al.] // J. Control Release. - 2019. - Vol. 310. - P. 103-114.

106. Cellular senescence in knee osteoarthritis: molecular mechanisms and therapeutic implications / J. Xie, Y. Wang, L. Lu [et al.] // Ageing Res. Rev. - 2021.

- P. 70. - P. 101413.

107. Chang, S.W. Structural and mechanical differences between collagen homo- and heterotrimers: relevance for the molecular origin of brittle bone disease / S.W. Chang, S.J. Shefelbine, M.J. Buehler // Biophys. J. - 2012. - Vol. 102, № 3.

- p. 640-648.

108. Characterization of synovial angiogenesis in osteoarthritis patients and its modulation by chondroitin sulfate / C. Lambert, M. Mathy-Hartert, J.E. Dubuc [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, № 2. - P. 58.

109. Charlson, M.E. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation / M.E. Charlson, P. Pompei, H.L. Ales // Chron. Dis. - 1987. - № 40. - P. 373-383.

110. Chim, S.M. Angiogenic factors in bone local environment / S.M. Chim, J. Tickner, S.T. Chow // Cytokine Growth Factor Rev. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 297-310.

111. Cholesterol-induced toxicity: An integrated view of the role of cholesterol in multiple diseases / Y. Song, J. Liu, K. Zhao [et al.] // Cell Metab. -2021. - Vol. 33, № 10. - P. 1911-1925.

112. Chondroitin for osteoarthritis [Electronic resource] / J.A. Singh, S. Noorbaloochi, R. MacDonald, L.J. Maxwell // Cochrane Database Syst Rev. - 2015.

- 1. - CD005614. - URL: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/ 10.1002/14651858.CD005614.pub2/full (date application: 24.10.2022).

113. Chondroitin sulfate as a key molecule in the development of atherosclerosis and cancer progression / A.D. Theocharis, I. Tsolakis, G.N. Tzanakakis, N.K. Karamanos // Adv. Pharmacol. - 2006. - Vol. 53. - P. 281-295.

114. Chondroitin Sulfate-Rich Extract of Skate Cartilage Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Liver Damage in Mice [Electronic resource] / Y.O. Song, M. Kim, M. Woo [et al.] // Mar. Drugs. - 2017. - Vol. 15, №6. - E178. -URL: https://www.mdpi.com/1660-3397/15/6/178 (date application: 24.10.2022).

115. Circulating endothelial progenitor cells in hypertensive patients with increased arterial stiffness / M.E. Marketou, A. Kalyva, F.I. Parthenakis [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2014. - Vol. 16, № 4. - P. 295-300.

116. Clinical and biochemical characteristics after intra-articular injection for the treatment of osteoarthritis of the knee: prospective randomized study of sodium hyaluronate and corticosteroid / M. Shimizu, H. Higuchi, K. Takagishi [et al.] // J. Orthop. Sci. - 2010. - Vol. 15, № 1. - P. 51-56.

117. Collagenase-resistant collagen promotes mouse aging and vascular cell senescence / F. Vafaie, H. Yin, C. O'Neil [et al.] // Aging Cell. - 2014. - Vol. 13, №1. - P. 121-130.

118. Comorbid conditions in the AMICA study patients: effects on the quality of life and drug prescriptions by general practitioners and specialists / R. Caporali, M.A. Cimmino, P. Sarzi-Puttini [et al.] // Sem. Arthr. Rheum. - 2005. -Vol. 35, № 1, Suppl. 1. - P. 31-37.

119. Comorbidity Cohort (2C) study: Cardiovascular disease severity and comorbid osteoarthri tis in primary care / J.A. Prior, C.A. Rushton, K.P. Jordan [et al.] // BMC Health Serv Res. - 201. - № 12. - P. 295.

120. Comparison of various SYSADOA for the osteoarthritis treatment: an experimental study in rabbits / M. Permuy, D. Guede, M. Lopez-Pena [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2015. - Vol. 16. - P. 120.

121. Conaghan, P.G. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease? / P.G. Conaghan, H. Vanharanta, P.A. Dieppe //Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1539-1541.

122. Concentration of cytokines in patients with osteoarthritis of the knee and fibromyalgia / M. Imamura, R.A. Targino, W.T. Hsing [et al.] // Clin. Interv. Aging. - 2014. - № 9. - P. 939-944.

123. Conformations of the nucleotide and polypeptide binding domains of a cytosolic hsp70 molecular shaperones are couple / K.L. Fung, L. Hilgenberg, N.M. Wang, W.J. Chiroco // J. biol. Chem. - 1996. - № 35. - P. 21559-21565.

124. Correlation of Subchondral Bone Density and Structure from Plain Radiographs with Micro Computed Tomography Ex Vivo / J. Hirvasniemi, J. Thevenot, H.T. Kokkonen [et al.] // Ann. Biomed. Eng. - 2016. - Vol. 44, № 5. - P. 1698-1709.

125. Corticosteroids alter the differentiated phenotype of articular chondrocytes / S.L. Fubini, R.J. Todhunter, N. Burton-Wurster [et al.] // J. Orthop. Res. - 2001. - Vol. 19, №4. - P. 688-695.

126. Cross-sectional DXA and MR measures of tibial periarticular bone associate with radiographic knee osteoarthritis severity / G.H. Lo, A.M. Tassinari, J.B. Driban [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2012. - Vol. 20, № 7. - P. 686-693.

127. Crystal structures of the 70 heat shock proteins in domain disjoining conformation / Y.W. Chang, Y.J. Sun, C. Wang, C.D. Hsiao // J. biol. Chem. - 2008. - № 283. - P. 15502-15511.

128. CT imaging for the investigation of subchondral bone in knee osteoarthritis / V. Bousson, T. Lowitz, L. Laouisset [et al.] // Osteoporos. Int. . -2012. - № 23. - P. 861-865.

129. CXCL17, an orphan chemokine, acts as a novel angiogenic and antiinflammatory factor / W.Y. Lee, C.J. Wang, T.Y. Lin [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2013. - Viol. 304, № 1. - P. 32-40.

130. CXCL17-mediated downregulation of type I collagen via MMP1 and miR-29 in skin fibroblasts possibly contributes to the fibrosis in systemic sclerosis / S. Shimada, K. Makino, M. Jinnin [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2020. - Vol. 100, № 3. - P. 183-191.

131. Danilov, A.B. An antinociceptive effect of chondroprotectors: a myth or a reality? / A.B. Danilov, N.V. Grigorenko // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova. - 2015. - Vol. 115, № 9. - P. 84-89.

132. Davallia bilabiata inhibits TNF-a-induced adhesion molecules and chemokines by suppressing IKK/NF-kappa B pathway in vascular endothelial cells / R.C. Yang, C.C. Chang, J.M. Sheen [et al.] // Am. J. Chin. Med. - 2014. - Vol. 42, № 6. - P. 1411-1429.

133. Davenport, G. Primary Care Rheumatology Society Steering Committee. Rheumatology and musculoskeletal medicine / G. Davenport // Br. J. Gen. Pract. - 2004. - Vol. 54, № 503. - P. 457-464.

134. Defining radiographic osteoarthritis for the whole knee / D.T. Felson, T.E. McAlindon, J.J. Anderson [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 1997. - № 5. -P. 241-250.

135. Definition of osteoarthritis on MRI: results of a Delphi exercise / D.J. Hunter, N. Arden, P.G. Conaghan [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2011. - № 19. - P. 963-969.

136. Denk, F. Nerve Growth Factor and Pain Mechanisms / F. Denk, D.L. Bennett, S.B. McMahon // Annu. Rev. Neurosci. - 2017. - № 40. - P. 307-325.

137. Derivation and validation of clinical phenotypes for COPD: a systematic review / L.M. Pinto, M. Alghamdi, A. Benedetti [et al.] // Respir Res. -2015. -№ 16. - P. 50.

138. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association / R. Altman, E. Asch, D. Bloch [et al.] // Arthritis. Rheum. - 1986. - № 29. - P. 10391049.

139. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity / E.V. Tchetina, A.R. Poole, E.M. Zaitseva [et al.] // Arthritis. -2013. - № 2. - P. 78-84.

140. Differences in trabecular bone texture between knees with and without radiographic osteoarthritis detected by directional fractal signature method / M.

Wolski, P. Podsiadlo, G.W. Stachowiak [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. -№ 18. - P. 684-690.

141. Dixon, S.J. The role of iron and reactive oxygen species in cell death / S.J. Dixon, B.R. Stockwell // Nat. Chem. Biol. - 2014. - Vol. 10, № 1. - P. 9-17.

142. Downregulation of heat shock protein 70 protects rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes from nitric oxide-induced apoptosis / E.H. Kang, D.J. Kim, E.Y. Lee [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11. - P. 130.

143. DXA in the assessment of subchondral bone mineral density in knee osteoarthritis-A semi-standardized protocol after systematic review / A. Sepriano, J.A. Roman-Blas, R.D. Little [et al.] // Semin. Arthritis. Rheum. - 2015. - Vol. 45, № 3. - P. 275-283.

144. Early morphometric and anisotropic change in periarticular cancellous bone in a model of experimental knee osteoarthritis quantified using microcomputed tomography / S.K. Boyd, R. Müller, J.R. Matyas [et al.] // Clin. Biomech. - 2000. - № 15. - P. 624-631.

145. Effect of bevacizumab combined with docetaxel in the treatment of HER-2-negative recurrent metastatic breast cancer / M. Wu, J. Gong, W. Yu [et al.] // J. BUON. - 2020. - Vol. 25, № 4. - P. 1814-1820.

146. Effect of Chondroitin Sulphate on Pro-Inflammatory Mediators and Disease Activity in Patients with Inflammatory Bowel Disease / P.M. Linares, M. Chaparro, A. Algaba [et al.] // Digestion. - 2015. - Vol. 92, № 4. - P. 203-210.

147. Effect of PPARG on AGEs-induced AKT/MTOR signaling-associated human chondrocytes autophagy / Z.J. Wang, H.B. Zhang, C. Chen [et al.] // Cell. Biol. Int. - 2018. - Vol. 42, № 7. - P. 841-848.

148. Effectiveness of a Dietary Supplement Containing Hydrolyzed Collagen, Chondroitin Sulfate, and Glucosamine in Pain Reduction and Functional Capacity in Osteoarthritis Patients / J. Puigdellivol, B.C. Comellas, M.Á. Pérez Fernández [et al.] // J. Diet. Suppl. - 2019. - Vol. 16, № 4. - P. 379-389.

149. Effectiveness of glucosamine for symptoms of knee osteoarthritis: results from an internet-based randomized double-blind controlled trial / T.

McAlindon, M. Formica, M. LaValley [et al.] // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 117, № 9. - P. 643-649.

150. Effectiveness of intra-articular injections of sodium hyaluronate-chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a multicenter prospective study / F. Rivera, L. Bertignone, G. Grandi [et al.] // J. Orthop. Traumatol. - 2016. - Vol. 17, № 1. -P. 27-33.

151. Effects of antenatal corticosteroid treatment on pulmonary ventilation and circulation in neonatal lambs with hypoplastic lungs / K. Suzuki, S.B. Hooper, M.J. Wallace [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2006. - Vol. 41, № 9. - P. 844-854.

152. Effects of anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody (bevacizumab) on lens epithelial cells / J.H. Jun, W.J. Sohn, Y. Lee, J.Y. Kim // Clin. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 10. - P. 1167-1174.

153. Effects of common functional MMP12 gene polymorphisms on PD in a Polish population / M. Bialecka, M. Kurzawski, T. Vlaykova, [et al.] // Neurol. Neurochir. Pol. - 2017. - Vol. 51, №5. - P. 347-353.

154. Effects of individual control of pH and hypoxia in chondrocyte culture / R.H. Das, G.J. van Osch, M. Kreukniet [et al/] // J. Orthop. Res. - 2010 . - Vol. 28, № 4. - 537-545.

155. Efficacy and Safety of Tanezumab on Osteoarthritis Knee and Hip Pains: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / J. Chen, J. Li, R. Li [et al.] // Pain Med. - 2017. - Vol. 18, №2. - P. 374-385.

156. Efficacy of Chondroitin Sulfate for Painful Knee Osteoarthritis: A One-Year, Randomized, Double-Blind, Multicenter Clinical Study in Japan / M. Morita, K. Yamada, H. Date [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2018. - Vol. 41, № 2. - P. 163171.

157. Elevated marrow inflammatory cells and osteoclasts in subchondral osteosclerosis in human knee osteoarthritis / J. Geurts, A. Patel, M.T. Hirschmann [et al.] // J. Orthop. Res. - 2016. - Vol. 34, № 2. - P. 262-269.

158. Emotional congruence in older coping with wives' osteoarthritis: exacerbating effects of pain behavior / Y.A. Druley, M.A. Stephens, L.M. Martire [et al.] // Psychol. Aging. - 2003. - Vol. 18, № 3. - P. 406-414.

159. Endogenous MMP-9 and not MMP-2 promotes rheumatoid synovial fibroblast survival, inflammation and cartilage degradation / M. Xue, K. McKelvey, K. Shen [et al.] // Rheumatology (Oxford) . - 2014. - Vol. 53, № 12. - P. 22702279.

160. Endorsement by Central European experts of the revised ESCEO algorithm for the management of knee osteoarthritis / E.J. Kucharz, S. Szanto, Ivanova M. Goycheva [et al.] // Rheumatol. Int. - 2019. - Vol. 39, № 7. - P. 11171123.

161. Endothelin-1 induces oncostatin M expression in osteoarthritis osteoblasts by trans-activating the oncostatin M gene promoter via Ets-1 / R. Wu, W. Wang, G. Huang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 35593566.

162. Enhanced angiogenesis and increased bone turnover characterize bone marrow lesions in osteoarthritis at the base of the thumb / M. Shabestari, N.J. Kise, M.A. Landin [et al.] // Bone Joint Res. - 2018. - Vol. 7, № 6. - P. 406-413.

163. Enhanced expression of heat shock protein 70 (hsp70) and heat shock factor 1 (HSF1) activation in rheumatoid arthritis synovial tissue. Differential regulation of hsp70 expression and HSF1 activation in synovial fibroblasts by proinflammatory cytokines, shear stress, and antiinflammatory drugs / G. Schett, K. Redlich, Q. Xu [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - № 102. - P. 302-311.

164. Epidemiology and Burden of Osteoarthritis / A. Litwic, M. Edwards, E. Dennison [et al.] // BrMedBull. - 2013. - Vol. 105. - P. 185-99.

165. Epigenetics of osteoarthritis: Histones and TGF-01 / J. He, W. Cao, I. Azeem, Z. Shao // Clin. Chim. Acta. - 2020. - Vol. 510. - P. 593-598.

166. Etanercept in patients with inflammatory hand osteoarthritis (EHOA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial / M. Kloppenburg,

R. Ramonda, K. Bobacz [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 77, № 12. - P. 1757-1764.

167. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis / W. Zhang, M. Doherty, G. Peat [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010.

- Vol. 69. - P. 483-489.

168. Expression of Heat Shock Protein 70 Gene and Its Correlation with Inflammatory Markers in Essential Hypertension [Electronic resource] / K. Srivastava, R. Narang, J. Bhatia, D. Saluja // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 3. -e0151060. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0151060 (date application: 24.10.2022).

169. Expression of VEGF-A Signaling Pathway in Cartilage of ACLT-induced Osteoarthritis Mouse Model / J.J. Qian, Q. Xu, W.M. Xu [et al.] // J. Orthop. Surg. Res. - 2021. - Vol. 16, № 1. - P. 379.

170. Expression profiling of metalloproteinases and their inhibitors in synovium and cartilage / R.K. Davidson, J.G. Waters, L. Kevorkian [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 124.

171. Extracellular heat shock protein 70 promotes osteogenesis of human mesenchymal stem cells through activation of the ERK signaling pathway / E. Chen, D. Xue, W. Zhang [et al.] // FEBS Lett. - 2015. - №5 89(24 Pt B. - P. 4088-4096.

172. Fazzalari, N.L. Fractal properties of subchondral cancellous bone in severe osteoarthritis of the hip / N.L. Fazzalari, I.H. Parkinson // J Bone Miner Res.

- 1997. - Vol. 12, № 4. - P. 632-640.

173. Fernandes, G.S. Cardiovascular disease and osteoarthritis: common pathways and patient outcomes / G.S. Fernandes, A.M. Valdes // Eur. J. Clin. Invest.

- 2015. - Vol. 45, № 4. - P. 405-414.

174. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease / P. Patel, D. Carington, D.P. Strachan [et al.] // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 1634-1635.

175. Findlay, D.M. Review: Vascular pathology and osteoarthritis / D.M. Findlay // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 1763-1768.

176. Folate deficiency triggered apoptosis of synoviocytes: role of overproduction of reactive oxygen species generated via NADPH oxidase/mitochondrial complex II and calcium perturbation [Electronic resource] / H.C. Hsu, W.M. Chang, J.Y. Wu [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 1. -e0146440. - 19 p. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0146440 (date application: 24.09.2022).

177. Frean, S.P. Effects of anti-arthritic drugs on proteoglycan synthesis by equine cartilage / S.P. Frean, H. Cambridge, P. Lees // J. Vet. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 25, № 4. - P. 289-298.

178. Freshly isolated osteoarthritic chondrocytes are catabolically more active than normal chondrocytes, but less responsive to catabolic stimulation with interleukin-1beta / Z. Fan, B. Bau, H. Yang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - № 52. - P. 136-143.

179. Funck-Brentano, T. Subchondral bone and osteoarthritis / T. Funck-Brentano, M. Cohen-Solal // Curr. Opin. Rheumatol. - 2015. - № 27. - P. 420-426.

180. Functional characterization of bone morphogenetic protein binding sites and Smad1/5 activation in human vascular cells / P.D. Upton, L. Long, R.C. Trembath, N.W. Morrell // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 73, № 2. - P. 539-552.

181. G protein-coupled receptor 35: an emerging target in inflammatory and cardiovascular disease / N. Divorty, A.E. Mackenzie, S.A. Nicklin, G. Milligan // Front. Pharmacol. - 2015. - №10. - P. 6-41.

182. Garstang, S.V. Osteoarthritis: epidemiology, risk factors, and pathophysiology / S.V. Garstang, T.P. Stitik // Am J Phys Med Rehabil. - 2006. -Vol. 85 (Suppl.11). - P. 2-14.

183. GDF5 and BMP2 inhibit apoptosis via activation of BMPR2 and subsequent stabilization of XIAP / Z. Liu, J. Shen, K. Pu [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1793, № 12. - P. 1819-1827.

184. Gefitinib for Epidermal Growth Factor Receptor Activated Osteoarthritis Subpopulation Treatment / H. Sun, Y. Wu, Z. Pan [et al.] // EBioMedicine. - 2018. - № 32. - P. 223-233.

185. Genotypes and haplotypes of matrix metalloproteinase 1, 3 and 12 genes and the risk of lung cancer / L. Su, W. Zhou, K. Asomaning [et al.] // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27, № 5. - P. 1024-1029.

186. Geranylgeranylacetone suppresses hydrogen peroxide-induced apoptosis of osteoarthritic chondrocytes / M. Yoda, T. Sakai, H. Mitsuyama [et al.] // J. Orthop. Sci. - 2011. - Vol. 16, № 6. - P. 791-798.

187. Gerthoffer, W.T. Invited review: focal adhesion and small heat shock proteins in the regulation of actin remodeling and contractility in smooth muscle / W.T. Gerthoffer, S.J. Gunst // J. Appl. Physiol. - 2001. - Vol. 91, № 2. - P. 963972.

188. Ghosh, P. Vascular mechanisms in osteoarthritis / P. Ghosh, P.A. Cheras // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2001. - Vol. 15. - P. 693-709.

189. Ghouri, A. Update on novel pharmacological therapies for osteoarthritis [Electronic resource] / A. Ghouri, P.G. Conaghan //Ther. Adv. Musculoskelet. Dis.

- 2019. - Vol. 11:1759720X19864492. - 15 p. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651659/ (date application: 24.10.2022).

190. Glinka, Y. Neuropilin-1 is a receptor for transforming growth factor {ß}-1, activates its latent form, and promotes regulatory T cell activity / Y. Glinka, G.J. Prud'homme // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 84. - P. 302-310.

191. Global analyses of gene expression in early experimental osteoarthritis / C.T. Appleton, V. Pitelka, J. Henry, F. Beier // Arthritis Rheum. - 2007. - № 56.

- P. 1854-1868.

192. Glucosamine protects nucleus pulposus cells and induces autophagy via the mTOR-dependent pathway / L. Jiang, Y. Jin, H. Wang [et al.] // J. Orthop. Res.

- 2014. - Vol. 32, № 11. - P. 1532-1542.

193. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study / C.T. Leffler, A.F. Philippi, S.G. Leffler [et al.] // Mil. Med.

- 1999. - Vol. 164, № 2. - P. 85-91.

194. Goldring, M.B. Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases / M.B. Goldring, K.B. Marcu //Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11, № 3. - P. 224.

195. Goldring, M.B. Osteoarthritis / M.B. Goldring, S.R. Goldring // J. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 213, № 3. - P. 626-634.

196. Gotsman, I. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severi-ty of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? / I. Gotsman // Isr. Med. Assoc. J. - 2008. - Vol. 10, № 7. - P. 494-498.

197. Greater rates of cartilage loss in painful knees than in pain-free knees after adjustment for radiographic disease stage: data from the osteoarthritis initiative / F. Eckstein, S. Cotofana, W. Wirth [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63, № 8. - P. 57-67.

198. Growth and differentiation factor-5 (GDF-5) stimulates osteogenic differentiation and increases vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in fat-derived stromal cells in vitro Q./ Zeng, X. Li, G. Beck [et al.] // Bone. - 2007. -Vol. 40, № 2. - P. 374-381.

199. Gruppo OASIS (Osteoarthritis South Italy Study). Epidemiology and risk factors inosteoarthritis: literature review data from "OASIS" study / L. De Filippis, S. Gulli, A. Caliri [et al.] // Reumatismo. - 2004. - Vol. 56, № 3. - P. 169184.

200. Grygiel-Górniak, B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications - a review / B. Grygiel-Górniak // Nutr. J. - 2014. - Vol. 13. - P. 1-10.

201. Guermazi, A. Different thresholds for detecting osteophytes and joint space narrowing exist between the site investigators and the centralized reader in a multicenter knee osteoarthritis study-data from the Osteoarthritis Initiative / Guermazi A., Hunter D.J., Li L., Benichou O. // Skeletal. Radiol. - 2012. - Vol. 41. - P. 179-186.

202. Guidelines for the conduct of pharmacological clinical trials in hand osteoarthritis: Consensus of a Working Group of the European Society on Clinical

and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) / J.L. Reginster, N.K. Arden, I.K. Haugen [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2018. - Vol. 48, № 1. - P. 1-8.

203. Halofuginone Attenuates Osteoarthritis by Rescuing Bone Remodeling in Subchondral Bone Through Oral Gavage / W. Mu, B. Xu, H. Ma [et al.] // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 269.

204. Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the AGES Reykjavik study / H. Jonsson, G.P. Helgadottir, T. Aspelund [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - № 68. - P. 1696-1700.

205. Hand osteoarthritis in relation to mortality and incidence of cardiovascular disease: data from the Framingham heart study / I.K. Haugen, V.S. Ramachandran, D. Misra [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vo. 74, № 1. - P. 74-81.

206. Hartl, F. Molecular chaperones in cellular protein folding / F. Hartl // Nature. - 1996. - № 381. - P. 571—579.

207. Hashimoto, K. Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1-deficient mice show resistance to instability-induced osteoarthritis / K. Hashimoto, S. Mori, Y. Oda // Scand. J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 45, № 5. - P. 412-422.

208. Heat shock factor 2 (HSF2) contributes to inducible expression of hsp genes through interplay with HSF1 / P. Ostling, J.K. Björk, P. Roos-Mattjus [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 10. - P. 7077-7086.

209. Henrotin, Y. What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis? / Y. Henrotin, M. Marty, A. Mobasheri // Maturitas. - 2014. - Vol. 78, № 3. - P. 184-187.

210. High resolution cortical thickness measurement from clinical CT data / G.M. Treece, A.H. Gee, P.M. Mayhew, K.E.S. Poole //Medical Image Analysis, 2010; 14(3): 276-290.

211. High systemic levels of low-density lipoprotein cholesterol: fuel to the flames in inflammatory osteoarthritis? / W. De Munter, P.M. Van der Kraan, W.B.

Van den Berg, P.L. Van Lent // Rheumatology (Oxford) . - 2016. - Vol. 55, № 1. -P. 16-24.

212. HLA-DR4 and HLA-DR10 motifs that carry susceptibility to rheumatoid arthritis bind 70-kD heat shock proteins / I. Auger, J.M. Escola, J.P. Gorvel [et al.] // Nat. Med. - 1996.- №2. - P. 306-310.

213. Hochberg, M.C. Mortality in osteoarthritis / M.C. Hochberg // Clin. exp. Rheum. - 2008. - Vol. 26 (5 Suppl. 51) . - P. 120-124.

214. Hsueh, W.A. Peroxisome proliferator-activated receptor y: implications for cardiovascular disease / W.A. Hsueh, D. Bruemmer // Hypertension. - 2004. -Vol. 43, № 2. - P. 297-305.

215. Hu, K. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair / K. Hu, B.R. Olsen // J. Clin. Invest. - 2016.

- Vol. 126, № 2. - P. 509-526.

216. Huebner, J.L. Assessment of the utility of biomarkers of osteoarthritis in the guinea pig / J.L. Huebner, V.B. Kraus // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. -Vol. 14, № 9. - P. 923-930.

217. Hughes, R. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee / R. Hughes, A. Carr // Rheumatology (Oxford). - 2002. - Vol. 41, № 3. - P. 279-284.

218. Hunter D.J. OARSI Clinical Trials Recommendations: Hand imaging in clinical trials in osteoarthritis / D.J. Hunter, N. Arden, F. Cicuttini [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 23, №5.- P. 732-746.

219. Hwang, H.S. Chondrocyte Apoptosis in the Pathogenesis of Osteoarthritis / H.S. Hwang, H.A. Kim // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 11.

- P. 26035-26054.

220. Hydrogen sulfide attenuates sFlt1-induced hypertension and renal damage by upregulating vascular endothelial growth factor / K.M. Holwerda, S.D. Burke, M.M. Faas [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, № 4. - P. 717725.

221. Hydrostatic pressure influences HIF-2 alpha expression in chondrocytes / H. Inoue, Y. Arai, T. Kishida [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 1. - P. 1043-1050.

222. Hypoxia-inducible factor-2alpha is a catabolic regulator of osteoarthritic cartilage destruction / S. Yang, J. Kim, J.H. Ryu [et al.] // Nat. Med. -2010. - Vol. 16, № 6. - P. 687-693.

223. Hypoxia-inducible factor-2a regulates Fas-mediated chondrocyte apoptosis during osteoarthritic cartilage destruction / J.H. Ryu, Y. Shin, Y.H. Huh [et al.] // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19, № 3. - P. 440-450.

224. Identification of differentially methylated regions in new genes associated with knee osteoarthritis / C.A. Bonin, E.A. Lewallen, S. Baheti [et al.] // Gene. - 2016. - Vol. 576. - P. 312-318.

225. Identification of phenotypes with different clinical outcomes in knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative / J. Knoop, M. van der Leeden, C.A. Thorstensson [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, № 113P. 1535-1542.

226. Identifying Patient-Specific Pathology in Osteoarthritis Development Based on MicroCT Analysis of Subchondral Trabecular Bone / M.J. Steinbeck, P.T. Eisenhauer, M.G. Maltenfort [et al] // J. Arthroplasty. - 2016. - Vol. 31, № 1. - P. 269-277

227. IGF-II/mannose 6-phosphate receptor activation induces metalloproteinase-9 matrix activity and increases plasminogen activator expression in H9c2 cardiomyoblast cells / M.H. Chang, W.W. Kuo, R.J. Chen [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2008. - № 41. - P. 65-74.

228. Immune response to 70 kD heat shock proteins and rheumatoid arthritis: implication of HLA-DRB1*0401 / I. Auger, E. Ragni, D. Reviron [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 933-934.

229. Immunolocalization of MMP 2, 9 and 13 in prednisolone induced osteoporosis in mice / B. Sun, J. Sun, X. Han [et al.] // Histol. Histopathol. - 2016. - Vol. 31, № 6. - 647-656.

230. Impact of Oxidative Stress on the Heart and Vasculature: Part 2 of a 3-Part Series / T. Munzel, G.G. Camici, C. Maack [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2017. - Vol. 70, № 2. - P. 212-229.

231. Impaired expression of genes regulating cholesterol efflux in human osteoarthritic / A. Tsezou, D. Iliopoulos, K.N. Malizos, T. Simopoulou // J. Orthop. Res - 2010 - Vol. 28, № 8 - P. 1033-1039.

232. In vitro activation of heat shock transcription factor DNA-binding by calcium and biochemical conditions that affect protein conformation / D.D. Mosser, P.T. Kotzbauer, K.D. Sarge, R.I. Morimoto // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. -Vol. 87, № 10. - P. 3748-3752.

233. Increased chondrocyte death after steroid and local anesthetic combination / B. Farkas, K. Kvell, T. Czömpöly [et al.] // Clin Orthop Relat Res. -2010. - Vol. 468, № 11. - P. 3112-3120.

234. Increased expression of the collagen receptor discoidin domain receptor 2 in articular cartilage as a key event in the pathogenesis of osteoarthritis / L. Xu, H. Peng, S. Glasson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 8. - P. 2663-2673.

235. Initial experience with the absorb bioresorbable vascular scaffold below the knee: six-month clinical and imaging outcomes / R.L. Varcoe, O. Schouten, S.D. Thomas, A.F. Lennox // J. Endovasc. Ther. - 2015. - Vol. 22, № 2. - P. 226-232.

236. Injectable and self-crosslinkable hydrogels based on collagen type II and activated chondroitin sulfate for cell delivery / Y. Gao, B. Li, W. Kong [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2018. - Vol. 118(PtB). - P. 2014-2020.

237. Insulin-like growth factor-1 increases synthesis of collagen type I via induction of the mRNA-binding protein LARP6 expression and binding to the 5' stem-loop of COL1a1 and COL1a2 mRNA / Blackstock C.D., Higashi Y., S. Sukhanov [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, №11. - P. 7264-7274.

238. Insulin-like growth factor-I and growth differentiation factor-5 promote the formation of tissue-engineered human nasal septal cartilage / T.H. Alexander, A.B. Sage, A.C. Chen [et al.] // Tissue. Eng. Part. C. Methods. - 2010. - Vol. 16, № 5. - P. 1213-1221.

239. Interacting contribution of the five polymorphisms in three genes of HSP70 family to essential hypertension in Uygur ethnicity / J.X. Li, B.P. Tang, H.P. Sun [et al.] // Cell Stress and Chaperones. - 2009. - № 14. - P. 355-362.

240. Interleukin-1 is not involved in synovial inflammation and cartilage destruction in collagenase-induced osteoarthritis / S.C. Dalen, A.B. Blom, A.W. Slöetjes [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2017. - Vol. 25, № 3. - P. 385-396.

241. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors / L. Michalik, J. Auwerx, J.P. Berger [et al.] // Pharmacological Reviews. - 2006. - Vol. 58, № 4. - P. 726-741.

242. Intra-articular delivery of chondroitin sulfate for the treatment of joint defects in rabbit model / J.H. Hui, S.W. Chan, J. Li [et al.] // J. Mol. Histol. - 2007.

- Vol. 38, № 5. - P. 483-489.

243. Intraarticular injection of anakinra in osteoarthritis of the knee: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study / X. Chevalier, P. Goupille, A.D. Beaulieu [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 61, № 3. - 344352.

244. Intraarticular injection of bevacizumab in treatment of osteoarthritis: a laboratory research on a rabbit model / W. Li, C.Y. Jiang, Z.W. Wang, D.M. Xiao // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2016. - Vol. 48, № 2. - P. 203-209.

245. Intraperitoneal injection of thalidomide alleviates early osteoarthritis development by suppressing vascular endothelial growth factor expression in mice / J.L. Song, L. Li, H. Fang, D.Z. Cai // Mol. Med. Rep. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 571-579.

246. Investigation of knee pain in osteoarthritic and neuropathic pain awareness / U.H. Gölge, H.M. §en, E. Kuyucu [et al.] // Acta Orthop. Belg. - 2015.

- Vol. 81, № 4. - P. 639-646

247. Involvement of H-Ras and reactive oxygen species in proinflammatory cytokine-induced matrix metalloproteinase-13 expression in human articular chondrocytes / R. Ahmad, J. Sylvester, M. Ahmad, M. Zafarullah // Arch. Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 507, № 2. - P. 350-355.

248. Involvement of subcellular organelles in inflammatory pain-induced oxidative stress and apoptosis in the rat hepatocytes / M. Rezaei, H.R. Rasekh, A. Ahmadiani, J. Pourahmad // Arch. Iran. Med. - 2008. - Vol. 11, № 4. - P. 407-417.

249. Involvement of synovial matrix degradation and angiogenesis in oxidative stress-exposed degenerative rotator cuff tears with osteoarthritis / K.C. Noh, S.H. Park, C.J. Yang [et al.] // J. Shoulder Elbow. Surg. - 2018. - Vol. 27, № 1. - 141-150.

250. Is the prevalence of arterial hypertension in rheumatoid arthritis and osteoarthritis associated with disease? / J. Morovic-Vergles, L. Salamon, D. Marasovic-Krstulovic [et al.] // Rheumatol Int. - 2013. - Vol. 33, № 5. - P. 11851192.

251. Jamshidi, A. Machine-learning-based patient-specific prediction models for knee osteoarthritis / A. Jamshidi, J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier // Nat. Rev. Rheumatol. - 2019. - Vol. 15, № 1. - P. 49-60.

252. Johnson, V.L. The epidemiology of osteoarthritis / V.L. Johnson, D.J. Hunter // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 5-15.

253. Jozwiak-B^benista, M. Involvement of vascular endothelial growth factor (VEGF) and mitogen-activated protein kinases (MAPK) in the mechanism of neuroleptic drugs / M. Jozwiak-B^benista, M. Jasinska-Stroschein, E. Kowalczyk // Pharmacol. Rep. - 2018. - Vol. 70, № 5. - P. 1032-1039.

254. Kadam, U.T. Clinical comorbidity in osteoarthritis: associations with physical function in older patients in family practice / U.T. Kadam, P.R. Croft // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 1899-1904.

255. Kadam, U.T. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general prac-tice consulters in England and Wales / U.T. Kadam, K. Jordan, P.R. Croft // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 408-414.

256. Kadam, U.T. Statin Use and Clinical Osteoarthritis in the General Population: A Longitudinal Study / U.T. Kadam, M. Blagojevic, J. Belcher // J Gen Intern Med. - 2013. - Vol. 28, № 7. - P. 943-949.

257. Kamei, N. The Use of Endothelial Progenitor Cells for the Regeneration of Musculoskeletal and Neural Tissues [Electronic resource] / N. Kamei, K. Atesok, M. Ochi // Stem Cells Int. - 2017 (ID 1960804). - 20 p. - URL: https://www. hindawi.com/journals/sci/2017/1960804/ (date application: 20.11.2021)

258. Kiaer, T. The relationship between inert gas wash-out and radioactive tracer microspheres in measurement of bone blood flow: effect of decreased arterial supply and venous congestion on bone blood flow in an animal model / T. Kiaer, B. Dahl, G.S. Lausten // J. Orthop. Res. - 1993. - Vol. 11, № 1. - P. 28-35.

259. Kim, G.M. Differential effects of corticosteroids on the expression of cyclooxygenase-2, tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinase-9 in an animal model of migraine / G.M. Kim, K.S. Jin, C.S. Chung // Cephalalgia. -2008. - Vol. 28, № 11. - P. 1179-1187.

260. Kim, Y.W. Oxidative stress in angiogenesis and vascular disease / Y.W. Kim, T.V. Byzova // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 5. - P. 625-631.

261. Knee osteoarthritis phenotypes and their relevance for outcomes: a systematic review / L.A. Deveza, L. Melo, T.P. Yamato [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2017. - Vol. 25, № 12. - P.1926-1941.

262. Komori, T. Molecular Processes in Chondrocyte Biology / T. Komori // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 11. - P. 4161.

263. Lambrecht, S. Heat-shock proteins in stromal joint tissues: innocent bystanders or disease-initiating pro-teins? / S. Lambrecht, N. Juchtmans, D. Elewaut // Rheumatology (Oxford). - 2014. - Vol. 53, № 2. - P. 223-232.

264. Lassegue, B. Biochemistry, physiology, and pathophysiology of NADPH oxidases in the cardiovascular system / B. Lassegue, A. San Martin, K.K. Griendling // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110, № 10. - P. 1364-1390.

265. Latent TGF-ß1 activation by platelets / R. Blakytny, A. Ludlow, G.E. Martin [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2004. - №199. - P. 67-76.

266. Latent transforming growth factor-ß 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-ß binding protein / J. Taipale, K. Miyazono, C.H. Heldin, J. Keski-Oja // J. Cell Biol. - 1994. - Vol. 124. - P. 171-181.

267. Lawrence R.C., Everett D.F., Hochberg M.C. Arthritis // In: Cornoni-Huntley J.C., Huntley R.R., Feldman J.J. Health Status and Well-being of the elderly. Oxford University press. New York, 1990. P. 136-151.

268. Leask, A. TGF-beta signaling and the fibrotic response / A. Leask, D.J. Abraham // FASEB J. - 2004. - Vol. 18, № 7. - P. 816-827

269. Li, X. Tumor necrosis factor-a promotes osteoclast differentiation via sialylation in mice / X. Li, W. Zhang // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2021.

- Vol. 41, № 12. - P. 1773-1779.

270. Li, Y. Case-control study on association of peroxisome proliferator-activated receptor-5 and SNP-SNP interactions with essential hypertension in Chinese Han population / Y. Li, G. Sun // Funct. Integr. Genomics. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 95-100.

271. Liang, Q. Resveratrol protects rabbit articular chondrocyte against sodium nitroprusside-induced apoptosis via scavenging ROS / Q. Liang, X.P. Wang, T.S. Chen // Apoptosis. - 2014. - Vol. 19, № 9. - P. 1354-1363.

272. Limited proliferation capacity of aortic intima resident macrophages requires monocyte recruitment for atherosclerotic plaque progression / J.W. Williams, K. Zaitsev, K.W. Kim [et al.] // Nat. Immunol. - 2020. - Vol. 21, № 10.

- P. 1194-1204.

273. Liu, C. Quantitative evaluation of subchondral bone microarchitecture in knee osteoarthritis using 3T MRI / C. Liu, C. X. Liu, Ren [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2017.- Vol. 18, №1.- P. 496.

274. Liu, J.S. Radiologic observation of the blood supply changes around the knee with osteoarthritis / J.S. Liu, Z.Y. Li // Zhongguo Gu Shang. - 2017. - Vol. 25, №8. - P. 701-706.

275. Loeser, R.F. The Role of Aging in the Development of Osteoarthritis // Trans / R.F. Loeser // Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2017. - № 128. - P. 44-54.

276. Longitudinal impact of joint pain comorbidity on quality of life and activity levels in knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative / T.J.

Hoogeboom, A.A. den Broeder, R.A. de Bie, C.H. van den Ende // Rheumatology (Oxford) . - 2013. - Vol. 52, № 3. - P. 543-546.

277. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs / S. Taniguchi, J. Ryu, M. Seki [et al.] // J. Orthop. Res. - 2012. - Vol. 30, № 5. - P. 673-678.

278. Lower Frequency of HLA-DRB1*01 in Southwestern Iranian Patients with Atherosclerosis / H. Golmoghaddam, S. Farjadian, S. Khosropanah [et al.] // Iran J. Immunol. - 2018. - Vol. 15, № 3. - P. 197-206.

279. Lucio-Eterovic, A.K. Mediators of glioblastoma resistance and invasion during antivascular endothelial growth factor therapy / A.K. Lucio-Eterovic, Y. Piao, J.F. de Groot // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, № 14. - P. 4589-99.

280. Luttrell, L.M. Beyond desensitization: physiological relevance of arrestin-dependent signaling / L.M. Luttrell, D. Gesty-Palmer // Pharmacol. Rev. -2010. - № 62. - P. 305-330.

281. M6P/IGFII-receptor complexes urokinase receptor and plasminogen for activation of transforming growth factor-01 / S. Godar, V. Horejsi, U.H. Weidle [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29. - P. 1004-1013.

282. Ma, F. Alginate/chondroitin sulfate based hybrid hydrogel with different molecular weight and its capacity to regulate chondrocytes activity / F. Ma, X. Pang, B. Tang // Carbohydr. Polym. - 2019. - Vol. 206. - P. 229-237.

283. Macrophage-specific metalloelastase (MMP-12) immunoexpression in the osteochondral unit in osteoarthritis correlates with BMI and disease severity / A. Kaspiris, L. Khaldi, E. Chronopoulos [et al.] // Pathophysiology. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 143-151.

284. Magnetic resonance imaging evaluation of weight-bearing subchondral trabecular bone in the knee / E. Schneider, G.H. Lo, G. Sloane [et al.] // Skeletal Radiol. - 2011. - Vol. 40, № 1. - P. 95-103.

285. Mapp, P.I. Mechanisms and targets of angiogenesis and nerve growth in osteoarthritis / P.I. Mapp, D.A. Walsh // Nat. Rev. Rheumatol. - 2012. - Vol. 8, № 7. - P. 390-398.

286. Markers of atherosclerosis in relation to presence and progression of knee osteoarthritis: a population-based cohort study / T.A. Hoeven, M. Kavousi, M.A. Ikram [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. - Vol. 54, № 9. - P. 16921698.

287. Matrix metalloproteinase 12 is an indicator of intervertebral disc degeneration co-expressed with fibrotic markers / F.J. Lv, Y. Peng, F.L. Lim [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2016. - Vol. 24, № 10. - P. 1826-1836.

288. Mendy, A. Osteoarthritis and risk of mortality in the USA: a population-based cohort study / A. Mendy, J. Park, E.R. Vieira // Int. J. Epidemiol. 2018. - Vol. 47, № 6. - P. 1821-1829.

289. Metabolic stress-induced joint inflammation and osteoarthritis / A. Courties, O. Gualillo, F. Berenbaum, J. Sellam // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. -Vol. 23, № 11. - P. 1955-1965.

290. Milyani, A.A. Implication of Topical Steroids in the Onset of Osteoporosis [Electronic resource] / A.A. Milyani, A.E. Al-Agha // Case Rep. Pediatr. - 2018. - 2018:4802172. - URL: https://www.hindawi.com/journals/cripe/2018/4802172/ (date application: 20.08.2021).

291. Mitochondria, oxidative stress and neurodegeneration / A. Federico, E. Cardaioli, P. Da Pozzo [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. - № 322 (1-2). - P. 254-262.

292. Molecular and biophysical mechanisms regulating hypertrophic differentiation in chondrocytes and mesenchymal stem cells / D. Studer, C. Millan, E. Öztürk [et al.] // Eur. Cell Mater. - 2012. - № 24. - P. 118-135.

293. Molecular Classification of Knee Osteoarthritis [Electronic resource] / Z. Lv, Y.X. Yang, J. Li [et al.] // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - № 9. - 725568. -URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.725568/full (date application: 24.10.2022).

294. Molecular interactions of MMP-13 C-terminal domain with chondrocyte proteins / L. Zhang, M. Yang, D. Yang [et al.] // Connect. Tissue. Res. - 2010. - Vol. 51, № 3. - P. 230-239

295. Molecular mechanisms of mechanical load-induced osteoarthritis / T. Fang, X. Zhou, M. Jin [et al.] // Int. Orthop. - 2021. - Vol. 45, № 5. - P. 1125-1136.

296. Molecular regulation of articular chondrocyte function and its significance in osteoarthritis / J.P. Schroeppel, J.D. Crist, H.C. Anderson, J. Wang // Histol. Histopathol. - 2011. - Vol. 26, № 3. - P. 377-394.

297. Monson, R.R. Mortality among arthritics / R.R. Monson, A.P. Hall // J. chron. Dis. - 1976. - Vol. 29. - P. 459-467.

298. MRI texture analysis of subchondral bone at the tibial plateau / J.W. MacKay, P.J. Murray, B. Kasmai [et al.] // Eur. Radiol. - 2016. - Vol. 26, № 9. - P. 3034-3045.

299. Multiple sites of vascular dilation or aneurysmal disease and matrix metalloproteinase genetic variants in patients with abdominal aortic aneurysm / N. Fiotti, C. Calvagna, G. Sgorlon [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2018. - Vol. 67, № 6. - P. 1727-1735.

300. Muscle develops a specific form of small heat shock protein complex composed of MKBP/HSPB2 and HSPB3 during myogenic differentiation / Y. Sugiyama, A. Suzuki, M. Kishikawa [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 2. - P. 1095-1104.

301. Neogi, T. Epidemiology of osteoarthritis / T. Neogi, Y. Zhang // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2013. - Vol. 39, № 1. - P. 1-19.

302. Neuroprotective and Angiogenesis Effects of Levetiracetam Following Ischemic Stroke in Rats [Electronic resource] / X. Yao, W. Yang, Z. Ren [et al.] // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - 638209. - URL: https://www.frontiersin. org/articles/10.3389/fphar.2021.638209/full (date application: 25.10.2022).

303. Nevins, J.R. Mining gene expression profiles: expression signatures as cancer phenotypes / J.R. Nevins, A. Potti // Nat. Rev. Genet. - 2007. - № 8. - P. 601-609.

304. Newitt, D.C. Processing and analysis of in vivo high-resolution MR images of trabecular bone for longitudinal studies: reproducibility of structural measures and micro-finite element analysis derived mechanical properties / D.C. Newitt, B. van Rietbergen, S. Majumdar // Osteoporos. Int. - 2002. - № 13. - P. 278-87.

305. Normal embryo fibroblasts release transforming growth factors in a latent form / D.A. Lawrence, R. Pircher, C. Kryceve-Martinerie, P. Jullien // J. Cell Physiol. - 1984. - Vol. 121. - P. 184-188.

306. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis / T.E. McAlindon, R.R. Bannuru, M.C. Sullivan [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2014. - Vol. 22, №3. - P. 363-388.

307. Obesity and other cardiovascular disease risk factors and their association with osteoarthritis in Southern California American Indians, 2002-2006 / J.L. Reid, D.J. Morton, D.L. Wingard [et al.] // Ethn. Dis. - 2010. - Vol. 20, № 4. - P. 416-422.

308. Obesity and Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in healthy adults: a systematic review and meta-analysis / A. Mansoori, M. Amini, F. Kolahdooz, E. Seyedrezazadeh // Ann. Nutr. Metab. - 2015. - № 67. - P. 104-118.

309. O'Brien, M. Understanding osteoarthritis pain through animal models / M. O'Brien, H.T. Philpott, J.J. McDougall // Clin. Exp. Rheumatol. - 2017. - Vol. 35, Suppl 107(5). - P. 47-52.

310. Obstructive sleep apnoea and cardiovascular consequences: Pathophysiological mechanisms / C. Arnaud, T. Bochaton, J.L. Pépin, E. Belaidi // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2020. - Vol. 113, № 5. - P. 350-358.

311. Oleocanthal Inhibits Catabolic and Inflammatory Mediators in LPS-Activated Human Primary Osteoarthritis (OA) Chondrocytes Through MAPKs/NF-kB Pathways / M. Scotece, J. Conde, V. Abella [et al.] // Cell Physiol. Biochem. -2018. - Vol. 49, № 6. - P. 2414-2426.

312. Osteoarthritis and the Complement Cascade [Electronic resource] / S. Silawal, J. Triebel, T. Bertsch, G. Schulze-Tanzil // Clin. Med. Insights. Arthritis. Musculoskelet. Disord. - 2018. - Vol. 11. - P. 1179544117751430. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1179544117751430?rfr_dat=cr_pub ++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org (date application: 26.10.2022).

313. Osteoarthritis and the risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies / H. Wang, J. Bai, B. He [et al.] //Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. -P. 39672.

314. Osteoarthritis of finger joints in Finns aged 30 or over: prevalence, determinants, and association with mortality / M.M. Haara, P. Manninen, H. Kröger [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - № 62. - P. 151-158.

315. Osteoarthritis of the knee: association between clinical features and MR imaging findings / P.R. Kornaat, J.L. Bloem, R.Y. Ceulemans [et al.] // Radiology. - 2006. - Vol. 239. - P. 811-817.

316. Osteoarthritis pathogenesis: a review of molecular mechanisms / B. Xia, C. Di, J. Zhang [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2014. - Vol. 95, № 6. - P. 495505.

317. Osteoarthritis Year in Review 2016: biomarkers (biochemical markers) / A. Mobasheri, A.C. Bay-Jensen, W.E. van Spil [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. -2017. - Vol. 25, № 2. - P. 199-208.

318. Osteoarthritis year in review 2021: epidemiology & therapy / J.G. Quicke, P.G. Conaghan, N. Corp, G. Peat // Osteoarthritis Cartilage. - 2022. - Vol. 30, № 2. - P. 196-206.

319. Osteoarthritis: a comorbid marker for longer life? / S. Pickard, T.A. Lee, B. Bartle, K. Weiss // Ann. Epidem. - 2007. - Vol. 17, №5. - P. 380-384.

320. Osteoarthritis: a progressive disease with changing phenotypes / S. Castaeda, J.A. Roman-Blas, R. Largo, G. Herrero-Beaumont // Rheumatology. — 2013. — № 6. — C. 258-260.

321. Osteoblast-like cells from human subchondral osteoarthritic bone demonstrate an altered phenotype in vitro: possible role in subchondral bone sclerosis / G. Hilal, J. Martel-Pelletier, J.P. Pelletier [et al.] // Arthritis Rheum. -1998. - Vol. 41, № 5. - P. 891-899.

322. Osteochondral angiogenesis in rat mandibular condyles with osteoarthritis-like changes / Q.Y. Wang, J. Dai, B. Kuang, J. Zhang [et al.] // Arch. Oral. Biol. - 2012. - Vol. 57, № 6. - P. 620-629.

323. Osteoporotic changes of subchondral trabecular bone in osteoarthritis of the knee: a 3-T MRI study / K. Chiba, M. Uetani, Y. Kido [et al.] // Osteoporos. Int. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 589-597.

324. Ouarne, M. From remodeling to quiescence: The transformation of the vascular network / M. Ouarne, A. Pena, C.A. Franco // Cells. Dev. - 2021. - Vol. 21. - P. 203735.

325. Oxidative stress-induced expression of HSP70 contributes to the inhibitory effect of 15d-PGJ2 on inducible prostaglandin pathway in chondrocytes / A. Bianchi, D. Moulin, S. Hupont [et al.] // Free. Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol. 76. - P. 114-126.

326. Oxygen consumption of equine articular chondrocytes: influence of applied oxygen tension and glucose concentration during culture / N. Schneider, Mouithys- A. Mickalad, J.P. Lejeune [et al.] // Cell Biol. Int. - 2007. - Vol. 31. - P. 878-886.

327. Pahl, H.L. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors / H.L. Pahl // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 49. - P. 6853-6866.

328. Pardali, E. TGFp signaling and cardiovascular diseases / E. Pardali, P. Ten Dijke // Int. J. Biol. Sci. - 2012. - Vol. 8, № 2. - P. 195-213.

329. Patella bone density is lower in knee osteoarthritis patients experiencing moderate-to-severe pain at rest / W. Burnett, S. Kontulainen, C. McLennan [et al.] // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2016.- 16. - №1. - P. 33-39.

330. Patients with hip osteoarthritis have a phenotype with high bone mass and low lean body mass / M.K. Karlsson, H. Magnusson, M.C. Cöster [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2014. - Vol. 472, № 4. - P. 1224-1229.

331. Pattern of expression of inflammatory markers in adipose tissue of untreated hypertensive patients / S. Madec, M. Chiarugi, E. Santini [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 7. - P. 1459-1465.

332. Pauletto, P. Inflammation and hypertension: the search for a link / P. Pauletto, M. Rattazzi // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, № 4. - P. 850853.

333. Pereira, D. Osteoarthritis / D. Pereira, E. Ramos, J. Branco // Acta Med. Port. - 2015. - Vol. 28, № 1. - P. 99-106.

334. Pharmacodynamics of Dimethyl Fumarate Are Tissue Specific and Involve NRF2-Dependent and -Independent Mechanisms / M.S. Brennan, H. Patel, N. Allaire [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2016. - Vol. 24, № 18. - P. 10581071.

335. Photoacoustic imaging of synovial tissue hypoxia in experimental posttraumatic / Z. Liu, M. Au, X. Wang [et al.] // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2019. -Vol. 148. - P. 12-20.

336. Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells / K. Daub, H. Langer, P. Seizer [et al.] // FASEB J. - 2006. - Vol. 20, № 14. - P. 2559-2561.

337. Plumbagin Prevents IL-1ß-Induced Inflammatory Response in Human Osteoarthritis Chondrocytes and Prevents the Progression of Osteoarthritis in Mice / W. Zheng, Z. Tao, C. Chen [et al.] // Inflammation. - 2017. - Vol. 40, № 3. - P. 849-860.

338. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies / H. Jin, E. Evangelou, J.P.A. Ioannidis, S.H. Ralston // Osteporos. Int. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 911-921.

339. Positive association between PPARD rs2016520 polymorphism and coronary heart disease in a Han Chinese population / H.D. Ye, Y.R. Li, Q.X. Hong [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2015. - Vol. 14, № 2. - P. 6350-6359.

340. Positive-Feedback Regulation of Subchondral H-Type Vessel Formation by Chondrocyte Promotes Osteoarthritis Development in Mice / J. Lu, H. Zhang, D. Cai [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2018. - Vol. 33, № 5. - P. 909-920.

341. PPAR: a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases / R. Bordet, T. Ouk, O. Petrault [et al.] // Biochemical Society Transactions. - 2006. - Vol. 34, № 6. - P. 1341-1346.

342. Prevalence of abnormalities in knees detected by MRI in adults without knee osteoarthritis: population based observational study (Framingham Osteoarthritis Study) [Electronic resource] / A. Guermazi, J. Niu, D. Hayashi [et al.] // BMJ. - 2012. - Vol. 345. - e5339. - URL: https://www.bmj.com/content/345/bmj.e5339. long (date application: 21.09.2022).

343. Prevalence of cardiovascular disease risk factors among US adults with selfreported osteoarthritis: data from the third National Health and Nutrition Examination Survey / G. Singh, J.D. Miller, F.H. Lee [et al.] // Am. J. Manag. Care. - 2002. - № 8. - P. 383-391.

344. Prevalence of radiographic osteoarthritis-it all depends on your point of view / R.C. Duncan, E.M. Hay, J. Saklatvala, P.R. Croft //Rheumatology (Oxford). - 2006. - № 45. - P. 757-760.

345. Prior, J.A. Associations between cardiovascular disease severity, osteoarthritis co-morbidity and physical health: a population-based study / J.A. Prior, K.P. Jordan, U.T. Kadam // Rheumatology (Oxford) . - 2014. - Vol. 53, № 10. - P. 1794-1802.

346. Prockop, D.J. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy / D.J. Prockop, K.I. Kivirikko // Annu. Rev. Biochem. - 1995. - Vol. 64. -P. 403-434.

347. Proliferation, migration and differentiation potential of human mesenchymal progenitor cells derived from osteoarthritic subchondral cancellous

bone / J.P. Krüger, A. Enz, S. Hondke [et al.] // J. Stem Cells Regen. Med. - 2018. - Vol. 14, № 1. - P. 45-52

348. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis / H. Jin, R.J. van't Hof, O.M. Albagha, S.H. Ralston // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, № 15. - P. 27292738.

349. Protective effect of atorvastatin in cultured osteoarthritic chondrocytes / T. Simopoulou, K.N. Malizos, L. Poultsides [et al.] // J. Orthop. Res. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 110-115.

350. Proteolysis of latent transforming growth factor-ß (TGF-ß)-binding protein-1 by osteoclasts A cellular mechanism for release of TGF-ß from bone matrix / S.L. Dallas, J.L. Rosser, G.R. Mundy, L.F. Bonewald // J. Biol. Chem. -2002. - № 277. - P. 21352-21360.

351. Purified human chondroitin-4-sulfate reduced MMP/TIMP imbalance induced by iron plus ascorbate in human fibroblast cultures / G.M. Campo, A. Avenoso, S. Campo [et al.] // Cell Biol. Int. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 21-30.

352. Quantitative 3D analysis of bone in hip osteoarthritis using clinical computed tomography / T.D. Turmezei, G.M. Treece, A.H. Gee [et al.] // Eur. Radiol. - 2015. - № 1. - P. 1-8.

353. Radiographic endophenotyping in hip osteoarthritis improves the precision of genetic association analysis / K. Panoutsopoulou, S. Thiagarajah, E. Zengini [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76, № 7. - P. 1199-1206.

354. Raloxifene inhibits the overexpression of TGF-ß 1 in cartilage and regulates the metabolism of subchondral bone in rats with osteoporotic osteoarthritis / S.H. Ping, F.M. Tian, H. Liu [et al.] // Bosn. J. Basic Med. Sci. - 2021. - Vol. 21, № 3. - P. 284-293.

355. Ramji, D.P. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets / D.P. Ramji, T.S. Davies // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - Vol. 26, № 6. - P. 673-685.

356. Randomized trial of glucosamine and chondroitin supplementation on inflammation and oxidative stress biomarkers and plasma proteomics profiles in healthy humans [Electronic resource] / S.L. Navarro, E. White, E.D. Kantor [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 2. - e0117534. - URL: https://journals.plos.org/ plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0117534 (date application: 24.10.2022).

357. Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee / J.P. Rindone, D. Hiller, E. Collacott [et al.] // West. J. Med. - 2000. -Vol. 172, № 2. - P. 91-94.

358. Rao, P.V. Chaperone-like activity of alpha-crystallin. The effect of NADPH on its interaction with zeta-crystallin / P.V. Rao, J. Horwitz, J.S.Jr. Zigler // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269, № 18. - P. 13266-13272.

359. Regulated production of interferon-inducible T-cell chemoattractants by human intestinal epithelial cells / M.B. Dwinell, N. Lugering, L. Eckmann, M.F. Kagnoff // Gastroenterology. - 2001. - № 120. - P. 49-59.

360. Relationship between patient-reported disease severity in osteoarthritis and self-reported pain, function, and work productivity / A. Sadosky, A. Bushmakin, J.C. Cappelleri, D.R. Lionberger // Arthritis. Res. Ther. - 2010. - № 12. - P. 162.

361. Reproducibility of compartmental subchondral bone morphometry in the mouse tibiofemoral joint / B.A. Besler, R.E. Sondergaard, R. Müller, K.S. Stok // Bone. - 2015. - № 81. - P. 649-653.