Изучение травы Inula viscosa (L.) с целью создания экстракта и геля для местного и наружного применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Мусса Рамадан

• Мусса Рамадан
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Мусса Рамадан

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ботаническая характеристика продуцента БАС Inula viscosa

1.2 I.viscosa как источник биологически активных веществ

1.3 Биологическая активность БАС I.viscosa

1.4 Разработка противовоспалительных и ранозаживляющих средств растительного происхождения

1.5 Продуценты рода Inula

1.6 Аппликационные мазевые лекарственные формы для лечения ран

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1 Лекарственное растительное сырье

2.1.2 Вспомогательные вещества и стандартные образцы

2.2. Методы исследования

2.2.1 Идентификация лекарственного растительного сырья I.viscosa

2.2.1.1 Макроскопический анализ

2.2.1.3 Определение наличия в сырье некоторых групп БАС

2.2.1.4 Числовые показатели

2.2.2 Методики фитохимического исследования состава БАС в траве I.viscosa

2.2.2.1 Исследование БАС травы I.viscosa методами УФ-

спектрофотометрии и ТСХ

2.2.2.2. Методика фракционирования БАС целевого фрагмента метаболома I. viscosa в различных растворителях

2.2.2.3 Изучение фитохимического состава травы I.viscosa методом

УВЭЖХ/МС

2.2.2.4 Методика определения качественного состава летучих компонентов I.viscosa

2.2.2.5 Методика определения эфирного масла

2.2.3 Стандартизация сырья I.viscosa, жидкого экстракта и геля

2.2.4 Технологические методы исследования

2.2.4.1 Методики определения технологических характеристик травы I.viscosa

2.2.4.2 Разработка способа получения жидкого экстракта

2.2.4.3 Методики определения показателей качества жидкого экстракта

2.2.4.4 Методика оценки фармацевтической доступности БАС из «Жэтривис-гель»

2.2.5 Методы определения биологических свойств БАС I.viscosa,

«Жэтривис» и «Жэтривис-гель»

2.2.5.1 Методика скрининга биологической активности in silico

2.2.5.2 Методика оценки противовоспалительной активности с помощью СФБТС

2.2.5.3 Микробиологические исследования

2.2.5.4 Определение биологической активности in vivo

2.2.6 Статистическая обработка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ГЛАВЕ

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТРАВЫ INULA

VISCOSA

3.1 Обоснование выбора вида сырья I.viscosa

3.1.1. Оценка содержания экстрактивных веществ в траве I.viscosa

3.1.2 Изучение содержания целевых БАС в сырье I.viscosa

3.2. Морфология, макро- и микроскопические признаки травы I.viscosa

3.3. Качественные реакции

3.4. Изучение БАС целевого фрагмента метаболома травы I.viscosa

3.4.1 Установление подлинности сырья I.viscosa методами УФ-спектрофотометрии и ТСХ

3.4.2 Изучение фитохимического состава травы I. viscosa методом УВЭЖХ/МС

3.4.3 Определение содержания летучих компонентов в траве I.viscosa

3.5. Числовые показатели травы I.viscosa

3.6 Разработка методик количественного определения действующих веществ в сырье I.viscosa приемлемых для сквозной стандартизации

3.6.1. Разработка методики определения содержания суммы фенольных соединений

3.6.2. Разработка методики определения содержания суммы флавоноидов в сырье

3.7 Обоснование биологической активности БАС I.viscosa in silico

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЖИДКОГО

ЭКСТРАКТА ТРАВЫ INULA VISCOSA И ГЕЛЯ НА ЕГО ОСНОВЕ

4.1. Разработка технологии жидкого экстракта травы I.viscosa

4.1.1 Технологические характеристики сырья I.viscosa

4.1.2. Разработка способа получения жидкого экстракта из травы

I.viscosa (1:1)

4.1.3 Стандартизация жидкого экстракта I.viscosa (1:1) «Жэтривис»

4.2. Обоснование содержания экстракта I.viscosa в составе

аппликационных ЛФ методами in vitro и in vivo

4.2.1 Определение бактериостатической и фунгистатической активности «Жэтривис» в опытах in vitro

4.2.2 Установление противовоспалительной активности с использованием специфической биотест-системы in vitro

4.2.3 Установление противовоспалительной активности «Жэтривис» in vivo на модели острого воспаления

4.3. Разработка состава и технологии аппликационной лекарственной формы с экстрактом травы I.viscosa «Жэтривис-гель»

4.3.1. Разработка состава аппликационной формы

4.3.2. Разработка технологии «Жэтривис-гель»

4.4. Стандартизация «Жэтривис-гель»

4.4.1. Разработка методики количественного определения суммы флавоноидов в «Жэтривис-гель»

4.4.2. Микробиологическая чистота «Жэтривис-гель»

4.4.3 Изучение стабильности «Жэтривис-гель»

4.5. Биофармацевтические исследования «Жэтривис-гель»

4.5.1. Изучение кинетики высвобождения флавоноидов из «Жэтривис-

гель»

4.5.2 Подтверждение специфической активности «Жэтривис-гель» на модели термического ожога

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1- Идентификация сырья

Приложение 2 - Детализация БАС I.viscosa ЦНФМ методом УВЭЖХ.. 143 Приложение 3 - Летучие компоненты извлечения из травы I.viscosa

Приложение 4 - проект НД Inula viscosae herba

Приложение 5 - Отчет о валидации

Приложение 6 - Отчет о валидации

Приложение 7 - Инструкция по сбору и сушке травы Inulae viscosa

Приложение 8 - НД Девясила липкого травы экстракт жидкий (1:1)

«Жэтривис»

Приложение 9 - НД «Жэтривис -гель»

Приложение 10 - Отчет о валидации

Приложение 11 - Биологические методы исследования

Приложение 12 - Акты внедрений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение травы Inula viscosa (L.) с целью создания экстракта и геля для местного и наружного применения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Согласно данным ВОЗ около 4/5 населения Земли применяют лекарственные препараты (ЛП) на основе лекарственных растений. Лекарственные средства (ЛС) растительного происхождения широко используют в странах Ближнего и Среднего Востока, в том числе в Сирии. Социально-экономическое положение в регионе ориентирует фармацевтическую отрасль на внутренние ресурсы, что способствует поиску новых видов отечественного сырья из числа средств этномедицины.

Обзор научной литературы о применении антимикробных и ранозаживляющих препаратов, содержащих биологически активные соединения (БАС) растений свидетельствует о широком использовании девясила липкого Inula viscosa (L.) (I.viscosa) этномедициной. Водные извлечения из высушенных листьев I.viscosa применяют для лечения ран в качестве противовоспалительного, антимикробного и ранозаживляющего средства.

Изучение сырья I.viscosa и разработка жидкого экстракта и геля для местного и наружного применения являются актуальной задачей фармацевтической науки и позволят обеспечить население Сирии современными отечественными ЛП.

Степень разработанности темы

Изучены химический состав эфирного масла (M.Nasser с соавт., 2014, L.Alalan с соавт., 2015, E.Hwija с соавт., 2018) и флавоноидов (V.Hernandez с соавт., 2007.), антимикробная активность БАС (A.Zinab с соавт., 2015) в сырье I.viscosa. В доступной литературе нет сведений о фармакогностических характеристиках I. viscosa, произрастающего в Сирии, технологии получения и стандартизации качества препаратов на его основе.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - фармакогностическое изучение нового вида сырья

I.viscosa произрастающего в Сирии и разработка технологии получения

жидкого экстракта и геля на его основе.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать сведения научной литературы о ботанических особенностях I.viscosa, химическом составе, биологической активности веществ целевого фрагмента метаболома и перспективах его медицинского использования;

2. Изучить морфолого-анатомические признаки и числовые показатели травы

I. viscosa;

3. Изучить состав БАС целевого фрагмента метаболома и обосновать in silico разработку лекарственных препаратов на основе I. viscosa;

4. Разработать методики количественного определения БАС в сырье I. viscosa приемлемые для сквозной стандартизации жидкого экстракта и аппликационной лекарственной формы на его основе;

5. Разработать способ получения жидкого экстракта травы I.viscosa, определить показатели его качества и установить биологическую активность in vitro и in vivo;

6. Разработать состав и технологию аппликационной лекарственной формы -гель с жидким экстрактом травы I.viscosa, определить показатели его качества и биофармацевтические характеристики в опытах in vitro и in vivo;

7. Разработать проект Инструкции по сбору и сушке травы I. viscosa и проекты НД: «Девясила липкого, трава», «Девясила липкого травы экстракт жидкий - «Жэтривис», «Жэтривис-гель».

Научная новизна

Впервые проведено фармакогностическое изучение I.viscosa, произрастающего в Сирии. Установлены диагностические признаки нового вида сырья Inulae viscosae Herba, нормы числовых показателей качества и технологические характеристики.

С использованием методов УВЭЖХ, ГЖХ МС, УФ-СФМ, ТСХ изучен целевой низкомолекулярный фрагмент метаболома I.viscosa.

Методами компьютерного моделирования in silico выявлены, среди БАС содержащихся в I.viscosa, потенциально обладающие репаративным, противовоспалительным и антимикробным действием.

Впервые разработаны технологии получения жидкого экстракта травы I. viscosa и геля на его основе, предложены методики для контроля их качества.

На моделях in vitro с помощью специфических ферментных биотест -систем (СФБТС) и штаммов микроорганизмов, обоснована разработка геля, противовоспалительная и репаративная активность которого, а также биологическая безвредность подтверждены на лабораторных животных in vivo.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования расширяют представления о возможностях использования БАС целевого фрагмента метаболома I. viscosa в целях создания лекарственных препаратов. В результате экспериментов разработаны проект НД «Девясила липкого, трава», способ получения жидкого экстракта - «Девясила липкого травы экстракт жидкий - Жэтривис» и проект НД на него, состав и технология получения препарата - «Жэтривис-гель» и проект НД на него.

Технология заготовки нового вида растительного сырья, оформлена в виде проекта «Инструкции по сбору и сушке травы девясила липкого».

Разработаны методики контроля качества травы I.viscosa, фармацевтической субстанции, получаемой из этого сырья - жидкого

экстракта травы I.viscosa «Жэтривис» и аппликационной лекарственной формы - «Жэтривис-гель».

Положения, выдвигаемые на защиту

1) Фармакогностическая характеристика I.viscosa, произрастающего в Сирии и нового вида растительного сырья - Inulae viscosae herba;

2) Обоснование разработки ЛП, содержащих БАС I.viscosa на основе результатов изучения их состава и биологической активности in silico;

3) Результаты разработки методик сквозной стандартизации качества сырья I.viscosa и препаратов на его основе;

4) Способ получения и стандартизация качества «Жэтривис»;

5) Обоснование создания аппликационной ЛФ - геля с экстрактом I. viscosa с помощью методов in vitro и in vivo;

6) Состав, технология получения и стандартизация качества «Жэтривис-гель»;

7) Данные по исследованию специфической активности «Жэтривис-гель» в опытах in vivo на лабораторных животных.

Методология и методы исследования

Методология исследования базируется на ключевых технологических и биофармацевтических положениях современной фармации. При выполнении диссертационной работы использованы методы анализа, принятые в современной фармацевтической науке и практике: физико-химические, биологические, фармакогностические и технологические. Был использован подход к контролю качества продукции медицинского применения, предусматривающий сквозную стандартизацию сырья, фармацевтической субстанции и готовой ЛФ.

Достоверность научных положений и выводов Достоверность сформулированных в диссертации выводов и научных положений основана на статистической обработке данных измерений, полученных с использованием современных физико-химических,

технологических и биологических методов in silico, in vitro и in vivo, а также сопоставимостью результатов последних.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационного исследования были доложены на VIII Междунар. науч. конф. Science4health 2017 (Москва, 2017); V науч.-практ. конф. с международным участием: «Молодые учёные и фармация XXI века» ФГБНУ ВИЛАР (Москва, 2017); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018); Апробация результатов диссертационной работы проведена на кафедре ОФиБМТ ФГАОУ ВО РУДН от 28.08.2018, протокол 307-04 №2.

Личный вклад автора заключается в том, что он инициировал тему по изучению лекарственного растения из флоры Сирии (страна приема), сформулировал цель и задачи исследования и разработал дизайн исследования. Автором проведены необходимые исследования, обработаны и систематизированы полученные результаты. Фрагменты диссертации, выполненные в специализированных научных центрах, осуществлялись с личным участием автора. Тексты тезисов, докладов, статей, автореферата и диссертационной работы написаны лично автором.

Внедрение результатов исследования

Полученные в ходе исследования результаты используются в процессе преподавания фармацевтической технологии и фармакогнозии (Акты об использовании в учебном процессе от 30.03.18 и 05.04.18 соответственно). Апробирована технология получения геля с экстрактом I.viscosa на производственном участке ЦКП (НОЦ) РУДН (Акт внедрения от 20.02.18).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с паспортом специальности 14.04.01-Технология получения лекарств и паспортом специальности 14.04.02-Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты диссертационной работы соответствуют области исследования специальностей, пунктам 3, 4, 6 паспорта специальности Технология

получения лекарств и пунктам 5, 6, 7 паспорта специальности Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Исследования выполнены в рамках договоров о Сотрудничестве между ФГАОУ ВО РУДН и ФГБНУ ВИЛАР и «О создании Научно-образовательного комплекса РУДН-ВИЛАР».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при министерстве науки и высшего образования России.

Объём и структура диссертации

Текст диссертации занимает 218 страниц компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы и трех глав экспериментальных исследований, выводов, списка цитируемой литературы, содержащего 164 источника, из которых 114 зарубежных, 12 приложений; в работе приведены 37 рисунков и 34 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ботаническая характеристика продуцента БАС Inula viscosa

Объектом исследования в нашей работе является девясил липкий или диттрихия клейкая (Inula viscosa (L.), Dittrichia viscosa (L.)) - растение, ареалом обитания которого являются страны Средиземноморья (рис. 1.1) [31,134,145], в которых, в том числе в Сирии проводится всестороннее изучение [83, 132,141, 144].

В своей естественной среде обитания I. viscosa произрастает по берегам рек, на горных склонах, иногда на песчаных почвах и каменистых побережьях. Вторичными местами обитания растения являются заброшенные поля, дороги,

Рисунок 1.1. Страны средиземноморского бассейна пустыри. I.viscosa великолепно приспосабливается к любым условиям обитания, что обеспечивает ему преимущество перед другими растениями [140,141].

В этномедицине стран средиземноморья листья I.viscosa широко используются для получения антибактериальных [80], противогрибковых [111,121], противовоспалительных [59,60,80,81] и ранозаживляющих средств [60,65].

Систематика продуцента представлена на рисунке 1.2:

Отдел Цветковые (Magnoliophyta)

Класс Двудольные (Magnoliopsyda)

Порядок Астроцветные (Asterales)

Семейство Астровые (Asteraceae)

Род Девясил (Inula)

Вид Девясил липкий (Inula viscosa (L.)) / Диттрихия клейкая (Dittrichia viscosa (L.))

Царство: Растения

Отдел: Покрытосеме нные

Класс: Двудольные

Подсемейство Астровые

Подсемейство Цикориевые

Еще около 20 триб

|риба: Девясиловы

Роды Бузульник, Мать-и-мачеха и др.

е

Рисунок 1.2. Систематическое положение I.viscosa Inula viscosa (L.) является представителем семейства Asteraceae, включающего множество ценных лекарственных растений, которые активно используются в современной медицине. Это многолетнее растение, прямостоячее, стебель у основания часто одревесневает, имеет густое железистое опушение, высотой 40 - 130 см.

Нижние листья плоские, размером 30-70 х 2-30 мм, мелкозубчатые, различной формы как продолговато-ланцетной так и линейно-треугольной. Верхние листья плотно прилегают к стеблю, сидячие, влагалищные, с округленной или заостренной, верхушкой.

На цветоносах имеются редкие листовидные чешуйки, размером 1 - 2,5 мм. Обвертка, удлиненная длиной около 6-8 мм, диаметром около 5-6 мм с травянистым и плотным железисто-волосистым прицветником в верхней и

средней частях, волосистым в нижней части. Внешний прицветник 1-2 х 0,50,7 мм, вытянуто-треугольный. Внутренний прицветник 3,5 -7 (8) х 0,6 - 1 мм, линейно-ланцетный.

Женские цветки язычковые, трубчатые 4 - 4,5 мм длиной и язычком 8 -12 х 2,5 - 2,8 мм. Обоеполые цветки воронкообразные, 6 - 7,5 мм длиной 1,2 -1,5 мм в диаметре.

Завязь достигает в длину длиной 2 - 2,2 мм, а форма может быть, как обратнояйцевидной, так и эллиптической, длиной 1,8 - 2 мм. Плод цилиндрической формы - семянка имеет на верхушке железистые волоски. Сердцевина цветоложа имеет частозубчатый венчик [31,144].

I.viscosa обладает приятным характерным запахом. Молодые стебли и листья покрыты железистыми волосками, которые выделяют липкий, сильно пахнущий секрет. Листья обладают длинными защитными волосками, многочисленными железистыми волосками и устьичными комплексами как на абаксиальной, так и на адаксиальной поверхностях. Плотность железистых волосков, в среднем, составляет 14 волосков/мм2 на абаксиальной поверхности листа и 11 волосков/мм2 на адаксиальной поверхности. Защитные волоски имеют сложную структуру, и сохраняют секретирующую способность на протяжении всего срока жизни листа. Железистые волоски выделяют липиды, полисахариды, флавоноиды и белки [133,134,140,159].

Новые листья начинают появляться в конце марта. Эти листья расположены на нижних частях стеблей, на которых еще остаются сухие листья с прошлого года. К середине апреля листья увеличиваются до 3 см в ширину, а к концу апреля новые листья имеют длину 8-10 см и плотно покрывают нижнюю половину всех стеблей и некоторые верхушки на 30 %. В середине мая некоторые листья достигают своего полного размера. В конце мая все растения покрываются новыми полностью развитыми листьями на 8090%, и в то же время появляются новые листья. Летом и начале осени на растениях непрерывно появляются новые листья, и до конца октября остается много крупных здоровых зеленых листьев.

К середине ноября большинство листьев высыхает и это состояние сохраняется на протяжении всей зимы, до конца марта, когда начинают прорастать новые листья.

Цветочные бутоны появляются в конце июля. С 10 августа большинство цветков распускаются и приобретают ярко-желтый цвет. Новые цветки продолжают появляться до середины октября. В начале ноября немного желтых цветков и зеленых листьев все еще присутствуют, но большая часть растений приобретает темно -желтый/коричневато-серый цвет, с тех пор как листья и цветки начинают стареть.

В начале октября наблюдаются первые зрелые плоды семянки с хохолком. Зрелые плоды присутствуют до начала ноября. После ветер разносит семена, но сухие коробочки остаются на стеблях в течение всей зимы.

В самых южных странах естественного ареала обитания I. viscosa начало цветения начинается раньше, начиная с июня. Однако в пределах одной популяции начало цветения у этого вида может отличаться на 15-20 дней [141].

Таким образом, использование листьев в этномедицине оправдано ручным сбором и длительной вегетацией. В целях промышленной заготовки сырья I.viscosa оправдана заготовка травы в период до зацветания. Скашивание на высоте 35-40 см от верхушек побегов, будет замедлять процесс бутонизации.

1.2 I.viscosa как источник биологически активных веществ

Исследованию химического состава I.viscosa посвящены многочисленные публикации в зарубежных источниках, основная часть которых рассматривает состав эфирного масла растения [62, 85, 90 ].

Так, итальянские ученые проводили исследования состава эфирного масла I. viscosa, собранного в четырех различных районах Апулии (провинция в Южной Италии) [112]. Масло выделяли методом дистилляции с использованием прибора Клевенджера из свежих листьев и соцветий растения. Дистилляция проводилась в течении 3 часов, после чего выделяли эфирное

масло, обрабатывая дистиллят гексаном. Химический состав масла установлен при помощи ГХ и подтвержден с использованием Н1-ЯМР. Выход масла составил 0,37% и его состав различается у цветков и листьев. Эфирное масло, выделенное из цветков, содержало значительное количество монотерпеновых соединений, сесквитерпеновых углеводородов и ненасыщенных ароматических соединений. В составе эфирного масла, выделенного из листьев, в большем количестве присутствовали кислородсодержащие сесквитерпеновые соединения. [112]. Методом ГХ-МС установлено наличие в экстрактах I.viscosa костовой, изокостовой, илликовой кислот, а также томентозина, инувисколида [77,120].

Состав эфирного масла, выделенного из растения I.viscosa (Ь.), также изучался исследователями из Алжирского университета [100]. В ходе эксперимента эфирное масло растения было получено двумя способами -гидродистилляцией и паровой перегонкой. Полученное масло было исследовано с использованием ГХ-МС. В результате, было установлено, что состав масел, полученных различными способами, неоднороден. Эфирное масло (метод гидродистилляции) имело характерный состав, в нем присутствовали: линоленовая кислота (7,80%); пальмитиновая кислота (5,38%); бутилгидрокситолуол (4,11%); 12-карбоксиэудесма-3,11(13)-диен (28,88%) и фокиенол (3,37%). В другом образце эфирного масла (метод перегонка с водяным паром) присутствовали: 2,3-дидегидрокостовая кислота (3,25%); бутилгидрокситолуол (2,63%); 12-карбоксиэудесма-3,11(13)-диен (56,81%) и пентакосан (2,31%). Изображения некоторых, из вышеназванных структур приведены на рисунке 1.3.

Изокостовая кислота Фокиенол Неролидол

Рисунок 1.3. Компоненты эфирного масла I.viscosae

Приведенные данные коррелируют с результатами изучения состава эфирного масла ¡Мзеозав в Сирии [61,92,130] и Иордании [55,58].

В составе эфирного масла ¡Мзоозав, произрастающего на территории Ливана [72] 16% всех компонентов составлял эпибициклооксифелландрен

(III).

Из эфирного масла ¡Мзеоза, в эксперименте [146] был выделен инулоксин А (рис. 1.4), структура которого была доказана методами УФ-, ИК-спектроскопии.

Рисунок 1.4. Химическая структура инулоксина А При дальнейшем изучении сесквитерпеновых компонентов, входящих в состав метаболома I.viscosa, учеными [67] были выделены и установлены структуры би- и трициклических сесквитерпеновых лактонов, получивших названия инулиноксинов С и Д (рис. 1.5).

Ме Н

О

НО, Н

Н

Х^О

О

ОН Н \\ Н

1 2 Рисунок 1.5. Структуры инулиноксинов С (1) и Д (2)

Эфирное масло растения, произрастающего на территории Корсики, имеет несколько отличный состав [78]. Анализ, проведенный с использованием ГХ-МС и 13С-ЫМК, продемонстрировал, что в выделенном образце содержится 71 компонент. Основными составляющими являются фокиенол (21.1%), (Е)-неролидол (8.6%) и эудесм-6-ен-4а-ол (6.2%).

Содержание неролидола, производных сесквитерпеновых и флавоноидных соединений в девясиле липком, собранном на территории Валенсии (Испания), было установлено с использованием газовой хроматографии и 13СКМЯ [147].

В научных публикациях встречаются данные о широком спектре соединений флавоноидной и сесквитерпеновой [79,142,161], а также тритерпеновой [98] структуры, содержащихся в надземных частях I.viscosa. Так, в извлечениях, полученных из растений, собранных во Франции, Испании и Турции, были обнаружены 9 новых флавоноидов [159].

Как уже было упомянуто выше, листья растения обильно покрыты железистыми волосками, которые выделяют сложную, вязкую смесь, в составе которой обнаружены многочисленные сесквитерпеновые кислоты и агликоны флавоноидов [113,133].

Исследования, проведенные в университете Анкары [97] продемонстрировали содержание достаточно большого количества флавона гиспидулина (4,5,7-тригидрокси-6-метоксифлавон) в цветках I.viscosae. Было установлено, что цветки I.viscosae содержат 0,151± 0,007 г/100 г от сухого веса сырья флавона гиспидулина.

В метанольном извлечении листьев I.viscosae были идентифицированы несколько полифенольных соединений, являющихся производными 1,3-дикофеилхиннойкислоты (1,3-diCQA) и проявляющих сильные антиоксидантные свойства. В Хорватии, методом СФМ, был определен количественный состав БАС метаболома I.viscosae в различных частях растения: фенольные кислоты 1,71 -5,92%, флавоноиды 0,157-0,498%, выявлено , что в листьях содержится наибольшее количество фенольных кислот 4,56-11,30% [119].

Были определены сезонные колебания концентраций продуктов первичного метаболизма (углеводов, липидов и белковых веществ) в надземных и подземных частях I.viscosa, произрастающего в Греции [126]. Установлено, что содержание растворимых углеводов во всех органах

растения, увеличивается в течении летнего периода, тогда как в этот же временной промежуток наблюдалось снижение содержания липидных фракций и крахмала. Также установлена корреляция между концентрацией азота и растворимого сахара в органах растения в периоды роста и развития растения.

1.3 Биологическая активность БАС I.viscosa

Оценка перспектив использования сырья I.viscosa представляется

актуальной, так как значительное количество статей, посвящено изучению биологической активности его БАС. Подтверждением интереса научного сообщества разных стран к данному продуценту являются исследования, опирающиеся на опыт этномедицины и современную информацию о целевом фрагменте метаболома I. viscosa (табл. 1.1.).

Таблица 1.1 - Основные направления изучения БАС I. viscosa

Страна Изучаемая биологическая БАС целевого фрагмента

исследований активность метаболома

Сирия Антимикробное, Эфирное масло

[57,164] фунгицидное действие

Иордания Противоязвенное, Сесквитерпены, эфирное

[54,63,108] абортивное, ранозаживляющее масло

Греция [133] Противогрибковое действие Флавоноиды, фенолы, липиды, терпены

Турция [70, Цитотоксичность, Сесквитерпеновые кислоты

157,158] генотоксичность на культуре растительных клеток, репеллентное

Алжир Антиоксидантное Фенолы (фениловый эфир

[84,109] кофеиновой кислоты, лигнаны), флавоноиды

Тунис [118] Противогрибковое действие, Антиоксидантное Фенолы, флавоноиды

Марокко [99] Сосудорасширяющее Фенолы - цинарин,

действие и хлорогеновая кислота

антигипертензивное

В таблице 1.1. обобщены данные исследований, проводимых в разных странах, по изучению БАС целевого фрагмента метаболома.

С древних времен, средства этнофармации на основе I.viscosa применяли для лечения ран и травм, ушибов и кишечных расстройств [145,149]. Извлечения из I.viscosa обладают противовоспалительной активностью и генерируют свободные радикалы, которые защищают от ферментативного и не ферментативного перекисного окисления липидов в модельных мембранах и показывают способность уничтожать радикал супероксида [140,148]. Есть данные, что БАС I.viscosa обладают противоязвенным и абортивным действием [63]. Контакт кожи с растением может вызывать аллергические реакции у людей, но оно также может вылечить кожные заболевания (например, отеки и хронические дерматиты) благодаря сильной противовоспалительной активности сесквитерпеноидов, илликовой кислоты и инувисколида, содержащихся в растениях этого вида [83,123]. Антимикотическая активность сесквитерпенов в экстракте листьев I.viscosa против дерматофитов обусловлена снижением содержания хитина, очень важной составляющей клеточной стенки гриба [86].

Экспериментально были доказаны противовоспалительный и антибактериальный эффекты. Практика лечения растяжений, травм и ушибов этномедициной стран обитания I.viscosa описана индийскими учеными [65].

Марокканскими и французскими учеными [76,127] были проведены исследования извлечений, полученных из растений, произрастающих в Марокко (в том числе и I. viscosa и применяющихся в традиционной медицине в качестве противоопухолевых агентов для оценки возможности использования их как перспективного источника сырья с целью разработки новых препаратов для терапии рака шейки матки. В результате серии проведенных экспериментов, гексановая и дихлорметановая фракции

извлечения I.viscosa продемонстрировали высокую степень цитотоксичной активности в отношении клеточных форм рака шейки матки, механизм которой заключался в ингибировании пролиферации и индукции апоптоза, исследование продолжается.

Палестинскими исследователями [52,53] было установлено, что спиртовое извлечение из I. viscosa обладает выраженным противомалярийным действием in vitro и in vivo. Оно способно препятствовать образованию в-гематина in vitro с эффективностью около 93% по сравнению со стандартным хлорохином, который дал 94% при сопоставимых концентрациях. Также в исследовании изучалась стабильность БАС спиртового извлечения I.viscosa. Результаты изучения стабильности показали, что извлечение сохраняет свою in vitro активность при хранении в условиях комнатной температуры. Это наблюдение имеет большую значимость, потому что не все экстракты растений стабильны. Фактор стабильности играет роль в развитии медицины, так, в южных странах обычно используют экстракт в целом, а в западных -преимущественно изолированные индивидуальные компоненты. В естественных условиях исследования показали, что спиртовое извлечение I.viscosa подавляло рост малярийного плазмодия в эритроцитах крови со скоростью около 96,6%, в концентрации, вызывающей 50% подавление роста организмов, 0,55 нг/мл. Подобный эффект связывают с содержанием значительного количества неролидола. Неролидол показывает более сильное ингибирование гипоксантина, в сравнении с хинином. Противомалярийную активность неролидола потенцируют другие эфирные масла, присутствующие в экстракте растения.

В Марокко и Турции проводились исследования [137,162] по изучению гипогликемической и гиполипидемической активности водного извлечения I.viscosa. В результате проведенных экспериментов на нормальных и диабетических крысах было установлено, что при однократном пероральном введении экстракта у подопытных животных в течении 1 -2 часов наблюдалось

заметное снижение уровня глюкозы в крови. При этом масса тела животных и уровень холестерина в крови оставался без изменений в течении 15 дней.

Исследователи некоторых стоматологических факультетов Германии и Нигерии [102,138], проводили изучение влияния водных извлечений из I.viscosa на возможность его использования в качестве антибактериального средства для профилактики и лечения инфекционных заболеваний полости рта. Было установлено значительное уменьшение бактериальной флоры на протяжении 8 часов после нанесения экстракта. При этом кислотно -защитные свойства эмали не нарушаются.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мусса Рамадан, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабаскин, Д. В. Флавоноидный состав нового лекарственного растительного средства для электрофореза в реабилитации больных остеоартрозом/ Д.В. Бабаскин, Л.И Бабаскина., Т.В Журавлева // В мире научных открытий. - 2017. - Т 9. - № 2-2. - С. 88-95.

2. Багирова, В. Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму/ В.Л. Багирова, Н. Б Демина, Н. А. Кулинченко //Фармация. - 2002. -№. 2. - С. 24-26.

3. Башкатов, С.А. Биологическая активность водных экстрактов цветков ромашки, малины, корневищ солодки и их сочетания / С.А. Башкатов, Е.И Новоселова, Р.Г.Фархутдинов // Вестник Башкирского университета. -2014. - Т. 19 - № 4. - С. 1212-1215.

4. Беликов, В.В. Избирательный метод анализа флавоноидов в фитохимических препаратах / В.В. Беликов, Т.В. Точкова, Л.Г. Колесник // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств : материалы докл. Всесоюз. конф. - М., 1991. - Т. 2, ч. 2. - С. 13 - 141-142с.

5. Бурцева, И. В. Фармакогностическое изучение шрота цветков ноготков после получения настойки: Автореф. дис. . канд. фарм. наук / И. В. Бурцева. Пермь, 2004. - 169 с.

6. Быков, В.А. Фармацевтическая технология. Руководство к лабораторным занятиям/В.А.Быков, Н.Б. Демина, С.А. Скатков, М.Н. Анурова // ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - С. 302.

7. Ващенко, Т. Н. Антимикробное действие пектинов и пектинсодержащих препаратов/ Т.Н. Ващенко, В.П.Степанян, В.П. Анисимова // Науч. тр. / Курский мед. ун-т. - 1997. - С. 185.

8. Видаль С. Лекарственные препараты в России //М.:«АстраФармСервис. - 2010. - Т. 200. - С. 1520.

9. Вовк, Г. В. Фитохимическое и фармакологическое исследование дистилляционного извлечения из листьев шалфея лекарственного /Г.В. Вовк, М. М. Мыга, О. Н.Кошевой, Ю. В. Верховодова, И. В. Киреев // Украшський бюфармацевтичний журнал. - 2016. -№.1. - С. 51-54.

10. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа: 11 -ое издание выпуск 1,2/ под ред. А. Р. Ананьева. А. Н. Обоймакова и др. - М.: Медицина. 1987-336 с, 1989-397 с.

11. Государственная фармакопея российской федерации. XIII-е изд. ч. 2,3 - М.: НЦЭСМП, 2015. - 1298 с.

12. ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН: программа PASS [Электронный ресурс]. -2003. - Режим доступа: http ://www.way2drug.com/PASSOnline/

13. Гуленков, А. С. Перспективы использования ротокана в медицинской практике /А.С. Гуленков // Сборник научных трудов Четвертой научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века». - 2016. - С. 424-429.

14. Деревянченко, Л. И. Новейший справочник лекарственных препаратов/Л.И.Деревянченко//Харьков.:Клуб семейного досуга. - 2008. -414с.

15. Дубашинская, Н. В. Лабазник вязолистный: химический состав и фармакологическая активность /Н.В. Дубашинская, А.А. Юркевич // Вестник фармации. - 2017. - Т. 4. - № 78. - С. 55-58.

16. Дурнова, Н.А. Фармакогностический анализ ЛРС/ Н.А. Дурнова, Н.В. Полуконова, Ю.В. Романтеева // Саратов: ИЦ «Наука», 2013 — 68с.

17. Жилина, И. В. Разработка состава и технология геля с экстрактом из цветков лабазника вязолистного для использования в качестве дерматопротектора/И.В. Жилина, Э. Ф. Степанова, Г.А. Голова//Фундаментальные исследования. - 2011. - Т. 2. - №. 9. - С.349-351.

18. Зацепина, Е. Е. Адаптивное и ремоделирующее действие масляного экстракта ромашки в эксперименте/Е.Е. Зацепина, М.Н., Ивашев, А.В., Сергиенко, Т. А. Лысенко, Т.Н. Щербакова// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. № 1. - С. 96-97.

19. Каухова, И. Е. Химия и технология фитопрепаратов /И.Е. Каухова, С.А. Минина //Гэотар-медицина»-М. - 2004. - 560с.

20. Кащенко, Н. И. Химический профиль и биологическая активность флавоноидов и фенилпропаноидов Nepeta cataría L. (Lamiaceae), интродуцированного в Восточной Сибири/ Н.И. Кащенко, Д.Н. Оленников// Химия растительного сырья. - 2016. - №. 2. - С. 25-32.

21. Косман, В. М. Сравнительное изучение содержания флавоноидов и кумаринов в некоторых препаратах ромашки аптечной/В.М. Косман, О.Н. Пожарицкая, А. Н. Шиков, В. Г. Макаров // Химия растительного сырья. -2015. - Т. 1. №. 2. - С. 107-112.

22. Краснюк, И. И. Фармацевтическая технология/И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова// М.:Академия, 2004. - 464с.

23. Крыжановский, С. А. Полный современный справочник лекарственных препаратов/ С.А. Крыжановский, М.Б. Вититнова//РИПОЛ КЛАССИК, 2005 - 1135с.

24. Куркина, А. В. Исследование флавоноидного состава цветков пижмы обыкновенной (Tanacetum vulgare L.)/ А.В.Куркина // Химия растительного сырья. - 2011. - Т. 4. - С. 209-212.

25. Курманова, Е. Н. Изучение противовоспалительной активности володушки золотистой травы экстракта сухого/ Е.Н. Курманова, Е.В. Ферубко,

A.И. Громакова// Сборник научных трудов Четвертой научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века». - 2016. - С. 387 - 390.

26. Ладыгина, Е. Я. Химический анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фармацевтических вузов / Е.Я. Ладыгина , Л. Н. Сафронич,

B. Э. Отряшенкова и др. Под ред. Н. А. Гринкевич, Л. Н. Сафронич // М.: Высшая Школа, 1983. - 176 с.

27. Мартынчик, И. А. Исследование фармакологической активности экстракта володушки золотистой (Bubleurum aureum L.) на модели хлоралгидратного сна/ И.А. Мартынчик, Е. В. Ферубко, В. К. Колхир // Сборник научных трудов Четвертой научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века». . - 2016. - С. 415 - 418.

28. Меньшутина, Н. В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства/Н.В. Меньшутина, Ю.В. Мишина,С.В. Алвес С.В//М.: Издательство БИНОМ. - Т.1. - 2012. - 328с.

29. Минина, С. А. Химия и технология фитопрепаратов/ С.А. Минина, И.Е. Каухова//М.:ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560с.

30. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия :учебник. - 3-еизд, перераб. и доп./ Д.А.Муравьева// - М.Медицина. 1991. - 560с.: ил.

31. Мусса, Рамадан Фармакогностическая характеристика сырья и целевого фрагмента метаболома Inula viscosa/ Рамадан Мусса, Н.В. Шинева,

C.Н. Суслина// Материалы V науч.практ.конф. «Молодые учёные и фармация XXI века» Сб. науч. трудов, М., ВИЛАР. - 2017. - С. 93-98.

32. Никитина, В. С. Сравнительное исследование антибактериальных свойств полифенолов из сухих экстрактов растений семейства Geraniaceae и семейства Rosaceae/ В.С. Никитина, Л. Ю. Кузьмина, Г.В. Шендель и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : материалы VIII Междунар. съезда «Фитофарм 2004» (Миккели, Финляндия, 21- 23 июля 2004 г.). - СПб., 2004. . - С. 492-496.

33. Парахонский, А. П. Лечение воспалительных заболеваний полости рта растительными препаратами/А.И. Парахонский // Материалы III Международной научно-практической конференции. Проблемы теории и практики современной науки. Научно-образовательное учреждение «Вектор науки». . - 2015. - С. 47-52.

34. Петрук, А. А. Фенольные соединения некоторых представителей рода Salix (Salicaceae) азиатской России/А.А. Петрук // Химия растительного сырья. - 2011. - Т. 4. - С. 181-185.

35. Пилько, Е. К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения/ Е. К. Пилько // Автореф. дис....д.ф.н. Москва, 1992. - 58 с.

36. Пономарева-Астраханцева Л.З. Метод экспериментального получения ран и язв // Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. - М., 1954 - С. 66-73.

37. Саргин, Б. В. Способ получения экстрактов из растительного сырья водно-жировой экстракцией натуральными экстрагентами/ Б.В. Саргин, Г. В. Бобков, С. А. Павлов // RU 2491947 С2- 2013.

38. Семкина, О. А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм эвкалимина: дис....к.фарм.наук:15.00.01/Семкина Ольга Александровна. - Москва, 2005. - 192 с.

39. Слюсар, О. И. Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом: дис. ... к.фарм.наук: 15.00.01/Слюсар Ольга Ивановна. -Москва, 2001. - 191с.

40. Спиридонова, Т.Г. Консервативное лечение ожоговых ран/ Т.Г.Спиридонова //Рус.мед. журн. 2001. - Т.9 - №13. - С. 560.

41. Степаненко, Б. Н. Химия и биохимия углеводов (моносахариды). Часть 1 : учеб. пособие/ Б. Н. Степаненко//М. : Высш. шк., 1977. - 222с.

42. Суслина, С. Н. Разработка составов и технологии мазей и геля с маслом Витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи: дис. ... к.фарм.наук: 15.00.01/ Суслина Светлана Николаевна. - Москва, 2000. - 186 с.

43. Тутельян, В. А. Биологически активные вещества растительного происхождения. флавонолы и флавоны: распространенность, пищевые источники, потребление/ В.А. Тутельян, Н.В. Лашнева // Вопросы питания. -2013. - Т. 82 - № 1. - С. 4-22.

44. Ферубко, Е. В. Исследование фармакологических свойств сабельника болотного экстракта сухого. Автореферат дис.. к. мед. н.:14.00.25/Ферубко Екатерина Владимировна//Улан-Удэ, 2009. - 23с.

45. Ферубко, Е. В. Влияние экстракта сабельника на течение острого артрита в эксперименте/Е.В. Ферубко, С.М. Николаев, А.Г. Мондодоев// Вестник Бурятского государственного университета. - 2008. - Т. 12. - С. 23 -26.

46. Ферубко, Е. В. Сабельник болотный - перспективное сырье для разработки фитопрепаратов/ Е.В. Ферубко, А. И. Багинская, Т. Е. Лескова, В. К. Колхир, Т. А. Сокольская, Т. М. Сидорова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. -Т. 11 - № 2. - С. 26-30.

47. Харборн, Дж. Биохимия фенольных соединений : пер. с англ./Д. Харборн// М. : Мир, 1968. - 448 с.

48. Хафизьянова, Р. Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии/ Р.Х. Хафизьянова, И. М. Бурыкин, Г. Н.Алеева//Казань:Медицина, 2006. - 374с.

49. Чирикова, Н. К. Хеморазнообразие и биологическая активность синантропных растений Сибири. I. Galeopsis bifida Boenn. (Lamiaceae)/ Н.К. Чирикова, Д.Н. Оленников // Химия растительного сырья. - 2016. - Т. 2. - С. 33-46.

50. Яковлев Г.П. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: Учебное пособие/ Г.П. Яковлев, К.Ф. Блиновой// Под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой. - Спб.: Спец. Лит, 2004. - 765с.

51. Abad Martinez, M. J. Anti-infectious activity in the Anthemideae tribe/ M. J. Abad Martinez, R. M. Lazaro, L. M. Bedoya del Olmo, P. Bermejo Benito // Studies in Natural Products Chemistry. - 2008. - Vol. 35. - P. 445-516.

52. Abu-Lafi, S. Pure Isolates and Preparative HPLC Fractions or Crude Extract of Inula viscosa: Effect on в-hematin Inhibition in vitro/ S. Abu-Lafi, M. Akkawi, Q.Abu-Remeleh, S. Jaber, M. Qutob [et. al.] // Pharm Pharmacol Int J. -2018. - Vol. 6, № 1. - P. 1-5.

53. Akkawi, M. Investigation of Traditional Palestinian Medicinal Plant Inula viscosa as Potential Anti-malarial Agent/ M. Akkawi, I.Abbasi, S. Jaber, Q. Aburemeleh, A. Naseredin, P. Lutgen// British Journal of Pharmacology and Toxicology -2014. - Vol. 5, № 5. - P. 156-162.

54. Al-Dissi , N. M. Effects of Inula viscosa leaf extracts on abortion and implantation in rats/ N.M. Al-Dissi, A.S.Salhab, H.A. Al-Hajj //Journal of Ethnopharmacology - 2001. - Vol. 77. - № 1. - P.117-121.

55. Al-Jaber, H. Patterns in Volatile Emission of Different Organs of Inula viscosa growing wild in Jordan/ H. Al-Jaber, S. M. Obeidat, M. A. Al-Qudah, I. F. Abaza, J. N. Lahham, M. H. Abu Zarga // Journal of Essential Oil Bearing Plants Vol. 20, 2017 - №1. - P. 24-35.

56. Al-Masri, M. I. Effect of clammy Inula (Inula viscose) plant extract in combination with a low dose of the fungicide Iprodione on botrytis cinereal in vitro and in vivo/ M. I. Al-Masri, S. M. Sharawi, R. M. Barakat // American Journal of Plant Sciences. - 2015. - Vol. 6. - P. 1519-1526.

57. Al -Naser, Z. Activity of some plant extracts against Alternaria alternata & Fusarium oxysporum and compared with fungicides in vitro/Z. Al -Naser, D. Ezz Al-dden //Tishreen University Journal for Research and Scientific Studies - Biological Sciences Series - 2014. - Vol. (36) -No. (3) - P. 31-46.

58. Al-Qudah, M. A. Chemical Compositions of the Essential Oil from the Jordanian Medicinal Plant Dittrichia Viscosa/ M. A. Al-Qudah, H. I. Al-Jaberb, A. S. Mayyas, S. T. Abu-Orabia, M. H. Abu Zargad // Jordan Journal of Chemistry. -2010. - Vol. 5, № 4. - P. 343-348.

59. Al-Quran, S. Ethnopharmacological survey of wild medicinal plants in Showbak, Jordan/ S. Al-Quran // Journal of Ethnopharmacology -2009. - Vol. 123. - P. 45-50.

60. Al-Ramahi, R. Medicinal herbs and methodologies for their pharmaceutical compounding in the West Bank/Palestine/ R. Al-Ramahi, N.Jaradat, A. Naser Zaid, F. F. Vincieri, M.Asmaa // Complementary Therapies in Clinical Practice. - 2014. - Vol. 20., №4. - P. 280-284.

61. Alalan, L.Analysis of the chemical composition of essential oil extracted from Syrian Inula viscosa (L) / L. Alalan, I. AL-Shammaa, A. S. Al-nouri // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2015. - Vol. 7, № 12. - P. 861-864.

62. Alalan, L. Isolation and identification of six terpenes extracted from leaves of Inula viscosa (L.) grown in Syria/ L. Alalan, I. AL-Shammaa, A.S. Al-nouri// Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2016, 8(1):27-31

63. Alkofahi, A. Pharmacological screening of the anti-ulcerogenic effects of some Jordanian medicinal plants in rats/ A. Alkofahi, A. H. Atta. // Journal of Ethnopharmacology. - 1999. - Vol. 67. -№3. - P. 341-345.

64. Almeida, L.M.S. Flavonoids and Sesquiterpene Lactones from Artemisia absinthium and Tanacetum parthenium against Schistosoma mansoni Worms/ L.M.S. Almeida, L. S. A. Carvalho, M. Coutinho Gazolla [et al.] // Evid Based Complement / Alternat Med. - 2016 -Vol. 2016. ID-9521349. - P.9 p.

65. Amin, S. Medicinal importance of genus Inula- a review/ S. Amin, Z. A. Kaloo, S. Singh, T. Altaf // Int. J. Cur. Res. Rev. . - 2013. - Vol. 5. -№2. - P. 2026.

66. Andersen, M. Flavonoids. Chemistry, biochemistry and application/ M. Andersen, K.R. Markham // Boca Raton, London, N.Y. : CRC Press Taylor & Francis Group. - 2006. - P. 1198 p.

67. Andolfi, A. Inuloxins A-D, phytotoxic bi-and tri-cyclic sesquiterpene lactones produced by Inula viscosa: Potential for broomrapes and field dodder management/ A. Andolfi, N. Zermane, A.Cimmino, F. Avolioa, A. Boaric [et al.] // Phytochemistry -2013. - Vol. 86. - P. 112-120.

68. Araniti, F. Allelopatic Potential of Dittrichia viscosa (L.) W. Greuter Mediated by VOCs: A Physiological and Metabolomic Approach/ F. Araniti, A. Lupini, F. Sunseri, M. Abenavoli // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P.23 p.

69. Askarne, L. In vitro and in vivo antifungal activity of several Moroccan plants against Penicillium italicum, the causal agent of citrus blue mold/ L. Askarne, I Talibi, H. Boubaker [et al.] // Crop Protection. - 2012. - Vol. 40. - P. 53-58.

70. As,kin C3elik.T. Evaluation of Cytotoxicity and Genotoxicity of Inula viscosa Leaf Extracts with Allium Test/.T. As,kin C3elik., O. Sultan Aslant'urk. // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1-8.

71. Assaf, A. M. Antimicrobial and anti-inflammatory potential therapy for opportunistic microorganisms/ A. M. Assaf, B. I. Amro, S. Mashallah, R. N. Haddadin // J Infect Dev Ctries. - 2016. - Vol. 10, № 5. - P. 494-505.

72. Assi, M. A comparative phytochemical and antimicrobial analysis of Inula viscosa and Inula crithmoides grown in Lebanon/ M. Assi, M. A. Aboul-Ela, A. M. El-lakany, M. Abdul-Ghani // Academia journal of medicinal plants. - 2014.

- Vol. 2, № 3. - P. 057-067.

73. Babota, M. Phytochemical Analysis, Antioxidant and Antimicrobial Activities of Helichrysum arenarium (L.) Moench. and Antennaria dioica (L.) Gaertn. Flowers / M. Babota , A. Mocan, L.Vlase, O.Crisan, I. Ielciu I., A. M. Gheldiu, D. C. Vodnar, G. Crisan, R. Paltinean // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 2. - P.15 p.

74. Belayachi, L Screening of North African Medicinal Plant Extracts for Cytotoxic Activity Against Tumor Cell Lines. /L. Belayachi, C .Aceves-Luquero, N Merghoub, Y.Bakri, S. Fernández de Mattos, P.Amzazi Sand Villalonga //European .Journal of Medicinal Plants - 2013. -Vol. 3(3) - P.310-332.

75. Benassi-Zanqueta, E. Parthenolide Influences Herpes simplex virus 1 Replication in vitro/E. Benassi-Zanqueta, C. F. Marques, S.R. Nocchi [et al.] // Intervirology. - 2018. - Vol. 61, № 1. - P. 14-22.

76. Benbacer, L. Antiproliferative Effect and Induction of Apoptosis by Inula viscosa L. and Retama monosperma L. Extracts in Human Cervical Cancer Cells/ L. Benbacer, N.Merghoub,.H.EL. Btaouri, S. Gmouh [et al.] //Topics on Cervical Cancer With an Advocacy for Prevention. - Edited by Dr.R.Rajamanickam.

- 2012. - P.267- 284.

77. Berhail, B. Antibacterial activity and chemical composition of essential oils of Inula viscosa (L.) Ait. (Asteraceae) from Constantine, Algeria/B. Berhail, A.Benmerache, S. Chibani [et al.] // Der Pharmacia Lettre. - 2012. - Vol. 4, № 6. -P. 1878-1882.

78. Blanc, M.-C. Essential oil of Dittrichia viscosa ssp. viscosa: analysis by 13C-NMR and antimicrobial activity/ M.-C. Blanc, P.Bradesi, M. J. Gon5alves [et al.] // Flavour Fragr. J. . - 2006. - Vol. 21. - №2. - P. 324-332.

79. Bohlmann, F. Ineupatorolide-like sesquiterpene lactones from Dittrichia viscosa/R. Bohlmann, R. K. Gupta // Phytochemistry -1982. - Vol. 21, № 6. - P. 1443-1445.

80. Boudouda, B. Antibacterial activity and chemical composition of essential oils of Inula viscosa (L.) Ait. (Asteraceae) from Constantine, Algeria/B. Boudouda, Benmerache, Chibani S. // Der Pharmacia Lettre -2012. - Vol. 4, № 6.

- P. 1878-1882.

81. Boughrara, B. Ethnobotanical study close to the population of the extreme north east of Algeria: The municipalities of El Kala National Park (EKNP)/B. Boughrara, L. Belgacem // Industrial Crops and Products. - 2016. - Vol. 88. - P. 2-7.

82. Boukandou Mounanga, M. Toxicity studies of medicinal plants used in sub-Saharan Africa /M. Boukandou Mounanga, L.Mewono Mewono, S. Aboughe Angone// Journal of Ethnopharmacology. - 2015. - Vol. 174. - P. 618-627.

83. Boulus, L. Medicinal plants of North Africa/L. Boulus// USA: Library of Congress Catolog Card Number:82-20412. - 1983.

84. Brahmi, N. 1H NMR basedmetabolic profiling of eleven Algerian aromatic plants and evaluation of their antioxidant and cytotoxic properties / N. Brahmi, M. Scognamiglio, S.Pacifico [et a l] // Food Research International -2015.

- Vol. 76. -№3. - P. 334-341.

85. Camacho, A Composition of the essential oil of Dittrichia viscosa (L.)/ A. Camacho, A .Greuter W, Fernández, C . Fernández, J. Altarejos, R. Laurent //Rivista Italiana EPPOS - 2000 - No.29 - P.3-8.

86. Cafarchia, C. Antifungal activity of essential oils from leaves and flowers of Inula viscosa (Asteraceae) by Apulian region/C. Cafarchia, N. D. Laurentis, M. A. Milillo, V. Losacco, V. Puccini // Parasitologia. - 2002. - Vol. 44.

- P. 153-156.

87. Carvalho, A. R. Use of Some Asteraceae Plants for the Treatment of Wounds: From Ethnopharmacological Studies to Scientific Evidences/A.R. Carvalho, R. M. Jr., Diniz, M. A. M.Suarez [et al.] // Front Pharmacol. - 2018. -Vol. 9. - P. 784.

88. Chahmi, N. Antioxidant activities and total phenol content of Inula viscosa extracts selected from three regions of Morocco/N. Chahmi, Anissi J., Jenna S., Farah A., Sendid K., Hassouni M. E. // Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. - 2015. - Vol. 5, № 3. - P. 228-233.

89. Daniewski, W. M. Sesquiterpenoids from Dittrichia viscosf (L.) GREUTER. their structure and deterrent activity/W.M. Daniewski, W. Kroszczynski, E. Bloszyk, B. Drozoz, J. Nawrot, U. Rychlewskad [et al.]// Collection of Czechoslovak Chem. Commun. . - 1986. - Vol. 51. - P. 1710-1721.

90. De Laurentis, N Chemical investigations of volatile constituents of Inula viscosa (L.)Aiton (Asteraceae) from different areas of Apulia, Southern Italy/N. De Laurentis, V. Losacco, M. Milillo, O. Lai //Delpinoa 2002; Vol 44. P. 115-119.

91. Debat, J. Inula extract, its method of preparation and its use as pharmaceutical/ J. Debat// US Patent - 1981. - Vol.4(254) - P.112 p.

92. Dr. Hwija, E. Chemical Composition of Essential Oils Extracted From Leaves of Taion Plant (Inula Viscosa L.) From Two Different Regions of Lattakia -Syria/ Dr. E. Hwija, Dr. Y. Mossa, M. Hasan // International Journal of Novel Research in Physics Chemistry & Mathematics. - 2018. - Vol. 5, № 1. - P. 24-31.

93. Gao, Q. Overview of the anti-inflammatory effects, pharmacokinetic properties and clinical efficacies of arctigenin and arctiin from Arctium lappa L/ Q. Gao, M. Yang, Z. Zuo // Acta Pharmacol Sin. - 2018. - Vol. 39, № 5. - P. 787-801.

94. Garayev, E. Bioassay-guided isolation and UHPLC-DAD-ESI-MS/MS quantification of potential anti-inflammatory phenolic compounds from flowers of Inula montana L /E. Garayev, C. Di Giorgio, G. Herbette, F. Mabrouki, P.Chiffolleau, D. Roux, H. Sallanon, E. Ollivier, R. Elias, B.Baghdikian // J Ethnopharmacol. - 2018. - Vol. 226. - P. 176-184.

95. Garcia-Lafuente, A. Flavonoids as anti-inflammatory agents: implications in cancer and cardiovascular disease/ A. Garcia-Lafuente,

E.Guillamon, A. Villares [et.al.] // Inflamm. Res. - 2009. - Vol. 58. - P. 537-552.

96. Gianfranco, F. Sesquiterpene compounds from Inula viscosa/F. Gianfranco, L. R. Salvatore, P. Salvatore // Natural Product Research. - 2007. - Vol. 21., №9. - P. 824-827.

97. Gokbulut, A. Determination of Hispidulin in the flowers of Inula viscosa (L.) Aiton Using HPLC and HPTLC Methods/ A. Gokbulut // Turk J Pharm Sci. - 2016. - Vol. 13., №2. - P. 159-166.

98. Grande, M. Triterpenoids from Dittrichia viscosa/M. Grande, P.Torres,

F.Pierat, I.S. Bellido// Phytochemistry. - 1992. - Vol. 31, № 5. - P. 1826-1828.

99. Hakkou, Z. Antihypertensive and vasodilator effects of methanolic extract of Inula viscosa: Biological evaluation and POM analysis of cynarin, chlorogenic acid as potential hypertensive/Z. Hakkou, A.Maciuk., V.Leblais, N. E.Bouanani [et al.]// Biomedicine & Pharmacotherapy -2017. - Vol. 93. - P. 62-69.

100. Haoui, I. E. Analysis of the chemical composition of essential oil from Algerian Inula viscosa (L.) Aiton/I.E. Haoui, Derriche R., Madani L., Oukali Z. // Arabian Journal of Chemistry. - 2015. - Vol. 8., №4. - P. 587-590.

101. Hernandez, V. Effects of naturally occurring dihydroflavonols from Inula viscosa on inflammation and enzymes involved in the arachidonic acid metabolism/ V. Hernandez, M.C. Recio, S. Manez, R.M.Giner, J.L. Rios//Life Sci. - 2007. - Vol.81(6) - P.480-488.

102. Hertel, S. Effect of Inula viscosa on the pellicle's protective properties and initial bioadhesion in-situ/S. Hertel, L. Graffy, S. Potschke, S.Baschea, A.Al-Ahmad [et al.]// Archives of Oral Biology -2016. - Vol. 71. - P. 87-96.

103. Jaber, L.R. Compatibility of endophytic fungal entomopathogens with plant extracts for the management of sweetpotato whitefly Bemesia tabaci Gennadius (Homoptera: Aleyrodidae)/ L.R. Jaber, S.E. Araj, J. R. Qasem // Biological Control -2018. - Vol. 117. - P. 164-171.

104. Jeon, D. Anti-inflammatory evaluation of the methanolic extract of Taraxacum officinale in LPS-stimulated human umbilical vein endothelial cells/D. Jeon, S. J. Kim, H. S. Kim // BMC Complement Altern Med. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 508.

105. Kalachaveedua, M. Data set on the characterization of the phytoestrogenic extract and isolated compounds of the roots of Inula racemosa Hook F (Asteraceae)/M. Kalachaveedua, D. Raghavana, S. Telapolub, S. Kuruvillac, B.Kediked // Data in Brief. - 2018. - Vol. 17. - P. 770-773.

106. Kattouf, J. Effet antihypertenseur des feuilles d'Inula viscosa/J. Kattouf, M.Belmoukhtar, H.Harnafi, H. Mekhfi, A. Ziyyat, M. Aziz, M. Bnouham, A.Legssyer // Phytothe'rapie -2009. - Vol. 7., №6. - P. 309-312.

107. Kavallieratos, N. G. Dittrichia viscosa and Rubus ulmifolius as Reservoirs of Aphid Parasitoids (Hymenoptera: Braconidae: Aphidiinae) and the Role of Certain Coccinellid Species/N.G. Kavallieratos, G. J. Stathas, C. G. Athanassiou, G. T. Papadoulis // Phytoparasitica -2002. - Vol. 30, № 3. - P. 365377.

108. Khalil, E. A. Evaluation of the wound healing effect of some Jordanian traditional medicinal plants formulated in Pluronic F127 using mice (Mus musculus)/E.A. Khalil, F. U. Afifia, M. Al-Hussaini // Journal of Ethnopharmacology -2007. - Vol. 109., №1.- P. 104-112.

109. Kheyar-Kraouche, N. Characterization by liquid chromatography-mass spectrometry and antioxidant activity of an ethanolic extract of Inula viscosa leaves /N. Kheyar-Kraouche, A. B. da Silva, A. T. Serra [et. al.]// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - Vol. 156. - P. 297-306.

110. Laghrifi, K. In vitro antibacterial activity of the methanolic and ethanolic extract of inula viscosa used in Moroccan traditional medici/K. Laghrifi, M. E. Idrissi, Y. Makoudi, R.Alnamer // World journal of Pharmacy and Pharmaceutical sciences. - 2013. - Vol. 2, № 5. - P. 3963-3976.

111. Lagrouh, F. The antifungal activity of Moroccan plants and the mechanism of action of secondary metabolites from plants/F. Lagrouh, N.Dakka, Y. Bakri // Journal de Mycologie Médicale. - 2017. - Vol. 27, № 3. - P. 303-311.

112. Laurentis, N. D. Chemical investigations of volatile constituents of Inula viscosa (L.) Aiton (Asteraceae) from different areas of Apulia, Southern Italy/N.D. Laurentis, V. Losacco, M. Milillo, O. Lai // Delpinoa. - 2002. - Vol. 44. - P. 115-119.

113. Levizou, E. Induction of ageotropic response in lettuce radicle growth by epicuticular flavonoid aglycons of Dittrichia viscosa/E. Levizou, P.Karageorgou, Y. Petropoulou, G. Grammatikopoulos, Y. Manetas // Biologia plantarum -2004. -Vol. 48, № 2. - P. 305-307.

114. Levizou, E. Inhibitory effects of water soluble leaf leachates from Dittrichia viscosa on lettuce root growth, statocyte development and graviperception/E. Levizou, P. Karageorgou, G. K. Psaras, Y. Manetas // Flora -2002. - Vol. 197. - P. 152-157.

115. Liu, H. Selected Phytoestrogens Distinguish Roles of ERa Transactivation and Ligand Binding for Anti-Inflammatory Activity/H. Liu, S. He, T.Wang [et.al.] // Endocrinology. - 2018. - Vol. 159, № 9. - P. 3351-3364.

116. Mabry, T. J. The systematic identification of flavonoids/T.J. Mabry, M. R. Markham, M. B. Thomas // Berlin: Springer N.Y. - 2012. - P. 354 p.

117. Madani, L. Essential oil of Algerian Inula viscosa leaves/ L. Madani, R. Derriche, E. Eddine Haoui // Journal of Essential Oil Bearing Plants. 2014.-Vol.17, Issue 1.-P. 164-168.

118. Mahmoudi, H. Comprehensive Phytochemical Analysis, Antioxidant and Antifungal Activities of Inula viscosa Aiton Leaves/H. Mahmoudi, K. Hosni, Zaouali [et al.] // J. Food Saf. . - 2016. - Vol. 36,№ 1. - P. 77-88.

119. Males, Z. Quantitative analysis of phenolic compounds of false yellowhead - Inula viscosa (L.)Ait. /Z. Males, F. Saric // Farmaceutski glasnik -2009. - Vol. 65, № 3. - P. 143-148.

120. Mamoci, E. Chemical characterization of the aphid antifeedant extracts from Dittrichia viscosa and Ferula communis/E. Mamoci, I. Cavoski, M. F. Andres, C. E. Diaz, A. Gonzalez-Coloma // Biochemical Systematics and Ecology -2012. -Vol. 43. - P. 101-107.

121. Mamoci, E. Chemical composition and in vitro activity of plant extracts from Ferula communis and Dittrichia viscosa against postharvest fungi/E. Mamoci, I. Cavoski, V.Simeone [et. al.] // Molecules -2011. - Vol. 16, № 3. - P. 2609-2625.

122. Máñez, S. A Mechanistic Approach to the In Vivo Anti-Inflammatory Activity of Sesquiterpenoid Compounds Isolated from Inula viscosa /S. Máñez, V. Hernández, , M. C. Recio // Planta medica. - 2001. - Vol. 67, № 8. - P 726-731.

123. Máñez, S. Inhibition of pro-inflammatory enzymes by inuviscolide, a sesquiterpene lactone from Inula viscosa/S. Máñez, V. Hernández, R. -M. Giner [et al.] // Fitoterapia. - 2007. - Vol. 78. - P. 329-331.

124. Martínez-Fernández, D. Comparison of compost and humic fertiliser effects on growth and trace elements accumulation of native plant species in a mine soil phytorestoration experiment/ D. Martínez-Fernández, E. Arco-Lázaro, M. P. Bernal, R. Clemente // Ecological Engineering. - 2014. - Vol. 73. - P. 588-597.

125. Martínez- Sánchez, M. Distribution and bioaccumulation of arsenic and antimony in Dittrichia viscosa growing in mining-affected semiarid soils in southeast Spain/ M. Martínez- Sánchez, C. Pérez-Sirvent, S. Martínez-López, J. Bech, N. Bolan // Journal of Geochemical Exploration. - 2012. - Vol. 123. - P. 128135.

126. Meletiou-Christou, M. S. Seasonal trends in energy contents and storage substances of the Mediterranean species Dittrichia viscosa and Thymelaea tartonraira/ M.S. Meletiou-Christou, G. P. Banilas, S. Diamantoglou // Environmental and Experimental Botany -1998. - Vol. 39., №1. - P. 21-32.

127. Merghoub, N. Inula Viscosa extracts induces telomere shortening and apoptosis in cancer cells and overcome drug resistance/N. Merghoub, H. E. Btaouri, L. Benbacer, S. Gmouh // Nutrition and Cancer: An International Journal, 2016. -Vol.68, №1. - P.131-143.

128. Merghoub, N. Tomentosin Induces Telomere Shortening and Caspase-Dependant Apoptosis in Cervical Cancer Cells/N. Merghoub, H. El Btaouri, L. Benbacer, S. Gmouh, C. Trentesaux, B. Brassart, M. Attaleb, C. Madoulet, T. Wenner, S. Amzazi, H. Morjani, M. El Mzibri // J Cell Biochem. - 2017. - Vol. 118, № 7. - P. 1689-1698.

129. Nassar, M. A. Time-dependent morphological and biochemical changes following cutaneous thermal burn injury and their modulation by copper nicotinate complex: an animal model/ M.A. Nassar, H. M. Eldien, H. S. Tawab, T. H. Saleem, H. M. Omar, A. Y. Nassar, M. R. Hussein // Ultrastruct Pathol. - 2012. - Vol. 36, № 5. - P. 343-355.

130. Nasser, M. Chemical composition of essential oil from leaves and flowers of Inula Viscosa (L.) in Al-Qadmous region, Syria /M. Nasser, S. Housheh, A. Kourini, N. Maala // IJPSR. - 2014. - Vol. 5, № 12. - P. 5177-5182.

131. Naveed, M. Chlorogenic acid (CGA): A pharmacological review and call for further research/M. Naveed, V. Hejazi, M.Abbas [et al.]// Biomed. Pharmacother. . - 2018 -Vol. 97 -P. 67-74.

132. Nawafleh, E. The Effects of Inula viscosa Extract on Corrosion of Copper in NaOH Solution/E. Nawafleh, M. Irshedat, T. Bataineh, R. Muhaidat, M.Al-Qudah, A. Alomary //Research Journal of Chemical Sciences.Vol. 2(9), 3741, Sept. (2012).

133. Nikolakakis, A. Leaf structure and cytochemical investigation of secretory tissues in Inula viscosa/A. Nikolakakis, N. Christodoulakis// Botanical Journal of the Linnean Society. - 2004. - Vol. 144, №4. - P. 437-448.

134. Omezzine, F. Allelopathic potential of Inula viscosa against crops and weeds/F. Omezzine, A. Rinez, A. Ladhari, M. Farooq, R. Haouala// Int. J. Agric. Biol. - 2011. - Vol. 13., №6. - P. 841-849.

135. Omezzine, F. In vitro assessment of Inula spp. organic extracts for their antifungal activity against some pathogenic and antagonistic fungi/F. Omezzine, M. Daami-Remadi, A. Rinez, A. Ladhari, R. Haouala// African Journal of Microbiology Research -2011. - Vol. 5, № 21. - P. 3527-3531.

136. Omezzine, F. Phytotoxicity of the genus Inula (Asteraceae)/F. Omezzine, A. Rinez, A. Ladhari, R. Haouala // 3rd International Symposium on Weeds and Invasive Plants. - October 2-7, 2011 in Ascona, Switzerland.

137. Orhana, N. Antioxidant potential and carbohydrate digestive enzyme inhibitory effects of five Inula species and their major compounds/N. Orhana, A. Gokbulutb, D. D. Orhana // South African Journal of Botany -2017. - Vol. 111. -P. 86-92.

138. Oyedemi, B. O. Pharmacological Evaluation of Selected Medicinal Plants Used in the Management of Oral and Skin Infections in Ebem-Ohafia District, Abia State, Nigeria/ B.O. Oyedemi, S. O. Oyedemi, J. V. Chibuzor, II Ijeh, R. M. Coopoosamy, A. O. Aiyegoro // TheScientificWorldJournal. - 2018. - Vol. 2018. -P.16.ID 4757458.

139. Parolin, P. False yellowhead (Dittrichia viscosa) causes over infestation with the whitefly pest (Trialeurodes vaporariorum) in tomato crops/P. Parolin, C. Bresch, L. Ottenwalder, M.Ion-Scotta, R. Brun, H. Fatnassi, C. Poncet// Int. J. Agric. Policy Res. - 2013. - Vol. 1, № 10. - P. 311-318.

140. Parolin, P. Biology of Dittrichia viscosa, a Mediterranean ruderal plant: a review/P. Parolin, M. I. Scotta, C. Bresch //Fyton International Journal of Experimental Botany. - 2014. - Vol. 83. - P. 251-262.

141. Parolin, P. Notes on the phenology of Dittrichia viscosa/P. Parolin, M. I. Scotta, C. Bresch // Journal of Mediterranean Ecology. - 2013. - Vol. 12. - P. 2735.

142. Rustaiyan, A. Further Sesquiterpene lactones from the genus Dittrichia/A. Rustaiyan, J. Jakupovic, T. V. Chn-Thi, F. Bohlmann, A. Sadjadi// Phymchemistry. - 1987. - Vol. 26, № 9. - P. 2603-2606.

143. Salim, H. Analysis of extracts from Palestinian Inula viscosa for their phenolic, flavonoid and lipid contents, antioxidant and antibacterial activity/H. Salim, W. H. Rimawi, A. Mjahed // Journal of Chemistry and Biochemistry. - 2017. - Vol. 5, № 1. - P. 12-23.

144. Salvatore, B. Taxonomical revision of genus Dittrichia (Asteraceae)/B. Salvatore, M. Giovannide // Portugaliae Acta Biol. . - 2000. - Vol. 19. - P. 341-354.

145. Samar, A. Medicinal importance of genus Inula - a review/A. Samar, A. K. Zahoor, S. Seema, A. Tabinda // Int. J. Cur. Res. Rev. . - 2013. - Vol. 5. - P. 20-26.

146. Santoro, E. Absolute configurations of phytotoxins seiricardine A and inuloxin A obtained by chiroptical studies/E. Santoro, G. Mazzeo, A. G. Petrovic, A. Cimmin, J. Koshoubu [et al.]// Phytochemistry. - 2015. - Vol. 116. - P. 359-366.

147. Sanz, J. F. Oxygenated nerolidol esters and eudesmane acids from Inula viscosa /J.F. Sanz, C. Ferrando, J. A. Marco // Phytochemistry. - 1991. - Vol. 30, № 11. - P. 3653-3655.

148. Schinellaa, G. R. Inhibition of Trypanosoma cruzi growth by medical plant extracts/G.R. Schinellaa, H. A. Tourniera, J. M. Prietoc, H. Buschiazzoa, A. Zaidenberga // Fitoterapia -2002. - Vol. 73. ,№7-8.- P. 569-575.

149. Seca, A.M.L. The genus Inula and their metabolites: From ethnopharmacological to medicinal uses/ A.M.L. Seca, A. Grigore, D.C.G.A. Pinto, A.M.S. Silva// Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - Vol. 154., №2. - P. 286 -310.

150. Silva, D. Antimicrobial Activity of the Essential Oils of Dittrichia viscosa subsp. viscosa on Helicobacter pylori/D. Silva, E. Denham, L. Faleiro, G.Miguel // Proc. WOCMAP III, Traditional Medicine & Nutraceuticals Eds.U.R. Palaniswamy, L.E. Craker and Z.E. Gardner Acta Hort. - 2005. - Vol. 6. - P. 147 -151.

151. Soltani, A. The effect of aqueous extract of Inula viscosa plant on arthritic rats / A. Soltani, B. Meddah, A. Tir Touil, P. Sonnet // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2015. - Vol. 7, № 5. - P. 349-352.

152. Stamatis, G. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of Greek herbal medicines/ G. Stamatis, P.Kyriazopoulos, S. Golegou [et al.] // Journal of Ethnopharmacology -2003. - Vol. 88., №2-3. - P. 175-179.

153. Staneva, J. Quantitative analysis of sesquiterpene lactones in extract of Arnica montana L. by 1H NMR spectroscopy/J. Staneva, P. Denkova, M. Todorova,

L. Evstatieva // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 94-99.

154. Talib, W. H. Antiproliferative, Antimicrobial and Apoptosis Inducing Effects of Compounds Isolated from Inula viscosa/W.H. Talib, M. H. Abu Zarga, A.M. Mahasneh // Molecules -2012. - Vol. 17., №3. - P. 3291-3303.

155. Talibi, I. Antifungal activity of some Moroccan plants against Geotrichum candidum, the causal agent of postharvest citrus sour rot/ I. Talibi, L. Askarne, H.Boubaker [et al.] // Crop Protection -2012. - Vol. 35. - P. 41-46.

156. Tardio, J. Alimentos silvestres de Madrid/ J. Tardio, H. Pascual, R.Morales// Madrid, 2002. -- 247 c.

157. Topakci, N. A research on some effects of Inula viscosa (L.) Ait (Asteraceae) leaf extract on Carmine Spider Mite, Tetranychus cinnabarinus (Boisd.) (Acari:Tetranychidae) //N. Topakci, C. Ikten, H. Go?men // Akdeniz Üniversitesi ziraat fakültesi dergisi. - 2005. - Vol. 18, № 3. - P. 411-415.

158. Ulubelen, A. Sesquiterpene acids from Inula viscosa/A. Ulubelen, S. Oksuz, N. Goren // Phytochemistry -1987. - Vol. 26., № 4 - P. 1223-1224.

159. Wollenweber, E. Exudate flavonoids of Inula viscosa/E. Wollenweber, K. Mayer, J. N. Roitman // Phytochemistry. - 1991. - Vol. 30, № 7. - P. 2445-2446.

160. Yoshino, Y. Wound/Burn Guidelines C. The wound/burn guidelines -6: Guidelines for the management of burns/Y. Yoshino, M. Ohtsuka, M.Kawaguchi [et al.] // Dermatol. - 2016. - Vol. 43, № 9. - P. 989-1010.

161. Zarga Abu, M.H. New Sesquiterpenoids from the Jordanian Medicinal Plant Inula viscosa./M.H. Zarga Abu, E.M. Hamed, S.S. Sabri, W.Voelter, K-P. Zeller// J. Nat. Prod. - 1998. - Vol.61 (6). - P.798-800.

162. Zeggwagh, N.-A. Study of hypoglycaemic and hypolipidemic effects of Inula viscosa L. aqueous extract in normal and diabetic rats/N.-A. Zeggwagh, M.-L. Ouahidi, A. Lemhadri, M. Eddouks // Journal of Ethnopharmacology -2006. - Vol. 108. , № 2. - P. 223-227.

163. Zhao, Y. Taxifolin attenuates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic rats/ Y. Zhao, W. Huang, J. Wang [et al.] // Am J Transl Res. -2018. - Vol. 10, № 4. - P. 1205-1210.

164. Zinab, A. The antibacterial activity of Inula viscosa L. extracts against some types of pathogenic bacteria/A. Zinab, A. Issa// Tishreen University Journal for Research and Scientific Studies - Biological Sciences Series. - 2015. - Vol. 37, № 2. - P. 9-19.

142

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1- Идентификация сырья

East Mediterranean pharmaceutical labs

L.E.M \

S>rij - Наша- Bimli.ili: Нопь Mosval'Roail

Iii I ''' ЛсЬмгг www l^r.p'umM.C»,m

IXile IS-(M-2l)l4

No 114 S/V"

CERTIFICATE OF ANALYSIS: PLANT IDENTIFICATION OF

TAXONOMIC IDENTIFICATION OF PLANT MATERIAL

(INULA VISCOSA L)

Related to the identification processes, of the plant parts material, which are used in the researches of PhD student Ramadan Mussa from the RUDN university, Moscow, Russia

We confirm that:

The plants part that were sent for these purpose, were identified in our pharmaceutical company LEM Phanna in the department of herbal medicine preparations. The identification was done by experts from the Botany department in the Syrian international university in Damascus (Prof. Dr. Yosef At Amori) and others from our company (Dr. Majd Molhem) head of the department. And the results were confirmed by the general and scientific manager (Prof. Dr. of pharmacology> Ramez Roustom, Al Baath university and LEM Pharma)

The plant identification based on the macroscopic and microscopic examination of the fresh and dried plants parts (fruits, leaves, and flowers), without examining the genetic pattern.

The Results was:

According to the macroscopic and microscopic analysis, the plant samples are

/- Inula viscosa L - Syrian origin, whole plant (fresh ami dried); 2- Inula viscosa L - Syrian origin, dried crushed plant.

Prof. Dr. Yousef AL-Amori

Приложение 2 - Детализация БАС I.viscosa ЦНФМ методом УВЭЖХ

DAD TAC

_Л_Л_

На Л Л

JU

N4

N3

N2

_JLJJ1Lu ^AjloiU

1.........11

0 2

..........11

4 6

............

8 10

"I.........Iм

12 14

1 ..........Iм

16 18

"I.........Iм

20 22

N1

24 Retention Time (min)

Рисунок - ТАС-УФ-хроматограммы исследованных фракций №1-4 1. Caffeic acid (Кофейная кислота) и ее производные

Особенностью этих соединений является фрагментация в режиме регистрации позитивных ионов до пика m/z=163 :

-Cv

O'

OH

OH

и максимум УФ-спектра при 325-330 нм с характерным "плечем'

N2

MR-RUDN-250717-3 12703 (10.586) Cm (12656:1275 327.8 6.45e-1

6.0e-11 Л

z> <

4.0e-1

2.0e-1

0.0

250 300 350 400 450 500

nm

На рисунке приведены хроматограммы на выбранной массе иона и длине волны

11:28:13 27-Jul-2017

2: Diode Array 328

N4

MR-RUDN-270717-1 2.0e-1^

5 1.0e-1

0.0

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00 MR-RUDN-270717-1 1: Scan ES+

23.49 163

4.29e7

j n4 15.31 Range: 2.048e-1

8.35 13.8514,18! 18.15 18.73 21.67 Л«, l\ лЛ Л I .

100n

0J

n4

•190713.38

2 04 7.31 8f9 9,85 ;28^ .

15.34 15.31

16.52 20.44

17.04 23.44

23.42

3.53

26.88

24.57

"■■88 27.68 29.36

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00 MR-RUDN-250717-5 2: Diode Array

9.61 328

Range: 9.461e-1

5.0e-1

0.0

3.72

-Ф-

8.21 9.32

n3

13.8115.09 16.77

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00

MR-RUDN-250717-5 1: Scan ES+

9.48 163

10.63 1.63e8

100n

0J

3.75 9.34

4.76 5.59 7.31

J.....7P ........

jj, Ul

n3

12.38 . 14.63 16 47 17.86 20.3^,0823.42

..■A..^ ..iJL J ■■ .

JL

328

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00

MR-RUDN-250717-3 2: Diode Array

1 0- 9 4410.59

5 5.0e-1

0.0

Range: 1.015

9.31 9.60 f n2

1 3.714.73 °.50 8.95

5 1 14.60

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00 MR-RUDN-250717-3 1: Scan ES+

10.63 163

100n

0J

9.46

9.35 9.01

2.73

'l 4.77 5

.LI'С

7.62

2.59e8

n2

IT 1370 14.65 16.47 17 51

23.48

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00 MR-RUDN-250717-1 2: Diode Array

5.49 9 42 13 54 328

Range: 0.564

4.0e-1 J

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00

MR-RUDN-250717-1 1: Scan ES+

3.75 163

^4.02 5 53 1.03e8 1 (5.4a .

100n

2.63 2.37

9.45

13.58

n1

11.13 I 13.70 11.91V 15.13

1 Time

2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00 22.50 25.00 27.50 30.00

Рисунок 2 -Хроматограммы фракций №№ 1-4. Масс-хроматограммы в режиме регистрации позитивных ионов продукта фрагментации 163т/г и УФ-хроматограммы при длине волны 328 нм.

0

Хлорогеновая кислота Chlorogenic Acid (3-Caffeoylquinic Acid) определяется по спектральным характеристикам и времени удерживания только в фракции №1

N1

MR-RUDN-250717-1 4334 (3.611) Cm (4305:4384-4168:4209)

326.8

8.0e-1

HO H^O

2: Diode Array 1.15

D6.0e-1 <

4.0e-1

2.0e-1

0.0

MR-RUDN-250717-2 430 (3.647) Cm (420:433-408:417)

100 3530

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 MR-RUDN-250717-1 434 (3.680) Cm (419:434-408:415) 1: Scan ES+

100 163.6 5.18e7

355.8

^377.8

400

m/z

100

200

300

500

600

700

800

900

1000 1100 1200 1300

1400

0

Кроме этого, во фракции №1 виден пик с другим временем удерживания (2.59мин), но аналогичным спектром:

N1

MR-RUDN-250717-1 3108 (2.589) Cm (3055:3154-2813:2983)

324.8

2: Diode Array 5.835e-1

4.0e-1

э 3.0e-1 <

2.0e-1

1.0e-1

221.8

m/z

1С 10 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400

MR-RUDN-25 1:311-276:292) 1: Scan ES-

100 670e6

79.0

487.1

_Q

A.

707.2 708.2

„709.2

...Liu... . ,,

......I. L . ... . ... . Л. „I.J... .. . , ^ {у; { ; ■ :■■ '■;-, ■■; m/Z

100 200 300 400 500 600 700 800......900......1000.....1100.....1200.....1300.....1400.......

MR-RUDN-250717-1 310 (2.629) Cm (306:317-286:300) 1: Scan ES+

100 163.5 4.69e7

HO

355.7-377.8

0 I гнУД+ф..............

tfr

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400

т/и

Еще 2 пика с такими же спектрами и другими временами удерживания (3.72 и 3.99 мин) наблюдаются в фракциях №1, 2 и 3:

+

100 200 300 400 500 603 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400

4.0e-1 3.0e-1 2.0e-1 1.0e-1

2: Diode Array MR-RUDN-250717-3 4817 (4.013) Cm (4764:4873-4926:5022) 6.978e-1

1 4e-2-1 2e-2-1 0e-2-i 8.0e-3-6.0e-3-4.0e-3-2.0e-3-

0.0

353.0 553.5