Кинетические и равновесные параметры взаимодействия лигандов с клеточными рецепторами в условиях неравновесного и кооперативного связывания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Гуревич, Константин Георгиевич

• Гуревич, Константин Георгиевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гуревич, Константин Георгиевич

Содержание

Введение

Глава 1. Основные модели лиганд-рецепторного взаимодействия. Дискриминация моделей рецепторного связывания

1.1.Основные модели лиганд-рецепторного

взаимодействия

1.1.1.Простейшая модель лиганд-рецепторного взаимодействия

1.1.2.Взаимодействие одного лиганда с несколькими типами мест связывания

1.1.3.Взаимодействие нескольких лигандов с одним

типом рецепторов

1.1.4.Кооперативное лиганд-рецепторное взаимодействие

1.1.5.Более сложные модели лиганд-рецепторного взаимодействия 2

1.1.6.Диффузия лиганда. Модель биофазы

1.2.Графические методы определения концентрации рецепторов и их аффинности

1.2.1.Анализ результатов кинетических экспериментов

1.2.2.Распределение ошибок по связыванию и диссоциации

1.2.3.Разграничение процессов рецепции, транспорта

и деградации лигандов 2

1.2.4.Применение методов преобразования координат для анализа результатов кинетических

экспериментов

1.2.5.Анализ результатов экспериментов по связыванию

в равновесных условиях 3

1.2.б.Определение аффинности рецепторов

1.3.Применение методов оптимизации для определения параметров связывания и дискриминации моделей

лиганд-рецепторного взаимодействия

Рисунки и таблицы к главе 1

Глава 2. Определение условий применения методов оптимизации для определения концентрации рецепторов и их аффинности

2.1.Описание кинетики лиганд-рецепторного взаимодействия вероятностными методами

2.1.1.Простейшая схема лиганд-рецепторного взаимодействия

2.1.2.Процесс диссоциации лиганд-рецепторных комплексов

2.1.3.Взаимодействие двух типов лигандов с одним рецептором

2.1.4.Кооперативное лиганд-рецепторное взаимодействие

2.1.5.Изменение концентрации рецепторов за счет процессов интернализации, деградации рецепторов, синтеза рецепторов de novo и включения вновь синтезированных рецепторов в ци-топлазматическую мембрану

2.2.Обсуждение вероятностного подхода к описанию

лиганд-рецепторного взаимодействия

Рисунки к главе 2

Глава 3. Анализ взаимодействия фактора роста нервов

с тромбоцитами человека

3.1.Фактор роста нервов и его рецепторы

3.2.Краткая характеристика экспериментальных данных, использованных для оптимизации параметров

модели 7

3.3.Применение математического моделирования для анализа взаимодействия фактора роста нервов

с тромбоцитами человека

Рисунки и таблица к главе 3

Глава 4. Анализ взаимодействия мет-энкефалина с

лимфоцитами человека

4.1.Опиоидные рецепторы

4.1.1.Гетерогенность опиоидных рецепторов и их классификация

4.1.2.Биохимические свойства и структура

опиоидных рецепторов

4.1.3.Опиоидные рецепторы иммуннокомпетентных

клеток

4.2.Краткая характеристика экспериментальных данных, использованных для оптимизации параметров

модели

4.3.Применение математического моделирования для анализа взаимодействия мет-энкефалина с лимфоцитами человека

4.3.1.Дискриминация числа мест связывания

4.3.2.Дискриминация между моделями кооперативного и некооперативного связывания мет-энкефалина

4.3.3.Определение параметров связывания мет-энкефалина

лимфоцитами человека

4.3.4.Сравнение данных,, полученных на целых клетках

и на лимфоцитарных мембранах

Рисунки и таблицы к главе 4

Глава 5. Применение программы РЕЦЕПТОР для анализа

других рецепторных систем

Рисунок и таблица к главе 5

Заключение

Выводы

Список использованной литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетические и равновесные параметры взаимодействия лигандов с клеточными рецепторами в условиях неравновесного и кооперативного связывания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Исследования последних лет показали, что изменение концентрации рецепторов и их аффинности существенно для патогенеза многих хронических заболеваний (Сергеев и соавт., 199 6). Поэтому изучение свойств рецепторов , в первую очередь концентрации и аффинности, является насущной клинической и биологической проблемой. Знание свойств рецепторов во многих случаях позволяет точнее понимать этиологию и патогенез ряда заболеваний и патологических состояний, оптимизировать их лечение и профилактику.

Показано, что концентрация рецепторов и их сродство к лигандам определяют лекарственную толерантность и гиперчувствительность (Creese, 1978; Сергеев, Шимановский, 1987). Доказано, что свойства рецепторов являются существенным фактором, определяющим биологический ответ клетки (Кантор, Шиммел, 1984).

Однако концентрация рецепторов и их аффинность не являются постоянными величинами. С течением времени in vivo и in vitro могут происходить процессы интернализации, десин-тетизации рецепторов, синтеза рецепторов de novo и включения вновь синтезированных рецепторов в цитоплазматическую мембрану клетки (Альберте и соавт., 1994). Аффинность рецепторов может изменяться за счет процессов ингибирования и реингибирования (Rabizadeh et al., 1993). Поэтому в эксперименте и в клинике часто возникает необходимость систематического изучения концентрации и свойств рецепторов.

Одним из способов, позволяющим систематически определять концентрацию рецепторов и их аффинность, является ра-диорецепторный метод (РРМ). Из-за простоты реализации этот способ нашел широкое применение как в эксперименте, так и в

клинике (Чард, 1981; Зайцев и соавт., 1985). В настоящее время разработаны методы анализа результатов радиорецептор-ных исследований при условии равновесного некооперативного лиганд-рецепторного взаимодействия (JIPB) и лишь для таких лиганд-рецепторных систем, как: "один лиганд—один рецептор", "один лиганд—два рецептора", "два лиганда—один рецептор" (Варфоломеев и соавт., 1985; Зайцев и соавт. 1993).

Наибольшие сложности наблюдаются при интерпретации результатов исследований с учетом наличия процессов ферментативного разрушения, транспорта лигандов или их фрагментов, а также при невозможности достигнуть равновесных условий. Кроме того, целый ряд рецепторов, например, опиоидных, является гетерогенной популяцией (Pasternak, Snyder, 1975; Minami, Satoh, 1995), что осложняет интерпретацию результатов радиорецепторных исследований. Интерпретация результатов радиорецепторных исследований также затруднена при изучении эффектов действия малых и сверхмалых доз биологически активных веществ (Сазанов, Зайцев, 1992). Таким образом, многие из разработанных ранее способов интерпретации полученных с помощью РРМ результатов оказываются неприменимыми для ряда реальных рецепторных систем.

Поэтому целью настоящей работы была разработка и применение метода определения концентрации рецепторов и их аффинности при кооперативном и (или) неравновесном характере ЛРВ.

Для достижения заданных целей в процессе исследования последовательно решались следующие задачи:

1.Разработка метода определения концентрации рецепторов и их аффинности при наличии кооперативного ЛРВ или при отсутствии равновесия в системе "лиганд-рецептор".

2.Нахождение условий применения разработанного метода определения концентрации рецепторов и их аффинности.

3.Применение разработанного метода для анализа взаимодействия фактора роста нервов с тромбоцитами периферической крови человека и мет-энкефалина с лимфоцитами периферической крови человека.

4.Исследование возможности применения метода для анализа других рецепторных систем.

Научная новизна. Предложен метод определения концентрации и аффинности рецепторов по результатам радиорецеп-торных исследований при отсутствии равновесия в системе ли-ганд-рецептор и кооперативного связывания. Для решения данной задачи были использованы методы оптимизации. Показано, что для нелинейных систем, описывающих ЛРВ, наилучшим методом оптимизации является метод сопряженных градиентов. Разработаны критерии выбора стохастической или детерминистической модели ЛРВ. Предложены методы описания кинетики ЛРВ при действии малых и сверхмалых доз биологически активных веществ.

Практическая значимость результатов работы. Наиболее существенным результатом работы, имеющим практическое значение для специалистов, занимающихся рецепторными исследованиями, является разработка и автоматизация метода, который позволяет определять концентрацию и аффинность клеточных рецепторов при кооперативном связывании, гетерогенности мест связывания или отсутствии равновесия в системе "лиганд-рецептор". Определены условия применения разработанного метода. Данный метод может также применяться для определения параметров связывания в таких системах, как "фермент-субстрат", "антиген-антитело", "белок-переносчик— гормон" и т.д. Кроме того, в работе предложены кинетические методы описания взаимодействия единичных молекул рецептора с единичными молекулами лиганда, которые наблюдаются при действии малых и сверхмалых доз биологически активных ве-

ществ на биологические объекты.

Внедрение результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в работу Научного центра психического здоровья РАМН, МГУ им. М.В.Ломоносова, Российского государственного медицинского университета, Московского медицинского стоматологического университета.

Апробация диссертации. Результаты работы доложены и обсуждены на Symposium on AIDS, drugs of abuse and neuroim-mune Axis, San Diego (California), 1995, международной конференции "Ломоносов-9911 (Москва), совместных семинарах кафедры химической энзимологии МГУ им. М.В. Ломоносова и отдела биокинетики Института физико-химической биологии им.А.Н.Белозерского; на' семинарах, кафедры медицинской и биологической кибернетики Российского Государственного Медицинского Университета, межлабораторной конференции Научного центра психического здоровья РАМН, Российского государственного медицинского университета и МГУ им. М.В.Ломоносова (Москва, 1999).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано и подано в печать 8 работ, из них 1 книга.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и пяти глав, каждая из которых содержит краткий обзор аспектов рассматриваемой проблемы, результаты собственных исследований и их обсуждение. Завершают диссертацию заключение, выводы и список литературы, включающий 7 8 отечественных и 142 иностранный источник. Диссертация выполнена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и б таблицами.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Гуревич, Константин Георгиевич

123 ВЫВОДЫ

1. Разработан метод определения концентрации рецепторов и их аффинности при кооперативном и неравновесном характере лиганд-рецепторного взаимодействия.

2. Установлены условия применения разработанного метода определения концентрации рецепторов и их аффинности. Данный метод применим, если среднее число лиганд-рецепторных комплексов более 10000.

3. Предложен метод описания кинетики при действии малых и сверхмалых доз биологически активных веществ.

4. Проанализировано неравновесное взаимодействие фактора роста нервов (ФРН) с тромбоцитами. Показано, что ФРН взаимодействует с одним типом тромбоцитарных рецепторов. Эти рецепторы не являются кооперативными. Средняя концентрация мест связывания ФРН на тромбоцитах здоровых доноров равна 15 фмоль/106 кл, средняя константа диссоциации этих мест связывания — 39 нМ.

5. Проанализировано неравновесное взаимодействие мет-энкефалина с лимфоцитами. Показано, что мет-энкефалин взаимодействует по меньшей мере с двумя типами кооперативных мест связывания на лимфоцитах здоровых доноров. Концентрация мест связывания 1-ого типа составляет в среднем 9.5 фмоль/106 клеток, константа диссоциации - 4.5 нМ. Для мест связывания 2-ого типа эти величины соответственно равны: 0.3, 1.5.

6. Разработанный метод использован для уточнения параметров взаимодействия рецепторов с рядом эндогенных и экзогенных лигандов различной химической природы в условиях, затрудняющих или определяющих невозможность применения традиционных методов анализа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже было отмечено во введении, необходимость систематического изучения концентрации рецепторов и их аффинности (сродства к специфическому лиганду) возникает как в эксперименте, так и в клинике. Знание свойств рецепторов позволяет точнее понимать патогенез многих хронических заболеваний , определять тяжесть течения заболевания, прогнозировать возможность развития осложнений. Изучение рецепторного аппарата позволяет оптимизировать терапевтическое лечение и разрабатывать новые, высокоэффективные лекарственные препараты, обладающие выраженным основным действием и минимумом побочных эффектов за счет взаимодействия только с высокоспецифическими рецепторами (Сергеев, Галенко-Ярошевский, Шимановский, 199 6).

Одним из методов, позволяющим систематически определять концентрацию рецепторов и их сродство к лигандам, является радиорецепторный метод (РРМ) (Чард, 1981). Из-за простоты реализации этот метод нашёл широкое применение как в эксперименте, так и в клинике. Однако разработанные ранее способы интерпретации результатов РРМ позволяют определять концентрацию рецепторов и их сродство к лигандам лишь при условии равновесного некооперативного лиганд-рецептор-ного взаимодействия (JIPB) и лишь для таких систем, как: один лиганд-один рецептор, один лиганд-два рецептора, два лиганда-один рецептор (Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1985; Зайцев, Ярыгин, Варфоломеев, 1993). Для всех остальных случаев описанные в доступной литературе методы интерпретации результатов радиорецепторных исследований не позволяют определить концентрацию рецепторов и (или) их аффинность.

Наибольшие сложности наблюдаются при интерпретации результатов исследований для случая взаимодействия белково-пептидных лигандов с клеточными рецепторами. Это связано с наличием процессов ферментативного разрушения, транспорта лигандов или их фрагментов, невозможностью достигнуть равновесных условий. Кроме того, целый ряд рецепторов, например, опиоидных, является гетерогенной популяцией (Зайцев и соавт. 1993; Minami, Satoh, 1995), что осложняет интерпретацию результатов радиорецепторных исследований. Таким образом, многие из разработанных ранее способов интерпретации РРМ оказываются неприменимыми для ряда реальных рецепторных систем.

Так, известно, например, что при взаимодействии мет-энкефалина с лимфоцитами периферической крови человека равновесие специфического связывания не может быть достигнуто даже при семичасовой инкубации (Зозуля, Пацакова, Кост, 1982). Тогда как для всех описанных типов опиоидных рецепторов характерно достижение равновесия по связыванию не более чем за два часа JIPB при комнатной температуре. Кроме того, для многих рецепторных систем описано кооперативное JIPB. Так, для опиоидных рецепторов (ОР) 8-, к- и ц- типов молекулярно-биологическими исследованиями доказано наличие двух центров связывания, которые могут осуществлять между собой взаимодействие по типу кооперативного (Minami, Saton, 1995).

В связи с выше сказанным разработанные ранее методы определения концентрации рецепторов и их аффинности оказываются неприменимыми для многих рецепторных систем. Поэтому было предложено использовать математическое моделирование, а также современные методы оптимизации параметров модели для оценки концентрации рецепторов и их аффинности по результатам РРМ.

Для этого на первом этапе работы было проведено аналитическое исследование различных моделей ЛРВ. Показано, что для дискриминации модели кооперативного связывания и комплексообразования лиганда с несколькими местами связывания предложено использование различных методов преобразования координат. Показано, что дискриминация обсуждаемых моделей возможна только при выполнении определенных условий. Если эти условия не выполнены, то нельзя определенным образом высказаться о модели ЛРВ.

На следующем этапе исследования была проанализирована возможность использования методов оптимизации для дискриминации моделей и определения параметров связывания. Было показано, что наилучшим методом для решения данной задачи является метод сопряженных градиентов, так как он достаточно быстро (за 2-3 шага) сходится при правильном выборе модели рецепторного связывания и теряет сходимость, если модель выбрана неадекватно оптимизируемым экспериментальным данным. Таким образом, отсутствие сходимости метода сопряженных градиентов может служить критерием дискриминации моделей рецепторного связывания.

На третьем этапе исследования была проанализирована возможность применения вероятностного подхода для описания процессов ЛРВ. С помощью математического аппарата цепей Маркова были получены уравнения для основных моделей ЛРВ, предложены критерии, позволяющие выбрать детерминистическое или стохастическое описание ЛРВ в условиях конкретного эксперимента. Продемонстрировано, что супремум (точная верхняя грань) ошибки числа лиганд-рецепторных комплексов, вычисленный исходя из вероятностных представлений о механизме JTPB, определяется формулой: 1/л/iV *Ю0%, где N-число ли-ганд-рецепторных комплексов.

Соответствующие расчеты показали, что обсуждаемые ниже модели могут быть описаны исходя из детерминистических представлений о механизме ЛРВ. Кроме того, на данном этапе исследования были развиты формальные методы описания взаимодействия малых и сверхмалых доз биологически активных веществ с клеточными рецепторами.

На четвертом этапе исследования была показана возможность применения разработанного метода определения концентрации рецепторов и их аффинности для двух реальных рецеп-торных систем, характеризующихся отсутствием равновесия по связыванию или кооперативными свойствами. Был проведён анализ взаимодействия фактора роста нервов (ФРН) с тромбоцитами человека и мет-энкефалина с лимфоцитами здоровых доноров .

При анализе взаимодействия ФРН с тромбоцитами человека было показано, что ФРН взаимодействует с одним типом некооперативных мест связывания на тромбоцитах. Т.е. можно предположить, что математическое моделирование позволяет косвенно оценивать механизмы процессов, которые происходят в организме.

Было показано, что концентрация мест связывания ФРН на тромбоцитах здоровых доноров равна 15 фмоль/106 кл, аффинность этих мест связывания — 39 нМ, константа скорости ассоциации 3*10б М1*мин1. Величина константы диссоциации этих рецепторов соответствует литературным данным (Sutter е.а., 1979; Oleander, Stach, 1980) для низкоаффинных рецепторов ФРН нервных клеток.

Кроме того, было проведено сравнение индивидуальных параметров JIPB для тромбоцитарных рецепторов ФРН, полученных при помощи метода Скэтчарда и программы РЕЦЕПТОР. Показано , что результаты определения концентрации рецепторов и их аффинности при помощи этих двух программ совпадают с точностью до погрешностей вычислений, если в системе ли-ганд-рецептор достигнуто равновесие. Таким образом, программа РЕЦЕПТОР применима не только в случаях, когда равновесие в системе лиганд-рецептор не достигнуто, но и когда равновесие достигнуто.

В литературе (Adern, Ekblom, Gillberg, 1994) обсуждается вопрос участия рецепторов ФРН в патогенезе бокового амиотрофического склероза (БАС). Показано, что увеличение концентрации низкоаффинных рецепторов ФРН индуцирует апоп-тоз нервных клеток (Rabizadeh е.а., 1993). Процесс апоптоза может быть одним из ведущих патологических звеньев при развитии БАС.

Исходя из выше сказанного было проведено сравнение свойств тромбоцитарных рецепторов ФРН у здоровых доноров и больных БАС. Показано, что при БАС наблюдается тенденция (р<0.1) к увеличению концентрации тромбоцитарных рецепторов ФРН и к снижению константы скорости ассоциации лиганд-рецепторных комплексов по сравнению со здоровыми донорами.

Полученные данные позволяют предположить значимость изменений тромбоцитарных рецепторов ФРН в патогенезе БАС. Поэтому необходимо более детальное изучение рецепторов ФРН при этих заболеваниях. Кроме того, полученные данные позволяют предположить, что тромбоцитарные рецепторы ФРН могут быть экстрацеребральной моделью [низкоаффинных] рецепторов ФРН, экспрессируемых в центральной нервной системе. Можно предположить, что в будущем такие исследования помогут не-инвазивными методами оценивать тяжесть течения БАС и делать прогноз о его течении.

На следующем этапе исследования был проведен анализ взаимодействия мет-энкефалина с лимфоцитами периферической крови человека. В литературе (Зайцев и соавт., 1993) достоверно описано 5 типов опиатных рецепторов; в нашем случае было предположено, что на этих клетках существует не менее двух типов мест кооперативного связывания мет-энкефалина, названных местами связывания 1-ого и 2-ого типа. Это предположение позволило объяснить нетипичный вид графика в координатах Скэтчарда (с возрастающим участком), полученного при анализе взаимодействия мет-энкефалина с лимфоцитами.

При анализе взаимодействия мет-энкефалина с лимфоцитами человека впервые было показано, что концентрация мест связывания 1-ого типа составляет порядка 9.5 фмоль/10б кл, 2-ого типа — порядка 0.3; константа диссоциации мест связывания 1-ого типа с мет-энкефалином составляет порядка 4.5 нМ, 2-ого типа — порядка 1.5 нМ. Константа скорости ассоциации [3Н]мет-энкефалина с местами связывания 1-ого типа выше, чем с местами связывания 2-ого типа (порядка 1.7*10~2 нм-1*мин-1 и 8.7*10"4 соответственно). Концентрация мест связывания второго типа соответствует литературным данным (Pacakova, Kost, Zozulya, 1985), полученным на более простой модели J1PB (взаимодействие мет-энкефалина с мембранами лимфоцитов). Константы диссоциации близки к известным по литературе для ц- и 5- опиатных рецепторов ( табл. 4.1).

Можно предположить, что результаты исследований, позволяющие определить концентрацию ОР лимфоцитов и их аффинность , могут быть применены как в эксперименте, так и в клинике. Известно, что концентрация и аффинность рецепторов к мет-энкефалину на лимфоцитах отражают функциональное состояние этих клеток (Ovadia е.а., 1989). Кроме того, у курящих доноров показаны, значительные изменения ОР лимфоцитов (Kost е.а., 1983). Изменения ОР также доказаны при наркомании (Зайцев, Ярыгин, Варфоломеев, 1993), являющейся в настоящее время общемировой проблемой.

Синтетический аналог энкефалинов, даларгин, в настоящее время широко применяется в эксперименте и в клинике как нейроиммунномодулятор (Зозуля, 1992, 1993; Зозуля и соавт., 1995). Знание концентрации и аффинности ОР рецепторов может помочь подобрать оптимальную дозу препарата для получения выраженного основного и нивелирования побочных эффектов.

На следующем этапе исследования была проанализирована возможность применения программы РЕЦЕПТОР для анализа других рецепторных систем. Были проанализированы 23 рецептор-ные системы. Показано, что в большинстве работ отсутствие равновесия по связыванию и (или) кооперативные взаимодействия лиганда с рецептором затрудняют определение параметров рецепторного связывания. Этих трудностей позволяют избежать разработанные в настоящем исследовании методы.

Таким образом, в результате проделанной работы был разработан метод, позволяющий определять концентрацию рецепторов и их аффинность при отсутствии равновесия в системе лиганд-рецептор, при наличии нескольких типов мест связывания и кооперативного JIPB. Определены условия применения метода. Показана возможность использования метода для анализа реальных рецепторных систем: ФРН-тромбоциты, мет-энкефалин—лимфоциты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гуревич, Константин Георгиевич, 1999 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.Адо А.Д., Новицкий В. В. (ред.) Патологическая физиология.- Томск: изд-во Томского Университета, 1994.- с. 466.

2.Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уот-сон Дж. Молекулярная биология клетки. — М. : Мир, 1994. — Т.1 - 516 с. Т.2 - 540 с. Т.З - 548 с.

3.Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ.- М.: Мир, 1982- 582 с.

4.Ашмарин И.А. (ред.) Нейрохимия.- М. : Медицина, 1997- 600 с.

5.Баруча-Рид А.Т. Элементы теории марковских процессов и их приложения.- М.: Мир, 1969.- 511 с.

6.Бейли Н. Математика в биологии и медицине.- М. : Мир, 1970.- 326 с.

7.Березин И.В., Клесов A.A. Практический курс химической и ферментативной кинетики.— М.: изд-во МГУ, 1976 — 320 с.

8.Березин И.В., Мартинек К. Основы физической химии ферментативного катализа.— М.: изд-во МГУ, 1987 — 281 с.

9.Блюмельфельд Л.А. Химическая кинетика.- М.:Наука, 1969.304 с.

Ю.Бронштейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике,- М.: Наука, 1986.- 544 с.

И.Бурлакова Е.Б., Кондратов A.A., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты.- Известия АН СССР, сер. Биол., 1990, № 2, С. 184-193.

12.Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. Практический курс.- М.: Фаир-пресс,,1999.- 720 с.

13.Варфоломеев С.Д., Зайцев C.B. Кинетические методы в биохимических исследованиях.— М.: изд-во МГУ, 1982 — 344 с.

14.Варфоломеев С.Д., Зайцев C.B., Мевх А.Т. Физико-химические исследования молекулярных механизмов действия физиологически активных соединений. Рецепция. — Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Биоорг. химия, 1985. Т. 3,— 160 с.

15.Волькенштейн М.В. Молекулярная биофизика. - М.: Наука, 1975. -400 с.

16.Галактионов С.Г., Голубович В.П., Шендерович М.Д., Архем A.A. Введение в теорию рецепторов.- Мн.: Наука и техника, 1986.- 199 с.

17.Гилл Ф. , Мюррей У., Райт М. Практическая оптимизация.-М.: Мир, 1985- с. 587. '

18.Гольданский В.И., Куценко A.B., Погорельский М.И Статистика отсчетов при регистрации ядерных частиц,- М.: государственное изд-во физ.-мат. лит-ры., 1959.- 400 с.

19.Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды. Справочное руководство.— М. : изд-во ин-та биомед. химии РАМН, 1995. 142 с.

20.Гроп Д. Методы идентификации систем.— М. : Мир, 1979.— 302 с.

21.Гуревич К.Г. Определение равновесных и кинетических констант при изменении концентрации лиганда за счет лиганд-рецепторного взаимодействия.— Биохимия, 1997. Т. 62. № 9. С. 1121-1125.

22.Гуревич К.Г. Применение методов идентификации для анализа моделей и параметров рецепторного связывания.- В кн. «Численный анализ: методы и алгоритмы» (ред. В.А.Морозов, А.И.Гребенников)- М.: изд-во МГУ, 1998. С. 108-114 (всего

135 с.).

23.Гуревич К.Г., Варфоломеев С. Д. Вероятностное описание лиганд-рецепторного взаимодействия. Оценка достоверности событий с малыми и сверхмалыми дозами. I. Кинетика ли-ганд-рецепторного взаимодействия.- Биохимия [в печати].

24.Гуревич К.Г., Захаренко О.М., Чекалина Н.Д. Анализ взаимодействия фактора роста нервов с тромбоцитами периферической крови человека.- Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 1999. № 1. С. 32-36.

2 5.Гуревич К.Г., Матвеев В.Ф. Уравнение Бейли для производящей функции процесса гибели и размножения и его применение.- Теория вероятностей и ее применение [в печати].

2 6. Дубинин К. В. , Захарова Л.А. , Алексеев Т. А., Кхегаи JI.A. , Зайцев C.B. Участие опиоидных рецепторов каппа-, мю- и дельта- типов в регуляции гуморального иммунного ответа.-Биохимия, 1994. Август. Т. 59. № 8. С. 1230-1237.

27.Дубинин К.В. Кинетические закономерности регуляции гуморального и клеточного иммунного ответа опиоидными рецепторами и их лигандами.- автореферат диссертации... канд.хим.наук, Москва, 1997.-2 0 с.

28.Зайцев C.B., Курочкин И.Н., Варфоломеев С.Д. Дискриминация моделей и оценка параметров лиганд-рецепторного взаимодействия.— В кн.: Современные проблемы биокинетики (ред. С.Д.Варфоломеев), M.: изд-во МГУ, 1987. С. 198-255.

29.Зайцев C.B., Курочкин И.Н., Варфоломеев С.Д., Березин И.В. Разностный метод анализа комплексообразования лиган-дов с центрами связывания. Выявление супервысокоаффинных центров связывания опиатных лигандов.— Докл. АН СССР, 1985. Т. 281. № 3. С. 727-732.

30.Зайцев C.B., Курочкин И.H., Породенко H.B. Физико-химические подходы к анализу взаимодействия пептидов с гетерогенной популяцией рецепторов.— В кн.: Олигопептиды как регуляторы функций организма (ред. В.Н.Ярыгин, Е.И.Гусев), М.: Наука, 1987. С. 5-16.

31.Зайцев C.B., Сергеева М.Г., Варфоломеев C.B. Радиорецеп-торный анализ: теоретические основы метода.— Биорг. Химия, 1985. № 3. С. 370-379.

32.Зайцев C.B., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-морфиновые рецепторы.— М.: изд-во МГУ, 1993 — 256 с.

33. Зозуля A.A. Опиоиды в регуляции иммунитета.- Дисс. на ... докт. мед. наук., М., 1989. С. 260.

34.Зозуля A.A. Опиоиды и иммунномодуляция: механизмы индивидуальных различий.- Тез. докл. 1ого съезда иммунол. России, Новосибирск, 1992. С. 173-174.

3 5.Зозуля A.A. Перспективы использования форменных элементов крови в качестве экстрацеребральных моделей для исследования рецепторов в центральной нервной системе.-Журнал невропатолог, и психиатр, им. С.С.Корсакова, 1986. T. LXXXVI, № 4. С. 599-603.

3 6.Зозуля A.A. Участие нейропептидов в иммуномодуляции.- В кн. «Иммунофизиология» (ред. Е.А.Корнева), С.-П.: 1993. С. 579-592.

37.Зозуля A.A., Кост Н.В., Торопов A.B., Мешавкин В.К., Бу-тенко О.Б., Барсегян Г.Г. Зависимость иммуномодулирукщего и поведенческих эффектов опиоидного пептида даларгина от характеристик высшей нервной деятельности крыс.- Иммунология, 1995. № 5. С. 21-42.

38.Зозуля A.A., Лосева T.M. Опиатные рецепторы периферических лимфоцитов человека.- В кн. «Рецепторы лимфоцитов и клиническая иммунология», М.: 1980. С. 23-26.

3 9.Зозуля A.A., Пацакова Э., Кост Н.В. Взаимодействие ме-тионинэнкефалина с лимфоцитами человека.— Вестн. АМН СССР, 1982. № 1. С. 28-32.

40.Зозуля A.A., Пшеничкин С.Ф. Опиоиды и иммунитет.— Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Иммунология, 1990. Т. 25. С. 48-120.

41.Кантор Ч. , Шиммел П. Биофизическая химия.— М. : Мир, 1984. Т. 1 - 336 с. Т. 2 - 493 с. Т. 3 - 534 с.

42.Кендалл М. , Стьюарт А. Статистические выводы и связи.— М.: Наука, 1973.- 510 с.

43.Кикоин И.К., Кикоин А.К. Молекулярная физика.- М. : Физ-матгиз, 19 63.- 50 0 с.

44.Крыжановский Г.Н., Луценко В. К. Значение нейротрофиче-ских факторов для патологии нервной системы.— Успехи совр. биол., 1995. Т. 115. № 1. С. 31-48.

45.Кумаресак Р., Тафте Д.У., Шарф Л.Л. Метод Прони для за-шумленных данных.- ТИИЭР, 1984. Т. 72. С. 97-100.

46.Курочкин И.Н., Громов А.И., Благовещенский Ю.Н. Анализ комплексообразования лигандов с центрами связывания методом имитационного моделирования.— Докл. АН СССР, 1984. Т. 274. № 6. С. 1494-1497.

47.Курочкин И.Н., Зайцев C.B., Белоусов A.C., Склянкина O.A., Варфоломеев С.Д. Физико-химические исследования гетерогенной популяции опиоидных рецепторов.— Биохимия, 1988. Т. 53. № 1. С. 41-53.

48.Лакин Г.Ф. Биометрия.— М.: Высшая школа, 1990,— 352 с.

49.Лесин В.В., Лисовец Ю.П. Основы методов оптимизации.—М.: изд-во МАИ, 1995.- 341 с.

50.Локуциевский О.В., Гавриков М.Б. Начала численного анализа.- М. : Янус, 1995,- 581 с.

51.Ляшко В.Н. Характеристика изменчивости глюкокортикоидных рецепторов в культивируемых фибробластах человека.— автореферат дис. ... канд. мед. наук. М. : 1981.— 19 С.

52.Ляшко В.Н., Гриберг К.Н., Мухин H.A., Дзюба М.Т. Генетически детерминированная изменчивость клеточных рецепторов к глюкокортикоидам как фактор чувствительности к глюко-кортикоидной терапии нефротического синдрома. — Вестн. АМН СССР, 1980. № 6. С. 28-32.

53.Плис А.И., Сливина H.A. Лабораторный практикум по высшей математике.— М.: Высшая школа, 1994.— 416 с.

54.Полторак О.М., Чухрай Е.С. Физико-химические основы ферментативного катализа.— М.: изд-во МГУ, 1971 — 256 с.

55.Понтрягин Л.С., Андронов A.A., Витт A.A. О статистическом рассмотрении динамических систем.- Журнал эксп. и теорет. физики, 1933. Т. 3. № 3. С. 165-180. (Переизд.: Понтрягин Л.С. Избранные научные труды (в 3-х томах) .-М.: Наука, 1982. Т. 2. С. 7-26.).

56.Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика.- М.: Наука, 1984.— 304 с.

57.Сазонов Л.А., Зайцев C.B. Действие сверхмалых доз (10" 18-10~14) биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы,- Биохимия, 1992. Т. 57. Вып. 10. С. 1443- 1460.

58.Себер Дж. Линейный регрессионный анализ.- М.:Мир, 1980.456 с.

59.Сергеев П.В. Стероидные гормоны.- М.: Наука, 1984.- 240 с.

60.Сергеев П. В. Фармакологическая рецепция как биологическое явление.— В кн. : Физиологически активные вещества— медицине, Ереван: Медицина, 1982. С. 258-2 62.

61.Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии.— М.: Фармединфо, 1996. - 384 с.

62.Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987 — 400 с.

63.Сергеева М.Г., Ильина А.Д., Зайцев C.B., Варфоломеев С.Д. Высокоаффинные и супервысокоаффинные опиоидные рецепторы. — Успехи биол'. Химии, 1991. Т. 32. С. 172-192.

64.Склянкина O.A., Курочкин И.Н., Варфоломеева А.Д., Крех-нов Б.В., Зайцев C.B., Варфоломеев С.Д. Кинетические особенности влияние GTP на свойства опиоидных рецепторов.-Биохимия, 1990. Т. 55. № б. С. 1032-1042.

65.Склянкина O.A., Курочкин И.Н., Келдыш П.Л., Зайцев C.B., Варфоломеев С.Д. Кинетическая модель взаимодействия стабильных аналогов GTP с системой опиодных рецепторов.-Биохимия, 1988. Т. 53. № 2. С. 205-213.

66.Солтанов В.В., ред. Морфофункциональные и биохимические эффекты фактора роста нервов.— Минск: Наука и техника, 1987. - 165 с.

67.Стрыжанкова О.И. Изучение гормональной регуляции функциональной активности желтого тела при беременности в первом триместре методом математического моделирования.-Автореф. дисс. на ... канд. биол. наук, Москва, 1996- 16 с.

68.Сухомлин Т.К., Мелихова Е.М., Курочкин И.Н., Варфоломеев С.Д. Колебания рецепторного связывания.— Биохимия., 1992.

Т. 52. № 11. С. 1648-1657.

б9.Сухомлин Т.К., Мелихова Е.М., Курочкин И.Н., Варфоломеев С.Д. Периодические и апериодические колебания в культуре клеток.- Докл. АН СССР, 1991. Т. 320. № 2. С. 481-484.

7 0.Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. - М.: изд-во АН СССР, 1963 - 323 с.

71.Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения.- М. : мир, 1967. Т.1- 498 е., Т.2- 752 с.

72.Форсайт Дж., Малькольм М., Моулер К. Машинные методы математических вычислений.— М.: Мир, 1980.— 279 с.

73.Хемминг Р. Численные методы.— М.: Наука, 1972.— 400 с.

74.Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование.— М.: Мир, 1975.- 534 с.

75.Чард Т. Радиоиммунологические методы.— М. : Мир, 1981.— 246 с.

7б.Чекалина Н.Д. Нейротрофические факторы и рецепторы к ним.- Нейрохимия, 1997. Т. 14. Вып. 4. С. 30-39.

7 7.Чекалина Н.Д., Клюшник Т.П., Брусов О.С., Даниловская Е.В., Дейнеко H.JI. Идентификация мест специфического связывания фактора роста нервов на тромбоцитах человека и мембранах мозга быка.— Бюлл. Эксп. Биол. и Мед., 199 6. Т. 121. № 3. С. 295-297.

7 8.Ярыгин К.Н., Сухих Г.Т., Виноградов В.А., Крыжановский Г.Н. Специфическое связывание (+)-3H-SKF10047 спленоцита-ми мыши.— Бюлл. Эксп. Биол. и Мед., 1987. Т. 104. № 12. С. 700-703.

79.Adem A., Ekblom J., Gillberg P.G. Growth factor receptors in amyotrophic lateral sclerosis.- Mol. Neurobiol., 1994. Aug.-Dec. V. 9. N. 1-3. P. 325-331.

80.Adler M.W., Geller E.B., Rogers Th.J., Henderson E.E., Eisenstein T.K. Opioids, receptors and immunity.- In: Adv. in experimental medicine and biology. Drugs of Abuse, Immunity and AIDS, New York, London: Plenum press, 1995. V. 335. P. 13-20.

81.Alberch J., Carman-Krzan M., Fabrazzo M., Wise C. Chronic treatment with scopolamine and physostigmine changes NGF-receptor density and NGF content in rat brain.- Brain Res., 1991. V. 542. N. 2. P. 233-240.

82.Adelson M.O., Novick D.M., Khuri E. , Albeck H. , Hahn E.F., Kreek M.J. Effects of the opioid antagonist naloxone on human natural killer cells activity in vitro.- Isr. J. Med. Sci., 1994. Sept. V. 30. N. 9. P. 679684.

83.Aranyi P. Kinetics of hormone-receptor interaction. Competition experiments with slowly equilibrating ligand.-Biohem. Bioph. Acta, 1980. V. 628. P. 220-227.

84.Ariens E.J. Intrinsic activity: partial agonists and partial antagonists.- J. Cardiol. Pharmacol., 1983. V. 5. N. 1. P. 8-15.

85.Ariens E.J. Receptors: from theory to practice.- Bull, et Memories, 1981. V. 136. N. 1. P. 94-105.

86.Ariens E.J. Receptor the materialization of a concept.-Pharm. Weekbl., 1983. V. 5. P. 121-128.

87.Ariens E.J., Beld A.J., Rodrogies de Mirande J.F., Simonis A.M. The pharmacon receptor- effector concept: a basis for understanding the transmission of information in biological systems.- In: The receptors: a comprehensive treatise, N.Y., 1979. V. 1. P. 33-91.

88.Attali B. , Saya D., Vogel Z. k-agonists inhibit adeny-

late cyclase and produce heterologous desentization in rat spinal cord.- J. Neurochem., 1989. V. 52. P. 360-369.

89.Bailey N.T.J. The elements of stochastic processes.-New-York, London, Sydney: Wiley&Sons, 1964.- 249 p.

90.Bateman H. , Erdelyi A. Tables of integral transforms. -

New York, Toronto, London: McGraw-Hill Book Company Inc., 1954. V. 1- 343 p. V. 2- 327 p.

91.Beck J.S., Goren H.J. Simulation of association curves and 'Scathard' plots of binding reactions where ligand and receptor are degraded or internalized.- J. of Recept. Res., 1983. V. 3. N. 5. P. 561- 577.

92.Bian T.H., Wang X.F., Li X.Y. Effects of morphine and naloxone on proliferation of lymphocytes in vitro.-Chung. Kuo. Yao Li Hsuch Pao.(China), 1995. Supl. V. 16. N. 4. P. 315-318.

93.Bilsky E.J., Beinstein R.N., Hruby V.J., Rothman R.B., Lai J., Porreca F. Characterization of antimociception of opioid receptor selective agonists after antisense oli-godeoxynucleote-mediated "knock-down" of opioid receptor in vivo.- J. Pharm. Eur. Ther., 1996. Apr. V. 277. N. 1. P. 491-501.

94.Blalock J.E. A molecular basis for bidirectional communication between immune and neuroendocrine systems.-Physiol. Rev., 1989. V. 69. P. 1-10.

95.Bowen W.D., Bertha C.M., Vilner B.J., Rice K.C. CB-64D and CD-184: ligands with high sigma2 receptor affinity and subtype selectivity.- Eur. J. Pharmacol., 1995. May 24. V. 278. N. 3. P. 257-260.

96.Boyum A. Isolation of lyphocytes, granulocytes and macrophages.- Scand. J. Immunol. 1976. V.5. Suppl. 5. P.

9-15.

97.Brown S.L, Van Epps D.E. Opioid peptides modulate production of interferon y by human mononuclear cells.-

Cell. Immunol., 1986. V. 103. N. 1. P. 19-26.

98.Cha X.Y. , Xu H. , Ni Q. , Partiila J.S., Rice K.C., Matecka D. , Colderon S.N., Porreca F., Lai J., Rothman R.B. Opioid peptide receptor studies.- Regul. Pept., 1995. Oct. 20. V. 59. N. 2. P. 247-253.

99.Chang K.J. Multiple opiate receptors and in vitro methods for opioid peptides.- Psychopharmacol. Bull., 1981. V. 17. N. 3. P. 108-111.

100.Chang K.J., Cuatrecasas P. Multiple opiate receptors.-J. Biol. Chem., 1979. V. 254. N. 8. P. 2610-2618.

101.Chao M.V., Bothwell M.A., Ross A.M., Koprowski H., La-nahan A.A., Buck C.R., Sendal A. Gene transfer and molecular cloning of the human NGF receptor.- Sei., 1986. V. 239. P. 518-521.

102.Cheney B.V., Lahti R.A., Barsuhn C., Gay D.D. An analysis of binding at the opioid receptor based upon an agonist/antagonist two-state model.- Mol. Pharmacol., 1982. V. 22. P. 349-359.

103.Collins M.K., Perkins G.R., Rodriguez-Tarduchy G., Nieto M.A., Lopez-Rivas A. Growth factors as survival factors: regulation of apoptosis.- Bioassays, 1994. Feb. V. 16. N. 2. P. 133-138.

104.Creese I. Receptor binding as a primary drug screening device.- In: Neurotransmitter receptor binding (ed. H.I.Yamemura), N.Y.: 1978. P. 141- 169.

105.Cruciani R.A., Drorkin B., Klinger H.P., Makman M.N. Presence in neuroblastoma cells of mu3 receptor with se-

lectivity of opiate alkaloids but without affinity for opioid peptides.- Brain Res., 1994. Dec. 26. V. 667. N. 2. P. 229-237.

106.Cuatrecasas P. Hormone-receptor interaction. Molecular aspects.- In: American society for neurochemistry monograph, neurochemistry of cholinergic receptors (eds. E. De Robertis, J. Schacht), N.Y.: Raven Press, 1974. P. 3748.

107.Davis M.E., Akera Т., Brody T.M., Watson L. Opiate receptors cooperativity of binding observed in brain slices.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1977. V. 74. N 12. P. 5764-5766.

108.Deliconstatinos G., Kopeikina-Tsiboukidou L., Villiotou V. Evaluation of membrane fluidity effects and enzyme activities alterations in adriamicin nerotoxity.- Bio-chem.Pharmacol., 1987. V. 36. N. 7. P.1153-1167.

109.DeSouza E.B., Kulsakdinum C., Wolfe S.A., Battoglia Jz. G. Sigma receptors in human peripheral blood lymphocites rat spleen: identification and characterization.- Fed. Proc., 1987. V. 46. N. 4. P. 1138.

110.Di Marco E., Mathor M. , Bondanza S., Cutuli N. , Mar-chisio P.C., Cancedda R. , De Luca M. Nerve growth factor binds to normal human keratinocytes through high and low affinity receptors and stimulates their growth by novel autocrine loop.- J. Biol. Chem., 1993. Oct. 25. V. 268. N. 30. P. 22838-22846.

111.Djakiev D., Pflug В., Dionne C., Onoda M. Postnatal expression of nerve growth factor receptors in the rat testis.- Biol. Reprod., 1994. Aug. V. 51. N. 2. P. 214-221.

112.Donahoe R.M., Madde J.J., Hollingsworth F., Shafer 0., Falek A. Morphine depression of T-cell E-rosetting: definition of the process.- Fed. Proc. , 1985. V. 44. N.l. Path 1. P. 95-99.

113.Eischen C.M., Dick C.J., Leibson P.J. Tyrosine kinase activation provides an early and requisite signal for Fas-induced apoptosis.- J. Immunol., 1994. Sept. 1. V. 153. N. 5. P. 1947-1954.

114.Furchgott R.F. The pharmacology of vascular smooth muscule.- Pharmacol. Rev., 1955.- V. 7. P. 115-120.

115.Efanof A.M., Koshkin A.A., Sazanov L.A., Borodina 0.1., Varfolomeev S.D., Zaitsev S.V. Inhibition of respiratory burst in mouse macrophages by ultra-low doses of an opioid peptide is consistent with a possible adaptation mehanism.- FEBS Lett., 1994. V. 355. P. 114-116.

116.Evans C.J., Keith D.E., Morrison H. , Magendzo K. , Edwards R.H. Cloning of delta opioid receptor by functional expression.- Sci., 1992. V. 258. P. 1953-1955.

117.Falke N.E. , Fischer E.G., Martin R. Stereospecific opiate binding in living human polymorphonuclear leukocytes.- Cell. Biol. Int. Reports, 1985. V. 9. N. 11. P. 1041-1047.

118.Feldman H., Robard D., Levine D. Mathematical theory of cross-reactivity radioimmunoassay and ligand-binding systems at equilibrium.- Anal. Biochem., 1972,. V. 42. P. 530-556.

119.Fischer E.G., Falke N.E. Q. 6 binding and uptake of opioids related to their biological effects in human polymorphonuclear leukocytes.- Immunobiology, 1986. V. 173. N. 2-5. P. 480-481.

120.Fischer E.G., Falke N.E. Interaction of met-enkephalin with human granulocytes.- Ann. NY Acad. Sci., 1987. V. 496. P. 146-150.

121.Franklin T.F. Binding energy and the activation of hormone receptors.- Biochem. Pharmacol., 1980. V, 29. P. 853-856.

122.Gaveriaux C., Peluso J., Simonin F., Laforet J., Kieffer B. Identification of kappa- and delta-opioid receptor transcripts in immune cells.- FEBS Lett., 1995. Aug 7. V. 369. N. 2-3. P. 272-276

123.Gero A. Desintization. Two state receptors and pharmacological parameters.— J. Theor. Biol., 1983. V. 103. P. 137-161.

124.Gilles R., Gilles S., Jaenicke L. Pheromon-binding and matrixmediated events in sexual introduction of Volvox carteri.- Z.Naturforsch., 1984. V. 39. N. 6. P. 584-593.

125.Gilmar S.C., Schwartz J.M., Milner R.J. e.a. Beta-endorphin enhances lymphocyte proliferative response. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982. V. 79. N. 13. P. 42264230.

126.Grob P. M., Ross A., Roprowski H., Bothwell M. Characterization of human melanoma nerve growth factor receptor. - J. Biol. Chem., 1985. V. 260. P. 8044-8049.

127.Guan L., Townsend R. , Eisenstein T.K., Adler M.W. , Rogers T.J. Both T cells and macrophages are targets of kappa- opioidinduced immunosuppression.- Brain Behav Immun., 1994. Sep. V. 8. N.3. P. 229-240.

128.Hammers H.P., Federoff H.J., Brownlee M. Nerve growth factor prevents both neuroretinal programmed cell death and capillary pathology in experimental diabetes.- Mol.

Med., 1995. Jul. V. 1. N. 5. P. 527-534.

129.Harrison P.J., Stevens C.F. Bayesian forecasting (with discussions).- J. Roy. Statist. Soc., 1976, ser. В. V. 38. P. 205-247.

130.Hazum E., Chang K.J., Cuatrecasas P. Specific nonopiate receptors for P-endorphins.- Sci., 1979. V. 205. N. 4410. P. 1033-1035.

131.Hestenes M.R., Stiefel E. Methods of conjugate gradients for solving linear systems.- Nat. Bur. Standards J. of Res., 1952. V. 49. P. 409-436.

132.Holtzman D.M., Mobley W.C. Neurotrophic factors and neurologic disease.- West. J. Med., 1994. Sept. V. 161. P. 246-254.

133.Johnson E.M., Taniuchi M. , Distefano P.S. Expression and possible function of nerve growth factor receptors on Schvann cells.- Trends Neurosci., 1988. V. 11. P. 299304.

134.Jose M.V., Larralde C. Alternative interpretation of unusual Scatchard plots: contribution of interactions and heterogeneity.- Math. Biosci., 1982. V. 58. N 2. P. 159170.

135.Kieffer B.L., Befort K. , Gaveraux-Ruff C., Hirth C.G.

The 8-opioid receptor: isolation of a cDNA by expression

cloning and pharmacological characterization.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992. V. 89. P. 12048-12052.

136.King A.C., Cuatrecasas P. Peptide hormone-induced receptor mobility, aggregation and internalization.- The New England J. of Medicine, 1981. Jul. V. 305. N. 2. P. 77-88.

137.Klotz I.M. Number of receptor sites from Scatchard graphs: facts and fantasies.- Sci., 1982. V. 217. N 4566. P. 1247-1248.

138.Knapp R.J., Malatynska E. , Collins N. , Fang L. , Wang J.Y., Hruby V.J., Roeske W.R., Yamamura H.I. Molecular biology and pharmacology of cloned opioid receptors.-FASEB J., 1995. Apr. V. 9. N. 7. P. 516-525.

139.Knight M. , Klee W.A. The relationship between enkephalin degradation and opiate receptor occupancy.- J. of Biol. Chem. , 1978. V. 253. Jun. 10. N. 11. P. 38433847 .

140.Kost N, Pacakova E., Zozulya A. A comparative study of the morphine effect on' the level of cyclic AMP in lypho-cytes of smokers and nonsmokers.- Biol. Psychiatry, 1983. V. 18. N. 7. P. 763-769.

141.Lai J., Ma S.W., Zhu R.H., Rothman R.B., Lentes K.U. , Porreca F. Pharmacological characterization of cloned kappa opioid receptors as a kappa lb subtype.- Neuroreport, 1994. Oct. 27. V. 5. N 16. P. 2161-2164.

142.Lee N.M., Smith A.P. A protein-lipid model of the opiate receptor.- Life Sci., 1980. V. 26. N. 18. P. 14591464.

143.Leslie F.M. Methods used for the study of opioid receptors.- Pharmacol. Rev., 1987. V. 34. N. 3. P. 197-249.

144.Levi-Montalchini R. The nerve growth factor: thirty five years latter.- EMBO J., 1987. V. 6. P. 1145.

145.Levi-Montalchini R., Hamburger V. Nerve growth factor.-J. Exp. Zool., 1951. V. 116. P. 321-362.

146.Lindsay R.M. Neurotrophins and receptors.- In: Progress in Brain Research (ed. F.I.Seil), Amsterdam: Elsevier

Science BV, 1994. V. 103. P. 3-13.

147.Lindsay R.M., Wiegand S.J., Altar C.A. Neurotrophic factors: from molecule to man. - Trends Neurosci., 1994. V. 17. N. 5. P. 182-190.

148.Linner K.M., Quist H.E., Sharp B.M. Met-enkephalin-containing peptides encoded by proenkephalin A mRNA expressed in activated murine thymocyte proliferation.- J. Immunol., 1995. V. 154. P. 5049-5059.

149.Llobell F., Laorden M.L. Characterization of the opioid receptor subtypes.- Neuropeptides, 1995. Aug. V. 29. N. 2. P. 115-119.

150.Lopker A.L., Abood L.G., Hoss W. , Lionetti P.J. Stere-specific muscarinic acetylholine and opiate receptors in human phagocytic leucocytes.- Biochem. Pharmacol., 1980. V. 29. N. 10. P. 1361-1365.

151.Lord J.A.H., Waterf.ield A.A. , Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors.- Nature, 1977. V. 267. N. 5611. P. 495-499.

152.Lutz R.A., Costa T. , Crusciani R.A., Jacobson A.E., Rice K.C., Burke T.R.Jr., Krumins S.A., Rodbard D. Increased affinity of dimetric enkephalins is not dependent on receptor density.- Neuropeptides, 1985. V. 6. P. 167174.

153.Lutz R.A., Phister H.P. Opioid receptor s and their pharmacological profiles.- J. of Receptor Res., 1992. V. 12. N. 3. P. 267-286.

154.Makarenkova V.P., Kost N.V., Shurin M.R., Zozulya A.A. Expression of delta-type opioid receptors in murine dendritic cells.- J. leukocyte Biolog., 1998. P. 35.

155.Makman M.H. Morphine receptors in immunocytes and neurons . - Adv. in Neuroimm., 1994. V. 4. N. 1. P. 69-82.

156.Mandler R.N., Biddison W.E., Mandler R., Serrate S.A. 3-endorphin augments the cytolytic activity and interferon production of natural killer cells.- J. Immunol., 1986. V. 136. N. 3. P. 934-939.

157.Mannervik B. Regression analysis, experimental error and statistical criteria in the design and analysis of experiments for discrimination between rival kinetic models.- Meth. in Enzymol'. , 1982. V. 87. P. 370- 390.

158 .Mansour. A, Fox C.A., Burke S., Akil H. , Watson S.J. Immunohistochemical localization of the cloned mu opioid receptor in the rat CNS.- J. Chem. Neuroanat., 1995. May. V. 8. N. 4. P. 283-305

159.Mansour A., Lewis M.E., Khachaturian H., Akil H., Watson S.J. Pharmacological and anatomical evidence of selective jj., 5, and k- opioid receptor binding in rat brain.- Brain Res., 1986. V. 399. N. 1. P. 69-79.

160.Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine- and morphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog.- J. Pharmacol. Exper. Ther., 1976. V. 197. N. 3. P. 517-532.

161 .McCann D. , Toll L., Adapa I., Craymer K. , Kennedy J., Polgar W. , Schwartz R. Opioid receptor binding and functional study report for the standards.- Study Report, ,1995, Jan. 6. P. 1-14.

162.McMahon S.B., Bennett D.L., Priestley J.V., Shelton D.L. The biological effects of endogenous nerve growth

factor on adult sensory neurons revealed by a trkA-IgG function molecule.- Nat. Med., 1996. Aug. V. 1. N. 8. P. 174- 180.

163.Mehrishi J.N., Mills I.H. Opiate Receptors on lymphocytes and platelets in man.- Clin. Immunol. And Immunopa-thol., 1983. N. 27. P. 240-249.

164.Miller G.C., Murgo A.J., Plotnikoff N.P. Enkephalins-enhancement of active T-cell rosettes from lymphoma patients.- Clin. Immunol. Immunopathol., 1983. V. 26. N. 3. P. 446-451.

165.Miller G.C., Murgo A.J., Plotnikoff N.P. Enkephalins-enhancement of active T-cell rosettes from normal volunteers.- Clin. Immunol. Immunopathol., 1984. V. 31. N. 1. P. 132-137.

166.Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions.- Neuro-sci. Res., 1995. V. 23. Sept. N. 2. P. 121-145.

167.Minton A.P. The bivalent ligand hypothesis. A Quantitative model for hormone action.- Molecular Pharmacol., 1981. V. 19. N. 1. P. 1-14.

168.Motulsky H., Mahan L.C. The kinetics of competitive radioligand binding predicted by the law of mass action.-Mol. Pharmacol., 1984. V. 25. P. 1-9.

169.Munson P.J. LIGAND: a computerized analysis of ligand binding data.- Meth. in Enzymol., 1983. V. 92. P. 543576.

17 0.Neet K.E. Cooperativity in enzyme function: equilibrium and aspects.- Meth. in Enzymol., 1980. V. 64. P. 139-192.

171.Ni Q., Xu H., Partilla S.S., de-Costa B.R., Rice K.C., Kayakiri H. , Rothman R.B. Opioid peptide receptor stud-

ies. Interaction of opioid peptides and other drugs with four subtypes of the kappa2 receptor in guinea pig brain.- Peptides, 1995. V. 16. N. 6. P. 1083-1095.

172.Noble F., Cox B.M. Differential regulation of D1 dopamine receptor- and of A2a adenosine receptor-stimulated adenylyl cylase by mu-, deltal-, and delta2- opioid agonists in rat caudate putamen.- J. Neurochem., 1995. Jul. V. 65. N. 1. P. 125-133.

173.Oh S.K., Farrar W.S., Ruscetti F.W. Modulation of E-receptor expression on activated T lymphocytes.- Clin. Immunol. Immunopathol., 1986. V. 38. N. 1. P. 55-67.

174.Oleander E.J., Stach R.W. Sequestration of 1251-labeled beta nerve growth factor by sympathetic neurons.- J. Biol. Chem., 1980. V. 255. P. 9338-9343.

175.Olson L. NGF and the treatment of Alzheimer's disease.-Experim. Neurology, 1993. V. 124. N. 1. P. 5-15.

176.0nogi T., Minami M. , Katao Y. , Nakagawa T. , Aoki Y. , Toya T. , Kasumata J. , Saton M. A (¿-opioid receptor selective agonist, distinguishes between ¡1 and 8-opioid receptors around their first extracellular loops.- FEBS Lett., 1995, V. 357. P. 93-97.

177.0vadia H. , Nitsan P., Abramsky 0. Characterization of opiate binding sites on membranea of rat lyphocytes.- J. Neuroimmunol., 1989. V.21. N. 2-3. P. 93-102.

178.Pacakova E., Kost N.V., Zozulya A.A. Interakcia opiatov s lymfocytmi cloveke.- Ceskoslovenska phychiatrie, 1985. V. 81. N. 1. P. 45-47.

179.Pasternak G.W. Multiple mu opiate receptors: biochemical and pharmacological evidence for multiplicity.- Bio-

chem. Pharmacol., 1986. V. 35. N. 3. P. 361-364.

180.Pasternak G.W., Snyder S.H. Identification of novel high affinity opiate receptor binding in rat brain.- Nature, 1975. V. 253. N. 5492. P. 563-565.

181.Pere-Poro J.R. The nerve growth factor receptor.- In: Trophic factors and the nervous system (ed. L.A.Horrocks), N.Y.: Raven Press, 1990. P. 107-117.

182.Pert C.B., Snyder S.H. Properties of opiate receptor binding in rat brain.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973. V. 70. N. 11. P. 2243-2247 .

183 .Rabizadeh S., Oh J., Zhong L. , Yang J., Bitler C.M., Butcher L.L., Bredesen D.E. Induction of apoptosis by the low-affinity NGF-receptor.- Sci., 16 July 1993. V. 261. P. 345-348.

184.Radulescu R.T., DeCosta B.R., Jacobson A.E., Rice K.C., Blalock J.E., Carr D.J.J. Biochemical and functional characterization of a (J.-opioid receptor binding site on

cells of the immune system.- Progress in Neuroendocrinim-

munol., 1991. V. 4. N.'3. P. 166-179.

185.Ragsdale C., Woodgett J. Trking neurotrophine receptors.- Nature, 1991. V. 350. P. 660-661.

186.Raynoi K. , Komg H. , Chen Y. , Yasuda K. , Yu L., Bell G.I., Reisine T. Pharmacological characterization of cloned kappa-, delta- and mu- opioid receptors.- Mol. Biol., 1994. Feb. V. 45. N. 2. P. 330-334.

187.Riopelle R.J., Verge V.M., Pichardson P.M. Properties of receptors for NGF in the mature rat nervous system.-Mol. Brain Res., 1987.V. 3. P. 45-53.

188.Roberson M.D., Toews A.D., Bouldin T.W., Weaver J., Go-ines N.D., Morell P. NGFR-mRNA expression in sciatic

nerve: a sensitive indicator of early stages of axonopa-thy.- Brain Res. Mol. Brain Res., 1995. Feb. V. 28. N. 2. P. 231-238.

189.Rothman R.B., Barrett R.N., Vaught J.L. Multidimensional analysis of ligand binding data: application to opioid receptors.- Neuropeptides, 1983. V. 3. P. 367-377.

190.Rothman R.B., Westfall T.C. Morphine allosterically modulates the binding of 3H-leucine-enkephalin to a particulate fraction of rat brain.- Mol. Pharm., 1982a. V. 21. N. 3. P. 338-547.

191.Rothman R.B., Westfall T.C. Allosteric coupling between morphine and enkephaline receptor in vitro.- Mol. Pharm., 1982b. V. 21. N. 3. P. 548-557.

192.Simon E.J. Multiple opioid receptors.- In: Neurobiology of opioids (eds. Aimeida O.F.X., Shippenberg T.S.), Springer-Verlag, Germany, 1991. P. 75-88. 193. Shahabi N-A. , Burtness M.Z., Sharp B.M. N-acetyl-|3-

endorphin1_31 antagonizes the suppressive effect of p-

endorphin1_31 on murine splenocyte proliferation via a naloxone-resistant receptor.- Biochem. And Biophys. Res. Communicat., 1991. Mar, 29. V. 175. N. 3. P. 936-942. 194.Shahabi N.A., Peterson Ph. K. , Sharp B. ^-Endorphin

binding to naloxone-insensitive sites on a human mononuclear cell line (U9'37): effects of cations and guanosine triphosphate.- Endocrinol., 1990. V. 126. N. 6. P. 300630015.

195.Sharker M. , Shahabi N.A., Sharp B.M. Expression of naloxone-resistant ^-endorphin binding on A20 cells: effects of concanavaline A ,and dexamethazone.- Immunophar-

macol., 1994. V. 28. P. 183-192.

196.Shoup D., Szabo A. Role of diffusion in ligand binding to macromolecules and cell-bound receptors.— Biophys. J., 1982. V. 40. Oct. P. 33-39.

197.Slotkin T.A., Hays J.C., Nemeroff C.B., Caroll B.J. Dexamethasone suppression test identifies a subset of elderly depressed patients with reduced platelet serotonin transport and resistance to imipramine inhibition of transport.- Depression and Anxiety, 1997. V. 6. P. 1925.

198.Smith A.F.M., West M. Monitoring renal transplants: an application of the multiprocess Kalman filter.- Biometrics, 1983. V. 39. P. 867-878.

199.Smith A.P., Loh H.H. Molecular approaches to isolating opioid receptors.- In: Neurobiology of opioids (eds. Aimeida O.F.X., Shippenberg T.S.), Springer-Verlag, Germany, 1991. P. 89-100.

2 00.Spinger J.E. Nerve growth factor in the central nervous system.- Experim. Neurology, 1988. V. 102. P. 354-365.

2 01.Spoerri P.E., Petrelli L. , Guidolin D. , Skaper S.D. Colocalization of low- and high- affinity NGF receptors on PC12 cell, C6 glioma cells and dorsal root ganglion neurons.- Eur. J. Cell Biol., 1993. Aug. V. 61. N. 2. P. 256-263.

202.Stefano G.B., Paemen L.R., Hughes T.K.J. Autoimmunoregulation: differential modulation of CD10/Neutral endopeptidase 24.11 by tumor necrosis factor and neuropeptides.- J. Immunol., 1992. V. 41. P. 9-19.

203.Stefano G.B., Scharrer B. Endogenous morphine and related opiates, a new class of chemical messengers.- Adv.

Neuroimmunol., 1994. N. 4. P. 57-69.

2 04.Stefano G.B., Scharrer B.f Smith E.M., Hugher Th.K. Jr., Magazine H.I., Bilfinger Th. V., Hartman A.R., Fricehione G.L., Liu Y. , Makman M.H. Opioid and opiate immunregulatory processes.- Critical Rev. in Immmunol., 1996. V. 16. N. 1. P. 109-144.

205.Stiefel E. Einige methoden der relaxations rechnung.-Z. Angew. Meth. Phys., 1952. V. 3. N. 1. P. 1-33.

206.Sukhomlin Т.К., Melikhova E.M., Kurochkin I.N., Var-folomeev S.D. Receptor binding on whole cells can oscillate.- Biochimica et Biophysica Acta, 1992. V. 1135. P. 226-228.

207.Suto Y. , Hayshi Y. Desing and evaluation of a receptor.- Pattern Recognition, 1975. V.ll. P. 277-288.

208.Sutter A., Riopelle R.J., Harris-Warrick R.M., Shooter E. Nerve growth factors: characterization of two distinct classes of binding sites on click embryo sensory ganglia cells.- J. Biol. Chem., 1979. V. 254. P. 5972-5982.

209.Taylor J.W., Kaiser E.T. The structural characterization of beta-endorphin and related peptide hormones and neurotransmitters.- Pharm. Res., 1986. V. 38. N. 4. P. 291-312.

210.Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgetic and a synaptic plasma membrane fraction of rat cerebral cortex.- Acta Pharmacol. Toxicol., 1973. V. 32. N. 2. P. 313-316.

211.Thoenen H. , Barde. Y.-A. Physiology of nerve growth factor.- Physiol. Rev., 1980. V. 60. N. 4. P. 1284-1335.

212.Thorpe L.W., Stach R.W., Hashom G.A., Marchetti D. , Perez-Polo J.R. Receptor for NGF on rat spleen mononu-

clear cells.- J. Neurosci. Res., 1987. V. 17. P. 128-134.

213.Tsukado T., Eguchi K. , Migita K., Kawabe Y. , Kawakami A., Matsuoka N. , Takashima H. , Mizokami A., Nagataki S. Transforming growth factor (31 induced apoptotic cell

death in altered human umbilical vlin endothelial cells with down-regulated expression of BCL-2.- Biochem. and Biophys. Res. Communicat., 1995. May 25. V. 210. N. 3. P. 1076-1082.

214.Vanderah T. , Takemori A.E., Sultana M., Portoghses P.S., Mosberg H.J., Hruby V.J., Haaseth R.C., Matsunaga T.O. Porreca F. Interaction of [D-Pen2,D-Pen5]enkephalin and [D-Ala2,Glu4]deltorphin with delta-opioid receptors subtypes in vivo.- Eur. J. Pharm, 1994. Feb 3. V. 252. N. 2. P. 133-137.

215.Wolfa S.A., Kulsakdinum C., Battaglia G. , Jaffe J.H., DeSouza E.B. Identification and characterization of sigma receptors on human peripheral blood leukocytes.- J. Pharmacol. Exper. Ther. , 1988. V. 247. N. 3. P. 1114-1119.

216.Woodruff N.R., Neet K.E. P-nerve growth factor binding

to PC12 cells. Association kinetics and cooperative interactions.- Biochem., 1986. V. 25. P. 7956-7966.

217.Wybran J., Appelboom T. , Famaey J.P., Goverts A. Suggestive evidence for receptors for morphine and metionin-enkephalin on normal human blood T lymphocytes.- J. Immunol., 1979. V. 23. N. 3. P. 1068-1078.

218.Yeager M.P., Colacchio T.A., Yu C.T., Hildebrandt L., Howell A.L., Weiss J., Guyre P.M. Morphine inhibits spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell cytotoxicity in volunteers.- Anesthesiology, 1995. Sep.

V. 83. N. 3. P. 500-508

219.Zagon I.S., Goodman S.R., McLaughlin P.J. Characterization of zeta (Q : a new opioid receptor involved in

growth.- Brain Res., 1989. V. 482. N. 2. P. 297-305.

220.Zipser B., Ruff M.R., O'Neill J.B., Smith C.C., Higgins W.J. , Pert C.B. The opiate receptor: a single 110 Kda recognition molecule, appears to be conserved in tetrahy-mena, leech, and rat.- Brain Res., 1988. V. 463. P. 296304.