Клинико-иммунологические аспекты рекуррентных расстройств у женщин зрелого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Мингазов, Андрей Ханифович

• Мингазов, Андрей Ханифович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мингазов, Андрей Ханифович

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. Обзор литературы: «Депрессивные расстройства»

1.1 .Распространенность, классификация.стр.

1.2. Этиология, патогенез депрессивных расстройств.стр.

1.3. Характер иммунных нарушений при депрессивных расстройствах.стр.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования.стр.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы.стр.

2.2.2. Психологические методы.стр.

2.2.3. Иммунологические методы. . . . стр.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных с рекуррентными депрессивными расстройствами.стр.

ГЛАВА 4. Иммунологическая характеристика обследованного контингента

4.1. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови, процессы активации и апоптоза лимфоцитов, их корреляционные взаимосвязи у пациенток

25-40 лет с рекуррентной депрессией. стр.

4.2. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови, процессы активации и апоптоза лимфоцитов, их корреляционные взаимосвязи у пациенток 41-55 лет с рекуррентной депрессией. стр.

ГЛАВА 5. Оценка эффективности терапии рекуррентных депрессивных расстройств. стр.

5.1. Оценка клинического и психологического статуса после проведенного лечения. стр.

5.2. Оценка иммунного статуса после проведенного лечения . . . стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты рекуррентных расстройств у женщин зрелого возраста»

Актуальность изучения проблемы депрессивных расстройств определяется широким распространением этой патологии в современном обществе. В большинстве промышленно развитых стран за последние 40 лет отмечается неуклонный рост депрессивных состояний, которые к началу XXI века стали одной из глобальных проблем мирового сообщества. По данным ВОЗ (1992), отчетливый депрессивный эпизод хотя бы раз в жизни переносят 18-25% женщин и 8-10% мужчин; заболеваемость составляет для мужчин 4,3 на 1000, а для женщин - 7,6 на 1000 человек в год. Ряд авторов приводят данные о наличии признаков депрессии у 68% больных, обращающихся к невропатологам и терапевтам городских поликлиник; в психиатрических кабинетах общесоматических поликлиник пациенты с депрессивными расстройствами составляют 34,7% от числа обратившихся (Jacobi F., Wittchen H.U., Holting С et al.,2002; В. Я. Семке, М. М. Аксёнов, Д. Г. Платонов 2004).

Среди различных клинических форм депрессий преобладают расстройства непсихотического уровня, отличающиеся более благоприятным течением и прогнозом (Лакосина Н.Д., 1994; Александровский Ю.А.,1997; Смулевич А.Б., 2000, Платонов Г.Д., 2005). Чаще болеют лица трудоспособного возраста, более половины составляют женщины (Карвасарский Б.Д., 1990; Коркина М.В. и соавт., 1995; Александровский Ю.А., 1997; Богдан М.Н., 1997; Дмитриева Т.Б., 1998; Смулевич А.Б., 2000., Вертоградова О.П. с соавт. 2005).

Актуальность разработки проблемы возрастного патоморфоза депрессий определяется запросами теории и практики психиатрии и предусматривает выявление роли биологических и социальных факторов в формировании депрессивных состояний в разных возрастных группах, разработки методов раннего распознавания депрессий, поиска оптимальных способов терапии и профилактики. При практически необозримом числе исследований, касающихся разных сторон проблемы депрессий, вопросам возрастного патоморфоза уделяется сравнительно небольшое внимание. В известной степени общепринятым можно считать представление о специфически возрастных особенностях психопатологической структуры депрессий в период инволюции, склонность аффективных состояний к затяжному течению во второй половине жизни. Однако, многие стороны этой сложной проблемы освещаются противоречиво или остаются вне поля зрения исследователей. В частности, роль возрастного фактора в формировании депрессий, как правило, рассматривается односторонне без учета значимости биологических и социально-психологических влияний в каждом возрастном периоде. Учитывая многообразие депрессий разного психопатологического уровня с различной степенью синдромологической сложности, что требует тонкой дифференциации в оценке степени участия определенных факторов в их происхождении. В этом плане специальный анализ роли возрастного фактора как сложного сочетания биологических, социально-психологических и иммунологических элементов представляется перспективным.

В настоящее время изучаются многие аспекты этиологии и патогенеза депрессивных расстройств, убедительно показано патогенетическое значение нейроэндокринных и нейромедиаторных систем: серотонинергической, кортикотропинрилизинговой, роль вазопрессина, женских половых гормонов, эндорфинов (Knight В., Ninan Р.Т., et al., 1998, Griffitths J., Ravindran A.V., et al., 2000). Хотя сегодня принципиально постулирована и признается специалистами гомеостатическая функция единого нейро-иммуно-эндокринного комплекса, как в условиях нормы, так и патологии (Платонов Д.Г. 2002, Чехонин В.П., Мороз И.Н. 2003), гипотеза участия иммунных механизмов в формировании эмоциональных расстройств является наименее разработанной и анализ степени заинтересованности и участия иммунных механизмов в патогенезе депрессивных расстройств у лиц разного возраста находится на начальном этапе изучения (Гурина О.И., Чехонин В.П., 2005).

Вместе с тем секреторные продукты иммуноцитов, как показано в большом цикле работ различных авторов, несомненно обладают нейромедиаторными и психотропными эффектами. Доказана психотропная роль биогенных аминов, источником которых являются тучные клетки, базофилы, тромбоциты (P.J. Rosch, 1997; Р.Шейдер, 1998; Дмитриева Т.Б. и др., 2000), интерферонов и Ил-2, секретируемых Т лимфоцитами (M.L.Brandt, 1996; Kanba S., Manki H., et al., 1998; Muller N., Ackenheil M., 1998; Anisman H. et al., 1999). Показано влияние на эмоциональную сферу человека нейропептидов костного мозга и тимуса, установлена нейротрансмиттерная роль секреторных продуктов иммуноцитов: Ил-1, Ил-6, интерферона гамма (Connor Т.J., Leonard В.Е., 1998; Dinan T.G. et al., 1998; Kanba S. et al., 1998; Muller N., et al., 1998; Zobel A. et al., 1998; Anisman H. et al., 1999; Bloch M., et al., 1999; Malison R.T. et al., 1999; Wolkowitz O.M. et al., 1999; DeBattista C. et al., 2000; Лаврова Т.Н. и соавт., 2000). Хорошо известно также, что не только гормональная, но и иммунная система претерпевает существенные изменения в постнатальном онтогенезе, возрастная инволюция центрального органа иммунитета - тимуса является характерной особенностью взрослого периода жизни индивидуума. В связи с этим представляет несомненный интерес анализ роли гормональных и иммуноопосредованных механизмов в патогенезе развития рекуррентных депрессивных расстройств в зрелом возрасте.

Цель работы: анализ возрастных особенностей клинического течения рекуррентной депрессии у женщин, сопутствующих клинических проявлений иммуносупрессии, особенностей иммунного и эндокринного гомеостаза как патогенетической основы для оптимизации лечения этих заболеваний. i

Задачи исследования: 1. Изучение клинических и психологических особенностей рекуррентных депрессивных расстройств у женщин 25-40 летнего и 41-55 летнего возраста.

2. Определение частоты рецидивирующих инфекционно-воспалительных эпизодов у женщин зрелого возраста с рекуррентной депрессией.

3. Изучение иммунологических и гормональных особенностей у женщин зрелого возраста с рекуррентными депрессивными расстройствами.

4. Анализ результатов применения дерината при рекуррентных депрессивных расстройствах у иммунокомпрометированных женщин.

Научная новизна определяется комплексным изучением психо-эндокрино-иммунного комплекса, характера взаимосвязей между его элементами при рекуррентных депрессивных расстройствах у женщин зрелого возраста. Новыми являются данные о возрастных особенностях клинического течения заболевания и их симптомах, о частоте выявления клинических проявлений иммунной дизрегуляции у женщин зрелого возраста при рекуррентной депрессии. Впервые выявлены возрастные особенности нарушения иммунного гомеостаза, баланса процессов положительной и отрицательной активации иммуноцитов при рекуррентных депрессивных расстройствах у женщин зрелого возраста.

Новым направлением является обоснование целесообразности применения дерината в комплексном лечении рекуррентной депрессии у иммунокомпрометированных женщин. В работе установлены содружественные изменения состояния психо-эндокрино-иммунного комплекса у иммунокомпрометированных женщин 25-40 и 41-55 лет при рекуррентной депрессии под влиянием комплексной терапии с деринатом, что делает перспективным дальнейшее изучение роли иммуномодуляторов в оптимизации лечения этих заболеваний.

Практическая значимость работы состоит в патогенетическом и клиническом обосновании перспективности и эффективности применения иммуномодулятора дерината у женщин зрелого возраста при лечении рекуррентных депрессивных расстройств, развивающихся на фоне снижения противомикробной резистентности организма.

Внедрение результатов

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры детской, подростковой психиатрии и наркологии Уральской Государственной Медицинской Академии дополнительного образования (УГМАДО), кафедры иммунологии и аллергологии Челябинской Государственной Медицинской Академии (ЧГМА), в лечебную работу отделения неврозов и пограничных состояний, в работу клинических отделений Челябинской областной клинической специализированной психоневрологической больницы №1.

По материалам диссертации опубликовано информационное письмо о применении дерината в лечении женщин зрелого возраста с нарушениями иммунитета при рекуррентных депрессивных расстройствах.

Апробация диссертации

Материалы диссертации обсуждены на совместном заседании лаборатории нейроиммунологии Екатеринбургского филиала ИЭГМ УрО РАН, кафедры иммунологии и аллергологии, микробиологии, психиатрии, медицинской психологии, психотерапии, наркологии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры детской, подростковой психиатрии УГМАДО. Основные результаты диссертационной работы доложены на научно - практической конференции «депрессии и их лечение» (Челябинск, 2005г), а также на научно-практической конференции «Современные проблемы пограничных расстройств в психиатрии и наркологии» (Челябинск, 2005г).

Положения, выносимые на защиту 1. Рекуррентные депрессивные расстройства проявляются у женщин не только нарастанием тяжести клинического течения основного заболевания с возрастом, но и увеличением частоты выявления сопутствующих рецидивирующих инфекционно-воспалительных эпизодов.

2.Изменения в пределах иммунной системы у женщин с рекуррентными депрессивными расстройствами проявляются дизрегуляторными, цитокинергическими нарушениями, изменением баланса процессов позитивной и негативной активации, изменением реализации процесса апоптоза иммуноцитов, зависящими от уровня гормонов, возраста пациенток и стадии заболевания.

3.Включение иммуномодулятора дерината в комплексное лечение рекуррентного депрессивного расстройства у иммунокомпрометированных женщин зрелого возраста является перспективным для коррекции состояния психо-эндокрино-иммунного комплекса.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 171 страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, списка цитируемой литературы из 206 источников, в том числе 83 отечественных и 123 зарубежных. В работе имеется 57 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мингазов, Андрей Ханифович

ВЫВОДЫ.

1. Клиническое течение рекуррентной депрессии в старшей возрастной группе (41-55 лет) отличается большей тяжестью, большим числом обострений, более равномерным распределением в разные сезоны года, меньшей эмоциональной устойчивостью пациенток, более высокими показателями реактивной и личностной тревожности.

2.Уровень андрогенных гормонов и пролактина при рекуррентной депрессии у женщин зрелого возраста не выходит за пределы нормальных значений, но характеризуется достоверным ростом пролактина в стадии ремиссии в сопоставлении с фазой экзацербации у пациенток 25-40 лет, при стабильно высоком уровне пролактина у пациенток 41-55 лет в обе стадии заболевания.

3. При рекуррентной депрессии частые (более 3-4 раз в течение календарного года) рецидивирующие инфекционно-воспалительные эпизоды встречаются в 25-40 лет у 20% пациенток, а в 41-55 лет у 67%.

4.У женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в фазе ремиссии в сопоставлении с группой контроля того же возраста установлено достоверное многократное увеличение базового уровня цитокинов TNFa (212,43 пкг/мл) и ИЛ-2 (356,02 пкг/мл) в кровотоке, рост числа CD25, процентного содержания CD71 лимфоцитов, соотношения CD25/CD95, числа В и NK-клеток со снижением процессов реализации апоптоза лимфоцитов.

5.В фазе обострения депрессии у женщин 25-40 лет в сопоставлении с группой возрастного контроля происходит достоверный рост уровня TNFa (214,24 пкг/мл) и особенно ИЛ-2 (532,09 пкг/мл), двукратное повышение количества лимфоцитов с маркерами позитивной (CD25, HLA-DR) и негативной (CD95) активации, с превалированием клеток с маркерами негативной активации, ростом процентного содержания CD8, абсолютного количества В лимфоцитов и CD16 клеток, с двукратным снижением числа лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза и четырехкратным индекса реализации апоптоза.

6. В стадии ремиссии при рекуррентной депрессии у женщин 41-55 лет в сопоставлении с контрольной группой выявлен достоверный рост сывороточного IL-2 (217,2пкг/мл), процентного содержания CD3,CD4, CD22 клеток, преобладание клеток с маркерами негативной активации, числа лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза.

7. В стадии экзацербации депрессии у пациенток 41-55 лет в сопоставлении с контрольной группой выявлено падение общего числа лейкоцитов и лимфоцитов, популяций CD3, CD4, CD8, рост уровня TNFa (174,81 пкг/мл), ИЛ-2 (544,04 пкг/мл), числа NK-клеток и процентного содержания CD22, CD71, CD95 клеток, двукратное преобладание лимфоцитов с маркерами негативной активации.

8. Комплексная терапия рекуррентной депрессии с включением дерината у пациенток обеих возрастных групп, имеющих клинические признаки иммунокомпрометированности, привела не только к понижающей регуляции уровня сывороточного IL-2, количества CD25 и HLA-DR лимфоцитов, к снижению уровня гипофизарного гормона пролактина, но и к увеличению сопряженности иммунных и эндокринных показателей, о чем свидетельствует рост числа достоверных внутри- и межсистемных корреляционных связей, а также к более выраженной редукции симптомов рекуррентного депрессивного расстройства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неуклонный рост депрессивных состояний в последние десятилетия в разных странах мира, включая Россию, делает их одной из ведущих медицинских проблем современности. Поражение лиц трудоспособного возраста и снижение качества их жизни, нарушение профессиональной деятельности, возникновение семейных проблем определяет социальную значимость рекуррентной депрессии (Карвасарский Б.Д., 1990; Коркина М.В. и соавт., 1995; Александровский Ю.А., 1997; Богдан М.Н., 1997; Дмитриева Т.Б., 1998; Смулевич А.Б., 2000 2000). Авторы отмечают, что более половины больных составляют женщины.

Принято считать, что во второй половине жизни у женщин имеется явная тенденция к затяжному течению аффективных состояний, что связывают преимущественно с изменением нейроэндокринных и нейромедиаторных систем, в т.ч. серотонинергической, кортикотропин-ри лизинговой, гормональной (Knight В., Ninan Р.Т., et al., 1998, Griffitths J., Ravindran A.V., et al., 2000). Наименее исследованной остается роль иммунных механизмов и их связь с эндокринными изменениями организма у женщин в возрастных особенностях течения рекуррентной депрессии, хотя сегодня не вызывает сомнений принципиальное единство функции психо-эндокринно-иммунного регуляторного комплекса в норме и при различных патологических состояниях (Felten D.L., Maida М.Е., 2002).

В связи с этим при проведении данного исследования, целью которого было определение состояния психо-эндокринно-иммунного комплекса у женщин разного возраста с рекуррентной депрессией, наряду с изучением клинических особенностей течения рекуррентных депрессивных расстройств у пациенток 25 - 40 и 41 - 55 лет нами был проведен анализ частоты коморбидности психо-иммунных клинических нарушений, взаимосвязи иммунологических и эндокринных показателей и эффективности включения в комплексную терапию при сочетанных иммунных и депрессивных проявлениях иммуномодулятора дерината.

Настоящее исследование проводилось на протяжении 3 лет, с 2003 по 2005 год. В течение этого периода под нашим наблюдением находилось 120 пациенток в возрасте от 25 до 55 лет, которые поступали с различной степенью выраженности рекуррентного депрессивного расстройства в отделения Челябинской областной клинической специализированной психоневрологической больницы №1.

В исследование включались все женщины с рекуррентной депрессией в возрастном диапазоне от 25 до 55 лет, поступавшие на лечение в специализированный стационар. Они были разделены по возрасту на 2 группы. В I группу вошли 50 пациенток от 25 до 40 лет, II группу составили 70 пациенток в возрасте от 41 до 51 года. Пациентки 41-55 лет составили 58% от общей численности обследуемой группы, что соответствует литературным данным о несколько большей частоте выявления депрессивных расстройств в старших возрастных группах (Карвасарский Б.Д., 1990, Хвостова О.И., 2001, Журавлев Ю.А., 2002).

Распределение больных по нозологическим формам было проведено в соответствии с МКБ-10.

Типичные симптомы депрессивного эпизода включали: сниженное настроение, утрату способности радоваться и интересоваться чем-либо, снижение энергичности, повышенная утомляемость. Обычными симптомами были также снижение внимание и способности концентрироваться, сниженные самооценка и степень уважения к себе, идеи вины и малой ценности, ажитация или заторможенность, аутоагрессивные идеи и действия или суицид, расстройства сна, снижение аппетита. По степени тяжести текущий депрессивный эпизод расценивался как: - легкий при наличии 2 и более типичных, плюс не менее 2 других обычных симптомов, причем ни один из симптомов не выражен ярко,

- умеренный при наличии 2 типичных плюс не менее 3 обычных симптомов, некоторые симптомы ярко выражены,

- тяжелый при наличии всех 3 типичных симптомов плюс не менее 4-х других обычных симптомов, некоторые из которых можно было оценить как тяжелые.

Учитывая возраст женщины были разделены на 2 группы. В I группу вошли 50 пациенток в возрасте от 25 до 40 лет, II группу составили 70 пациенток в возрасте от 41 до 51 года.

Таким образом, в нашем исследовании преобладали пациентки 41-55 лет (58%), что соответствует литературным данным о тенденции к увеличению распространенности депрессивных расстройств в более старшем возрасте (Карвасарский Б.Д., 1990, Хвостова О.И., 2001, Журавлев Ю.А., 2002).

Анализ социального статуса пациенток показал, что большинство обследованных являлись социально адаптированными: в I группе высшее и среднее специальное образование имели 68% больных; во II группе высшее образование имели 61,4%) пациенток, среднее специальное 35,7% женщин. В обеих группах преобладали служащие (52%-63%), не работающие составили по 20%. На момент обследования состояли в браке (60% и 78%) пациенток I и II групп.

Широкая распространенность соматических расстройств у больных с аффективными расстройствами подчеркивается многими авторами (Тополянский В.Д., 1986; Березанцев А.Ю., 2001; Марилов В.В., 2001; Мороз И.Н. 2004). Имеются также многочисленные литературные сведения о влиянии хронических соматических заболеваний на тяжесть, течение и возникновение депрессии, что в совокупности убедительно обосновывает концепцию коморбидности соматической патологии и депрессии (Feinstein A.R., 1970; Evans D.L. et al., 1996; Корнетов H.A., 2001; Мороз И.Н., 2003). Действительно, в результате проведенных нами исследований, коморбидная соматическая патология выявлена у 95% обследованных больных с рекуррентными депрессивными расстройствами.

В I исследуемой группе наиболее часто отмечались заболевания: желудочно-кишечного тракта (94%), остеохондроз позвоночника (40%), сердечно - сосудистой системы (26%). Во II исследуемой группе превалировали заболевания желудочно-кишечного тракта (82,9%). Достоверно чаще во II группе наблюдаются связанные с возрастом заболевания: сердечно-сосудистой системы и остеохондроз. Сочетанная соматическая патология выявлена в I группе у 40% пациенток, а во II группе у 62,9% больных, что также на уровне тенденции (Р=0,09) отражает накопление соматической патологии с возрастом.

При анализе клинического течения рекуррентной депрессии, учитывая, что депрессивные эпизоды повторяются, длятся не менее двух недель и отделены друг от друга периодом минимум в 2 месяца, нами было исследовано количество депрессивных эпизодов у женщин в двух сравниваемых возрастных группах. Было выявлено, что в позднем зрелом возрасте (41-55 лет) количество депрессивных эпизодов было достоверно больше, чем в I группе (25-40 лет). В старшей возрастной группе не встречалось по 2 эпизода, а превалировало число эпизодов более 5, что указывало на тяжесть рекуррентного депрессивного расстройства.

Учитывая литературные данные о более частом возникновении депрессивных эпизодов в весеннее - осенний период (S. Kasper, 1999., Сох B.J., 2001), нами была изучена сезонность обострений. В I возрастной группе сезонность возникновения рекуррентных депрессивных расстройств была выражена сильнее, чем во II исследуемой группе. Осенью и весной депрессивные эпизоды в I группе встречались гораздо чаще (50% и 36%), чем зимой и летом (10% и 4%). Во II возрастной группе сезонность не была выражена: число экзацербаций было довольно равномерно распределено в течение года.

Острые психотравмирующие ситуации менее чем за три месяца до начала заболевания отмечались лишь у (16% и 11,4%) пациентов. В большинстве наблюдений (84% и 88,6%) они отсутствовали. Полученные данные согласуются с литературными материалами об отсутствии непосредственной связи между возникновением эндогенных депрессивных расстройств с психотравмирующей ситуацией (Нуллер Ю.Л., с соавт. 2001 г; P.Hughes, 2002).

Учитывая, что в возникновении депрессии традиционно придается большое значение наследственным факторам (Снежневский А.В. 1985., Дмитриева Т.Б., 1998; Huber J., et al., 2000), в нашем исследовании был проведен анализ семейной отягощенности (суицидальные попытки у родственников, наличие депрессий в анамнезе, психические расстройства), которые имели место у 54% пациенток более молодой группы и вдвое реже у пациенток (25,7%) во II группе. Соответственно отсутствие отягощенного семейного анамнеза в этом отношении достоверно чаще прослеживалось в более старшей группе (р<0,05).

В I возрастной группе пациентов с текущим депрессивным эпизодом легкая степень тяжести была выявлена в 58%, что существенно больше, чем в старшей возрастной группе. Соответственно в старшей возрастной группе преобладали пациенты с текущим умеренным (42,8%) и тяжелым депрессивным эпизодом (32,9%), которые в сумме составили во II группе 75,7% против 42% в первой, различия были достоверными.

Для того чтобы объективно оценить тяжесть депрессивного эпизода, выраженность отдельных симптомов и отследить изменение тяжести состояния в результате проводимой терапии был использован психометрический метод- оценочная шкала Бека. Существенные различия между сравниваемыми возрастными группами пациентов по шкале Бека установлены в отношении более высокой частоты (68,5%) тяжелых эпизодов депрессии с максимальной балльной оценкой - 30 в более старшей группе больных. Таким образом, исходя из полученных данных, было выявлено, что с возрастом степень тяжести рекуррентного депрессивного расстройства у женщин увеличивается.

Показатель нейротизма, характеризующий личность со стороны эмоциональной устойчивости, тревожности, уровня самоуважения и возможных вегетативных расстройств, у больных обеих возрастных групп был достоверно выше, чем в соответствующих группах возрастного контроля. Полученные результаты согласуются с литературными данными Снежневского А.В.(1985), Мосалова С.Н.(2003) о высокой лабильности эмоций, наличии вегетативных расстройств у пациентов с рекуррентной депрессией.

Достоверно отличались пациентки с рекуррентной депрессией от возрастного контроля по показателям шкалы экстраверсии / интраверсии. У них в сопоставлении с соответствующими по возрасту контрольными группами преобладала интраверсия, т.е. преимущественная ориентация личности на внутренний субъективный мир. Экстраверсия (ориентация личности на внешний мир) была более типичной для лиц контрольной группы.

Показатели реактивной и личностной тревоги у женщин с рекуррентной депрессией 25-40 и 41-55 лет были достоверно выше, чем в соответствующих возрастных контрольных группах.

При сравнении данных больных I и II группы между собой можно установить достоверные различия по показателям нейротизма, которые были выше в более молодой группе пациенток и характеризует их как более эмоционально устойчивых, лучше адаптирующихся. Соответственно более низкими в I группе, чем во II были показатели реактивной и личностной тревожности.

При сравнении показателей нейротизма у пациенток 25-40 лет определены различия в зависимости от тяжести эпизода депрессии. По мере нарастания тяжести эпизода происходило постепенное и достоверное снижение показателя нейротизма.

У пациенток 41-55 лет достоверные различия в зависимости от тяжести течения заболевания выявлены со стороны показателей реактивной тревоги, которые достоверно и закономерно нарастают по мере утяжеления депрессии от легкой к средней и тяжелой. Высокий уровень личностной тревожности также достоверно чаще наблюдался в группе тяжелых депрессий.

В результате обследования по опроснику MMPI у больных I и II группы был подтвержден депрессивный тип личности в 100% случаев. Психастения на фоне депрессии характеризовалась повышенной напряженностью, нерешительностью, подавленностью и отмечалась в 76% в I и в 80% во II исследуемых группах. Ипохондрические проявления в I группе установлены у 42% пациенток, а во II -в 21,4% случаях (р>0,05). В I исследуемой группе определялись паранояльные черты характера у 24 % больных, во II — у 10% (р>0,05). Выявлены сочетанные типы без существенных различий по частоте их обнаружения в разных возрастных группах.

Таким образом, среди пациенток с рекурентной депрессией несколько больше встречалось женщин (58%) в возрасте 40-55 лет, чем женщин более младшей возрастной группы (48%). Клинически для пациенток с рекуррентной депрессией характерно на уровне статистически вероятной тенденции (Р=0,09) накопление соматической патологии с возрастом, которая выявлена у больных 25-40 лет в 40%случаев, а в возрасте 41-55лет в 62,9%. Соответственно с возрастом отмечено двукратное нарастание на фоне депрессивных расстройств ипохондрических проявлений. В старшей возрастной группе женщин с рекуррентной депрессией отсутствует связь с неблагоприятным семейным анамнезом по эмоциональным расстройствам, исчезает связь обострений заболевания с сезоном года. Доказано, что с возрастом степень тяжести рекуррентного депрессивного расстройства у женщин увеличивается, достоверно растет частота тяжелых эпизодов депрессии, отмечаемых у 68,6% пациенток II группы. Меньшая эмоциональная устойчивость, способность к адаптации, оцениваемая по показателю нейротизма, также выявлена у больных женщин в старшей группе. Худшими были в старшей возрастной группе показатели реактивной и личностной тревожности.

Установив клинические особенности течения рекуррентных депрессивных расстройств у женщин 25-40 и 41-55 лет, далее мы определили у них базовые уровни некоторых гормонов в крови, исходя из важного значения эндокринной системы в регуляции настроения, процессов познания и адаптации, функции иммунной системы и мозга (Campeau S., 2002). Оценка гиперандрогении проводилась нами на основе определения количества дигидроэпиандростерон сульфата и тестостерона. Дигидроэпиандростерон сульфат - надпочечниковый андроген, его рост может влиять на развитие стрессовых реакций. Тестостерон у женщин - промежуточный продукт синтеза эстрогенов, в больших количествах подавляет овуляцию, в небольших количествах участвует в повышающей регуляции овуляции. Кроме того, мы определяли уровень пролактина - гормона передней доли гипофиза, который контролирует вместе с лютеинизирующим гормонов секреторную фазу менструального цикла и повышение уровня которого приводит к нарушению овуляции. Пролактин имеет также непосредственное отношение к регуляции функции иммуноцитов, эксперссирующих на мембране рецепторы для него (Petri М.,1995; Felton , Maida , 2002).

Достоверные колебания отмечены у женщин с депрессией только со стороны количества пролактина, уровень которого изменялся в разные фазы заболевания в младшей возрастной группе, достигая максимума в стадии ремиссии. У пациенток 41-55 лет уровень пролактина достоверно не изменялся в разных стадиях заболевания, а был равномерно высоким. Максимум количества пролактина выявлен в стадии экзацербации депрессии в старшей группе, он превышал уровень гормона в этой же стадии заболевания у женщин младшей группы. В пределах изучаемой части гормональной системы у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в стадии ремиссии и обострения установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между уровнем пролактина, с одной стороны, и тестостерона и андростерона - с другой, что указывает на обратную зависимость уровней этих гормонов. Гиперандрогения, по этим данным, у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией приводит к снижению уровня пролактина и наоборот, гипоандрогения сопровождается сопряженным повышением уровня пролактина.

У женщин 41-55 лет с рекуррентной депрессией выявлен иной характер корреляционных взаимосвязей между этими гормонами в крови. Число достоверных внутрисистемных корреляционных связей, установленных между уровнями анализируемых гормонов (пролактин, дигидроэпиандростерон сульфат, тестостерон) в стадии ремиссии равно 3: две положительные и одна- отрицательная. В стадии экзацербации таких связей между сывороточными уровнями гормонов всего 2 , одна из них положительная и очень сильная, а другая отрицательная (слабая). Иными словами характер связей между изучаемыми гормонами в разных возрастных группах, а также в разных стадиях депрессии изменяется.

Наряду с оценкой клинического течения рекуррентной депрессии и состояния гормонального фона у женщин 25-40 и 41-55 лет нами был проведен у них анализ иммунного гомеостаза.

В связи с имеющимися в литературе предположениями о связи депрессии с нарушениями функции иммунной системы и в соответствии с целями и задачами нашего исследования, особое внимание мы уделили анализу клинических проявлений иммунной недостаточности у наших пациенток. В результате установлено, что у 20% пациентов I группы и у 67% пациентов II группы с рекуррентными депрессивными расстройствами в анамнезе отмечаются клинические синдромы иммунной недостаточности в виде частых и рецидивирующих ОРВИ (3-4 раза в год и чаще). Персистирующая герпетическая инфекция была выявлена у 16% пациентов I и 17% пациентов II группы, причем более чем у половины пациенток отмечалось обострение в течение 3 месяцев до заболевания и на момент госпитализации. Нам не удалось найти подобных сведений для рекуррентной депрессии, но в работе Федоровой Е.В. (2001), вышедшей из нашей лаборатории, при единичных эпизодах депрессивных расстройств непсихотического уровня у пациентов также были установлены коморбидные эмоциональным нарушениям частые рецидивирующие острые респираторные инфекции (в 42% случаев), а герпетическая инфекция встречалась в 39% случаев.

Кроме частых и рецидивирующих ОРВИ и персистирующей герпетической инфекции, которые большинство исследователей относят к характерным клиническим признакам иммунодефицитного состояния, у пациентов исследуемых групп выявлялись очаги хронической инфекции, способные оказывать иммуносупрессивное действие (хронический гастрит, язвенная, желчнокаменная болезнь, пиелонефрит и др.).

Таким образом, тщательный сбор анамнеза в I и II группах позволяет выявить клинические проявления иммуносупрессии приблизительно у четверти пациенток 25-40 лет и почти у половины женщин с рекуррентной депрессией 40-55 лет, что подтверждает предположение о коморбидности депрессии и иммуносупрессии у части пациентов. Это послужило основанием для более тщательного изучения состояния иммунного гомеостаза у пациенток разного возраста с рекуррентной депрессией.

В стадии ремиссии у женщин 25-40 лет (I группа) с рекуррентной депрессией в сопоставлении с группой здоровых женщин того же возраста отмечено достоверное снижение общего числа лейкоцитов в циркуляции, сопровождающееся ростом числа В и NK-клеток. Выявлено превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными, в виде роста количества CD25+ и процентного содержания CD71+ лимфоцитов, а также достоверного увеличения соотношения CD25/CD95 клеток, которое у пациенток I группы в ремиссии было вдвое выше, чем в группе возрастного контроля (1,67±0,05 против 0,84±0,02).

На фоне превалирования процессов позитивной активации лимфоцитов процессы программированной клеточной гибели в лимфоидном ряду клеток были снижены, о чем свидетельствует более низкий уровень выявления лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза (0,07±0,02 против 0,16±0,02 в контроле) и низкий индекс реализации апоптоза, отражающий процент гибели лимфоцитов, экспрессирующих рецептор готовности к Fas-зависимому апоптозу (24,14% против 64% в контроле). Пожалуй, больше всего у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в сопоставлении с контрольной группой меняется характер циткинергических процессов. Отмечено значительное, на порядок увеличение базового уровня цитокинов TNFa и IL-2 в кровотоке. Как известно, TNFa продуцируется макрофагами и другими антиген-представляющими клетками, Т-лимфоцитами, эндотелиоцитами. TNFa облает широким спектром действия, участвует в реализации стресс-индуцированных изменений, относится к провоспалительным, а также проапоптогенным цитокинам. IL-2 продуцируется Т хелперами-1 и является фактором роста для Т клеток, определяет Тх1 -поляризацию иммунного ответа (Ярилин А.А., 1999). Оба цитокина вместе с другими интерлейкинами оказывают существенное влияние на функцию нервной системы, могут вызывать эмоциональные нарушения при их введении в организм. IL-2 провоцирует освобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, а TNFa может проходить через гемато-энцефалический барьер, модулировать активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, аффективные, когнитивные и поведенческие реакции (Felten D.L., Maida М.Е., 2002).

В стадии обострения рекуррентной депрессии у женщин 25-40 лет выявлен достоверный рост процентного содержания CD8 лимфоцитов, соотношения CD4/CD8 и абсолютного количества В лимфоцитов и CD 16 клеток в сопоставлении с возрастным контролем. По отношению к контрольной группе в стадии обострения выявлено усиление процессов позитивной и негативной активации иммунных клеток с двукратным ростом CD25, HLA-DR, CD95 клеток. Однако соотношение CD25/CD95 лимфоцитов при обострении депрессии было равно возрастному контролю, а соотношение всей суммы лимфоцитов, экспрессирующих маркеры позитивной активации (CD25+HLA-DR+ CD71) к числу CD95 клеток оказалось ниже, чем в контроле (2,83±0,26 против 3,44±0,06 в контроле). Несмотря на усиление процессов негативной активации при обострении депрессии у женщин 25-40 лет, число лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза оказалось вдвое меньше, чем в контрольной группе, достоверно ниже был у них и индекс реализации апоптоза (14,05% против 64%). Высоким был при обострении депрессии уровень в крови TNFa (214,24±90,52), еще выше уровень IL-2 (532,09±53,09).

При сопоставлении иммунных показателей у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в стадии ремиссии и обострения установлено повышение общего количества лейкоцитов при экзацербации. Это повышение формируется не только за счет нейтрофильного пула клеток, но также за счет тенденции, не достигающей степени статистической достоверности, к более высокому содержанию при обострении депрессии всех без исключения анализируемых популяций лимфоцитов. Соответственно процессы позитивной активации лимфоцитов при экзацербации процесса превалируют над негативными в большей степени, чем в стадии ремиссии. Хотя при экзацербации депрессии у женщин 25-39 лет сохраняется явно выраженное превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными, но соотношение CD25/CD95 при этом достоверно уменьшается в сравнении с периодом ремиссии, оно уменьшается почти вдвое (1,67 против 0,84), аналогично меняется соотношение суммы всех клеток с различными маркерами позитивной активации к числу CD95 клеток (5,91 против 2,83).

Уровень TNFa при экзацербации и в ремиссии был идентичным, составляя чуть более 210 пкг/мл, а уровень IL-2 при обострении депрессии был на уровне тенденции выше (532,9±53,09 против 356, 02 ± 126,95).

Достоверных различий в численности лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза при обострении и ремиссии рекуррентной депрессии у женщин 25-40 лет не выявлено, число клеток с морфологическими признаками апоптоза и индекс реализации апоптоза в сравниваемых группах существенно не отличаются.

Число достоверных корреляционных связей между иммунологическими показателями нарастает при обострении депрессии в сопоставлении с периодом ремиссии у пациенток 25-40 лет приблизительно на 5%. Некоторый рост числа достоверных корреляций отражает усиление координации между отдельными иммунными показателями при обострении рекуррентной депрессии. Корреляционный анализ иммунных и гормональных показателей в стадии ремиссии позволяет определить связь уровней гормонов с иммунными показателями при наличии 11-13 достоверных связей для каждого из анализируемых гормонов (пролактин, тестостерон, дигидроэпиандро-стерон сульфат). Наибольшее число связей (13) выявлено для тестостерона, почти все они (11) отрицательные и относятся к сильным и средним. Выявлены отрицательные связи с числом лейкоцитов, лимфоцитов, CD3,CD4, CD4/CD8, CD22, CD25, CD71 клеток, с числом лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза, а также две позитивные связи : с уровнем TNF и IL-2. Это позволяет предполагать у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в стадии ремиссии связь более высокого уровня тестостерона с высокими уровнями изучаемых цитокинов, при наличии обратной связи с количеством отдельных популяций лимфоидных клеток.

В стадии экзацербации у женщин 25-40 лет число достоверных связей между иммунными показателями и гормонами уменьшается до 9-10. При этом только для андростерона установлены все 9 связей отрицательных, а для пролактина и тестостерона установлено по 3 негативных связи. Выявлены отрицательные связи между уровнями андростерона и числом лимфоцитов, CD3, CD4, CD8, CD4/CD 8, CD22, CD16, CD25, уровнем TNF.

Помимо анализа иммунологических показателей у больных с рекуррентной депрессией нами проведен анализ взаимосвязей показателей двух систем: иммунной и гормональной.

В группе пациенток 25-40 лет (I группа) в стадии ремиссии рекуррентной депрессии обнаружено немногим более десяти достоверных корреляционных связей между уровнем каждого из изучаемых гормонов (пролактина, тестостерона и андростерона) и количественными показателями клеточного иммунитета. В этой стадии болезни почти все выявленные корреляционные связи между иммунными показателями и тестостероном отрицательные, что отражает иммуносупрессивный эффект повышенных уровней гормона в этих условиях. Только в стадии ремиссии имеются корреляционные связи между уровнем интерлейкина 2 и половыми гормонами.

В обеих стадиях рекуррентной депрессии у женщин 25-40 лет (I группа) установлены достоверные и сильные корреляционные связи между уровнем половых гормонов и количеством сывороточного TNFa, что вероятно, косвенно отражается на состоянии апоптоза лимфоцитов, о чем свидетельствуют менее сильные корреляции между уровнем половых гормонов и числом лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза. Превалирование отрицательных связей между уровнем андрогенных гормонов и иммунными показателями свидетельствует о понижающем действии высоких количеств гормонов на количество популяций и субпопуляций лимфоцитов в этих условиях.

Нами было проведено также изучение иммунологических показателей у пациенток с рекуррентной депрессией в более старшей возрастной группе (41-55 лет). Как и у пациенток младшей возрастной группы, в ремиссии рекуррентной депрессии в сравнении с возрастным контролем у женщин 4155 лет (II группа) установлено достоверное снижение общего числа лейкоцитов в циркуляции достоверный, очень значительный рост абсолютного числа NK-клеток. Рост количества NK клеток отмечают многие исследователи депрессивных состсояний (Felten D.L., Maida , 2002).

Только у женщин 41-55 лет (II группа), страдающих рекуррентной депрессией, в стадии ремиссии обнаружено достоверное повышение процентного содержания Т, Т хелперов, В лимфоцитов в сопоставлении с возрастным контролем. Выраженный рост процентного содержания Т, В лимфоцитов и Т хелперов без увеличения их абсолютного количества отражает перераспределительный характер изменения популяций, а не истинное усиление лимфопоэза.

В связи с этим далее проведен анализ процессов позитивной и негативной активации иммунных клеток. У женщин старше 41 года (II группа) с рекуррентной депрессией в стадии ремиссии в сопоставлении с соответствующей возрастной контрольной группой происходит достоверное уменьшение численности лимфоцитов с маркерами и позитивной (CD25), и негативной (CD95) активации, соответственно уменьшилось почти в 2-3 раза число клеток с морфологическими признаками апоптоза, а индекс реализации апоптоза уменьшился четырехкратно, достоверный рост IL-2 и TNFa. Параллельное снижение числа лимфоцитов с маркерами ранней позитивной активации и с маркерами негативной активации у женщин 41-55 лет (II группа) в стадии ремиссии не приводит к достоверному изменению соотношения этих клеток в сопоставлении с возрастным контролем. Следует напомнить, что в более младшей возрастной группе (I группа) в этот период заболевания наблюдался достоверный рост числа не только CD25 клеток, экспрессирующих маркеры ранней активации лимфоцитов, но и числа CD71 лимфоцитов, несущих маркеры их поздней активации, соответственно отмечено превалирование суммы клеток с маркерами ранней и поздней активации в сопоставлении с возрастным контролем, пропорции CD25/CD95 клеток и повышение уровня TNFa имело достоверный характер. Таким образом, в старшей группе пациенток в стадии ремиссии отмечен более низкий уровень процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов в сопоставлении с соответствующим возрастными контролем, чем в младшей группе.

В целом установлены не только различия, но и некоторые общие закономерности изменения иммунных показателей у пациенток разного возраста в стадии ремиссии рекуррентной депрессии в сопоставлении с соответствующими возрастными контролями. К общим закономерностям следует отнести существенное снижение общего числа лейкоцитов в обеих возрастных группах пациенток, уменьшение количества лимфоцитов с морфологическими признаками апоптотической фрагментации ядра, низкий индекс реализации апоптоза при практически одинаковом уровне TNFa и IL-2 у пациенток разного возраста, рост количества NK клеток в крови у пациенток обеих групп в сравнении с группами здоровых женщин того же возраста. В целом изменения иммунного гомеостаза в ремиссии рекуррентной депрессии у женщин более старшего возраста со снижением общего числа лейкоцитов и процессов активации иммунных клеток объясняет и большую предрасположенность этой возрастной группы к клиническим проявлениям дефекта противомикробной защиты организма.

Еще более выраженные лабораторные признаки иммуносупрессии выявлены у женщин 41-55 лет (II группа) с рекуррентной депрессией в стадии обострения. У них в сопоставлении с группой возрастного контроля обнаруживается весьма выраженное и достоверное снижение общего числа лейкоцитов и общего количества лимфоцитов, а также численности популяций Т лимфоцитов и их субпопуляций — CD4 и CD 8, что не было обнаружено у пациенток 25-40 лет. Лишь численность NK клеток оказалась достоверно увеличенной в этой группе пациенток в стадии экзацербации рекуррентной депрессии в сравнении с группой возрастного контроля.

У пациенток 25-40 лет (I группа) в отличие от женщин с обострением рекуррентной депрессии 41-55 лет (II группа) не происходило достоверного снижения общей численности лейкоцитов в кровотоке в сопоставлении с группой возрастного контроля, напротив, число их проявляло тенденцию роста, хотя и не достигающую степени достоверности. У более молодых пациенток при обострении заболевания не происходило существенного падения числа лимфоцитов и их популяций (CD3,CD4,CD8) по отношению к контрольной группе, но соотношение CD4/CD8 было достоверно сниженным, а число В лимфоцитов в отличие от старшей группы пациенток было достоверно выше возрастной нормы. Общим для пациенток разных возрастных групп с обострением рекуррентной депрессии было на уровне популяционного спектра лимфоцитов только существенное повышение по сравнению с возрастным контролем числа NK.

У пациенток 41-55 лет в стадии обострения по-иному протекают и активационные события, чем в группе женщин с депрессией 25-40 лет. Достоверное повышение численности клеток с маркерами позитивной (CD71) и негативной (CD95) активации в сравнении с возрастным контролем происходят только на уровне относительных показателей. Роста CD25 клеток не происходит. При этом отношение числа CD25 клеток к числу CD95 лимфоцитов оказалось почти вдвое ниже, чем в возрастной контрольной группе. Число лимфоцитов с морфологическими маркерами апоптоза у больных 41-55 лет при обострении оказалось ниже, чем у здоровых женщин того же возраста четырехкратно, а индекс реализации апоптоза даже шестикратно. Уровень IL-2 был повышен по отношению к контролю на целый порядок, количество TNFa также увеличивалось. В целом активационные процессы иммуноцитов у женщин двух разных возрастных группах (25-40 и 41-55 лет) при обострении рекуррентной депрессии отличались от своего возрастного контроля значительно большей выраженностью активации у молодой группы.

Общими тенденциями в изменении иммунных показателей для женщин I и II групп при сравнении с соответствующей по возрасту контрольной группой в стадии обострения депрессии было достоверное снижение количества клеток с морфологическими признаками апоптоза, снижение индекса реализации апоптоза, сходными по направленности по отношению к соответствующим возрастным контрольным группами были растущие при экзацербации уровни IL-2 и TNFa.

Представляют интерес не только возрастные различия в изменении иммунных показателей у женщин с рекуррентной депрессией, но и различия между стадиями ремиссии и обострения в каждой возрастной группе. У женщин 25-40 лет между стадией ремиссии и обострения обнаружено только достоверное различие в общей численности лейкоцитов. Большие различия выявлены на уровне активационных событий: в стадии ремиссии установлено двукратное превалирование лимфоцитов с маркерами ранней позитивной активации над численностью клеток с готовностью к апоптозу , а также суммы клеток с маркерами позитивной активации (CD25+HLA-DR+ CD71) к числу CD95 лимфоцитов.

В старшей возрастной группе различия в стадии ремиссии и обострения были более выраженными. Минимальный уровень лейкоцитов и лимфоцитов на уровне тенденции наблюдается в стадии экзацербации заболевания. Эта тенденция к снижению числа лимфоцитов в циркуляции реализуется при экзацербации процесса на фоне двукратного роста базового уровня IL-2 за счет достоверного снижения абсолютного количества CD3, CD4 и CD8 клеток и процентного содержания В лимфоцитов. Менее выраженными при обострении заболевания были также активационные процессы в иммунной системе, что проявляется достоверно меньшим содержанием лимфоцитов, экспрессирующих маркеры поздней позитивной активации (CD71) и вдвое меньшим количеством клеток, экспрессирующих маркеры негативной активации (CD95). Значительный рост IL-2 при обострении депрессии в сопоставлении с периодом ремиссии соответствует существующим представлениям об участии данного интерлейкина в патогенезе формирования эмоциональных расстройств (Felten, Maida, 2002).

Формирование иного состояния иммунного гомеостаза при обострении депрессии отражают также данные корреляционного анализа. Оказалось, что у больных старшей возрастной группы число достоверных корреляционных связей несколько больше, чем у пациенток более молодой группы. Это относится и к периоду ремиссии (число связей больше на 22), так и к обострению заболевания (число связей больше на 26). Особо следует подчеркнуть, что у больных 41-55 лет в стадии обострения весьма существенно выросло количество отрицательных корреляционных связей, их оказалось втрое больше (24 против 8), чем у женщин более молодой группы. Если оценивать отрицательные корреляционные связи как маркер «перемежающейся активности» отдельных механизмов, то следует допустить, что в старшем возрасте при экзацербации рекуррентной депрессии у женщин этот принцип на уровне отдельных иммунных механизмов реализуется более активно, чем в молодом возрасте. Общим для обеих сравниваемых возрастных групп является то, что число достоверных корреляционных связей у женщин 25-40 и 41-55 лет увеличивается при обострении заболевания в сопоставлении с периодом ремиссии.

У женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией в стадии ремиссии и обострения установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между уровнем пролактина, с одной стороны, и тестостерона и андростерона, с другой. Это означает, что гиперандрогения у женщин 25-40 лет с рекуррентной депрессией приводит к снижению уровня пролактина и наоборот, гипоандрогения сопровождается адекватным повышением уровня пролактина.

В стадии ремиссии рекуррентной депрессии у женщин 25-40 лет обнаружено немногим более десяти достоверных корреляционных связей между уровнем каждого из изучаемых гормонов -пролактина, тестостерона, дигидроэпианростерон сульфата - и количественными показателями клеточного иммунитета. В этой стадии болезни почти все выявленные корреляционные связи между иммунными показателями и пролактином позитивные, а с тестостероном отрицательные (11 из 13), что отражает преимущественно иммуностимулирующий эффект высоких уровней пролактина и иммуносупрессивный эффект тестостерона в этих условиях. В стадии экзацербации депрессии у женщин 25-40 лет превалирующие позитивные связи между уровнем пролактина и иммунными показателями сохраняются, но наибольшее число достоверных отрицательных связей (9 из 9) обнаружено со стороны дигидроэпиандростерон сульфата. Эти данные свидетельствуют о доминирующем иммуностимулирующем действии высоких уровней прлактина у женщин 25-40 лет в ремиссии и обострении депрессии и превалирующем иммуносупрессирующем эффекте в стадии экзацербации заболевания дигидроэпиандростерон сульфата, имеющего, как известно, преимущественно надпочечниковое происхождение и тем самым связанного со стресс-индуцированными событиями.

В обеих стадиях рекуррентной депрессии у женщин 25-40 лет установлены достоверные и сильные корреляционные связи между уровнем половых гормонов и количеством сывороточного TNFa, что, вероятно, косвенно отражается на состоянии апоптоза лимфоцитов, о чем свидетельствуют менее сильные корреляции между уровнем половых гормонов и числом лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза.

У женщин 41-55 лет с рекуррентной депрессией внутрисистемные связи между уровнями анализируемых гормонов (пролактин, тестостерон, дигидроэпиандростерон сульфат) достоверны (они все положительные, отсутствуют связи отрицательного характера). Из 33 выявленных в стадии ремиссии депрессии корреляционных межсистемных связей у женщин 40-55 лет между уровнями гормонов и иммунными показателями отрицательных было 19, при этом 12 связей отрицательного значения установлено между иммунными показателями и уровнем пролактина, и 11 положительных из 14 для дигироэпиандростерон сульфата, что отражает преимущественно понижающий эффект высоких уровней пролактина на клеточные показатели иммунитета в этих условиях и повышающий эффект дигироэпиандростерон сульфата.

У пациенток 41-55 лет в стадии экзацербации заболевания установлена всего одна (отрицательная) внутрисистемная связь в пределах изучаемых количественных показателей гормонов, это связь между уровнем тестостерона и дигидроэпиандростерон сульфатом (г = - 0,40). Общее число межсистемных связей между иммунными показателями и пролактином составляет 11, с дигидроэпиандростерон сульфатом 13 и с тестостероном 13. При этом с пролактином отрицательных связей было 9 из 11, отрицательное значение имеют подавляющее число корреляционных связей (12 из 13) с тестостероном, что отражает доминирующее иммуносупрессивное действие высоких уровней пролактина и тестостерона у женщин старшей возрастной группы при обострении депрессии. Наличие 13 позитивных связей из 13 возможных с дигироэпиандростерон сульфатом свидетельствует о его антагонистическом (стимулирующим) действии на показатели иммунитета в сопоставлении с двумя предыдущими гормонами в старшей возрастной группе пациенток.

Эти данные о разнонаправленном изменении показателей клеточного иммунитета и характере их внутри и межсистемных взаимосвязей с гормонами, определяемом возрастом пациентов и стадией депрессии, совпадают с литературными материалами, полученные у мужчин о зависимости состояния клеточного иммунитета от возраста и тяжести депрессии (Felten D.L., Maida М.Е., 2002).

Лечение больных с рекуррентными депрессивными расстройствами различной степени тяжести проводилось в специализированном стационаре в течение 30-60 дней. Всем пациентам I и II групп была назначена стандартная терапия которая включала: антидепрессанты (амитриптилин в дозах от 75 до 150 мг, пиразидол 75-100 мг, анафранил 75-100 мг), нейролептики (сонапакс 30-75мг, хлопротиксен 30-75мг), при необходимости транквилизаторы, витаминотерапию и рациональную психотерапию.

Дополнительно к стандартному лечению у 20 пациентов, у которых были выявлены клинические признаки иммунной недостаточности (частые, более 3-4 раз в году инфекционно-воспалительные эпизоды, сопутствующее обострение герпетической инфекции), т.е. по клиническим показаниям, был назначен иммуномодулирующий препарат деринат (эндоназальная форма) по 2 капли в каждую ноздрю 3 раза в день, в течение 30 дней. Деринат относится к ДНК-содержащим препаратам, быстро включается в структуру быстро делящихся, в т.ч. иммунных клеток и способствует оптимизации состояния клеточного иммунитета.

Для решения вопроса об эффективности проводимой терапии больные были обследованы нами на 7 день и после проведенного лечения. Оценка эффективности проводилась по параметрам клинико - психологичесого и лабораторного иммунологического статуса пациентов.

К завершению курса лечения (60 дней) в I группе пациентов, применяющих стандартную терапию, сохранялось сниженное настроение и снижение концентрации внимания в 5% случаев, утомляемость в 20%, заторможенность в 10% случаев, нарушения сна отмечали 7% пациентов. В группе пациентов, которым было назначено комплексное лечение, симптоматика редуцировалась уже к 50 дню, а к 60 дню сохранялся лишь симптом заторможенности, и только у 10% пациенток.

Аналогичные результаты были получены и при лечении пациенток более старшего возраста. К 60 дню у пациенток 41-55 лет, применявших стандартное лечение, в 30% случаев осталось сниженным настроение, у 18% был нарушен сон, у 15% сохранялась повышенная утомляемость, у 10% не восстановилась полностью концентрация внимания, у 8% имелась заторможенность. В группе пациенток 41-55 лет, принимавших комплексную терапию, симптоматика экзацербации депрессии редуцировалась к 50 дню и лишь у 20% больных к 60 дню сохранялась снижение настроения и расстройство сна.

После комплексной терапии с деринатом у пациенток 25-40 лет с клиническими признаками иммунокомпрметированности произошло достоверное снижение общего числа лейкоцитов в сопоставлении с периодом до лечения. Под влиянием комплексной терапии произошло пятикратное снижение уровня IL-2 в сыворотке крови, уровень интерлейкина стал равен 100,85 пкг/мл. Хотя нормализации показателя по отношению к группе возрастного контроля при этом не произошло, но в сопоставлении со стандартной терапией эффект снижения был достоверно более выражен (различия были двукратными). Комплексная терапия дала максимальный понижающий эффект на уровень IL -2, а также численность лимфоидных популяций с маркерами активации CD25, HLA-DR. Снижение уровня интерлейкина -2 следует оценивать как позитивный эффект, исходя из существующих представлений о выраженном депрессивном влиянии цитокина на эмоциоанльную сферу человека (Felten D., Maida М., 2002). В целом такое действие дерината можно оценить как понижающий регуляторный эффект в условиях психогенных и, возможно, эндокринных возмущающих воздействий на состояние иммунного гомеостаза. Действительно, влияние дерината распространялось не только на иммунную систему. Нами было выявлена статистически вероятная тенденция к более низкому содержанию в сыворотке крови гормона передней доли гипофиза (пролактина), после комплексной терапии с деринатом (154,67±22,29 пкг/мл) в сопоставлении с уровнем этого гормона после стандартного лечения (274,67±90,15 пкг/мл), что подтверждает наличие параллельных тенденций в изменении иммунных и эндокринных показателей при добавлении в комплексную терапии больных с депрессией иммуномодулятора дерината.

Под влиянием комплексного лечения изменился и характер иммуно-эндокринных корреляционных взаимосвязей, их стало на 25 связей больше, при этом преимущественно за счет увеличения количества положительных связей, которых оказалось после комплексной терапии вдвое больше, чем после стандартного лечения. Регистрировалось таюке уменьшение силы связей между уровнем изучаемых гормонов по сравнению со стандартным лечением заболевания.

После комплексной терапии у женщин 41-55 лет произошло достоверное повышение по отношению к контрольной группе количества лейкоцитов, процентного содержания В лимфоцитов и на уровне статистически вероятной тенденции абсолютное число В лимфоцитов, снижение соотношения CD4/CD8. Общим эффектом комплексной и стандартной терапии было только повышающее действие обоих видов лечения на численность В клеток. Комплексное лечение с деринатом привело к наиболее выраженному снижению уровня IL-2, который составил после лечения 206,46±23,50 пкг/мл, против 428,34±195,3 пкг/мл в группе пациенток, получавших стандартное лечение.

Комплексное лечение с включением дерината оказывало не только иммуномодулирующий эффект, но и влияло на уровень гормона передней доли гипофиза - пролактина, уровень которого у пациенток до лечения составил 393,00±43,46 пкг/мл, после стандартного лечения

347,20±34,08пкг/мл, а после комплексной терапии 181,40±13,96 пкг/мл, что достоверно ниже, чем до лечения.

Можно с известной долей вероятности предполагать, что в условиях введения с лечебной целью ДНК-содержащего препарата, оказывающего непосредственное воздействие на иммуноциты, и включающегося в обмен быстро пролиферирующих иммунных клеток, необходимость в усиливающих сигналах гормонального характера, возможно, отпадает, по принципу обратной связи может происходить торможение секреции иммунорегулирующих гормонов гипофиза.

Об изменении взаимодействия иммуно-эндокринной системы в этих условиях свидетельствуют результаты корреляционного анализа. Установлено, что комплексное, с включением дерината лечение женщин с рекуррентной депрессией в возрасте 41-55 лет приводит к почти двукратному увеличению числа достоверных корреляционных связей между иммунными показателями, а также и иммуно-гормональными параметрами. Это подтверждает наше предположение об эффекте иммуномодулятора на иммунные клетки и усиление их взаимодействия. В группе больных 41-55 лет под влиянием комплексной терапии особенно выросло число отрицательных связей, рост со стандартным лечением был пятикратным, что подтверждает универсальность действия принципа реализации «перемежающейся активности» в этих условиях.

Таким образом, включение иммуномодулятора дерината в комплексное лечение пациенток с рекуррентной депрессией приводит не столько к изменению количественных характеристик отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов в сопоставлении со стандартным лечением, но меняет характер внутрисистемных и межсистемных корреляционных связей в пределах иммунной и эндокринной систем, что доказывает связь иммунных и эндокринных показателей, их взаимное влияние друг на друга.

Проведенные пилотные исследования выявляют позитивный эффект комплексной терапии, включающей иммуномодулятор, на клинические симптомы рекуррентного депрессивного расстройства и тем самым подтверждают тесное взаимодействие, взаимосвязь и обусловленность в работе ведущих гомеостатических систем организма (нервной и иммунной) при рекуррентных депрессивных расстройствах, их функционирование в виде единой регуляторной суперсистемы, а также целесообразность дальнейшего изучения иммуномодулятора деринат при лечении депрессии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мингазов, Андрей Ханифович, 2006 год

1. Александровский, Ю.А. Пограничные психические расстройства / Ю.А. Александровский М.:3евс,1997.-570 с.

2. Александровский, Ю.А. Некоторые особенности действия современных гипнотиков / Ю.А. Александровский, А.С.Аведисова, Т.В.Серебрякова. ; под ред. А.М.Вейн, // Расстройства сна.- СПб.: Мединформационное агенство, 1995. С.44-56.

3. Александровский, Ю.А. Психогении в экстремальных условиях / Ю.А Александровский, О.С.Лобастов, Л.И.Спивак .- М.: Медицина, 1991 .96 с.

4. Алекснадровский, Ю.А. Принципы психопрофилактики и коррекции психологических состояний / Ю.А.Алекснадровский, М.А.Новиков // Человек в космическом полете. М.: Наука, 1997. - T.III, Кн.2, Гл.20. — С.269-290.

5. Ашмарин, И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная: совокупность / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия.- 1986.- Т. 51,№4 С. 531 - 545.

6. Бардгнштейн, JI.M. Современные подходы к разграничению монополярной и биполярной депрессии / Л.М.Бардгнштейн // XIV съезд психиатров России: материалы съезда.- М.,2005.-96 с

7. Ю.Березанцев, А.Ю. Психосоматические и соматоформные расстройства // Российский психиатрический журнал. 2001.- №3. -С.61-69.

8. П.Богдан, М.Н. Распространенность пограничных психических расстройств у лиц разного пола // Журн.неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 1997 . - № 5. - С.54-56.

9. Ветлугина, Т.П. Иммунологическая недостаточность и психическое здоровье населения нового города Сибири //Иммунология. -1996.-№2.-С.67-69.

10. Ветлугина,Т.П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе / Т.П.Ветлугина, В.Я.Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2001. -№3.-С.34-36.

11. Вертоградова,О.П. Возможные подходы к типологии депрессий / О.П.Вертоградова // Депрессия: психопатология, патогенез.- М., 1980.- С. 9-16.

12. Ветроградова, О.П. Депрессия как фактор дезадаптации / О.П.Ветроградова, И.Л.Степанов, Н.М.Максимова // XIV съезд психиатров России: материалы съезда.-М., 2005.-С.97-98.

13. Войцех,В.Ф. Клинико-психопатологическая характеристика пациентов с суицидальными намерениями / В.Ф. Войцех // Аффективные и шизоаффективные психозы.- М., 1998.- С. 11-19.

14. Губачев, Ю.М. Клинико-физиологические основы психосоматических соотношений / Ю.М.Губачев, Е.М.Стабровский,- Л.: Медицина, 1981.212 с.

15. Гурина, О.И. Иммунохимический анализ нейроспецифических белков на основе моноклональных антител в диагностике нервно-психических заболеваний / О.И. Турина, В.П. Чехонин // XIV съезд психиатров России: материалы съезда.-М.,2005.- С.476-477.

16. Давыдов, Д.М. Взаимодействие между стрессовыми гормонами, менструальным циклом и настроением у женщин / Д.М. Давыдов, Т.Н. Лаврова, А.З. Дроздов // XIV съезд психиатров России: материалы съезда.-М.,2005.-С.477-478.

17. Даниленко, К.В. Зимняя депрессия: 15-летний опыт исследований в Новосибирске. / К.В. Данил енко // Депрессивные расстройства (фундаментальные, клинические, образовательные и экзистенциальные проблемы).- Томск, 2003.- С.118-122.

18. Девойно, JI.B. Нейромедиаторные системы в психоней-роиммуномодуляции: допамин-, серотонин-, ГАМК-, нейропептиды./ Л.В.Девойно, Р.Ю.Ильюченок.- Новосибирск: ЦЭРИСД993.- 237 с.

19. Дмитриев, А.С. Клинические и нейрохимические особенности депрессивного синдрома при неврозах и малопрогредиентной шизофрении. / А.С.Дмитриев, Б.М.Коган, Т.В.Федорова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1999. N 1. - С. 22— 24.

20. Клиническая психиатрия / под. ред. Т.Б. Дмитриева. М. - 1998. -230с.

21. Дмитриева, Т.Б. Периферические показатели метаболизма серотонина при психических расстройствах. / Т.Б.Дмитриева, А.З.Дроздова., Б.М. Коган// Российский психиатрический журнал. 2000. - № 4. - С.52-55.

22. Жариков, М.Н. Новый селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам в лечении депрессивных расстройств убольных диабетом. / М.Н.Жариков // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. - №1. - С. 25 - 28.

23. Иванова, С.А. Механизмы психонейроиммуномодуляции в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств. / С.А. Иванова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии.- Томск, 2001. С. 161163.

24. Карвасарский, Б.Д. Неврозы / Б.Д. Карвасарский. М.: Медицина, 1980 .-. 448 с.

25. Карвасарский, Б.Д. Неврозы : руководство для врачей / Б.Д. Карвасарский.- М.: Медицина, 1990.-573 с.

26. Ковальчук, JI.B. Апоптотические иммунодефицита / JI.B. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Современные проблемы аллергол., клин, иммунол. и иммунофармакол. : тез. докл. 2 нац. конф. РААКИ. -М., 1998. -С. 615-619.

27. Кокс, Т. Стресс : пер. с англ./ Т.Кокс.- М.: Медицина.- 1981.- 213 с.

28. Коркина, М.В. Психиатрия / М.В. Коркина, Н.Д. Лакосина, А.Е. Личко. М.: Медицина, 1995.-608с.

29. Коркина, М.В. Психиатрия / М.В. Коркина, Н.Д. Лакосина, А.Е. Личко.-М.: Медицина, 1995 .- С.ЗЗ 1-335.

30. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А.Корнева, Э.К.Шхинек. Л.: Наука, 1988.-250 с.

31. Корнеев, А.Я. Интерферон- парагормон или протогормон / А.Я. Корнеев, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 1987. - №6. - С. 753756.

32. Корнетов, Н.А. Депрессивные расстройства: систематика, диагностика, семиотика, терапия / Н.А.Корнетов .-Томск, Издательство Томского университета, 2000. — 300 с.

33. Короленко, Ц.П. Идентичность в норме и патологии / Ц.П. Короленко, Н.В. Дмитриева, Е.Н. Загоруйко. Новосибирск: Наука, 1999. - 265 с.

34. Короленко, Ц.П. Современная фармакотерапия аффективных расстройств депрессивного спектра / Ц.П. Короленко, Е.Н. Загоруйко // Социальная и клиническая психиатрия.- 2004.- №3.- С.54-58.

35. Краснов, В.Н. Особенности суицидальных проявлений при циркулярных депрессиях / В.Н. Краснов //Сравнительно-возрастные исследования в суицидологи: сб. науч. тр. Московского НИИ психиатрии.- М., 1989. С. 35-37.

36. Краснов, В.М. Экологическая психиатрия: методология, предмет исследования и ближайшие задачи / В.М. Краснов // Материалы XII съезда психиатров России. Москва, 1995.-С. 158-160.

37. Краснов, В.Н. Закономерности динамики депрессий: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. / В.Н.Краснов // Депрессии и коморбидные расстройства.- М., 1997.- С. 80-98.

38. Краснов, В.Н. Научно-практическая программа «Выявление и лечение депрессий в первичной медицинской сети». / В.Н.Краснов // Социальная и клиническая психиатрия. 1999. - №4. - С.5-9.

39. Лаврова, Т.Н. Некоторые клинико-биологические аспекты невротической депрессии у женщин / Т.Н. Лаврова, Д.М. Давыдов // Российский психиатрический журнал. -2000.- №4. С. 37-44.

40. Лакосина, Н.Д. Неврозы, невротические развития личности. Клиника и лечение /Н.Д. Лакосина, М.М. Турнова.- М.: Медицина, 1994. 192 с.

41. Малашхия, Ю.А. Иммунокомпетентные клетки спинномозговой жидкости человека в норме и при заболеваниях нервной системы /

42. Ю.А. Малашхия, В.М. Манько, Г.В. Гургенидзе,- Тбилиси: Сакартвело, 1990. -190 с.

43. Максимова, Н.М. Некоторые аспекты гормональных нарушений при тревожной депрессии / Н.М. Максимова, О.П. Вертоградова, М. Узбеков // XIV съезд психиатров России: материалы съезда / Московский НИИ психиатрии.-М.,2005.-С.491-492.

44. Манучарян, Ю.Г. Клинико-иммунологические особенности невротических расстройств с аффективной патологией / Ю.Г. Манучарян // Психотерапия и клиническая психология в общемедицинской практике : материалы Рос. конф.- Иваново, 1999 С. 76 -78.

45. Марилов, В.В, Психологический аспект психосоматической патологии толстой кишки. /В.В. Марилов // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2001.-№4.-С.40-43.

46. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.-М.: Медицина, 1993.-Том 1.-С. 356-357.

47. Медведев, В.Э. Типология сезонного аффективного расстройства / В.Э. Медведев // XIV съезд психиатров России: материалы съезда / НЦПЗ РАМН.- М.,2005.- СЛ 34-135.

48. Мороз, И.Н. Астенические состояния при социально-стрессовых расстройствах у ликвидаторов радиационной аварии: автореф. канд. дисс / И.Н. Мороз.- Челябинск, 1997.-23с.

49. Морозов, Г.В. Особенности гуморального иммунитета у женщин с невротическими депрессиями. / Г.В. Морозов, JI.M. Асанов, Т.Н. Лаврова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -2000.- N9. С. 39 - 44.

50. Мосолов, С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов / С.Н. Мосолов.- СПб, 1995.- 564 с.

51. Мосолов, С. Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний / С. Мосолов; под ред.- М., 2002.- 702 с.

52. Мосолов, С.Н. ' Современные тенденции развития психофармакотерапии / С.Н. Мосолов //Журн. неврол. и психиатр.-1998.-№5.-С. 12-19.

53. Найденова, Н.Н. Цитокиновый профиль у больных с нервно-психической патологией. / Н.Н. Найденова // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии.- Томск, 2001 .-С. 66-68.

54. Носачев, Г.Н. Современные возможности и перспективы ранней диагностики, терапии и профилактики депрессивных эпизодов / Г.Н. Носачев, И.Г. Носачев, С.Н. Стрельник // XIV съезд психиатров России :материалы съезда.-М., 2005.- С. 104

55. Нуллер, Ю.Л. Аффективные психозы / Ю.Л. Нуллер, И.Н. Михайленко. Л.:Медицина, 1988. -262 е.

56. Пападопулос, Т. Ф. Острые эндогенные психозы (психопатология и систематика) / Т. Ф. Пападопулос.- М., 1975.- 400 с.

57. Пападопулос, Т. Ф. Маниакально-депрессивный психоз: руководство по психиатрии/ Т.Ф. Пападопулос, И.В. Шахматова-Павлова; под ред.

58. А.В. Снежневского.- М., 1983.- № 1.- С. 417-456.

59. Платонов, Д.Г. Эмоции. От нормы к патологии. (Попытка анализа патогенетических механизмов эмоциональных расстройств у пациентов отделения неврозов) / Д.Г. Платонов // Сибирский вестн. психиатрии и наркологии. - 2002. - № 1. - С. 79-81.

60. Платонов, Д.Г. Некоторые закономерности патогенеза аффективных расстройств невротического уровня / Д.Г. Платонов // XIV съезд психиатров России :материалы съезда.-М.,2005,.-С.140

61. Пивень, Б.Н. Клинический патоморфоз неврозов / Б.Н. Пивень, О.А. Голдобина //Журн. неврол. и психиатрии имени С.С. Корсакова.-1997.-N11.-С. 12-15.

62. Подрезова, JI.A. Психические нарушения у больных хроническими гепатитами / JI.A. Подрезова, Д.И. Бабкин, Г.В.Цодиков // Клиническая медицина.-1998.-№ 11.-С. 36-41.

63. Семке, В.Я. Превентивная психиатрия / В.Я. Семке,- Томск: Издательство Томского университета, 1999. 403 с.

64. Семке, В.Я. Аффективные расстройства невротического круга / В.Я. Семке, М.М. Аксёнов, Д.Г. Платонов // Социальная и клиническая психиатрия.- 2004.-№3 .-С. 101 -105.

65. Симуткин, Г.Г. Клинико-конституциональные ихронобиологические закономерности при сезонных аффективных расстройствах: дис. д-ра мед. наук / Г.Г. Симуткин.- Томск, 2002.647 с.

66. Смулевич, А.Б. Органные неврозы как психосоматическая проблема. / А.Б. Смулевич, A.JI. Сыркин //Журн. неврол. и психиатрии имени С.С. Корсакова. -2000.-N12. С. 4- 12.

67. Снежневский, А.В. Руководство по психиатрии М.: Медицина, 1983 г., том I, стр.85-87; том И, стр.347-404.

68. Справочник по психиатрии / под ред. А.В. Снежневский.- М.: Медицина, 1985. 410 с.

69. Тиганов, А.С. Астенический синдром // Большая медицинская энциклопедия, 3 изд. М.: Сов.энциклопедия, 1975. - Т.2. - С.281.

70. Тиганов, А.С. Руководство по психиатрии, 1999 г., М.: Медицина, том I, стр.30-32, том II, стр.542-545.

71. Тополянский, В. Д. Психосоматические расстройства / В. Д. Тополянский, М.В. Струковская.- М.: Медицина, 1986.- 383 с.

72. Федорова, Е.В. Иммунологические аспекты депрессивных расстройств невротического уровня: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Федорова-Челябинск, 2001.- 23с.

73. Харитонов, С.В. Психофизиология неврозов / С.В. Харитонов, В.Я. Семке, М.М. Аксенов // Журн.неврол. и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1999. - N6. -С. 59-62.

74. Хвостова, О.И. Распространенность депрессивных и тревожных расстройств у коренного населения республики Алтай / О.И. Хвостова, Р.Н. Ан, А.А. Корнилов // Сибирский вестн. психиатрии и наркологии. -2001.-№3.-С. 69-72.

75. Шейдер, Р. Психиатрия / Р.Шейдер.- М.: Практика, 1998.- С. 280 317.

76. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин.- М.: Медицина, 1999.-607 с.

77. Akiskal, Н. 5. From Dysthymia to the Bipolar Spectrum: Bridging Practica and Research / H. Akiskal //XII World Congress of Psychiatry. Abstracts.-2002.-Vol. l.-P. 2.

78. Akiskal, H. The distinctive mixed states of bipolar I, II, III / H. Akiskal //Clin. Neuropharm.- 1992.- Vol.15.- P.632-633.

79. Amsterdam, J D. Rates of flu-like infection in patients with affective illness / J. D. Amsterdam, F. Garcia-Espana, J.D Rybakowski // J-Affect-Disord.1998.- Vol. 47, N1-3. P. 177-182.

80. Anderson, N.H. Scales and statistics: parametric and non parametric / N.H. Anderson//Psychol Bull.- 1961.- Vol. 58.-P. 305-316.

81. Anisman, H. Understanding stress: characteristics and caveats. / H. Anisman, Z. Merali // Alcohol Res Health.- 1999. -Vol. 23, N4.- P.241-249.

82. Anisman, H. Endocrine and cytokine correlates of major depression and dysthymia with typical or atypical features. / H. Anisman, A.V. Ravindran, J. Griffiths // Mol Psychiatry.- 1999.- Vol. 4, N2.- P. 182-188.

83. Anisman, H. Interleukin-1 beta production in dysthymia before and after pharmacotherapy. / H. Anisman, A.V. Ravindran, J. Griffiths // Biol Psychiatry.-1999.-Vol .1546, N 12.-P. 1649-1655.91.

84. Anisman, H. Lymphocyte subsets associated with major depression and dysthymia: modification by antidepressant treatment / H. Anisman // Psychosom. Med. -1995.- Vol. 57, N6.- P.555-563.

85. Baranyi, L. Complement C5a anaphylotoxin fragment causes apoptosis in

86. TGW neuroblastoma cells. / L. Baranyi, Z.S. Liposits, T. Yamomoto, // Neuroscience. -1998 .- Vol. 86.- P. 903-908.

87. Betaman, A. The immune-hypothalamic-pituitary-adrenal axis / A. Betaman, A. Singh // Endocr. Rev.- 1989.- Vol. 10.- P. 92 -112.

88. Blalock, J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication / J.E. Blalock//Immunol. Today.- 1994.- Vol. 15.-P. 504-511.

89. Bloch, M. Dehydroepiandrosterone treatment of midlife dysthymia. / M. Bloch, P.J. Schmidt, M.A. Danaceau // J. Biol. Psychiatry.- 1999.-Vol.1545, N12.-P.1533-1541.

90. Bonaccorso, S. Immune markers in fibromyalgia: comparison with major depressed patients and normal volunteers. / S. Bonaccorso, A.H. Lin, R. Verkerk // J. Affect. Disord.- 1998.- Vol. 48, N1.- P. 75-82.

91. Brambilla, F. Interleukin-1 and tumor necrosis factor- in children with major depressive disorder or dysthymia / F. Brambilla, P. Monteleone, M. Maj // Brain, Behavior, and Immunity.- 2003.-Vol. 17, Issue 1, Suppl.l .- P. 119124.

92. Bredt, D.S. Nitric oxide, a novel neuronal messenger / D.S. Bredt, S.H. Snyder//Neuron.- 1992.- Vol.8.-P. 3-11.

93. Buchwald, D. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus type 6 infection / D. Buchwald, P.R. Cheney, D.L. Peterson // Ann.intern.Med. 1992. -Vol. 116, № 2. - P.103-113.

94. Buchwald, D. Chronic fatigue and the chronic fatigue syndrome: Prevalence in Pacific Northwest health care system / D. Buchwald, P.

95. Umali, J. Umali // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.123. - P.81-88.

96. Caldecott-Hazard, S. Clinical and biochemical aspects of depressive disorders: II. Transmitter/receptor theories / S. Caldecott-Hazard, D.S. Morgan // Synapse. 1991. - Vol. 9. - P. 251 - 301.

97. Capurona Lucile and Dantzer Robert Cytokines and depression: The need for a new paradigm

98. Chatelain, C. A study of numerical sex chromosome abnormalities in• th patient with recurrent major depressive disorders: Abstr. 6 World Congresson Psychiatric Genetics, Bonn, Oct. 6-10, 1998. / C. Chatelain, M.

99. Reynaud // Amer. J. Med. Genet.- 1998.- Vol. 81, N6. -P. 542.

100. Cohen, M.C. Cytokine function. / M.C. Cohen, S. Cohen // Amer. J. Clin. Pathol.- 1996.-Vol. 105, N5.-P. 589-599.

101. Connor, T.J. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. / T.J. Connor, B.E. Leonard // Life-Sci.-1998.-Vol.62, N7.- P.583-606.

102. Cotton, P. Medical schools receive a message: reform yourselves, then take on health care system / P. Cotton // JAMA. 1991. - Vol. 226, № 19. -P. 2667.

103. Dafny, N. Interferon modifies morphine withdrawal phenomena in rodents /N. Dafny //Neuropharmacology. 1983. - Vol.22. - P. 647-651.

104. Dawson, T.M. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical, nitric oxide / T.M. Dawson, V.L. Dawson, S.H. Snyder // Ann. Neurol.- 1992.-Vol.32.-P. 297-311.

105. DeBattista, C. Acute antide-pressant effects of intravenous hydrocortisone and CRH in depressed patients: a double-blind, placebo-controlled study / C. DeBattista, J.A. Posener, B.M. Kalehzan // Am J Psychiatry.- 2000.-Vol. 157, N8. -P.1334-1337.

106. Deger, O. Polymorphonuclear (PMN) elastase levels in depressive disorders. / 0. Deger, M. Bekaroglu, A. Orem // Biol Psychiatry. 1996.1. Vol.139, N5.-P. 357-363.

107. Dinan, T.G. Hypothalamic-pituitary adrenal axis dysregulation in depression: neurotransmitter induced / T.G. Dinan, J. Thakore., E. Lavelle // CINP.-Glasgow. 1998.-P.345-346.

108. Dinarello, C.A. Interleukin-1 and its receptor / C.A. Dinarello, N. Savage // Crit. Rev. Immunol. 1989. -Vol. 9. -P. 1-120.

109. Dinarello, C.A. Mechanisms of disease: The role of interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello // Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328, N2. - P. 106 -113.

110. Duman, R.S. A molecular and cellular theory of depression. / R.S. Duman, G.R. Heninger, E.J. Nestler // Archives of General Psychiatry.-1997.- Vol. 54,-P. 597 606.

111. Duman, R.S. Neurotrophic factors in the action of stress and antidepressant treatments /R.S. Duman // CINP.- 1998.- P. 434-436.

112. Evans, D.L. Depression in the medically ill: management considerations / D.L. Evans, J.Straab // Depression and anxiety. 1996.- Vol.4. - P. 199 -208.

113. Feinstein A.R. // J. Chron. Dis. 1970.- v. 23.- P.455-468.

114. Felten, D.L. Psychoneuroimmunology / D.L. Felten, M.E. Maida // Encyclopedia of the human brain / ed.-in -chief V.S. Ramachandran.- New York: Academic Press, 2002.- Vol. 4.- P. 103-129.

115. Free, M.L. Biological and psychological processes in recovery from depression during cognitive therapy / M.L. Free, T.P. Oei, C. Appleton // J. Behav. Ther. Exp. Psychiatry. 1998.-Vol. 29, N 3. - P. 213-226.

116. Frye,M.A. Thyroid indices and severity of depression. / M.A.Frye., G.G. Klee //АРА.- 1998.-P. 564-566.

117. Gasque, P. Identification of an astrocyte cell population from human drain that expresses perforine, a cytotoxic protein implicated in immune defense. / P. Gasque, J. Jones, S.K. Singhrao // J. Exp. Med.- 1998.- Vol.187, N4.- P. 451-460.

118. Geenen, V. Evidence that insulin-like growth factor 2 (IGF2) is the dominant thymic peptide of the insulin superfamily / V. Geenen, I. Achour, F. Robert //Thymus.- 1993.-Vol. 21.-P. 115-127.

119. Goldstein, J.F. Chronic fatigue syndromes. The limbic hypothesis / J.F. Goldstein// Haworth. 1993. -Vol.1.- P. 54-61.

120. Greenway, S.E. Treatment of depression with cypro-heptadine. / S.E. Greenway, A.T. Pack, F.L. Greenway // J Pharmacotherapy.- 1995,-Vol. 15, N3.- P.357-360.

121. Griffiths, J. Dysthymia: a review of pharmacological and behavioral factors. / J. Griffiths, A.V. Ravindran, Z. Merali // Mol. Psychiatry.- 2000.-Vol. 5, N3.-P. 242-261.

122. Hanisch, U.K. Neurotoxicity induced by interleukin-2: Involvement of infiltrating immune cells / U.K. Hanisch, J. Neuhaus // Synapse.- 1996.-Vol. 24,N2.-P. 104-114.

123. Hefti, F. Small molecule neurotrophic factor mimetics / Hefti F S. Harper, L. Bristow // CINP.- Glasgow. 1998.- P. 656-657.

124. Hellerstein, D.J. Doubleblind comparison of sertraline, imipramine, and placebo in the treatment of dysthymia: effects on personality. / D.J. Hellerstein, J.H. Kocsis, D. Chapman // Am. J. Psychiatry.- 2000.- Vol.157, N9.-P. 1436-1444.

125. Hellpach, W. Die Geopsychischen Erscheinungen. Leipzig, 1911. Kasper 5. The Pharmacologic Rationale for the Clinical Use of

126. Antidepressants / W. Hellpach// J. Clin. Psychiat.- 1997.- Vol. 58,(11).-P. 501-504.

127. Hikie, J. The psychiatric status of patients with the chronic fatigue syndrome / J. Hikie, A. Lloyd // Brit. J. Psychiatr. 1990. -Vol.156. - P. 534-540.

128. Hikie, J. Can the chronic fatigue syndrome be defined by distinct clinical features? / J. Hikie, A. Lloyd, D. Hadzi-Pavlovic // Brit. J. Psychiat. 1990. - Vol.156. - P.534-540.

129. Hoyer, D. YII International union of pharmacology, classification of receptors for 5 hydroxythryptamine (serotonin). / D. Hoyer, D.E. Clarke, J.R. Fozard // Pharmacol. Rev. -1994.- Vol.46. P. 157-203.

130. Hopkins, S. J. Cytocines and the nervous system I: Expression and recognition. / S. J. Hopkins, N. J. Rothwell // Trends Neurosci. 1995. -Vol.18, №2. - P. 83-88.

131. Irwin, M. Reduction of immune function in life stress and depression. / M. Irwin, T. Patterson, T.L. Smith // Biol Psychiatry.- 1990.-Vol. 27, N1.- P. 22-30.

132. Irwin, M. Cellular immunity to varicella-zoster virus in patient with major depression. / M. Irwin, C. Costlow // J. Infect. Dis.- 1998.- Vol.178, Suppl l.-P. 104-108.

133. Irwin, M. Immune correlates of depression. / M. Irwin // Adv.Exp. Med.Biol- 1999.-Vol. 461.-P. 1-24.

134. Jung, W. Reduction of natural killer cytotoxic activity in major depression: interaction between depression and cigarette smoking. / W. Jung, M. Irwin //Psychosom-Med.- 1999.- Vol. 61, N 3.- P.263-270.

135. Kanba, S. Aberrant interleukin-2 receptor-mediated blastoformation of peripheral blood lymphocytes in a severe major depressive episode / S. Kanba, H. Manki, F. Shintani // Psychol.Med.- 1998.-Vol.28, N2.-P. 481484.

136. Kasper, 5. The effects of light therapy in treatment indications other than SAD / S.Kasper, S. Ruhrmann, H. M. Schuchardt //Biologic Effects of Light.- Berlin.- 1993.- P. 206-218.

137. Katon, W. Population-based care of depression: effective disease management strategies to decrease prevalence. / W. Katon, M. Von Korff // Gen. Hosp. Psychiatry. 1997. - Vol. 19. - P. 169 - 178.

138. Kiecolt -Glaser, J.K. Stress, personal relationships, and immune function: Health implications / J.K. Kiecolt -Glaser // Brain Behav.Immunity.- 1999.-Vol.13.-P.61- 72.

139. Kelly, P.A. The growth hormone/prolactin receptor family / P.A. Kelly, M.Rozakis // Recent Prog. Horm. Res.- 1993.- Vol. 48.-P. 123164.

140. Kessler, R.C. Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: Lifetime prevalence, chronicity and recurrence / R.C. Kessler, K.A. McGonagle // J. Affect. Dis. 1993.- Vol.29.- P.85-96.

141. Kessler, R.C. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-Rpsychiatric disorders in the United States. / R.C. Kessler, K.A. McGonagle // Arch. Gen. Psychiat. -1994.-Vol.51.-P.8-19.

142. Kessler, R.C. Comorbidity of DSM-III-R major depressive disorder in the general population: results from the US National Comorbidity Survey / R.C. Kessler, C.B. Nelson, K.A. McGonagle // Br. J. Psychiatry. 1996. -Vol. 168.-P. 17-30.

143. Kiecolt -Glaser J.K. Stress, personal relationships, and immune function: Health implications // Brain Behav.Immunity.- 1999.-Vol.13.-p.61-72.

144. Klimas, N.G. Immunopathogenesis of chronic fatigue syndrome: Pap. 1st World Congr. Chron. Fatigue Syndrome and Relat. Disorders, Brussels, Nov. 9-11, 1995. / N.G. Klimas // J. Chron. Fatigue Syndrome. -1996.- Vol. 2, №2-3.-P. 87.

145. Knight, B. Thyroid axis and treatment response in depression / B. Knight, P.T. Ninan // АРА 1998,- P. 770-778.

146. Koh, K.B. Emotion and immunity / K.B. Koh // J. Psychosom. Res. 1998. -Vol.45, №2.-P. 107-115.

147. Kornstein, S.G. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. / S.G. Kornstein, A.F. Schatzberg, M.E. Thase//Am. J. Psychiatry.- 2000.-Vol.157, N9,- P. 1445-1452.

148. Kroemer, G. Physiology and pathology of an immunoendocrine feedback loop. / G. Kroemer, H.-P. Brezinschek, R. Faessler // Immunol, today. 1988. - Vol. 9, N6. - P. 163-166.

149. Lyketsos, С G. Major depression and its response to sertraline in primary care vs. psychiatric office practice patients / C. G. Lyketsos, F.

150. Taragano, G. J. Treisman//Psychosom.- 1999.- Vol. 40. -P. 70-75.

151. Maes, M. Increased serum interleukin-1 -receptor-antagonist concentrations in major depression. / M. Maes, E. Vandoolaeghe, R. Ranjan // J. Affect. Disord.- 1995.- Vol. 36, N1-2.- P. 29-36.

152. Maes, M. Elevated serum interleukin-6 (IL-6) and IL-6 receptor concentrations in posttraumatic stress disorder following accidental man-made traumatic events. / M. Maes // Biol. Psychiatry.- 1999.-Vol. 45, N7.- P. 833839.

153. Malison, R.T. Limited efficacy of ketoconazole in treatment-refractory major depression. / R.T. Malison, A. Anand, G.H. Pelton. // J. Clin. Psychopharmacol.- 1999.- Vol.19, N5.- P. 466-470.

154. Marx, H. «Hypophysare Insuffizienz» bei Lichtmangel Klin Wochenschr. 1946.-Vol. 24/25.-P. 18-21 .

155. Murrey, G. W. Personality factors in seasonal affective disorders: is seasonality an aspect of neuroticism? / G. W. Murrey, D. A. Hay, S. M. Armstrong // Person. Indiv. Differ.-1995.- Vol. 19. -P. 613-617.

156. Richter, P. Imaginary versus real light for winter depression / PRichter , A. L. Bouhuys, R. H. van der Hoofdakker //Biol. Psychiat. -1992. -Vol. 31. -P. 534-536.

157. Modell, S. The Munich vulnerability study on affective disorders: Abstr. 8th World Congress on Psychiatric Genetics, Versailles, 27-31 Aug., 2000. / S. Modell, J. Huber // Amer. J. Med. Genet.-2000.-Vol. 96, N4. P. 506.

158. Muller, N. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders. / N. Muller, M. Ackenheil // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.- 1998.- Vol. 22, Nl.-P.l-33.

159. Natelson, B.H. Immunologic parameters in chronic fatigue syndrome, major depression, and multiple sclerosis. / B.H. Natelson, J.J. LaManca,

160. T.N. Denny// Am. J. Med.- 1998.-Vol.105, N3A.-P. 43S-49S.

161. Navarra, P. Interleukins-1 and -6 stimulate the release of corticotropin-releasing hormone-41 from rat hypothalamus in vitro via the eicosanoid cyclooxygenase pathway / P. Navarra, S. Tsagarakis // Endocrinology.- 1991.- Vol.128.- P. 37- 44.

162. Nemeroff, C.B. Early life stress and vulnerability to depression: Preclinical and clinical studies / C.B. Nemeroff, M.J. Owens // CINP.-Glasgow.- 1998.- P.788-789.

163. Ormel, J. Recognition, management, and course of anxiety and depression in general practice / J. Ormel, M.W.J. Koeter, W. van den Brink //Arch. Gen. Psychiatry. 1991. -Vol. 48. -P. 700-706.

164. Rosch, P. J. Is stress inherited? / P. J. Rosch // Stress Medicine.-1997,-Vol. 13.-P. 139-143.

165. Petri, M. Systemic lupus erythematosus / M. Petri // Clinical immunology: principles and practice / ed.-in- chief, R.R. Rich; editors T.F. Fleisher.-St.Louis: Mosby.- 1995.-P. 1072-1092.

166. Post, R.M. Potential role of neurotrophin in depression / R.M. Post // CINP.- Glasgow.-1998.-P.823-825.

167. Rao, M.L. Upregulation of the platelet Serotonin-2A receptor and low blood serotonin in suicidal psychiatric patients. / M.L. Rao, B. Hawellek, A. Papassotiropoulos //Neuropsychobiology.- 1998.-Vol.38, N2.- P.84-89.

168. Ravindran, A.V. Variations of lymphocyte subsets associated with stress in depressive populations. / A.V. Ravindran, J. Griffiths, Z. Merali //Psychoneuroendocrinology.- 1996.- Vol.21, N8,- P.659-671.

169. Ravindran, A.V. Circulating lymphocyte subsets in major depression and dysthymia with typical or atypical features. / A.V. Ravindran, J. Griffiths, Z. Merali // Psychosom. Med.- 1998.- Vol. 60, N3.- P.283-289.

170. Ravindran, A.V. Treatment of primary dysthymia with group cognitive therapy and pharmacotherapy: clinical symptoms and functional impairments. / A.V. Ravindran, H. Anisman, Z. Merali //Am J. Psychiatry.-1999.- Vol.156, N10.-P. 1608-1617.

171. Regier, D.A. One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment Area sites / D.A. Regier, J.H. Boyd // Arch. Gen. Psychiat- 1988.- Vol. 45. P. 977-986.

172. R. Hal Scofield. Hormone action // C.E Kaufman, P.A. McKee (Editors). Essentials of pathophysiology. 1996.- Little, Brown and Company (Inc.). -P. 221-230.

173. Rodin, I. Thompson С Fetal origins of depressive disorder / I. Rodin // CINP.- Glasgow.-1998. P. 833-836.

174. Roh, M.S. Direct stimulation of adrenal cortex by interleukin-1 / M.S. Roh, K.A. Drazenovich // Surgery. -1987. Vol. 102 , N2. - P. 140 -146.

175. Rosenthal, N. E. The mechanism of action of light in the treatment of seasonal affective disorder /Rosenthal N. E. // Biological Effects of Light. -New York: Walter de Gruyter & Co, 1996. P. 317-324.

176. Rosenthal, N.r The psychobiology of SAD and the mechanism of action of light therapy / N. Rosenthal, P. Schwartz ,£Turner.// World J. Biol. Psychiat. 2001.-Vol. 2(1.1).-P. 18.

177. Sayach, S. Expression of cytokines by human astrocytomas following stimulation by C3a and C5a anaphylotoxins. / S. Sayach, A.M. Ischenko, A. Zhakhov // J. Neurochem.- 1999.- Vol.72, N6. P. 2426-2436.

178. Savino, W. Immune-neuroendocrine interactions / W. Savino, M. Dardenne //Immunol. Today. 1995. - Vol. 16, №7. - P. 318—322.

179. Schleifer, S.J. Depression and immunity: clinical factors and therapeutic course. / S.J. Schleifer, I I Psychiatry Res.- 1999.- Vol. 85, N1.- P. 63-69.

180. Shelton, R.C. The undertreatment of dysthymia. / R.C. Shelton, J. Davidson, K.A. Yonkers // J. Clin. Psychiatry.- 1997.- Vol. 58, N2.- P.59-65.

181. Shelton, R. C. A Novel Augmentation Strategy for Treating Resistant Major Depression / R. C. Shelton, G. D. Tollefson, M. Tohen //Am. 3. Psychiat. 2001.- Vol.- 158.- P. 131-134.

182. Song, C. The inflammatory response system and the availability of plasma tryptophan in patients with primary sleep disorders and major depression. / C. Song, A. Lin, S. Bonaccorso // J. Affect. Disord.- 1998.-Vol. 49, N3.-P.211-219.

183. Spoont, M.R. Modulatory role of serotonin in neural information processing: implications for human psychopathology. /M.R. Spoont//Psychol. Bull. 1992. -Vol. 112, N 2. - P. 330-350.

184. Taerk G.S., Tonner B.B., et al. // Int. J. Psychiat. Med. 1981. - v. 17. P. 49-56.

185. Suzanne, C. Psychological Stress and the Human Immune System: A Meta-Analytic Study of 30 Years of Inquiry / C. Suzanne, Segerstrom and Gregory E. Miller //Journal of Affective Disorders.- Vol. 78, Issue 3 .2004.- P. 273-277.

186. Thase, M.E. A placebocontrolled, randomized clinical trial comparing sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. / M.E. Thase, M. Fava, U. Halbreich // Arch. Gen. Psychiatry.- 1996.- Vol.53, N9.-P.777-784.

187. Thomas, A. Expression of a complete and functional complement system by human neuronal cells in vitro. / A. Thomas, P. Gasque, D. Vaudry //J. Intern. Immunol- 2000.- Vol.12, N7. P. 1015-1025.

188. Ustun, T.B. Public health aspects of anxiety and depressive disorders. /

189. T.B. Ustun, N. Sartorius // J. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 8. - P. 15 -20.

190. Vercoulen, J. H. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in chronic fatigue syndrome. / J. H. Vercoulen, C.M.A. Swanik, F.G. Zitman // Lancet. 1996.- N 9005.- P. 858 - 861.

191. Weissman M.M., Leaf P.J. et al. // Psychol. Med. 1990. - v. 18. - P. 141 -153

192. Wirz-Justice, A. Melatonin and depression: Theoretical and practical implications / A. Wirz-Justice. // World J. Biol. Psychiat.- 2001.- Vol. 2 (1.1).- P. 84.

193. Wittchen, H-U. Depression an underdiagnosed disease / H.-U. Wittchen, K. Beesdo, A. Bittner // Medicographia. - 2003. - Vol. 25. - P. 918.

194. Wetterberg L, Iselius L, Lindsten J. Genetic regulation of melatonin excretion in202. urine//Clin. Genet. 1983. Vol. 24. P. 399-402. Wirz-Justice A. Melatonin and depression: Theoretical and practical implications//

195. World J. Biol. Psychiat. 2001. Vol. 2(1.1). P. 84.

196. Wolkowitz, O.M. Antigluco-corticoid treatment of depression: double-blind ketoconazole. / O.M. Wolkowitz, V.I. Reus, T. Chan // J. Biol. Psychiatry.- 1999.- Vol. 45, N8,- P. 1070-1074.

197. Zobel, A. Cortisol response to the combined dexameth-asone/CRH test predicts medium-term outcome in patients with remitted depression / A . Zobel, A. Yassouridis // CINP.- Glasgow. 1998. -P. 880-886.

198. Zaharia, M.D. Lymphocyte proliferation among major depressive and dysthymic patients with typical or atypical features. / M.D. Zaharia, A.V. Ravindran, J. Griffiths // J. Affect. Disord. 2000. - Vol.58, № 1. -P.1-10.