Характеристика сперматогенеза при некоторых генетически обусловленных и приобретенных нарушениях репродуктивной функции у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат медицинских наук Гришина, Екатерина Михайловна

• Гришина, Екатерина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гришина, Екатерина Михайловна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Закономерности сперматогенеза у человека

1.1.1 Гоноциты, просперматогонии, сперматогонии

1.1.2 Профаза I мейоза в сперматогенезе у человека

1.1.3 Деления созревания в сперматогенезе

1.1.4 Спермиогенез

1.1.5 Полизооспермия

1.2 Нарушение сперматогенеза при воздействии эндогенных и экзогенных повреждающих факторов

1.2.1 Воздействие на генеративную систему физических факторов

1.2.2 Варикоцеле и его влияние на репродуктивную функцию мужчины

1.2.3 Нарушение сперматогенной функции яичек при инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта у мужчин

1.2.4 Генетически обусловленные нарушения сперматогенеза

1.2.4.1 Аномалии половых хромосом

1.2.4.2 Аномалии аутосом при нарушении репродуктивной функции

1.2.4.3 Генные мутации

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1 Объект исследования

II.2 Анализ гистологических препаратов биоптатов яичек

II.3 Количественный кариологический анализ состава незрелых половых клеток из эякулята

II.4 Спермиологический анализ

11.5 Цитогенетический анализ лимфоцитов периферической крови

II.6 Микроделеционный анализ локусов AZF хромосомы Y

II.7 Электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов эякулята

II.8 Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

III.1 Формирование потока и групп пациентов по основному клиническому диагнозу, показателям семиологического анализа и результатам цитогенетического обследования

III.2 Количественный анализ состава незрелых половых клеток по стадиям их развития из эякулята у пациентов с нормальным кариотипом, сперматогенезом и фертильностью

III.3 Анализ сперматогенеза у пациентов с нарушением генеративной функции неясной этиологии

III.3.1 Группа пациентов с азооспермией

IH.3.2 Группа пациентов с олигозооспермией

III.3.3 Группа пациентов с астенозооспермией

III.3.4 Группа пациентов с тератозооспермией

III.3.5 Группа пациентов с полизооспермией

III.4 Анализ сперматогенеза при разном этиопатогенезе (облучение, варикоцеле, хламидиоз) его нарушения и количественный анализ состава НИК по стадиям их развития

III.5 Анализ сперматогенеза у пациентов с генетически обусловленным нарушением генеративной функции

Ш.5.1 Характеристика сперматогенеза у пациентов со структурными аберрациями хромосом

III.5.2 Характеристика сперматогенеза при числовых нарушениях хромосом

III.5.3 Характеристика сперматогенеза при микроструктурных перестройках хромосом и генных мутациях

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика сперматогенеза при некоторых генетически обусловленных и приобретенных нарушениях репродуктивной функции у мужчин»

Общая характеристика работы. Настоящая работа посвящена исследованию сперматогенеза у мужчин с бесплодием при генетически обусловленной патологии репродуктивной функции, действии биологических, физических факторов, нарушении кровоснабжения яичка. Работа включает раздел, посвященный выработке рекомендаций по обследованию пациентов с бесплодием и комплексной оценки сперматогенеза.

Актуальность темы. Бесплодие поражает около 10-15% супружеских пар. Учитывая результаты исследований последних лет, которые свидетельствуют об ухудшении качества спермы, можно сказать, что в этиологии бесплодия в настоящее время все большее значение приобретает мужской фактор. Несмотря на это диагностика заболеваний мужской половой сферы несовершенна, вследствие многопричинности нарушений и отсутствия общепринятой классификации, которая бы учитывала не только этиологию, но и патогенез заболеваний. Из всех форм мужского бесплодия значительное место занимают неизлечимые случаи инфертильности, к которым относится также и генетически обусловленная патология (Nieschlag Е,1997).

Одной из распространенных причин мужского бесплодия является нарушение сперматогенеза, которое в свою очередь является следствием влияния различных факторов: генетически обусловленная патология половой системы, заболевания яичек и придаточных половых желез, неблагоприятные внешние воздействия, включая профессиональные вредности, производственные аварии, неблагоприятную экологическую ситуацию и т.д.(Мкпс et al., 1981; Ombelet, Vereecken, 1995).

Гаметогенез занимает центральное место в функционировании мужской репродуктивной системы и представляет собой гормонально-зависимый и генетически детерминированный процесс. Постоянно протекающие в сперматогенном эпителии процессы дифференцировки половых клеток, делают процесс сперматогенеза уязвимым на молекулярном, клеточном уровнях при действии повреждающих факторов различной природы. Изменение под их влиянием морфологических и/или функциональных характеристик половых клеток может стать причиной бесплодия у мужчины. Учитывая также уникальную роль половых клеток в онтогенезе, как фактора, несущего генетическую информацию и дающего начало генетически новому организму, становится очевидным возрастание опасности отдаленных последствий в результате действия повреждающих факторов в отношении здоровья, в том числе репродуктивного, последующих поколений.

Как было указано выше, на протяжении последних десятилетий отмечают общую тенденцию к снижению качества эякулята по количественным и функциональным критериям сперматозоидов. Несомненно, что такой результат может быть связан и с воздействием повреждающих факторов (чему способствовало бурное развитие науки и техники в XX веке, ухудшение экологической ситуации, внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и т.д.) в антенатальном периоде или на организм взрослого мужчины (Шейко А.Д. и соавт., 2001; Быков B.JL, 2000.). Под влиянием эндогенных и/или экзогенных факторов в гаметах могут возникать аномалии цитоструктур, нарушения на уровне генов и хромосом. Это может привести к гибели половых клеток (гаметическая селекция на разных этапах их дифференцировки) или сохранению их жизнеспособности и участию в оплодотворении. В случае последнего повышается вероятность гибели эмбриона (эмбриональная селекция) или развития больного потомства (Курило Л.Ф., 1998; Шейко Л.Д. и соавт., 2001).

Полиэтиологичность мужской суб- или инфертильности, а также достаточно высокий удельный вес идиопатического бесплодия, предполагают расширение методов диагностики, применяемых в клинической практике. ВОЗ в четвертом издании (WHO, 1999) руководства по лабораторному исследованию эякулята и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью указывает на "необходимость поиска новых стандартизованных и усовершенствованных методов исследования эякулята", принимая во внимание, как один из многих неблагоприятных факторов, ухудшение экологической ситуации и влияние загрязнений окружающей среды на мужскую репродуктивную функцию.

Отсутствие понимания возможных составляющих мужской стерильности может привести к ошибке в диагнозе и лечении. В связи с этим становится несомненным, что для правильного подбора лекарственной терапии, разработки профилактических мероприятий требуется детальное понимание механизмов гаметотоксического эффекта тех или иных повреждающих факторов, имея в виду» что многие из них оказывают сочетанное повреждающее влияние на гонады и гаметы.

Исходя из вышесказанного, целью настоящего исследования явилось: изучение особенностей дифференцировки мужских половых клеток при генетически обусловленных нарушениях репродуктивной функции; действии биологических, физических факторов; нарушении кровоснабжения яичка; а также создание схемы обследования мужчин с бесплодием для комплексной оценки сперматогенеза.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Установить характер цитологических и гистологических изменений в яичках при хромосомной, генной патологии сперматогенеза, заболеваниях мужской половой системы и гаметотоксическом влиянии факторов внешней среды.

2. Провести сравнение состояния сперматогенеза у мужчин с бесплодием разной этиологии и контрольной группы, используя количественный анализ состава НПК из эякулята.

3. Создать программу обследования с целью комплексной оценки сперматогенеза при нарушении генеративной функции различной этиологии у мужчин.

Практическая значимость работы. Практическая ценность заключается в выработке рекомендаций по совершенствованию диагностического и прогностического обследования мужчин, страдающих бесплодием. Показана необходимость проведения цитогенетического анализа лимфоцитов периферической крови, количественного кариологического анализа состава незрелых половых клеток из эякулята, ультраструктурного анализа мужских половых клеток, молекулярно-генетических и молекулярно-цитогенетических методов при нарушении репродуктивной функции в схеме комплексного клинико-андрологического обследования пациентов с бесплодием. Выводы и рекомендации работы предложены для внедрения в клиническую практику и использованы специалистами, занимающимися проблемами механизмов нарушения репродуктивной функции человека, а также при медико-генетическом консультировании.

Новизна и научная ценность. На материале обширной группы пациентов была определена частота генетически обусловленной патологии в структуре мужского бесплодия неясной этиологии: при азооспермии - 20%, при олигозооспермии - 8%; при астенозооспермии - 6%; при астенотератозооспермии - 5%; при нормозооспермии -2%.

У пациентов с одинаковыми формами генетически обусловленной патологии выявлена гетерогенность нарушений сперматогенеза.

Определена возможность завершения сперматогенеза при синдроме Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдроме Де ля Шапелля (46,XX-male).

Впервые проведенное исследование сперматогенеза у пациентов с полизооспермией свидетельствует о блоке дифференцировки гамет на разных стадиях профазы I мейоза и в делениях созревания.

У пациентов с хламидийной инфекцией, отмечена тенденция нарушения сперматогенеза на разных стадиях дифференцировки мужских половых клеток и слущивания незрелых половых клеток в просвет извитых семенных канальцев.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Одинаковые формы генетически обусловленной патологии характеризуются гетерогенностью нарушений сперматогенеза;

2. У пациентов с генетически обусловленной азооспермией в осадке эякулята выявлены не только сперматоциты и сперматиды, но и сперматозоиды, что свидетельствует о вовлечении широкого спектра генов, локализованных на разных хромосомах и контролирующих различные этапы сперматогенеза.

3. У пациентов с варикоцеле, а также при хламидийной инфекции выявлена тенденция нарушения сперматогенеза на разных стадиях дифференцировки мужских половых клеток.

4. Анализ состояния сперматогенеза при полизооспермии позволяет рассматривать эти случаи как определенную форму, характеризующуюся нарушением сперматогенной функции.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Гришина, Екатерина Михайловна

7. Результаты исследования сперматогенеза у пациентов с полизооспермией свидетельствуют о снижении доли зрелых половых клеток с прогрессивным движением, повышении количества лейкоцитов и наличии агглютинации сперматозоидов в эякуляте. Отмечен частичный блок сперматогенеза на стадиях допахитены-пахитены профазы I мейоза, снижение числа сперматоцитов на стадиях диплотены, метафазы 1,11, а также снижение количества неразошедшихся сперматоцитов II.

8. При планировании схемы последовательного комплексного обследования пациентов с мужским бесплодием и нарушением сперматогенеза целесообразно проведение количественного кариологического анализа состава незрелых половых клеток из эякулята, а также электронно-микроскопического исследования сперматозоидов. Применение цитогенетического анализа лимфоцитов периферической крови, молекулярно-цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования в диагностике мужского бесплодия позволяет выявить или исключить генетически обусловленные причины нарушения репродуктивной функции.

ГЛАВА V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование позволяет нам считать, что мейотически делящиеся клетки, к которым относятся половые клетки организма являются одними из наиболее чувствительных при воздействии повреждающих факторов разной природы.

Как показано в нашем исследовании генные и хромосомные мутации, числовые и структурные нарушения хромосом, половых в первую очередь, сопровождаются угнетением сперматогенеза до олигозооспермии тяжелой степени и азооспермии. При гистологическом исследовании тканей яичка в таких случаях можно выявить синдром только клеток Сертоли, однако данные КА НПК из эякулята, как правило, свидетельствуют о частичной сохранности сперматогенеза в отдельных участках извитых семенных канальцев. В то же время необходимо отметить гетерогенность нарушений сперматогенеза при одних и тех же типах генетически обусловленной патологии. При азооспермии наиболее часто встречаются случаи анеуплоидии по половым хромосомам (47,XXY и его варианты). При олигозооспермии, астено- и/или тератозооспермии чаще наблюдаются структурные нарушения аутосом, среди которых преобладают робертсоновские транслокации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гришина, Екатерина Михайловна, 2004 год

1. Абудуев Н. К., Шилейко JL В. и соавт. Оценка сперматогенеза у мужчин с заболеваниями мочеполовых органов хламидийной и микоплазменной этиологии.// Тезисы докладов- VII Всерос. съезд дерматовенерологов, ч. II, М., 2001; 12-13.

2. Абудуев Н.К., Шилейко JLB. и соавт. Структурный анализ патологических форм сперматозоидов при заболеваниях мочеполовых органов у мужчин хламидийной и микоплазменной этиологии.// Тезисы докладов- VII Всерос. съезд дерматовенерологов, ч. II, М., 2001

3. Авцын А.П., Жаворонков А.А. и соавт. Нарушения репродуктивных функций при некоторых микроэлементозах.// Вестн. АМН СССР, 1986; 1; 1-96.

4. Астраханцев А.Ф. Структура мужских половых желез в постнатальном онтогенезе.// Автореф. дис. . д.м.н.; Рязань, 1996, 48 с.

5. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза// Архив патологии, 2001; 1; 51 -60.

6. Богданов Ю.Ф. Изменчивость и эволюция мейоза.// Цитология, 2003;39;4; 453-473.

7. Богданов Ю.Ф., Соснихина С.П. и соавт. Влияние специфических генов на ход мейоза.// Цитология, 2001 ;43;4; 323.

8. Брагина Е.Е. Закономерности нарушений сперматогенеза человека при некоторых генетических и инфекционных заболеваниях.// Автореф. дисс. .д.б. н., МГУ, 2001.

9. Брагина Е.Е., Курило Л.Ф. и соавт. Влияние герпетической инфекции на сперматогенез.// I междунар. Конф. по первичной и вторичной профилактике инфекций, передающихся преимущественно половым путем. Тезисы докл., Алма-Аты, 24-25 сент. 1998 г.

10. Быков B.JI. Сперматогенез у мужчин в конце XX века (обзор литературы).// Пробл. репрод., 2000; 6; 1; 6-13.

11. Воробцова И.Е. Влияние облучения родителей на физиологическую полноценность и риск канцерогенеза у потомства первого поколения организмов разных видов.// Автореф. дис. . д.б. н.,1988; 43с.

12. Ворсанова С.Г., Шаронин В.О. и соавт. Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин.// Пробл. репрод., 1998; 4: 2: 12-21.

13. Габер Е.С., Данилова J1.B. и соавт. Сперматогенез и его регуляция.// М.: Наука, 1983, 232с.

14. Гаева Т.Н. Разработка метода количественного анализа незрелых половых клеток из эякулята и выяснение степени его информативности.//автореф. дисс.к.б.н., М., 1997, 124 с.

15. Гершензон С.М. Многообразное значение мейоза для проблем общей биологии.// Киев.: Наукова Думка, 1996,136 с.

16. Гоголевская И.К., Гоголевский П.А. Y-хромосома и мужское бесплодие (обзор литературы)// Пробл. репрод., 1999;5;5; 26-34.

17. Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий.// С.Петербург: Борей Арт, 2000, 262 с.

18. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов.// Томск,STT, 2000; 110с.

19. Дубинин Н.П. Генетический риск ионизирующей радиации.// ДАН СССР,1990;314;6; 1491-1494.

20. Дыбан А.П. Раннее развитие млекопитающих.// JL: Наука, 1988, 228 с.

21. Евдокимов В.В., Ерасова В.И. и соавт. Влияние однократного общего облучения крыс на репродуктивную систему и содержание витаминов в органах у потомства.// Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998; 12; 652-655.

22. Евдокимов В.В., Коденцова В.М. и соавт. Витаминный статус и сперматогенез крыс в поздние сроки после облучения разными дозами.// Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1999;7; 42-44.

23. Захаров А.Ф., Бенюш В.А. и соавт. Хромосомы человека. Атлас.// М., 1982,263 с.

24. Игнатьева Е.Л., Курило Л.Ф. Гаметотоксическое действие окситетрацеклина на ранний антенатальный оогенез мышей в экспериментах in vivo и in vitro.// Фармакология и токсикология, 1984, 5, 75-77.

25. Игнатьева Е.Л., Курило Л.Ф. Гистологическая оценка репродуктивной функции яичников половозрелых мышей после антенатального воздействия окситетрациклином.// Бюл. эксперим. биол. и мед., 1984;97;5; 608-610.

26. Касаткина Э.П. Актуальные проблемы гермафродитизма.// Пробл. эндокрин., 1992;38;5; 17-22.

27. Козлова С.И., Демикова Н.С. и соавт. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование.// М., 1996,416 с.

28. Коломиец О.Л., Абудуев Н.К. и соавт. Повреждающее действие антибиотиков на структуру синаптонемных комплексов мейотических хромосом мыши.// Генетика, 2001; 37: 2:197-206.

29. Колтовая Н.А., Кадышевская Е.Ю. и соавт. Чекпойнт-контроль у дрожжей сахаромицетов и гены SRM.// Цитология, 2001;43;4; 353-354.

30. Кондрусев А.И., Спиричев В.Б. и соавт.//Хим.-фарм. журн., 1990;1; 412.

31. Коптева А.В., Дзенис И.Г. и соавт. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы.// Проб, репрод., 2000; 3:28-35.

32. Круг лова Н.Л. Структурно-функциональное состояние ДНК-мембранных комплексов клеток эукариот при действии радиации и низкой температуры.// Цитология, 2001 ;43;4; 355-356.

33. Круглова H.JI., Карнаухов В.Н. Исследование защитного влияния бета-каротина на уровень хроматина при действии радиации в малых дозах на крыс.// Цитология, 2001;43;4; 356.

34. Кубанова А.А., Абудуев Н.К. и соавт. Состояние сперматогенеза у мужчин с урогенитальными инфекционными заболеваниями.// Вестн. Дерматол. Венерол., 2000;6; 7-11.

35. Курило Л.Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии.// Цитол. и генетика, 1989;23;2;63-70.

36. Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы.// Лекции для врачей «Сексопатология и андрология», вып.З, Киев, 1996,28-46.

37. Курило Л.Ф. Генетический контроль за половой дифференцировкой и некоторыми этапами репродукции человека. В кн. «Многоликость современной генетики человека»// М.: Уфа, «Гилем», 2000, 51-66.

38. Курило Л.Ф. Динамика преобразования хромосом в профазе мейоза в оогенезе человека.//Цитология, 1980;22;2; 154-160.

39. Курило Л.Ф. Морфо-функциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека.// автореф. дисс.д.б.н., М.: 1985, 470 с.

40. Курило Л.Ф. Подходы к тестированию гонадо- и гаметотоксичекого эффекта экзогенных факторов.// Тез. докл. междун. конф. по биоэтике, Пущино, ИБФМ РАН, 25-27/06-1998, 83-84.

41. Курило Л.Ф., Дубинская В.П. и соавт. Оценка сперматогенеза по незрелым половым клеткам эякулята.// Пробл. репрод., 1995, 3, 33-38.

42. Курило Л.Ф., Козлов Г.И. и соавт. Клинико-цитогенетическое обследование пациента с кариотипом 46,XX, азооспермией и бесплодием.//Проб. эндокрин.,1994; 40: 2: 50-52.

43. Курило Л.Ф., Любашевская И.А. возможности количественного кариологического состава половых клеток эякулята.// Тезисы 12конференции болгарских аспирантов с международным участием. М.,1990;11; 14-15.

44. Курило Л.Ф., Черных В.Б. Генетический контроль дифференцировки пола у человека.// Тез. докл. II (IV) съезда российского общества медицинских генетиков. Курск 2000,1; 64.

45. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. и соавт. Структура наследственных нарушений репродуктивной системы.// Вестник РАМН, 2000; 5: 32-36.

46. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Сорокина Т.М., Гришина Е.М. Структура наследственных нарушений репродуктивной системы.// Вестн. РАМН, 2000,5, 32-36.

47. Курносов А.В. Изучение роли иммунологических факторов в анрушении сперматогенеза при варикоцеле: клинико-экспериментальное исследование.// автореф.дисс . к. м. н., 1979, 81с.

48. Курносова Т.Р., Райцина С.С. Деструкция и регенерация семенных канальцев после локального рентгеновского облучения семенников половозрелых крыс.// Онтогенез, 1987; 18; 2; 183-191.

49. Мазо Е.Б., Тирси К.А. и соавт. Диагностическое значение количественного кариологического анализа незрелых половых клетокэякулята у больных варикоцеле.// Андрология и генитальная хирургия, 2001; 1; 95-97.

50. Мазо Е.Б., Тирси К.А. и соавт. Состояние сперматогенеза крыс линии wistar после экспериментального варикоцеле.// Пробл. репрод., 2000; 1; 40-43.

51. Мецлер Д. Биохимия.// М.:Мир,1980;2; 69-131.

52. Нестерова Т.Б., Закиян С.М. Инактивация Х-хромосомы у млекопитающих.//Генетика, 1994;30;3, 259-279.

53. Осипова Г.Р. Исследование гена SRY при некоторых нарушениях детерминации пола (XY «чистой» форме дисгенезии гонад, синдроме

54. Шерешевского-Тернера, XX инверсии пола).//Автореф. дисс.к.м.н„ М„ 1997, 17 с.

55. Основы цитогенетики человека. Под ред. А.А. Прокофьевой-Бельговской// М., Медицина, 1969, 544с.

56. Проблемы репродуктивной биологии в трудах профессора С.И. Кулаева и его последователей.// М.: МГУ, 1998, 349 с.

57. Райцина С.С. Сперматогенез и структурные основы его регуляции.// М.: Наука, 1985, 206 с.

58. Райцина С.С., Курносов А.В. и соавт. Об аутоиммунной природе нарушения сперматогенеза при моделировании варикоцеле на крысах.// Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 1979, 11, 44-48.

59. Рапопорт И.А. Токсикогенетика.// Итоги науки. Отд. биол., фармакол. и токсикологии, ВИНИТИ, 1966; 3-16.

60. Репродуктивная эндокринология.// Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М., Медицина, 1998; 704 с.

61. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. Четвертое издание, научн. ред. проф. Л.Ф.Курило// М., МедПресс,2001; 143с.

62. Рыжаков Ю.Д. Репродуктивная функция мужских половых желез при хроническом нарушении венозного кровотока.// Автореф. дис. .к.м.н., 1987.

63. Сафронова Л.Д., Кудрявцев И.В. Нарушение соотношения передачи, стерильность и контроль функции сперматозоидов t-комплекса.// Генетика,2001;37;9; 1198-1206.

64. Семенова-Тян-Шанская А.Г., Паткин Е.Л. Изучение на изолированных ядрах динамики изменений хромосом женских половых клеток у ранних зародышей человека.// Архив анат., гистол. и эмбриол., 1982;LXXXII;2; 51-56.

65. Современные проблемы сперматогенеза.// М.: Наука, 1982, 259с.

66. Сухачева Т.В., Богуш Т.А. и соавт. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши.// Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 2001;132;11;554-560.

67. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф. Гаметотоксический эффект антенатального воздействия тиоТЭФ у мышей.// Онтогенез, 1992; 23;4; 401-406.

68. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф. и соавт. Эффект антенатального воздействия тиоТЭФ на сперматогенез половозрелых мышей линий 101/Н и СВА.// БЭБиМ,1992;114;9;307-308.

69. Цитология и генетика мейоза.// М., Наука, 1975,432 с.

70. Шаронин В.О. роль молекулярно-цитогенетических исследований хромосомных аномалий соматических и половых клеток при нарушении репродуктивной системы у пациентов мужского пола.//Автореф.дисс.к. б. н., М., 1998; 119 с.

71. Шейко Л.Д., Мамина В.П. и соавт. Возможность использования бета-каротина в качестве лечебно-профилактического средства в репродуктивной токсикологии.// Пробл.репрод., 2001;6;7; 37-41.

72. Шилкина JI.А. Количественный анализ морфологических изменений, развивающихся в семеннике млекопитающих при остром перегревании организма.// Автореф. дис. . канд. мед.наук. М.: Ин-т морфологии человека АМН СССР, 1978,15с.

73. Abbas N. et al.// Hum. Genet., 1990; 84;4;356-360.

74. Abdelrahim F, Mostafa A et al. testicular morphology and function in varicocele patients: preoperative and post-operative histhopathology// Br J Urol, 1993;72;643-647.

75. Aitnen R.J., Clareson J.Q. et al.// Biol. Reprod.,1989;41; 183-197.

76. Amelar, R.D., Dubin, L. et al. Successful management of infertility due to polyzoospermia.// Fertil. Steril., 1979;31; 521-524.

77. Asakawa J., Kuich R. et al. A genome scanning approach to assess the genetic effects of radiation in mice and humans// Radiat Res., 2004; 161 ;4; 380-390.

78. Azfelius B.A., Elliasson R. et al. Lack of dynein arms in immotile human spermatozoa.//J.Cell Biol.,1975;66; 225-232.

79. Barnea, E.R., Arronet, G.H. et al. Studies on polyzoospermia.// Int. J. Fert., 1980;25; 303-306.

80. Bobrow M., Madan K. et al. Staining of some specific regions of human chromosomes particulary the 2 constriction regions of N 9// Nature, New Biol.,1972;238; 122-124.

81. Cakan M., Altug U. Induction of spermatogenesis by inguinal varicocele repair in azoospermic men// Arch Androl., 2004; 50;3; 145-150.

82. Calamera, J.C., Giovenco, P. et al. Adenosine 5-triphosphate (ATP) content and acrosin activity in polyzoospermic subjects.// Andrologia, 1987; 19; 460-463.

83. Caldamone A.A., Al-Juburi A. et al. The varicocele: Elevated serotonin and infertility.//J. Urol.,1980;123; 683-685.

84. Cameron D.F., Snydle F.E. The blood-testis barrier in men with varicocele: A lanthanum tracer study.// Fertil.Steril.,1980; 34; 255-258.

85. Caspersson Т., Zech L. et al. Translocations causing non-fluorescent Y chromosomes in XO/XY mosaics./ZHereditas., 1971;68; 281-304.

86. Chandley A., Ambros P. et al. Short arm dicentric Y chromosome with associated statural defects in a sterile man// Hum. Genet., 1986; 73; 350-353.

87. Chandley A.C. Infertility and chromosomal abnormality.// Oxford Rev.Reprod. Biol.,1984;6; 1-46.

88. Chandley A.C. The chromosomal basis of human infertility.// Brit.Med.Bull., 1979;35;2; 181-186.

89. Chandley A.C., Edmond P., Christie S. et al. Cytogenetics and infertility in man. I. Karyotype and seminal analysis.// An. Hum. Genet., 1975; 39; 231252.

90. Chandley A.C., Fletcher J.M. Centromere staining of meiosis in man.// Hum. Gen., 1973;18; 247-252.

91. Charny C. W. Effect of varicocele on fertility, results of varicocelectomy.// Ferti. Steril.,1962;13;47-56.

92. Chemes, H.E., Brugo Olmedo et al. Ultrastructural pathology of the sperm flagellum: association between flagellar pathology and fertility prognosis in severely asthenozoospermic men.// Hum. Reprod.,1998;13; 2521-2526.

93. Chen A.T. L., Falek A. Cytological evidence for the association of the short arms of the X and Y chromosomes in the human male.// Nature, 1971;232; 555-556.

94. Chen CH, Lee SS, Chen DC et al. Apoptosis and kinematics of ejaculated spermatozoa in patients with varicocele// J. Androl., 2004; 25;3; 348-353.

95. Cooke J., Hargreave T. et al. Understading the genes involved in spermatogenesis: a progres report.// Fert. Steril., 1998;69;6; 989-1013.

96. De la Chapelle A. The ethyology of maleness in XX men. // Hum. Genet., 1981; 58;105-116.

97. De la Chapelle et al.// Clin. Genet., 1977; 11;91-106.

98. De Rooij D.G. Regulation of the proliferation spermatogonial stem cells.//Sci., 1988; 10; 181-194.

99. De Roux N., Young J. et al. A family with hypergonadotpopic hypogonadism and mutation in the gonadotropin releasing hormone receptor.//New Eng. J. Med.,1997;337;1597-1602.

100. Dfeker H.W., Strafton W.G. et al. A controlled triad of the use of eritromicin for men with astenospermia.// Internat. J. Androl., I984;7;5; 383-388.

101. Diemer Т., Desjardins C. Developmental and genetic disorders in spermatogenesis// Hum. Reprod. Upd., 1999;5;2;120-140.

102. Domenice S. et al. // Med. Sci. Monit., 2001;7;2;238-241.

103. El-Segini Y, Schill WB et al. Assessment of sperm functions in infertile patients with varicoceles// Andrologia, 2002; 34(5);291-295.

104. Ferguson-Smith M.A. Meiosis in the human male. // Chromosomes today, 1976; 5;33-41

105. Fraser L. R., Hosseini R. et al. TCP-11 the product of a mouse t-complex gene, plays a role in stimulation of capacitation and inhibition of the spontaneous acrosome reaction.//Mol. Reprod. Dev., 1997;48;3; 375-382.

106. Fryer A. The XY girl. In: Gynecology of the children and adolescents, 1998; Ch. 12; 190-213.

107. Genuardi M., Bardoni B. et al. Dicentric chromosome Y associated with Leydig cell agenesis and sex reversal.// Clin. Genet., 1995;47; 38-41.

108. Glezerman, M., Bernstein, D. et al. Polyzoospermia: a definite pathologic entity.// Fertil. Steril., 1982;38; 605-608.

109. Goncharov et al. Testicular endocrine function and spermatogenesis in men after short term radiation exposure in the vicinity of Chernobyl.// Vlth International Congress of Andrology, Salzburg, 25-29 May, 1997.

110. Gorpinchenko et al. Semen parameters of clean-up workers of Chernobyl accident.// Vlth International Congress of Andrology, Salzburg, 25-29 May, 1997.

111. Gromoll J., Simoni M. et al. Functional and clinical consequences of mutations in the FSH receptor.// J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 125; 177182.

112. Guttenbach M., Engel V. et al. Analysis of structural and numerical chromosome abnormalities in sperm of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. A review.// Hum. Genet., 1997; 100; 1; 1-21.

113. Guttenbach M., Schakowski R. et al. Incidence of chromosome 3,7,10,11,17 and X disomy in mature human sperm nuclei as determined by nonradioactive in situ hybridization.// Hum. Genet., 1994; 93; 1; 7-12.

114. Hahn E.W., Feingold S.M. et al. Recovery from Aspermia Induced by Low-Dose Radiation in Seminoma Patients.// Cancer, 1982; 50; 337-340.

115. Haines GA, Hendry JH et al. Germ cell and dose-dependent DNA damage measured by the comet assay in murine spermatozoa after testicular X-irradiation// Biol reprod, 2002;67;3;854-861.

116. Handel, M.A. and Hunt, P.A. Sex chromosome pairing and activity during mammalian meiosis.// Bioessays,1992;14; 817-822.

117. Handelin J.P., Levilliers J. et al. X-chromosome-linked Kallmann"s syndrome.//J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993;76;827-831.

118. Hawkins J.R. Mutational analysis of SRY in XY females.// Hum. Mutation, 1993;2; 347-350.

119. Heller E.G., Clermont Y. Spermatogenesis in man: an estimate of its duration.// Science, 1963; 140; 184. New developments in moleculargenetics.// World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecology, Helsinki,1998;WS.75.

120. Henegariu O., Hirschmann P. et al. Rapid screening of the Y chromosome in idiopathic sterile men, diagnostic for deletions in AZF, a genetic Y-factor expressed during spermatogenesis.// Andrologia,1994;26;97-106.

121. Herman Tournaye, Catherine Staessen et al. No evidence for a decreased fertilizing potential after in-vitro fertilization using spermatozoa from polyzoospermic men.//Hum. Reprod.,1997;12;10; 2183-2185.

122. Hulten M. 1972. Paris Conference (1971) standartization in human cytogenetics. Birth defects. Original article series, 8; 7. N. Y., Nat. Foundation.

123. Ibrahim A.A., Awad H.A. et al. Bilateral testicular biopsy in men with varicicele.// Fertil. Steril.,1977;28; 663-667.

124. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones.// Mol. Cell Endocrinol., 1996; 125; 143-149.

125. Joel C.A., Gibor Y. New etiologic aspects of habitual abortion and infertility with special reference to the male factor.// Fertil. Steril., 1966; 17; 374-380.

126. Kadam A.L., Fateh M. et al. Fertilization antigen (FA-1) completely blocks human sperm binding to human zona pellucida: FA-1 antigen may be a sperm receptor for zona pellucida in humans.// J.Reprod.Immun.,1995;29;l; 19-30.

127. Kamiguchi Y, Tateno H. Radiation- and chemical-induced structural chromosome aberrations in human spermatozoa// Mutat Res., 2002;504(1-2);183-191.

128. Kremer H., Kraaij R. et al. Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutations of the lutenizing hormone receptor gene.// Nature Gen., 1995;9; 160-164.

129. Kurilo L.F., Chapoval N.V. et al. Mitotic and meiotic chromosome studies in 140 infertile males with spermatogenesis disturbances.// Abstr. Int. Conf. Europ. Soc. Hum. Genet. (ESHG),26th An. Meet., Paris, 1994; 126.

130. Lachaud C., Tesarik J. et al. Apoptosis and necrosis in human ejaculated spermatozoa// Hum Reprod., 2004; 19;3; 607-610.

131. Lauman L.C., Cohen D.P. et al. Mutations in gonadotropin releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism.// Nature Genet. (Letters),1998;18;14-15.

132. Licht P., Wildt L. Luteal and extraluteal receptors for hCG and LH// Zentralb Gynaekol., 1998; 120;98-105.

133. Lieblich J.M., Rogol A.D. et al. Syndrome of anosmia with hypogonadotropic hypogonadism (Kallman syndrome)// Am. J. Med., 1982;73; 506-519.

134. Lyon M. Epigenetic inheritance in mammals. // Trends in Genet., 1993;9;4; 123-129.

135. Macomber D., Sanders B. The spermatozoa count. Its value in the diagnosis, prognosis, and treatment of sterility.// N Engl J Med, 1929;200; 981-990.

136. Мак V.and Jarvi K.A. The genetics of male infertility.// J. Urol., 1996; 156; 1245-257.

137. Maura A., Pino A. Induction of sperma abnormalities in mice by norfloxacin.//Mutat. Res.,1991;264;4; 197-200.

138. Mazo E. В., Tirsi K.A. et al. The effect of two models of experimental varicocele (ELV) on spermatogenesis.// Eur. Urol., 2000; 38; 528.

139. Mazo E. В., Tirsi K.A. et al. The quantitative karyological analysis (QKA) of immature germe cells (IGC) of semen of fertile and infertile men with varicocele (V).// Eur. Urol., 2000; 38; 529.

140. Meitinger t., Heye B. et al. Definitive localization of X-linced Kallman syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia) to Xp22.3 closelineage to the hypervariable repeatsequence CR1-S2.32.// Am. J. Hum. Genet., 1990;47; 664-669.

141. Moreau N., Teyssier M. et al. A new case of (Y; 1 )balansed reciprocal translocation in an infertile man with Hodgkins disease.// J.Med.Genet., 1987;24;6; 379-380.

142. Narayan P. et al. Varicocele and male subfertility.// Fertil steril., 1981; 36; 1; 92-97.

143. Nieschlag E, Hertle L et al. Update on treatment of varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica// Hum Reprod, 1998; 13(8); 2147-2150.

144. Octavio Dias-Gutierrez Ureaplasma urealyticum. Diagnosis by PCR in infertile men and its clinic relevance.// J. of Andrology American Society of Andrology, Jan./Febr. 1999; abstr. 52; 38.

145. Ogata Т., Matsuo N. et al. A ring X chromosome, 46,Y,r(X)(p22.33q28),as a cause of extreme short stature in a male.// Am.J.Med., 1990;35; 241-244.

146. Onozawa M, Endo F et al. Clinical study of varicocele: statistical analysis and results of long-term follow-up// Jnt J Urol, 2002;9;455-461.

147. Page D.C. Sex reversal: deletion mapping the male-determining function of the human у chromosome.// Cold Spring Harbor symp. Quart. Biol., 1986;51; 229-235.

148. Page D.C., mocher R. et al. The Sex-Determining region of the Human Y chromosome encodes a finger protein.// Cell,1987;51; 1091-1104.

149. Pasqualotto FF et al. Relatinship between oxidative stress, semen characteristics, and clinical diagnosis in men undergoing infertility investigation// Fertil Steril, 2000; 73; 459-464.

150. Pedersen H. and Rebbe H. Absence of arms in the axoneme of immobile human spermatozoa.// Biol. Reprod., 1975; 12; 541.

151. Petit Ch., de la Chapelle et al. An abnormal terminal X-Y interchange accounts for most but not all cases of human XX maleness.// Cell., 1987;49;595-602.

152. Pohlschmidt M., Rappold G. et al. Ring Y chromosome: molecular characterization by DNA probes.// Cytogenet. Cell Genet., 1991;56; 65-68.

153. Potts J.M., Sharma R.K. and al. Ureaplasma urealyticum infection in men is associated with abnormal seminal reactive oxygen levels and absence of leukocytospermia.//# # # # abstr. 95, 49.

154. Rawe V.Y., Galaverna G.D.et al. Incidence of tail structure distorions associated with dysplasia of the fibrous sheath in human spermatozoa// Hum. Reprod.,2001;16;5; 879-886.

155. Ricci G., Perticarari S. et al. Apoptosis in human sperm: its correlation with semen quality and the presence of leukocytes// Hum Reprod., 2002; 17; 10; 2665-2672.

156. Said TM, Paasch U. et al. Role of caspases in male infertility// Hum Reprod Update, 2004; 10;1; 39-51.

157. Sasagava I., Nacada Т., Adachi Y. et al. Y-autosome translocation associated with azoospermia// Scand. J. Urol. Nephrol., 1993; 27; 285-288.

158. Sasagawa I., Terada Т., Katayama Т., Sakamoto H. Ultrastructure of the testis in an XX-male with normal plasma testosterone.// Andrologia, 1986; 18 ; 361-367.

159. Schill, W.B. and Feifel, M. Low acrosin activity in polyzoospermia// Andrologia, 1984; 16; 589-591.

160. Schill, W.B. Determination of active, non-zymogen acrosin, proacrosin and total acrosin in different andrological patients.// Arch. Dermatol. Res., 1990;282; 335-342.

161. Schill, W.B., Topfer-Petersen, E. et al. The sperm acrosome: functional and clinical aspects.// Hum. Reprod., 1988;3; 139-145.

162. Schnieders F., Dork T. et al. Testis-specific protein, Y-encoded (TSPY) expression in testicular tissues.// Hum. Mol. Genet.,1996;5; 1801-1807.

163. Schraman P., Schopf R.E. et al. Josamycin concentration in human ejaculate and its influence on sperm motility a contribution to antibiotic therapy in andrological patients.// Andrologia, 1998;20;6; 521-525.

164. Schramm P. et al., Josamycin concentration in human ejaculate and its influence on sperm motility a contribution to antibiotic therapy in andrological patients.//Andrologia, 1988;20;6; 521-525.

165. Sikka S.C., Armstrong J.S. and al. Role of bacterial pathogens in male factor infertility.// J. of Andrology American Society of Andrology, Jan./Febr. 1999; abstr.57; 40.

166. Singer, R., Sagiv, M. et al. High sperm densities and the quality of semen.//Arch. Androl., 1979;3; 197-200.

167. Sultan C., Lumbroso S. LH receptor defects. Elservier Science B.V. All rights reserved. Fertility and Reproductive Medicine. Ed. R.D. Kempers, J.Cohen, A.F. Haney and J.B. Younger, 1998;769-782.

168. Thonneau P. et al. The effect of male heat exsposure on time to pregnancy.// Vlth International Congress of Andrology, Salzburg, 25-29 May, 1997.

169. Topfer-Petersen, E., Volcker, Ch. et al. Absence of acrosome reaction in polyzoospermia.//Andrologia, 1987; 19; 225-228.

170. Tournaye et al. No evidence for a decreased fertilizing potential after in-vitro fertilization using spermatozoa from polyzoospermic men.// Hum. Reprod., 1997; 12; 10; 2183-2185.

171. Urata K, Narahara H et al. Effect of endotoxin-induced reactive oxygen species on sperm motility// Fertil Steril, 2001; 76; 163-166.

172. Vogt P. Y chromosome function in spermatogenesis.// In: Spermatogenesis-Fertilization-Contraception. Molecular, cellular andendocrine events in male reproduction. Springer Verlag, NY, 1992;4; 226257.

173. Vogt P.H., Edelmann A. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yqll.// Hum. Molec. Genetics, 1996;5;7; 933-943.

174. Yanagimachi R. Mammalian fertilization.// The physiology of reprodaction. N.Y.; L.:Raven Press, 1994,189-317.

175. Yanagimachi R. Mechanisms of fertilization in mammals. Fertilization and embryonic defelopment in vitro.// N.Y.; L.:Plenum Press, 1981, 82-184.

176. Yauk CL, Dubrova YE et al. A novel single molecule analysis of spontaneous and radietion-induced mutation at a mouse tandem repeat locus// Mutat Res., 2002;500(1-2);147-156.

177. Yurov Y.B., Saias M.J. et al. Rapid chromosomal analysis of germ line cells by FISH: an investigation of infertile male with large-head spermatozoa.// Molec. Hum. Reprod., 1996; 2;9; 665-668.

178. Zhang J.S., Yang-Feng T.l. et al. Molecular isolation and characterization of an expressed gene from the human Y chromosome.// Hum. Mol. Genet., 1992;1; 717-726.