Клиническое значение генетических характеристик олигодендроглиальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Абсалямова, Оксана Владиславовна

• Абсалямова, Оксана Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абсалямова, Оксана Владиславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфологическая характеристика олигодендроглиальных опухолей.

1.2. Клинические и рентгенологические характеристики олигодендроглиальных опухолей.

1.3. Прогностические факторы для- больных с олигодендроглиальными опухолями (клинические, рентгенологические, морфологические).

1.4. Факторы роста, ферменты репликации и репарации ДНК, регуляторы клеточного цикла.

1.5. Современные представления о молекулярно-генетических изменениях в клетках олигодендроглиальных опухолей^ и их прогностическая значимость.

1.6. Современная тактика комплексного лечения больных с олигодеднроглиальными опухолями.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Порядок набора больных.

2.2. План обследования больных.

2.3. Описание клинического материала.

2.4. Оперативное вмешательство.

2.5. Морфологическая диагностика.

2.6. Флюоресцентная in-situ гибридизация.

2.7. План лечения.

2.8. Лучевая терапия.

2.9. Химиотерапия.

2.10. Токсичность и редукция доз.

2.11. Критерии эффективности лечения и статистическая обработка данных.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНЫХ С ОЛИГОДЕНДРОГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.

3.1. Возраст.

3.2. Статус по шкале Карновского.

3.3. Неврологическая симптоматика.:.

3.4. Признаки внутричерепной гипертензии*.

3.5. Локализация опухоли.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ОПУХОЛИ НА ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ И ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ С ОЛИГОДЕНДРОГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ .:.

4.1. Морфологические характеристики олигодендроглиальных опухолей.

4.2. Влияние морфологии опухоли на прогноз выживаемости больных с олигодендроглиальными опухолями.

4.3. Сравнение выживаемости больных с олигодендроглиальными опухолями в разных лечебных группах.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНЫХ С ОЛИГОДЕНДРОГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.

5.1 Примеры несоответствия клинических ситуаций прогнозу на основании гистологии.

5.2 Описание генетических изменений в изученном материале

5.3 Оценка прогностической значимости исследованных хромосомных аберраций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение генетических характеристик олигодендроглиальных опухолей»

Актуальность темы исследования

По данным Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), среди всех опухолей головного мозга, зарегистрированных в США с 1990 по 1997 г., олигодендроглиальные опухоли составили 4,2%: олигодендроглиомы - 2,6%, анапластические олигодендроглиомы - 0,6%, смешанные (олигоастроцитарные) глиомы, без уточнения степени злокачественности - 1%. В последнем десятилетии отмечен рост числа олигодендроглииальных опухолей за счет расширения гистологических критериев диагностики.

Больные с олигодендроглиальными опухолями имеют лучшую выживаемость как среди глиом низкой степени- злокачественности (общая выживаемость: астроцитомы - 4,7 лет, олигоастроцитомы -7,1 лет, олигодендроглиомы - 9,8 лет), так и среди глиом высокой степени злокачественности (общая выживаемость: глиобластома - 10-12 мес., анапластическая астроцитома - 3-4 года, анапластическая олигодендроглиома - 6-7 лет). При этом по своему клиническому течению олигодендроглиальные опухоли чрезвычайно гетерогенны, выживаемость больных варьирует от 6-12 мес: до 10-15 и более лет, что определяет важность выявления прогностических факторов для этой нозологии.

Данные современных исследований, посвященных выявлению прогностически значимых факторов у больных с олигодендроглиальными опухолями неоднозначны. Например, в 6 из 9 работ по этой тематике, возраст больного оказывал влияние на прогноз, а в 3 - не оказывал; общий статус больного являлся прогностически значимым лишь в части приведенных исследований. В силу редкости описываемой нозологии, число больных, учитываемых в исследовании, как правило, невелико.

Генетические изменения в опухоли оказались, по данным литературы, надежным- фактором прогноза. Определен спектр хромосомных аберраций, имеющих значение при олигодендроглиальных опухолях. Среди них выделены аберрации, имеющие как положительное, так и отрицательное прогностическое значение. Эти работы являются небольшими по объему, ряд работ описывает лишь, один из генов и не касается их комплексной оценки. Было выполнено 2 рандомизированных исследования, посвященных этой проблеме, но при собственной оценке авторами отдаленных результатов, были выявлены определенные противоречия со сделанными ранее выводами.

Стандартов лечения больных с олигодендроглиальными опухолями на сегодняшний.день не существует. Выбор тактики лечения в настоящее время основывается на данных зарубежных авторов, которые демонстрируют неоднозначные результаты.

Таким образом, представляется» актуальным анализ большого количества случаев на предмет выявления-клинических, морфологических и генетических факторов прогноза у больных с олигодендроглиальными опухолями, а также оценка эффективности применения различных методов лечения у этих больных. Цель исследования

Определить влияние ряда хромосомных изменений на выживаемость больных с олигодендроглиальными опухолями. Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости генетических изменений в олигодендроглиальных опухолях: коделеции lp/19q, амплификации гена EGFR на хромосоме 7, делеции гена PTEN на хромосоме 10, делеции гена CDKN 2А на хромосоме 9

2. Провести анализ клинических и морфологических характеристик, влияющих на выживаемость при олигодендроглиальных опухолях.

3. Изучить влияние генетических изменений в опухолях на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями

4. Оценить выживаемость больных с олигодендроглиальными опухолями, получавших различные варианты лечения

Научная новизна

Впервые на значительном количестве материала оценены клинические и морфологические факторы прогноза больных с олигодендроглиальными опухолями. ' С использованием методики флюоресцентной in-situ гибридизации проведен анализ ряда генных изменений, впервые показано их комплексное влияние на прогноз больных, основанное на оценке большого числа случаев. Впервые на значительном количестве материала проведен сравнительный, анализ эффективности разных методов лечения больных с олигодендроглиальными опухолями.

Практическая значимость

Установлен ряд генетических изменений; оказывающих влияние на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями. Определена частота их встречаемости в различных видах олигодендроглиальных опухолей. Сформированы три- прогностические группы больных с различными комбинациями генетических нарушений. Определение этих хромосомных аберраций внедрено в практику НИИ: нейрохирургии им; акад. Н;Н. Бурденко. Выделены методы лечения; применение которых обеспечило наилучшие результаты выживаемости у больных с олигодендроглиальными опухолями различной степени злокачественности. Все это позволяет уточнить тактику лечения больных с олигодендроглиальными опухолями

Положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости генетических изменений в различных типах олигодендроглиальных опухолей неодинакова: коделеция lpl9q чаще встречается в олигодендроглиомах и анапластических олигодендроглиомах; делеции генов CDKN2A, PTEN, и амплификация гена EGFR встречаются, преимущественно в опухолях grade III.

2. Больные, с олигодендроглиальными опухолями grade Ш, в которых выявлена коделеция lpl9q, имеют наиболее благоприятный прогноз. При наличии в опухоли делеции генов CDKN2A, PTEN, амплификации гена EGFR или их комбинаций прогноз неблагоприятен.

3. Одновременное или последовательное применение лучевой терапии и химиотерапии после оперативного лечения у больных с олигодендроглиальными опухолями grade III позволяет достичь у них наилучшей выживаемости,

4. У больных с опухолями grade П наиболее эффективным методом послеоперационного лечения является лучевая.терапия

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, их них

- 2 в виде стать ивжурнале;

- 5 в виде тезисов на профильных съездах, конгрессах ^конференциях.

Апробацияработы

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV съезде нейрохирургов России* (Москва, 2006); Европейском конгрессе нейрохирургов (Глазго, 2007); ежегодной конференции «Перспективы в, лечении злокачественных образований центральной нервной системы» (Варшава, 2007); Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Ольгинка, Россия, 2007); 111-ом заседании Московского общества нейрохирургов.(Москва, 2007); V Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2008); сессии Ученого совета НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 г., (Москва, 2009). Апробация диссертации» состоялась 07 мая-2009 г. на заседании, проблемной комиссии «Биология* и комплексное лечение внутримозговых опухолей» НИИ нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко РАМН с участием, сотрудников Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 странице, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, списка литературы, в котором содержится 9 отечественных и 103 зарубежных источника. Работа содержит 40 рисунков и 34 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Абсалямова, Оксана Владиславовна

ВЫВОДЫ

1. Установлено влияние ряда генетических аберраций (коделеции lp/19q, делеции 9р, делеции PTEN, амплификации EGFR на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями (ОО)

2. Коделеция lp/19q чаще выявляется в олигодендроглиомах (grade II -81,2%, grade III - 50%), чем в смешанных, олигоастроцитарных, опухолях (grade II - 21,4%, grade III - 33,3%).

3. Делеция хромосом 9 и 10, амплификация EGFR выявляется редко в 4-6% случаев, в основном в ОО 3 степени злокачественности

4. Наилучшие показатели выживаемости среди больных с ОО grade III получены в случае присутствия коделеции lpl9q - 46 мес.; наименьшие -при делеции хромосом 9 или 10 или амплификации EGFR, или их комбинаций, - 6,4 мес.; средние - 24 мес -при сбалансированном хромосомном профиле

5. Для ОО grade II с различным генетическим профилем достоверных различий продолжительности времени до прогрессирования не получено

6. Среди больных с ОО grade II наилучшие показатели выживаемости без прогрессирования достигнуты, в случае проведения, радиотерапии -медиана времени до прогрессирования составила 81,8 ' мес. У больных с ОО grade III - при проведении лучевой и химиотерапии медиана времени до прогрессирования составила 45 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в олигодендроглиальных опухолях коделеции lp/19q, делеции генов CDKN2A, PTEN, амплификации EGFR рекомендовано ведущим научно-исследовательским учреждениям с целью определения прогноза заболевания, а также для еле пациентов при проведении клинических исследований.

2. Больным с олигодендроглиальными опухолями grade Ш рекомендовано удаление опухоли с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии. В случае сохраняющихся после операции признаков внутричерепной гипертензии (застойных дисков зрительных нервов) и/или значительного остаточного объема опухоли лечение рекомендовано начинать с химиотерапии.

3. Больным с олигодендроглиальными опухолями grade П рекомендовано удаление опухоли с последующим проведением лучевой терапии. Проведение химиотерапии возможно при наличии показаний к послеоперационному противоопухолевому лечению (возраст старше 40 лет, размеры опухоли более 6 см, пересечение опухолью срединной линии, неврологический дефицит) и невозможности проведения лучевой терапии (при наличии застойных дисков зрительных нервов и/или опухоли больших размеров)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абсалямова, Оксана Владиславовна, 2009 год

1. Ван Юньпэн, Олюшин В. Е., Улитин А. Ю., Маслова Л. Н., Петров А. А. Отдаленные результаты лечения больных с олигодендроглиомами и олигоастроцитомами полушарий большого мозга // Журнал Вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко. — 2008. №2. — С. 27-31.

2. Дуус П. Топический диагноз в неврологии. Анатомия. Физиология. Клиника. М. - 1996. - 400 с.

3. Качков И.А. Комбинированная терапия больных со злокачественными супратенториальными глиомами. Дис. д-ра мед.наук. М. - 1988.

4. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с супратенториальными злокачественными внутримозговыми опухолями Дисс. канд. мед. наук. М., 1998

5. Коновалов А.Н., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых. Ассоциация нейрохирургов России. М. - 2005.

6. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология. -М., 2006.- 1327 с.

7. Мацко Д., Коршунов А. Атлас опухолей центральной нервной системы. С.-П., 1998, 198с.

8. Переводчикова Н. И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Практическая медицина. М. - 2005. - С. - 36-46.

9. Яковлев Ю. Клиническая и гистобиологическая характеристика олигодендроглиом. Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.

10. Bauman G., Ino Y., Ueki K. Allelic loss of chromosome lp and radiotherapy plus chemotherapy in patients with oligodendrogliomas // Int: J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - №3. - P:825-830.

11. BianX, Shi J, Liu F. Proliferative activities, oncoprotein expression and their significance in' human gliomas // Zhonghua< Bing Li Xue Za Zhi. -1997.- №2. P.89-92.

12. Bigner S., Matthews M. Molecular genetic aspects of Oligodendrogliomas including analysis, by comparative genomic gybridisation // Am. Jl of Pathology. 1999. - №23. - P. 375-386.

13. Birner P., Gatterbauer В., Oberhuber G. Expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha in oligodendrogliomas: its impact on prognosis and on neoangiogenesis // Cancer. 2001\ - №h - P. 165-171.

14. Bridget J., McCarthy A., Propp A. Time Trends in Oligodendroglial and Astrocytic Tumor Incidence.// Neuroepidemiology. 2008. - №30. - P. 34-44.

15. Buckner J., Brown L., Kugler J. Phase П evaluation of recombinant interferon alpha and BCNU in recurrent glioma // J'Neurosurg. 1995. -№3. — P.430-435

16. Cairncross G. Imaging molecular signatures in oligodendroglioma // Clinical cancer research. 2004. - №10: - P:7109-7111.

17. Cairncross J., Macdonald D. Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma// J: Clint Oncol. 1994. - №10. -P.2013-2021

18. Cairncross J., Macdonald D: Sucsessfub chemotherapy for reccurent malignant oligodendroglioma// Ann. neurol. 1988. - №4. -P. 360-364

19. Cairncross J., Gaspar L., Macdonald D. Sucsessfub chemotherapy for newly diagnosediagressive oligodendroglioma // Ann.neurol. 1990; -№5. -P: 573-574

20. Cairncross J., Ueki K., Zlatescu M. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas // J. of National cancer institute. 1998. - №19. -P.1473-1479.

21. Castilla E, Prayson R., Kanner A. Ciclooxygenase-2 in oligodendroglial neoplasms // Cancer. 2003. - №7. - C.1465-1472.

22. СеШ P., Nofrone I., Palma L. Cerebral oligodendroglioma: prognostic factors and life history // Neurosurgery. 1994. - №6. - P.1034-1035

23. Chahlavi A., Kanner A., Peereboom D. Impact of chromosome lp satus in response of oligodendroglioma to temozolomide: prelyminary results // J. Neurooncol. 2003. - №3. -P.267-273

24. Chan A., Eeung S., Wong M. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the anaplastic progression of astrocytoma, oligodendroglioma, and ependymoma // Am J Surg Pathol. 1998. - №7. — P.816-826.

25. Chinot O., Honore S,, Dufour-H. Safety and-efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas> after standard radiotherapy and chemotherapy // J. Clin. Oncol; 2001*. - №9. - P.2449-2455.

26. Engelhard H., Stelea A, Cochran E. Oligodendroglioma: pathology and molecular biology // Surg Neurol. 2002. - №2. - P.l 11-117.

27. Fallon K., Palmer C., Roth K., Nabors L. Prognostic value of lp, 19q, 9p, lOq, and EGFR-FISH analyses in recurrent oligodendrogliomas // J.' Neuropathol. Exp. Neurol. 2004. - №4. - P.314-322.

28. Felsberg J., Erkwoh A., Sabel M. Oligodendroglial tumors: refinement of candidate regions on chromosome arm lp and correlation of lp/19q status with survival // Brain Pathol. 2004. - №2. - P.121-130;

29. Fuller C., Perry A. FISH in diagnostic and' investigative neuropathology // Brain Pathol. 2002. - №12. -P.67-86.

30. Glass J., HochbergF., et. AlThe treatment of oligodendrogliomas and mixed iligodendroglioma-astrocytomas with PCV chemotherapy // J. Neurosurgery. 1992. - №5. -P.741-745.

31. Godfraind C., Rousseau E., Ruchoux M. Tumour necrosis and microvascular proliferation are associated with 9p deletion and CDKN2A alterations in lp/19q-deleted oligodendrogliomas // Neuropathol Appl Neurobiol. 2003. - № 5. - P.462-471.

32. Hamlat A, Saikali S, Chaperon J, Proposal of a scoring scale sa a survival predictor in intracranial oligodendrogliomas // J. Neurooncol. -2006. №79. -P.159-168.

33. Hartman C., Mueller W., Lass U. Molecular Genetic Analisis of Oligodendroglial Tumors // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005. - №64. — P.10-14.

34. Heegaard S., Sommer H.*, Broholm H. Proliferating cell4 nuclear antigen and Ki-67 immunohistochemistry of oligodendrogliomas with special reference to prognosis // Cancer. 1995. - № 10. - P.1809-13.

35. Hoang-Xuan K, Capelle L., Kujas M. temozolomide as initial* treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome lp deletions // J. Clin. Oncol. -2004. №15. -P.3133-3138.i

36. Hoang-Xuan K., He J., Huguet S. Molecular heterogeneity of oligodendrogliomas suggests alternative pathways in tumor progression // Neurology. 2001. - №7. - P. 1278-81.

37. Holland J., Frey E. Cancer Medicine. Pennsylvania.: 1997. - 4362 P.

38. Ino Y., Betensky A. Molecular subtypes of anaplasticoligodendroglioma: implications for patient management at diagnosis // Clinical cancer research. 2001. - №7. - P.839-845.

39. Jarvela S., Parkkila S., Bragge Н» Carbonic anhydrase IX in oligodendroglial brain tumors // BMC Cancer. -2008. №1. - P.347-352.

40. Jenkins R., Ballman K., Giannini C., Diagnostic and prognostic significance of a t(l;19)(ql0;pl0) in patients (pts) with low-grade oligodendroglioma and astrocytoma: NCCTG 94-72-53 // J1. Clin. Oncol. -2006. -№ 18S.-P.1505.

41. Jeremic В., Grujicic D., Milicic B. Combined treatment modality for anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma: a 10-year update of a phase II study // Int. J. Radiat. Biol. Phys. 2004. - №2. - P. 509-514

42. Jeremic В., Shibamoto Y., Gruijicic D. Combined treatment modality for anaplastic oligodendroglioma: a phase II study // J. Neurooncol. 1999.-№2. -P.179-185.

43. Kanner A., Staugaitis S., Castilla E. The impact of genotype on> outcome in oligodendroglioma: validation of the loss of chromosome arm lp as an important factor in clinical decision making // J. Neurosurg. 2006. - №4. -P.542-550.

44. Kim L., Hochberg F. Procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy for grade 1П and* grade IV oligoastrocytomas // J. Neurosurg. 1996. - №4. - P.602-607.

45. Kitange G., Misra A., Law M. Chromosomal imbalances detected by array CGH in human oligodendrogliomas and mixed oligoagtrocitomas // Genes, chromosomes and cancer. 2005. - №42. - P. 68-77.

46. Kleihues P., Cavenee W. World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetic // Lyon: IARCpress. 2000. - P. 55-69.

47. Korshunov A., Golanov A. The prognostic significanse of vascular endothelial growth factor immunoexpression in oligodendroglioma. An analisis of 91 cases // J. Neurooncol. 2000. - №48. -P.13-19.

48. Korshunov A., Golanov A., Sycheva R. Innunohistochemikal markers for prognosis of oligodendrogliab neoplasms // J. Neurooncol. — 2002. -№58. — P.237-253.

49. Kouwenhoven M.', Kros J:, French- P. lp/19q loss within oligodendroglioma is predictive for. response to first line temozolomide but not to salvage treatment // Eur. J. Cancer. 2006. - №15. - P.2499-2503.

50. Krouwer H., van Duinen S., Kamphorst W. Oligoastrocytomas: a clinicopathological study of 52 cases // J. Neurooncol. 1997. - №3. -P.223-238.

51. Lebrun C., Fontaine., Bourg V. Treatment of newly diagnosed symptomatic pure low-grade oligodendrogliomas, with PCV chemotherapy // Eur. J. Neurol. 2007. - №4. - P.391-398.

52. Leuraud P., Taillandier L., Medioni J! Distinct responses of xenografted gliomas to different alkylating agents are related to histology and genetic alterations // Cancer Res. 2004. -№64. - P.4648-4653.

53. Macdonald D., Cascino Т., Schold S., Cairncross G. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma // J. Clin. Oncol. -1990. № 8: - P.1277-1280.

54. Mason W., Krol G. bow-grade oligodendroglioma1 responds to chemotherapy // Neurology. 1996. - № 46. - P.203-207:

55. Mcdonald J., Siew J., Tremont I: The prognostic inpact of histology and lpl9q. status in * anaplastic oligodendroglial- tumors// Cancer. 2005. -№13. — P.4648-4653.

56. McLendon R, Herndon J. Survival1 analisis of presumptive prognostic markers among oligodendrogliomas // Cancer. — 2005. №8. - P. 16931699.

57. Megyesi J., Kachur E., Lee D. Imaging correlates of molecular, signatures in oligodendrogliomas // Clinical cancer research. 2004. -№10. -P.4303-4306.

58. Miller C., Dunham P., Perry A. Significance of necrosis in grading ofanaplastic oligodendroglial tumors: A clinicopathological and, geneticstudy of 916 high-grade gliomas // J: Clin. Oncol. 2006. - № 2Ф-P.5419-5426.

59. Mollemann M., Wolter M., Felsberg J: Frequent promoter hypermethylation and low expression of the MGMT gene in oligodendroglial tumors // Int. J. Cancer 2005. - № l'13i - P.379-385:

60. Nutt C., Mani D., Betensky R. Gene expression based classification of " malignant gliommas correlate better with, survival-than» histological' classification //

61. Perry A. Oligodendroglial neoplasms: current concepts misconceptions and folklore // Advances in Anatomic Pathology. 2001. - №4: - РЛ83-189:

62. Pignatti F., Van den Bent M., Curran D., Debruyne C., Prognostic. factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma' // J. Clin: Oncol. 2002. - № 20. - P.2076-2084.

63. Reifenberger G., Louis D. Oligodendroglioma: Toward molecular definition in diagnostic neuro-oncology // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. №2.-C.l 11-126.

64. Sasaki H., Zlatescu M., Betensky R. Histopathological-molecular genetic correllation' in referral pathologic-diagnosed • low-grade "oligodendroglioma" // J. Pathol. Exp. Nerology. 2002. - №61. - P:58-63.

65. Shaw E. , Berkey S., Coons D. Initial' report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802: Prospective studies in* adult low-grade glioma (LGG) // J. Clin. Oncol. 2006. - № 18S. - P. 1500.

66. Shaw E., Scheithauer В., O'Fallon J. Oligodendrogliomas: the Mayo Clinic experience // J. Neurogurgery. 1992. - №76. - P.428-434.

67. Shimizu K., Tran L., Mark, R. Management of Oligodendrogliomas // Radiology. 1993. - № 186. -P.569-572.

68. Smith J., Perry A. Alterations of chromosome arm lp and 19 q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas and mixed oligoastrocytomas // J. Clin. Oncol. 2000.- №18. - P.636.

69. Soffietti R., Nobile M., Ruda R. Second-line treatment with carboplatin for recurrent or progressive oligodendroglia! tumors after PCVprocarbazine, lomustine, and vincristine) chemotherapy: aphase П study I I Cancer. 2004. - № 100. -P.807-813.

70. Stege E., Kros J., de Bruin H. Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine, lomustine, and vincristine // Cancer. 2005. - № 103. - P.802-809.

71. Stephen Y., Iafrate A., Louis D. Molecular diagnostic testing in malignant gliomas: a practical update on predictive markers // J. Pathol. Exp. Neurology. -2007. №67. -P.l-15.

72. Surma-aho O., NiemelaM., Vilkki J. Adverse long-term effects of brain radiotherapy in adult low-grade glioma patients //Neurology. — 2001. №56. - P.1285-1290

73. Taliansky-Aronov A., Bokstein F et. A1 temozolomide treatment for newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas: a clinical efficacy trial // J Neurooncol. 2006. - №79. -P.153-157.

74. Talos I., Kelly Z., Ohno-Machado L. Supratentorial Low-Grade Glioma Resectability: Statistical Predictive Analysis Based om Anatomic MR Features and Tumor Characteristics // Radiology. 2006. - №2. - P.506-513.

75. Triebels V., Taphoorn M., Brandes A. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas // Neurology. 2004. - №63. -P.904-906

76. Ueki R., Nishikawa R., Nakazato Y. Ccorrelation of histology and molecular cenetic analysis of lp, 19q,10q, TP53, EGFR, CDKN2A", GDK4 in 9 Г astrocytic and oligodendroglial'tumors // Clinical cancer research. -2002.-№8.-P. 196-201.

77. Van den Bent M: Prognosis of patients with anaplastic oligodendroglial? tumors with and without lp/19q loss // Materials of «Perspectives in central nervous system malignancies». 2007. - P. 11-19.

78. Van den Bent M.Advances in the biology and* treatment of oligodendroglioma // Curr. Opin. Neurol. 2004. - №1*7. - P.675-680.

79. Van den Bent M. Can chemotherapy replace radiotherapy in low-grade gliomas? Time for randomized studies // Semim Oncol. 2003. -№30. -P.39-44.

80. Van den Bent M. Diagnosis and mamagment of oligodendroglioma // Semin. Oncol. 2004. - №31. -P.645-652.

81. Van den Bent M. Guidelines for the treatment of oligodendroglioma: an evidance-based medicine approach // Forum (Genova). 2003. - №13. -P.18-31.

82. Van den Bent M., Afra D, de Witte O. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in* adults: the EORTC 22845 randomised trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - №52. - P316-324.

83. Van den Bent M., Carpentier A., Brandes A. Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Improves Progression-Free Survival but Not

84. Overall Survival in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendrogliomas and Oligoastrocytomas: A Randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer Phase Ш Trial // J. Clin. Oncol. 2006. -№18.-P.2715-2722.

85. Van den Bent M., Chinot O., Cairncross G. Recent Developments in the molecular-characterizartion and treatment of oligodendroglial tumors // Neurooncology. 2003. - P.128-138.

86. Van den Bent M., Looijenga L., Langenberg K. Chromosomal anomalies in oligodendroglial tumors are correlated with clinical features // Cancer. -2003. №5. - P. 1276-1284.

87. Watanabe Т., Nakamura M., Kros J. Phenotype versus genotype correlation in oligodendrogliomas and low-grade diffuse astrocytomas // Acta Neuropathol. 2002. - №3. - P.267-75.

88. Wharton S., Maltby E., Jellinek D. Subtypes of Oligodendroglioma defined by lp,19q deletions differ in the proportion of apoptptic cells but not in replication-licensed non-proliferating cells //

89. Zlatescu M, Yazidi A, sasaki HTumor location and growth pattern Correlate with genetic signature in oligodendriglial neoplasms