Изучение структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка у лиц разного возраста в зависимости от длины теломер лейкоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Плохова, Екатерина Владимировна

• Плохова, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Плохова, Екатерина Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие возраста, основные теории клеточного старения

1.2. Морфологические и функциональные изменения в сердце с возрастом

1.2.1. Морфологические возрастные изменения миокарда на органно-тканевом уровне

1.2.2. Морфологические возрастные изменения миокарда на молекулярно-клеточном уровне

1.2.3. Изменение систолической функции миокарда ЛЖ с возрастом

1.2.4. Изменение диастолической функции миокарда ЛЖ с возрастом

1.3. Методы диагностики возрастных изменений миокарда

1.3.1. Изучение возрастных изменений миокарда методом эхокардиографии

1.3.2. Возможности ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в оценке возрастных изменений сократительной функции ЛЖ

1.3.3. Роль мозгового натрийуретического пептида в оценке возрастных изменений миокарда ЛЖ

1.4. Клеточное старение, биология теломер и их роль в возрастных изменениях миокарда

1.5. Влияние факторов сердечно-сосудистого риска на возрастные изменения миокарда ЛЖ и длину теломер

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Основные методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.1.1.Определение уровня 1М-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови

2.2.1.2.Определение длины теломер лейкоцитов

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.2.1.Трансторакальная эхокардиография

2.2.2.2.Ультразвуковая методика отслеживания пятнистых структур

2.2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика лиц, включенных в исследование

3.2. Изучение структуры и функций ЛЖ в зависимости от возраста

3.2.1. Взаимосвязь показателей структуры ЛЖ с возрастом

3.2.2. Взаимосвязь показателей систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ с возрастом

3.3. Оценка показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в зависимости от возраста. Сопоставление полученных данных с результатами стандартной ЭхоКГ

3.3.1. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с возрастом

3.3.2. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с параметрами стандартной эхокардиографии

3.4. Взаимосвязь показателей структуры и функций миокарда ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов

3.4.1. Взаимосвязь возраста с длиной теломер лейкоцитов

3.4.2. Взаимосвязь показателей структуры и функций ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов

3.4.3. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с длиной теломер лейкоцитов

3.5. Взаимосвязь уровня ]ЧТ-ргоВКР в крови с возрастом, показателями ЭхоКГ и длиной теломер лейкоцитов

3.5.1. Взаимосвязь уровня МТ-ргоВЫР в крови с возрастом и показателями ЭхоКГ

3.5.2. Взаимосвязь уровня ИТ-ргоВИР в крови с длиной теломер лейкоцитов

3.6. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, длины теломер и факторов сердечно-сосудистого риска

3.6.1. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с длиной теломер лейкоцитов

3.6.2. Взаимосвязь параметров ЭхоКГ с факторами сердечно-сосудистого риска в зависимости от длины теломер лейкоцитов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка у лиц разного возраста в зависимости от длины теломер лейкоцитов»

ВВЕДЕНИЕ

Возраст является одним из значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Распространенность ССЗ с возрастом увеличивается, и они по-прежнему остаются основной причиной смерти у пожилых людей (8). При этом в настоящее время наблюдается рост популяции пожилых и старых людей. В связи с чем, представляется актуальным изучение возрастных изменений сердечно-сосудистой системы и оптимизация мер первичной профилактики ССЗ с целью продления трудоспособного возраста и уменьшения заболеваемости среди пожилых людей.

Согласно 3-му отчету Экспертной группы Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III) - фактором риска ССЗ считается возраст > 45 лет у мужчин и > 55 лет у женщин (211). Однако точный механизм влияния возраста на возникновение ССЗ не ясен. Не у всех лиц старше этого возраста развиваются ССЗ, а тяжесть заболевания и клинические проявления различны. Наличие только факторов риска и генетической предрасположенности к ССЗ не способно полностью объяснить такую изменчивость. Возможной причиной могут быть субклинические изменения структуры и функций сердечнососудистой системы с возрастом, снижающие ее адаптивные возможности и предрасполагающие к развитию ССЗ (121). Тем не менее, хронологический возраст не всегда соответствует биологическому и не отражает истинно связанный с ним риск. В связи с чем, является важным определение маркеров биологического возраста.

К настоящему времени накоплены данные о возрастных изменениях в сердце. Результаты продольных исследований показали, что с возрастом в отсутствие ССЗ происходит утолщение миокарда, эндокарда и створок клапанов, отложение в них кальция и амилоида, интерстициальный фиброз с развитием диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (56,124,168). В то же время есть противоречивые результаты об изменении массы миокарда, размеров и систолической функции ЛЖ у пожилых людей (42,63,113).

Кроме того, с возрастом происходит нарушение не только процессов расслабления миокарда (диастолы), но и биомеханики его сокращения (206,219). Возможно, эти изменения появляются до развития диастолической дисфункции ЛЖ. Одной из совеременных технологий, позволяющих оценивать биомеханику сокращения миокарда, является методика двухмерного отслеживания пятнистых структур серой шкалы. Данная методика может стать чувствительной в диагностике возрастных изменений сократительной функции миокарда.

В поиске маркеров возрастных изменений миокарда было выявлено, что с увеличением возраста у здоровых людей без ССЗ наблюдается повышение уровня 1Ч-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (КТ-ргоВКР) (82). Кроме того, ЫТ-ргоВМР является маркером доклинической дисфункции ЛЖ. Его повышение происходит раньше других признаков, выявляемых инструментальными методами, включая ЭхоКГ (127,216). Это стало предпосылкой изучения уровня КТ-ргоВКР в рамках возрастных изменений миокарда.

Предметом многих современных исследований является изучение возрастных изменений на клеточном и молекулярно-генетическом уровне (110). Одна из теорий клеточного старения связана с укорочением длины теломер. Теломеры - это повторяющиеся последовательности нуклеотидов на концах хромосом, которые укорачиваются после каждого деления клетки, приводя в итоге к ее старению и гибели. Эта теория старения представляет особый интерес, так как длина теломер отражает биологический возраст (24,197). Кроме того, более короткая длина теломер обнаружена у лиц с ССЗ (79,196), факторами сердечно-сосудистого риска (83), а также ассоциирована с увеличением смертности от сердечно-сосудистых причин (47,73).

Наиболее часто длину теломер определяют в лейкоцитах периферической крови. Установлено, что длина теломер лейкоцитов может отражать изменение длины теломер в других тканях. Хотя миокард относится к медленно пролиферирующим тканям, получены доказательства о наличии популяции обновляющихся кардиомиоцитов, в которых с течением времени наблюдается

уменьшение длины теломер и появление признаков клеточного старения (20,57,112). Однако клинических работ, проверяющих данную гипотезу мало (58). Остается неясным, связаны ли изменения сердечно-сосудистой системы с укорочением теломер, и может ли длина теломер лейкоцитов претендовать на роль маркера ранних возрастных изменений в сердце.

Таким образом, учитывая «старение населения», рост сердечно-сосудистой заболеваемости среди пожилых людей, представляется важным определение возрастных изменений миокарда, в том числе оценка их связи с маркерами биологического возраста, такими как длина теломер.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить показатели структуры, систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ, а также уровень NT-proBNP в зависимости от длины теломер лейкоцитов у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить наличие и характер связи параметров структуры, систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ.

2. Исследовать параметры деформации, ротации и скручивания ЛЖ с использованием ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в зависимости от возраста и длины теломер лейкоцитов у лиц без клинических проявлений ССЗ.

3. Оценить связь уровня NT-proBNP с возрастом, показателями эхокардиографии и длиной теломер лейкоцитов у лиц без клинических проявлений ССЗ.

4. Определить взаимосвязь показателей структуры и функций миокарда ЛЖ с факторами сердечно-сосудистого риска в зависимости от длины теломер лейкоцитов у лиц без клинических проявлений ССЗ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые изучена взаимосвязь параметров структуры, систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ. Впервые показано, что длина теломер лейкоцитов вносит независимый вклад в возрастные изменения диастолической функции миокарда ЛЖ. Выявлено, что лица старшего возраста с длинными теломерами имеют меньшее нарушение диастолической функции ЛЖ, чем лица с короткими теломерами, несмотря на наличие факторов сердечно-сосудистого риска.

В данной работе впервые определены возможности ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в диагностике возраст-ассоциированных изменений миокарда ЛЖ у лиц без клинических проявлений ССЗ. Впервые оценена взаимосвязь показателей деформации, ротации и скручивания ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов. Впервые изучалось наличие взаимосвязи уровня 1ч1Т-ргоВМР с длиной теломер лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Результаты настоящей работы позволили оценить эхокардиографические параметры структуры, систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ, уровень МТ-ргоВИР и длину теломер лейкоцитов в качестве маркеров возраст-ассоциированных изменений миокарда ЛЖ. Исследованы также показатели ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в диагностике возрастных изменений сократительной функции миокарда ЛЖ.

Результаты данной работы демонстрируют необходимость дальнейшего изучения роли возрастных изменений структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, уровня 1ЧТ-ргоВ№ и длину теломер лейкоцитов в развитии ССЗ. Полученные результаты позволяют также использовать длину теломер лейкоцитов в качестве дополнительного метода оценки возрастных изменений миокарда в разработке персонализированного подхода первичной профилактики ССЗ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Понятие возраста, основные теории клеточного старения

В настоящее время наблюдается рост популяции пожилых и старых людей, что обуславливает актуальность изучения проблемы старения. Согласно классификации ВОЗ пожилой возраст наступает с 60 лет, старческий — с 75 лет, а 90 лет и более относится к возрасту долгожителей. За последние десятилетия старение населения стало глобальным явлением. По прогнозам экспертов ООН, к 2050 г. доля населения мира в возрасте 60 лет и старше удвоится с 11% до 22%, что составит 2 млрд. человек, а число людей в возрасте 80 лет и старше возрастет почти в 4 раза. В России ожидается, что доля пожилых людей увеличится с 19 % в 2013 г. до 28,5 % к 2030г. (215).

Старение населения сопровождается повышением спроса на медико-санитарную помощь и оказывает негативное влияние на социально-экономическое развитие. По мнению ВОЗ разработка мер общественного здравоохранения, направленных на снижение заболеваемости и инвалидности в пожилом возрасте, является приоритетным в решении этой проблемы (91).

С возрастом увеличивается распространенность неинфекционных заболеваний. Среди них ССЗ занимают лидирующее место. Они являются основной причиной смертности у лиц пожилого и старческого возраста (8).

Хорошо известно, что пожилой возраст является значимым фактором риска ССЗ. Однако точный механизм влияния возраста на вероятность возникновения ССЗ остается не ясным. Одним из возможных объяснений может быть существование процесса старения организма. Долгое время считалось, что причиной является более длительное воздействие других известных кардиоваскулярных факторов риска, а специфическое влияние старения как такового понималось недостаточно глубоко (35). Тем не менее, было показано, что с течением времени процесс старения может приводить к изменениям структуры и функций сердца, сосудов, снижая компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы и способствуя развитию болезней. Так, многие ССЗ называют ассоциированными с возрастом заболеваниями. Однако, учитывая

высокую распространенность ССЗ и их факторов риска среди пожилых людей, отличить проявления нормального (физиологического) старения от состояния болезни представляется сложным (121).

Взаимоотношение физиологического старения и ассоциированных со старением заболеваний до сих пор активно обсуждается. Кроме того, в настоящее время нет общепринятого определения старения. Отечественные ученые И.И. Мечников, В.М. Дильман под термином «старение» понимали болезнь, имеющую свои специфические симптомы, отождествляя понятие нормального старения с возрастной патологией (10,12).

Физиолог и геронтолог В.В. Фролькис (1992 г.) определил старение как закономерно нарастающий во времени разрушительный процесс, ведущий к недостаточности физиологических функций, сокращению приспособительных возможностей организма и увеличению вероятности смерти (18). Однако СЕ. Finch (1998 г.) считает, что старение не всегда характеризуется неблагоприятными изменениями. Так, морщинистость кожи или поседение волос не оказывают вреда организму и не повышают вероятность смерти (78).

Современные ученые поддерживают идею о том, что процесс старения существует отдельно от заболеваний. Во-первых, биологическое старение универсально для всех млекопитающих, при этом нет болезни, которая могла бы быть причиной смерти для всех без исключения старых индивидов. Во-вторых, каждая болезнь имеет свою этиологию, не всегда связанную с возрастом. Лишь увеличение времени воздействия агрессивных факторов с возрастом, и ослабление защитных механизмов могут способствовать высокой распространенности заболеваний у пожилых людей (35).

L.Wong и соав. (2010 г.) считают старение, в частности, старение сердца специфическим процессом отличным от заболевания. Так, восприимчивость, возраст начала и темпы прогрессирования ССЗ различны среди людей. Наличие традиционных факторов сердечно-сосудистого риска не может полностью объяснить такую изменчивость. Авторы полагают, что во время старения сердце

испытывает клеточные, морфологические и функциональные изменения, которые могут снижать порог для развития болезни (226).

Разный подход к определению термина старения во многом обусловлен отсутствием единого понимания его механизмов. Так, известно более 300 теорий старения. Исследователи до сих пор пытаются ответить на вопрос, является ли старение случайным процессом, обусловленным «изнашиванием» организма, или же запрограммированно эволюцией (3). Все теории, так или иначе, взаимосвязаны между собой. Старение сердечно-сосудистой системы также можно рассматривать в рамках этих теорий.

К одной из признанных на сегодня концепций старения следует отнести свободно-радикальную теорию Д. Хармана (1956 г). Основная ее идея в том, что старение обусловлено накоплением окислительных повреждений ДНК, белков и др. макромолекул, вызванных воздействием активных форм кислорода (АФК) на клетку, источником которых, как правило, являются митохондрии (100). Было показано, что старение сердца связано с развитием оксидативного стресса (75). Однако увеличение мутаций в митохондриальной ДНК мышей приводили к преждевременному старению, фенотипу «стареющего» сердца, однако, в тканях этих мышей не было признаков окислительного повреждения. Возможно, АФК не являются инициаторами старения (213).

Так, свободно-радикальная теория дала начало митохондриальной теории старения. Было показано, что с возрастом происходит нарушение структуры и функций митохондрий, снижение производства АТФ, прогрессивное накопление мутаций в митохондриальной ДНК и увеличение продукции АФК (50). Накопление повреждений ДНК в митохондриях связанно с возрастными изменениями в миокарде. Было сделано предположение, что дисфункция митохондрий может быть причиной потери кардиомиоцитов при старении (99).

Академик В.П. Скулачев считает старение следствием запрограммированной гибели внутриклеточных структур (митоптоз), клеток (апоптоз) и организма в целом (феноптоз) (17). Неоднократно сообщалось, что апоптоз кардиомиоцитов оказывает большое влияние на развитие возраст-

ассоциированной кардиомиопатии (75,120,172). Однако в недавнем исследовании на мышах было показано, что, несмотря на повышение экспрессии проапоптотических каспаз в кардиомиоцитах с возрастом, увеличения апоптоза не наблюдается (39). В другой работе у старых мышей вообще не было повышения уровней каспаз по сравнению с молодыми (170). Роль апоптоза в старении миокарда у людей требует уточнения.

В поисках причин старения клетки A.M. Оловников предложил гипотезу, что старение - результат укорочения концов ДНК при делении соматических клеток. Когда длина теломер достигает критического размера, происходит остановка клеточного цикла, старение и гибель клетки. Эта гипотеза легла в основу теломерной теории, а концевые участки ДНК были названы теломерами (15). Укорочение теломер с возрастом обнаружено во многих соматических клетках, включая кардиомиоциты (140). При этом сокращение теломер в миокарде сопровождалось появлением признаков старения сердца (58,128, 225). Следует отметить, что укорочение теломер в кардиомиоцитах способно приводить к активации апоптоза (57), митохондриальной дисфункции, оксидативному стрессу и метаболическим нарушениям (146).

Таким образом, старение — сложный процесс, вероятно, обусловленный взаимодействием как генетических, эпигенетических факторов, так и факторов внешней среды, что объясняет вариабельность фенотипа старения внутри вида. Согласно теориям, на молекулярно-генетическом уровне могут действовать один или несколько (одновременно или последовательно) механизмов (110). Однако, учитывая патогенетическую взаимосвязь этих процессов, сокращение теломер с возрастом кажется первичным индуктором старения клетки.

1.2. Морфологические и функциональные изменения в сердце с возрастом

Динамические изменения в структуре и функции сердца человека на протяжении жизни, наблюдаемые в отсутствие ССЗ и их факторов риска, считают следствием влияния возраста. В литературе такие изменения сердечно-сосудистой

системы рассматриваются как субклинические состояния, которые могут отражать процесс нормального старения (121).

Большой вклад в изучение возрастных изменений сердечно-сосудистой системы внесли результаты Балтиморского продольного исследования по проблеме старения (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BLSA), продолжающегося вот уже более 50 лет. В рамках проекта ведется регулярная оценка множества параметров у более чем 3 ООО отобранных здоровых индивидуумов в возрасте от 20 до 96 лет (190).

Сложность в изучении старения сердца во многом обусловлено разнородностью тканей, формирующих сердце, а также наличием постоянной гемодинамической нагрузки. Так, за сутки сердце способно сделать до 100 000 ударов, за всю жизнь это число в среднем превосходит 2,5 миллиарда. Кроме того, наличие ССЗ, а также факторы риска способны изменять типичное возрастное ремоделирование сердца. К настоящему времени накоплены данные, позволяющие выделить ряд характерных изменений в сердце с возрастом, каждый из которых может повышать вероятность развития ССЗ. Наибольший интерес представляет изучение возрастной перестройки миокарда левого желудочка.

1.2.1. Морфологические возрастные изменения миокарда на органно-тканевом уровне

Исследование BLSA показало, что у здоровых людей в пожилом возрасте, наблюдается увеличение толщины стенок левого желудочка. Главным образом происходит ассиметричное утолщение межжелудочковой перегородки (МЖП) в базальном сегменте. Толщина свободной стенки ЛЖ изменяется в меньшей степени (96). Многие современные эхокардиографические исследования подтвердили полученные результаты (56,124). В то же время есть данные, указывающие на отсутствие влияния возраста на толщину ЛЖ (113,115). В некоторых исследованиях увеличение толщины ЛЖ с возрастом наблюдалось только у лиц женского пола (104).

Противоречивые результаты были получены и о связи возраста с массой миокарда ЛЖ (ММЛЖ). Первоначально считалось, что ММЛЖ значительно увеличивается с возрастом. Результаты Фрамингемского исследования показали, что у пожилых людей индекс ММЛЖ (ММЛЖ с поправкой на площадь поверхности тела) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) был гораздо выше, чем в группе молодых. Однако позже стало ясно, что такая закономерность была выявлена в общей популяции, в то время как в группе людей без ССЗ такая тенденция не наблюдалась (67). Подобные выводы были подтверждены рядом других ЭхоКГ (63,116), а также магнитно-резонансных (МРТ) исследований (154).

Кроме того, в некоторых работах было выявлено даже некоторое снижение ММЛЖ у здоровых пожилых людей (77). Так, по результатам аутопсии вес левого и правого желудочка уменьшались в год на 0,7 и 0,21 г соответственно (167). Данные МРТ крупного многонационального исследования с участием более 5000 человек разного возраста без явных ССЗ также показали уменьшение ММЛЖ с возрастом у обоих полов (на 0,3 г в год, р<0,0001) (54). Ряд авторов считают, что с возрастом уменьшение массы ЛЖ происходит только у мужчин, в то время как у женщин она остается неизменной (104,199).

Следует отметить, что ММЛЖ является составной переменной, которая косвенно отражает изменение компонентов ЛЖ, включая толщину стенки и внутренний диаметр. Поэтому измерение только ММЛЖ не позволяет адекватно определить закономерности ремоделирования миокарда ЛЖ, которое может быть следствием различных по направлению изменений в ее толщине и размерах (56).

В МРТ-исследовании показано, что толщина стенки ЛЖ у женщин увеличивалась с возрастом на 14%, в то время как длина ЛЖ уменьшилась на 9%. При этом масса миокарда ЛЖ по данным этих исследований не изменялась. А у мужчин не наблюдалось увеличение толщины стенок ЛЖ, но происходило уменьшение длины ЛЖ на 11%, в результате масса миокарда ЛЖ с возрастом несколько снижалась (104). Вероятно, одним из признаков старения сердца является все же увеличение толщины стенок ЛЖ без увеличения ММЛЖ, хотя тендерные различия остаются не до конца понятными. Такие изменения

характерны для концентрического ремоделирования миокарда (уменьшение диаметра ЛЖ и/или его продольной оси) (89).

Значительные изменения происходят также в выносящем тракте ЛЖ - сдвиг аорты вправо, сужение угла между аортой и МЖП, которые оказывают влияние на гемодинамику. Кроме того, до 10% людей старше 65 лет имеют выпячивание в базальном сегменте МЖП (205). Было показано, что изменение структуры ЛЖ с возрастом, его концентрическое ремоделирование связано с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (54).

Ремоделирование миокарда с возрастом во многом обусловлено развитием фиброза. Происходит увеличение концентрации коллагена и его межмолекулярных сшивок, преимущественно в интерстициальном и периваскулярном пространствах. Результаты аутопсии показали, что содержание коллагена увеличивается почти на 50% между третьим и седьмым десятилетием жизни (93). При этом у пожилых людей наблюдается накопление коллагеновых волокон I типа, отличающихся большим диаметром, и уменьшение тонких волокон III типа. Такая перестройка способствует повышению жесткости миокарда, снижению его податливости (143).

Нередко в сердце пожилых людей отмечается отложение амилоида и кальция. У лиц старше 80 лет амилоид в левом предсердии был выявлен более чем у 80%. Он накапливается в основном в интерстиции субэндокардиального слоя и в прилежащем миокарде (198). С возрастом увеличивается распространенность амилоидной рестриктивной кардиомиопатии. Отложение амилоида у пожилых людей увеличивает риск развития нарушений проводимости и сердечной недостаточности (65). Кальций откладывается, как правило, в проводящей системе сердца и клапанном аппарате (чаще митральном и/или аортальном), увеличивая вероятность развития ССЗ (26).

Таким образом, возрастное ремоделирование миокарда имеет свои специфические признаки. Изменение структуры миокарда в процессе старения обусловлено изменениями, происходящими на клеточном уровне.

1.2.2. Морфологические возрастные изменения миокарда на молекулярно-клеточном уровне

Миокард взрослого человека состоит из разных типов клеток и внеклеточного пространства. Кардиомиоциты составляют около 75% миокарда. К остальным относят эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, тучные и дендритные клетки, которые образуют интерстициальное и периваскулярное пространство (150). Все составляющие миокарда с возрастом подвергаются морфологическим изменениям.

Во-первых, при старении уменьшается общее количество кардиомиоцитов. Было подсчитано, что в возрасте от 30 до 70 лет в миокарде желудочков человека погибает до 35% кардиомиоцитов, что составляет потерю в 38 миллионов ядер миоцитов в год в левом желудочке и 14 миллионов в год в правом (167). Причина возрастной потери клеток не ясна. Их гибель при старении происходит путем апоптоза и может быть обусловлена укорочением теломер, митохондриальной дисфункцией, накоплением окислительных повреждений, а также мутациями ядерной и митохондриальной ДНК и др.(110).

Во-вторых, потеря кардиомиоцитов в процессе старения сопровождается увеличением в размере оставшихся жизнеспособных клеток. Миоциты в ЛЖ увеличивались с возрастом на 110 (хт3/год, а в правом — 118 (хт"/год. Клеточный гипертрофический ответ позволяет поддерживать и даже несколько увеличивать толщину стенок миокарда. Исследования показали, что расширение кардиомиоцитов предшествует гипертрофии желудочка (167).

Отмечены также тендерные различия возрастных изменений в миокарде. Так, G.Olivetti и соавт. изучали клеточный состав миокарда при аутопсии сердец 53 женщин и 53 мужчин в возрасте от 17 до 95 лет. Они показали, что у мужчин старение сопровождается уменьшением веса миокарда (до 1 г/год), потерей кардиомиоцитов (около 64 миллионов) и увеличением объема оставшихся клеток ЛЖ (до 158 (1т3/год в левом желудочке и 167 цтЗ/год в правом). В то время как у женщин старение не приводит к гибели клеток, снижению массы миокарда и реактивной клеточной гипертрофии (166).

В-третьих, с возрастом происходит накопление «стареющих» кардиомиоцитов. На определенном этапе в кардиомиоцитах происходит остановка клеточного цикла, что ведет к необратимым морфологическим изменениям и характеризуется клеточным старением. Вследствие снижения активности систем репарации, аутофагии (процесс утилизации поврежденных молекул и органелл) в кардиомиоцитах накапливается «биологический мусор».

Важным с точки зрения клеточного старения является отложение неразлагающегося пигмента липофусцина. Кардиомиоциты, нагруженные липофусцином, показали большую чувствительность к окислительному повреждению. Была выявлена положительная корреляционная связь между содержанием липофусцина, повреждением митохондрий и уровнем АФК. В таких клетках обнаруживают увеличенные в размере, так называемые «гигантские» митохондрии, испытывающие дефицит в продукции АТФ и производящие повышенное количество АФК (210). Старые кардиомиоциты также часто многоядерные. Изменяется структура ядер. В «стареющих» клетках наблюдается снижение экспрессии фибриллярных белков - ламина А и С, которые участвуют в поддержании формы ядра (19). Отношение старых клеток к молодым, в сочетании с общим количеством кардиомиоцитов, определяет возможность сохранения или снижения функции миокарда с возрастом (31).

В-четвертых, процессы, лежащие в основе старения сердца, затрагивают не только кардиомиоциты, но и интерстициальное пространство. Как было отмечено выше, с возрастом в интерстиции миокарда увеличивается содержание коллагена и накопление его поперечных сшивок. Однако точный механизм этого явления не известен. Одни исследователи полагают, что причиной накопления коллагена в интерстиции является потеря миоцитов и как следствие - замещение их соединительной тканью. Другие считают, что фиброз «стареющего» миокарда не связан с синтезом коллагена. Так, с возрастом снижается количество и пролиферативная способность фибробластов, ответственных за синтез коллагеновых волокон. Экспериментально было показано, что синтез коллагена в миокарде грызунов, не страдающих артериальной гипертонией (АГ), с возрастом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плохова, Екатерина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Издание шестое. Москва, 2013 г.

2. Алехин М.Н. Ультразвуковые методики оценки деформации миокарда и их клиническое значение. Двухмерное отслеживание пятен серой шкалы ультразвукового изображения миокарда в оценке его деформации и скручивания /М.Н. Алехин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2011. - № 3. - С. 107-112.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. В 2т. — 2-е изд., перераб. и доп.— Спб.: Наука, 2008.—Т.1—481 С. 38.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердеч. недостат., 2000;1:40—46.

5. Васюк Ю.А., Алехин М.Н., Хадзегова А.Б. и др. Тканевая допплер-эхокардиография и векторный анализ скорости движения миокарда в оценке функционального состояния сердца. - Москва. : Анахарсис, 2007,33 с.

6. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Крикунов П.В. и др. Возможности и ограничения эхокардиографии в определении ремоделирования сердца. -Москва.: Анахарсис, 2007. - 55 с.

7. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Крикунов П.В. и др. Основные принципы оценки диастолической функции сердца по данным тканевой допплерографии и векторного анализа скорости движения миокарда. -Москва.: Анахарсис, 2007. - 45 с.

8. Воробьева О.Д., Денисенко М.Б., Иванова А.Е. и др. Демографический ежегодник России: Стат. сб./ Росстат.- М., 2012. — 535 с.

9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии №3.-2010. С.5-26.

10. Дильман В.М. Четыре модели медицины. - М.: Медицина, 1987. - 288 с.

11. Кардиоваскулярная профилактика. Всероссийское научное общество кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10 (6).

12. Мечников И.И. Этюды оптимизма. - Наука, 1988. — 328с.

13. Михельсон В.М., Гамалей И.А. Теломерный механизм старения. 2013. -с.96.

14. Олейников В.Э., Галимская В.А., Донченко И.А. Оценка деформационных характеристик миокарда у здоровых лиц различных возрастных групп эхокардиографическим методом X-Strain. - Кардиология, 2012.-N 2.-С.65-69.

15. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Докл. Акад. Наук, 1971, т. 201, с. 1496-1499.

16. Рогоза А.Н., Огцепкова Е.В., Цагареишвили Е.В. и др. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. - Пособие для врачей. - Москва.: МЕДИКА, 2007.

17. Скулачев В. П. Старение как атавистическая программа, которую можно попытаться отменить. Вестник Российской академии наук. - 2005. - № 9. - С. 831-843.

18. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение. Эволюция и продление жизни. -Киев: Наукова думка, 1992. — 336с.

19. Afílalo J, Sebag I A, Chalifour LE, et al. Age-related changes in lamin A/C expression in cardiomyocytes. Am J Physiol. 2007; 293:H1451-H1456.

20. Anversa P, Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart. Circ Res. 1998; 83 (1):1-14.

21. Aranda-Anzaldo A, Dent MA. Reassessing the role of p53 in cancer and ageing from an evolutionary perspective. Mech. Ageing Dev. 2007; 128(4):293-302.

22. Arbab-Zadeh A, Dijk E, Prasad A, et al. Effect of aging and physical activity on left ventricular compliance. Circulation. 2004; 110(13):1799-805.

23. Aubert G, Lansdorp PM. Telomeres and Aging. Physiol. Rev. 2008; 88(2):557-79.

24. Aviv A, Chen W, Gardner JP, et al. Leukocyte telomere dynamics: longitudinal findings among young adults in the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol. 2009; 169(3):323-9.

25. Aviv A, Levy D, Mangel M. Growth, telomere dynamics and successful and unsuccessful human aging. Mech. Ageing Dev. 2003; 124(7):829-37.

26. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, et al. Clinical significance of calcification of the fibrous skeleton of the heart and aortosclerosis in community dwelling elderly. The Cardiovascular Health Study (CHS). Am Heart J. 2006; 151:39-47.

27. Bekaert S, De Meyer T, Rietzschel ER, et al. Telomere length and cardiovascular risk factors in a middle-aged population free of overt cardiovascular disease. Aging Cell. 2007; 6(5):639-47.

28. Bekaert S, De Meyer T. Telomere Attrition as Ageing Biomarker. Anticancer Research. 2005; 25:3011-3022.

29. Beltrami CA, Di Loreto C, Finato N, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), DNA synthesis and mitosis in myocytes following cardiac transplantation in man. J. Mol. Cell Cardiol. 1997; 29(10):2789-802.

30. Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science. 2009; 324:98—102.

31. Bernhard D, Laufer G. The aging cardiomyocyte: a mini-review. Gerontology.2008; 54(1):24-31.

32. Bhupatiraju C, Saini D, Patkar S, et al. Association of shorter telomere length with essential hypertension in Indian population. Am J Hum Biol. 2012 Jul-Aug; 24(4):573-8.

33. Bischoff C, Petersen HC, Graakjaer J, et al. No association between telomere length and survival among the elderly and oldest old. Epidemiology. 2006; 17(2): 190-4.

34. Blackburn EH. Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions. FEBS Lett.2005; 579: 859-862.

35. Blumenthal HT. The Aging-Disease Dichotomy: True or False? Journal of Gerontology: MEDICAL SCIENCES. 2003; 58 (2): 138-145.

36. Bonnema DD, Webb CS, Pennington WR, et al. Effects of age on plasma matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs). J Card Fail. 2007; 13(7):530-40.

37. Boomsma F, van den Meiracker AH. Plasma A- and B-type natriuretic peptides: physiology, methodology and clinical use. Cardiovasc. Res. 2001; 51:442-449.

38. Borges A, Liew CC. Telomerase activity during cardiac development. J. Mol. Cell Cardiol. 1997; 29(10):2717-24.

39. Boyle AJ, Shih H, Hwang J, et al. Cardiomyopathy of aging in the mammalian heart is characterized by myocardial hypertrophy, fibrosis and a predisposition towards cardiomyocyte apoptosis and autophagy. Exp Gerontol. 2011; 46(7):549-59.

40. Bukachi F, Waldenstrom A, Mörner S, et al. Pulmonary venous flow reversal and its relationship to atrial mechanical function in normal subjects—Umeä General Population Heart Study. Eur J Echocardiogr. 2005; 6(2): 107-16.

41. Burns AT, La Gerche A, Prior DL, et al. Left Ventricular Untwisting Is an Important Determinant of Early Diastolic Function. JACC: Cardiovascular. Imaging. 2009; 2 (6): 709 - 16.

42. Cain PA, Ahl R, Hedstrom E, et al. Age and gender specific normal values of left ventricular mass, volume and function for gradient echo magnetic resonance imaging: a cross sectional study. BMC Med Imaging. 2009 Jan 21; 9:2.

43. Campisi J. Cellular senescence and apoptosis: how cellular responses might influence aging phenotypes. Exp. Gerontol. 2003; 38: p. 5—11.

44. Canepa M, Strait JB, Milaneschi Y, et al. The relationship between visceral adiposity and left ventricular diastolic function: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013; 23(12):1263-70.

45. Capogrossi MC. Cardiac stem cells fail with aging: a new mechanism for the age-dependent decline in cardiac function. Circ. Res. 2004; 94(4):411-3.

46. Carrick-Ranson G, Hastings JL, Bhella PS, et al. Effect of healthy aging on left ventricular relaxation and diastolic suction. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2012; 1; 303(3):H315-22.

47. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet. 2003; 361(9355):393-5.

48. Cawthon RM. Telomere measurement by quantitative PCR. Nucleic Acids Res. 2002. 30(10): p. e47.

^9. Chahal NS, Lim TK, Jain P, et al. Population-based reference values for 3D echocardiographic LV volumes and ejection fraction. JACC Cardiovasc. Imaging. 2012; 5(12):1191-7.

50. Chaudhary KR, El-Sikhry H, Seubert JM. Mitochondria and the aging heart. J Geriatr Cardiol. 2011; 8(3): 159-67.

51. Chen JH, Hales CN, Ozanne SE. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative? Nucleic Acids Res. 2007; 35(22):7417-28.

52. Chen W, Gardner JP, Kimura m, et al. Leukocyte telomere length is associated with HDL cholesterol levels: The Bogalusa heart study. Atherosclerosis. 2009; 205(2):620-5.

53. Chen Y, Yao CL, Shimada T. Factors associated plasma B type natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2008; 36(9):825-30.

54. Cheng S, Fernandes VR, Bluemke DA, et al. Age-related left ventricular remodeling and associated risk for cardiovascular outcomes: the multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circ Cardiovasc Imaging. 2009, 2(3): 191 - 198.

55. Cheng S, Larson MG, McCabe EL, et al. Age- and sex-based reference limits and clinical correlates of myocardial strain and synchrony: the Framingham Heart Study. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2013; 6(5):692-9.

56. Cheng S, Xanthakis V, Sullivan LM, et al. Correlates of Echocardiographic Indices of Cardiac Remodeling Over the Adult Life Course: Longitudinal

Observations from the Framingham Heart Study. Circulation. 2010; 122(6): 570578.

57. Chimenti C, Kajstura J, Torella D, et al. Senescence and Death of Primitive Cells and myocytes Lead to Premature Cardiac Aging and Heart Failure. Circulation Research. 2003; 93: 604-613.

58. Collerton J, Martin-Ruiz C, Kenny A, et al. Telomere length is associated with left ventricular function in the oldest old: the Newcastle 85+study. European Heart Journal. 2007; 28:172-176.

59. Crendal E, Dutheil F, Naughton G, et al. Increased myocardial dysfunction, dyssynchrony, and epicardial fat across the lifespan in healthymales. BMC Cardiovasc. Disord. 2014; 14:95.

60. Cristofalo VJ, Allen RG, Pignolo RJ, et al. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a réévaluation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: p. 10614—10619.

61. Cristofalo VI. SA beta Gal staining: biomarker or delusion. Exp. Gerontol. 2005; 40: p. 836—838.

62. Cristofalo VJ, Lorenzini A, Allen RG, et al. Replicative senescence: a critical review. Mech. Ageing Dev. 2004; 125(10-11):827-48.

63. Cuspidi C, Facchetti R, Sala C et al. Normal values of left-ventricular mass: echocardiographic findings from the PAMELA study. J Hypertens. 2012; 30(5):997-1003.

64. Dalen H, Thorstensen A, Aase SA, et al. Segmental and global longitudinal strain and strain rate based on echocardiography of 1266 healthy individuaGLS: the HUNT study in Norway. European Journal of Echocardiography. 2010; 11 (2): 176-83.

65. Damy T, Mohty D, Deux JF, et al. Senile systemic amyloidosis: Definition, diagnosis, why thinking about? Presse Med. 2013; 42(6 Pt 1):1003-14.

66. Daniali L, Benetos A, Susser E, et al. Telomeres shorten at equivalent rates in somatic tissues of adults. Nat Commun. 2013; 4:1597.

67. Dannenberg AL, Levy D, Garrison RJ. Impact of age on echocardiographic left ventricular mass in a healthy population (the Framingham Study). Am J Cardiol. 1989; 64:1066-8.

68. de Magalhâes JP. Open-minded scepticism: inferring the causal mechanisms of human ageing from genetic perturbations. Ageing Res Rev. 2005;4(l):l-22.

69. Dei Cas A, Spigoni V, Franzini L, et al. Lower endothelial progenitor cell number, family history of cardiovascular disease and reduced HDL-cholesterol levels are associated with shorter leukocyte telomere length in healthy young adults. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013; 23(3):272-8.

70. Demissie S, Levy D, Benjamin EJ, et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. Aging Cell. 2006; 5(4):325-30.

71. Denil SL, Rietzschel ER, De Buyzere ML, et al. On cross-sectional associations of leukocyte telomere length with cardiac systolic, diastolic and vascular function: the Asklepios study. PLoS One. 2014 Dec 15; 9(12):el 15071.

72. Diaz VA, Mainous AG, Player MS, Everett CJ. Telomere length and adiposity in a racially diverse sample. Int. J. Obes (Lond). 2010; 34(2):261-5.

73. Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008; l(l):81-8.

74. Erusalimsky JD, Kurz DJ. Cellular senescence in vivo: its relevance in ageing and cardiovascular disease. Exp. Gerontol. 2005; 40(8-9):634-42.

15. Fannin J, Rice KM, Thulluri S, et al. The Effects of Aging on Indices of Oxidative Stress and Apoptosis in the Female Fischer 344/Nnia X Brown Norway/BiNia Rat Heart. Open Cardiovasc Med J. 2013; 7:113-21.

76. Fares E, Howlett SE. Effect of age on cardiac excitation-contraction coupling. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2010; 37(l):l-7.

77. Fiechter M, Fuchs TA, Gebhard C, et al. Age-related normal structural and functional ventricular values in cardiac function assessed by magnetic resonance. BMC Medical Imaging. 2013; 13:6.

78. Finch C. Variations in senescence and longevity including the possibility of negligible senescence. J. Gerontol. Biol. Sci. 1998; 53(4): B235-9.

79. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Gardner JP, et al. Leukocyte telomere length and cardiovascular disease in the Cardiovascular Health Study. Am J Epidemiol. 2007; 165 (1):14 - 21.

80. Fleg JL, Strait J. Age-associated changes in cardiovascular structure and function: a fertile milieu for future disease. Heart Fail Rev. 2012; 17(4-5):545-54.

81. Fonseca CG, Oxenham HC, Cowan BR, et al. Aging alters patterns of regional non uniformity in LV strain relaxation: a 3-D MR tissue tagging study. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285(2):H621-30.

82. Fradley MG, Larson MG, Cheng S, et al. Reference limits for N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide in healthy individuals (from the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 2011; 108(9): 1341-5.

83. Frej Fyhrquist, Outi Saijonmaa. Telomere length and cardiovascular aging. Annals of medicine. 2012; 44(Suppl 1): S138-S142.

84. Friedrich U, et al. Telomere length in different tissues of elderly patients. Mech. Ageing Dev. 2000; 119: 89-99.

85. From AM, Scott CG, Chen HH. Changes in Diastolic Dysfunction in Diabetes mellitus Over Time. Am. J. Cardiol. 2009; 103(10): 1463-1466.

86. Fujimoto N, Hastings JL, Bhella PS, et al. Effect of ageing on left ventricular compliance and distensibility in healthy sedentary humans. J. Physiol. 2012; 590(Pt8): 1871-80.

87. Fyhrquist F, Silventoinen K, Saijonmaa O, et al. Telomere length and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J. Hum. Hypertens. 2011; 25(12):711-8.

88. Galasko GI, Lahiri A, Barnes SC, et al. What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease? European Heart Journal.2005; 26: 2269-2276.

89. Ganau A, Saba PS, Roman MJ, et al. Ageing induces left ventricular concentric remodeling in normotensive subjects. J Hypertens. 1995; 13:1818-1822.

90. Gardner M, Bann D, Wiley L, et al. Gender and telomere length: Systematic review and meta-analysis. Exp. Gerontol. 2013; 51C: 15-27.

91. Gary Humphreys. The health-care challenges posed by population ageing. Bulletin of the World Health Organization. 2012; 90(2): 82-83.

92. Gates PE, Tanaka H, Graves J, et al. Left ventricular structure and diastolic function with human ageing. Relation to habitual exercise and arterial stiffness. Eur. Heart. J. 2003; 24(24):2213-20.

93. Gazoti Debessa CR, Mesiano Maifrino LB, Rodrigues de Souza R. Age related changes of the collagen network of the human heart. Mech Ageing Dev. 2001; 122(10):1049-58.

94. Gebhard C, Stähli BE, Gebhard CE, et al. Age- and Gender-Dependent Left Ventricular Remodeling. Echocardiography. 2013; 30(10):1143-50.

95. Gebhard C, Stähli BE, Gebhard CE, et al. Effect of age on left ventricular ejection fraction assessed by echocardiography. Cardiovasc. Med. 2012; 13(Suppl 21).

96. Gerstenblith G, Frederiksen J, Lakatta, EG, et al. Echocardiographic assessment of a normal adult aging population. Circulation. 1977:56:273-278.

97. Gonzalez A, Rota M, Nurzynska D, et al. Activation of cardiac progenitor cells reverses the failing heart senescent phenotype and prolongs lifespan. Circ. Res. 2008; 102(5):597-606.

98. Goto T, Ohte N, Wakami K, et al. Usefulness of plasma brain natriuretic peptide measurement and tissue Doppler imaging in identifying isolated left ventricular diastolic dysfunction without heart failure. Am J Cardiol. 2010; 106(1):87-91.

99. Hafner AV, Dai J, Gomes AP, et al. Regulation of the mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine 166 suppresses age-related cardiac hypertrophy. Aging (Albany NY). 2010; 2(12):914-23.

100. Harman D. Free-radical theory of aging: an update: increasing the functional life span. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1067: P. 10-21.

101. Hayflick L. How and why we age. Exp. Gerontol. 1998; 33: p. 639—653.

102. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1961; 253: p. 585-621.

103. Heckbert SR, Post W, et al. Traditional cardiovascular risk factors in relation to left ventricular mass, volume, and systolic function by cardiac magnetic resonance imaging: The multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48(11): 2285-2292.

104. Hees PS, Fleg JL, Lakatta EG, et al. Left ventricular remodeling with age in normal men versus women: novel insights using three-dimensional magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2002; 90(11): 1231-1236.

105. Henein M, Lindqvist P, Francis D, et al. Doppler analysis of age-dependency in diastolic ventricular behaviour and filling: a cross-sectional study of healthy hearts (the Umeâ General Population Heart Study). Eur. Heart. J. 2002; 23(2):162-71.

106. Hovatta I, de mello VD, Kananen L, et al. Leukocyte telomere length in the Finnish Diabetes Prevention Study. PLoS One. 2012; 7(4):e34948.

107. Huang J, Okuka M, Lu W, et al. Telomere shortening and DNA damage of embryonic stem celGLS induced by cigarette smoke. Reprod. Toxicol. 2013; 35:89-95.

108. Huzen J, Wong LS, van Veldhuisen DJ, et al. Telomere length loss due to smoking and metabolic traits. J. Intern. Med. 2014; 275(2): 155-63.

109. Janczewski AM, Lakatta EG. Modulation of sarcoplasmic reticulum Ca (2+) cycling in systolic and diastolic heart failure associated with aging. Heart. Fail. Rev.2010; 15(5):431-45.

110. José Marin-Garcia. Aging and the Heart. A Post-Genomic View / Springer. 2008. -568.

111. Kajstura J, Pertoldi B, Leri A, et al. Telomere shortening is an in vivo marker of myocyte replication and aging. Am. J. Pathol. 2000; 156(3):813-9.

112. Kajstura J, Rota M, Cappetta D, et al. Cardiomyogenesis in the aging and failing human heart. Circulation. 2012; 126(15):1869-81.

113. Kaku K, Takeuchi M, Otani K, et al. Y. Age- and gender-dependency of left ventricular geometry assessed with real-time three-dimensional transthoracic echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2011; 13(5):541-547.

114. Kaku K, Takeuchi M, Tsang W, et al. Age-related normal range of left ventricular strain and torsion using three-dimensional speckle-tracking echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2014; 27(l):55-64.

115. Kawel N, Turkbey EB, Carr J J, et al. Normal left ventricular myocardial thickness for middle aged and older subjects with SSFP cardiac MR: The multiEthnic Study of Atherosclerosis. Circ Cardiovasc Imaging. 2012; 5(4): 500-508.

116. Khouri MG, Maurer MS, El-Khoury Rumbarger L. Assessment of age-related changes in left ventricular structure and function by freehand three-dimensional echocardiography. Am J Geriatr Cardiol. 2005; 14(3): 118-125.

117. Kimura M, Hjelmborg JV, Gardner JP, et al. Telomere length and mortality: a study of leukocytes in elderly Danish twins. Am. J. Epidemiol. 2008; 167(7):799-806.

118. Kistorp C, Raymond I, Pedersen F, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide, C-reactive protein, and urinary albumin level as predictors of mortality and cardiovascular events in older adults. JAMA. 2005; 293(13): 1609-16.

119. Kuznetsova T, Herbots L, Richart T, et al. Left ventricular strain and strain rate in a general population. Eur. Heart J. 2008; 29(16):2014-23.

120. Kwak HB. Effects of aging and exercise training on apoptosis in the heart. J Exerc Rehabil. 2013; 9(2):212-9.

121. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. Circulation. 2003; 107:139-146.

122. Lam CS, Cheng S, Choong K, et al. Influence of sex and hormone status on circulating natriuretic peptides. J. Am. Coll Cardiol. 2011; 58(6):618-26.

123. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography, European Society of Cardiology. Recommendations for chamber quantification. Eur. J. Echocardiogr. 2006; 7(2):79-108.

124. Leibowitz D, Gilon D. Echocardiography and the Aging Heart. Current Cardiovascular Imaging Reports. 2012; 5(6): 501-506.4

125. Leibowitz D, Jacobs JM, Stessman-Lande I, Cohen A, Gilon D, Ein-Mor E, Stessman J. Cardiac structure and function and dependency in the oldest old. J Am Geriatr Soc. 2011 Aug; 59(8): 1429-34.

126. Leibowitz D, Stessman-Lande I, Jacobs J, et al. Cardiac structure and function in persons 85 years of age. Am J Cardiol. 2011 Aug 1; 108(3):465-70.

127. Lengyel M. B-type natriuretic hormone - diagnostic and prognostic cardiovascular biomarker. Orv Hetil. 2007; 148(5):217-21.

128. Leri A, Franco S, Zacheo A, et al. Ablation of telomerase and telomere loss leads to cardiac dilatation and heart failure associated with p53 upregulation. EMBO J.2003; 22(l):131-9.

129. Leri A, Malhotra A, Liew CC, et al. Telomerase activity in rat cardiac myocytes is age and gender dependent. J. Mol. Cell Cardiol. 2000; 32(3):385-90.

130. Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framingham Heart Study. Drugs. 1988; 35(Suppl 5): 1-5.

131. Lichodziejewska B, Kurnicka K, Grudzka K, et al. Chronic and acute effects of smoking on left and right ventricular relaxation in young healthy smokers. Chest. 2007; 131(4):1142-8.

132. Lieb W, Xanthakis V, Sullivan LM, et al. Longitudinal tracking of left ventricular mass over the adult life course: clinical correlates of short- and long-term change in the Framingham off spring study. Circulation. 2009; 119(24):3085-92.

133. Lindsey ML, Goshorn DK, Squires CE, et al. Age-dependent changes in myocardial matrix metalloproteinase/tissue inhibitor of metalloproteinase profiles and fibroblast function. Cardiovasc Res. 2005; 66:410^119.

134. Lorenzini A, Tresini M, Austad SN, et al. Cellular replicative capacity correlated primarily with species body mass not longevity. Mech. Ageing Dev. 2005; 126: p. 1130—1133.

135. Luchner A, Behrens G, Stritzke J, et al. Long-term pattern of brain natriuretic peptide and N-terminal pro brain natriuretic peptide and its determinants in the general population: contribution of age, gender, and cardiac and extra-cardiac factors. Eur J Heart Fail. 2013; 15(8):859-67.

136. Lumens J, Delhaas T, Arts T, et al. Impaired subendocardial contractile myofiber function in asymptomatic aged humans, as detected using MRI. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006; 291 (4):H1573-9.

137. Lung FW, Ku CS, Kao WT. Telomere length may be associated with hypertension. J. Hum. Hypertens. 2008; 22(3):230-2.

138. Marwick TH, Leano RL, Brown J, et al. Myocardial strain measurement with 2-dimensional speckle-tracking echocardiography: definition of normal range. JACC Cardiovasc. Imaging. 2009; 2(l):80-4.

139. Marwick TH. Measurement of strain and strain rate by echocardiography: ready for prime time? J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 47:1313-1327.

140. Masanori Terai, Naotaka Izumiyama-Shimomura, Junko Aida, et al. Association of telomere shortening in myocardium with heart weight gain and cause of death. Scientific Reports. 2013;3:2401.

141. Mays PK, McAnulty RJ, Campa JS, et al. Age-related changes in collagen synthesis and degradation in rat tissues. Importance of degradation of newly

synthesized collagen in regulating collagen production. Biochem J. 1991; 276 (2):307-13.

142. McMurray JJ, Anker SD, Auricchio A, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal. 2012; 33:1787-1847.

143. Mendes AB, Ferro M, Rodrigues B, et al. Quantification of left ventricular myocardial collagen system in children, young adults, and the elderly. Medicina (B Aires). 2012; 72(3):216-20.

144. Mondillo S, Galderisi M, Meie D. Speckle-Tracking Echocardiography. J. Ultrasound Med. 2011; 30:71-83.

145. Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, et al. Current and evolving echocardiographic techniques for the quantitative evaluation of cardiac mechanics: ASE/EAE consensus statement on methodology and indications endorsed by the Japanese Society of Echocardiography. Eur. J. Echocardiogr. 2011; 12(3):167-205.

146. Moslehi J, DePinho RA, Sahin E. Telomeres and mitochondria in the aging heart. Circ Res. 2012; 110(9):1226-37.

147. Müezzinler A, Zaineddin AK, Brenner H. A systematic review of leukocyte telomere length and age in adults. Ageing Res Rev. 2013 Mar; 12(2):509-19.

148. Müezzinler A, Zaineddin AK, Brenner H. Body mass index and leukocyte telomere length in adults: a systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2014; 15(3):192-201.

149. Munagala VK, Jacobsen SJ, Mahoney DW, et al. Association of newer diastolic function parameters with age in healthy subjects: a population-based study. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2003; 16(10): 1049-56.

150. Nag AC. Study of non-muscle cells of the adult mammalian heart: a fine structural analysis and distribution. Cytobios. 1980; 28:41-61.

151. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendation for the Evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur. J. Cardiol. 2009; 10: 165-193.

152. Nakai H, Takeuchi m, Nishikage T, et al. Effect of aging on twist-displacement loop by 2-dimensional speckle tracking imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2006;19: 880-885.

153. Navtej S. Chahal, Tiong K. Lim, Piyush Jain. Normative reference values for the tissue Doppler imaging parameters of left ventricular function: a population-based study. European Journal of Echocardiography. 2010; 11: 51-56.

154. Nikitin NP, Loh PH, de Silva R, et al. Left ventricular morphology, global and longitudinal function in normal older individuals: a cardiac magnetic resonance study. Int J Cardiol. 2006; 108(l):76-83.

155. Nikitin NP, Klaus KA. Witte, Lee Ingle. Longitudinal myocardial dysfunction in healthy older subjects as a manifestation of cardiac ageing. Age and Ageing. 2005; 34: 343-349.

156. Nilsson P, TufVesson H, Leosdottir M, et al. Telomeres and cardiovascular disease risk: an update 2013. Transi. Res. 2013; 162(6):371-80.

157. Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K. Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides. J. Cardiol. 2011; 57(2):131-40.

158. Nordijall K, Eliasson M, Stegmayr B, et al. Telomere length is associated with obesity parameters but with a gender difference. Obesity (Silver Spring). 2008; 16:2682-9.

159. Notomi Y, Popovic ZB, Yamada H, et al. Ventricular untwisting: a temporal link between left ventricular relaxation and suction. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2008; 294(1):H505-13.

160. O'Donovan A, Pantell MS, Puterman E, et al; Health Aging and Body Composition Study. Cumulative inflammatory load is associated with short leukocyte telomere length in the Health, Aging and Body Composition Study. PLoS One. 2011; 6(5):el9687.

161. Oe Y, Shimbo D, Ishikawa J, et al. Alterations in diastolic function in masked hypertension: findings from the masked hypertension study. Am. J. Hypertens. 2013; 26(6):808-15.

162. Oh H, Taffet GE, Youker KA, et al. Telomerase reverse transcriptase promotes cardiac muscle cell proliferation, hypertrophy, and survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(18):10308-13.

163. Oh H, Wang SC, Prahash A, et al. Telomere attrition and Chk2 activation in human heart failure. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 29; 100(9):5378-83.

164. Okuda, K. et al. Telomere length in the newborn. Pediatr. Res. 2002; 52: 377— 381.

165. Okura H, Takada Y, Yamabe A, et al. Age- and gender-specific changes in the left ventricular relaxation: a Doppler echocardiographic study in healthy individuals. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2009; 2(l):41-6.

166. Olivetti G, Giordano G, Corradi D, et al. Gender differences and aging: effects on the human heart. J Am Coll Cardiol. 1995; 26:1068-79.

167. Olivetti G, Melissari M, Capasso J, et al. Cardiomyopathy of the aging human heart. Myocyte loss and reactive cellular hypertrophy. Circ Res. 1991; 68: 1560— 1568.

168. Oxenham H, Sharpe N. Cardiovascular aging and heart failure. Eur J Heart Fail. 2003; 5(4):427-34.

169. Paradis V, Youssef N, Dargere D, et al. Replicative senescence in normal liver, chronic hepatitis C, and hepatocellular carcinomas. Hum Pathol. 2001; 32(3):327-32.

170. Peng L, Zhuang X, Liao L, et al. Changes in cell autophagy and apoptosis during age-related left ventricular remodeling in mice and their potential mechanisms. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 430: 822-826.

171. Phan TT, Shivu GN, Abozguia K, et al. Left ventricular torsion and strain patterns in heart failure with normal ejection fraction are similar to age-related changes. Eur. J. Echocardiogr. 2009; 10(6):793-800.

172. Phaneuf S, Leeuwenburgh C. Cytochrome c release from mitochondria in the aging heart: a possible mechanism for apoptosis with age. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 282(2):R423-30.

173. Pierdomenico SD, Di Nicola M, Pierdomenico AM, et al. Cardiovascular risk in subjects with left ventricular concentric remodeling at baseline examination: a meta-analysis. J. Hum. Hypertens. 2011; 25(10):585-91.

174. Pollock ML, Mengelkoch LJ, Graves JE, et al. Twenty-year follow-up of aerobic power and body composition of older track athletes. J. Appl. Physiol. 1997; 82(5):1508-1516.

175. Popovic ZB, Prasad A, Garcia MJ, et al. Relationship among diastolic intraventricular pressure gradients, relaxation, and preload: impact of age and fitness. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006; 290(4):H1454-9.

176. Prasad A, Okazaki K, Arbab-Zadeh A, et al. Abnormalities of Doppler measures of diastolic function in the healthy elderly are not related to alterations of left atrial pressure. Circulation. 2005; lll(12):1499-503.

177. Prasad A, Popovic ZB, Arbab-Zadeh A, et al. The effects of aging and physical activity on Doppler measures of diastolic function. Am. J. Cardiol. 2007; 99(12):1629-36.

178. Reaper PM, di Fagagna F, Jackson SP. Activation of the DNA damage response by telomere attrition: a passage to cellular senescence. Cell Cycle. 2004; 3 (5):543-546.

179. Recke fuss N, Butz T, Horstkotte D, et al. Evaluation of longitudinal and radial left ventricular function by two-dimensional speckle-tracking echocardiography in a large cohort of normal probands. Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2011; 27(4):515-26.

180. Redheuil A, Yu W-C, Wu CO, et al. Reduced ascending aortic strain and distensibility: earliest manifestations of vascular aging in humans. Hypertension. 2010; 55 (2):319-326.

181. Richardson GD, Breault D, Horrocks G, et al. Telomerase expression in the mammalian heart. FASEB J. 2012; 26(12):4832-40.

182. Röhme D. Evidence for a relationship between longevity of mammalian species and life spans of normal fibroblasts in vitro and erythrocytes in vivo. Proc Natl Acad Sei USA. 1981; 78(8):5009-13.

183. Ruan Q, Nagueh SF. Effect of age on left ventricular systolic function in humans: a study of systolic isovolumic acceleration rate. Exp. Physiol. 2005; 13(4):527-534.

184. Russo C, Jin Z, Homma S, et al. Effect of Obesity and Overweight on Left Ventricular Diastolic Function: a Community-based Study in an Elderly Cohort. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57(12): 1368-1374.

185. Salmasi AM, Alimo A, Jepson E, et al. Age-associated changes in left ventricular diastolic function are related to increasing left ventricular mass. Am J. Hypertens. 2003; 16(6):473-7.

186. Salpea KD, Talmud PJ, Cooper JA, et al. Association of telomere length with type 2 diabetes, oxidative stress and UCP2 gene variation. Atherosclerosis. 2010; 209(l):42-50.

187. Sanders JL, Fitzpatrick AL, Boudreau RM, et al. Leukocyte telomere length is associated with noninvasively measured age-related disease: The Cardiovascular Health Study. J. Gerontol. A. Biol. Sei. Med. Sei. 2012; 67(4):409-16.

188. Sayama H, Nakamura Y, Saito N, et al. Relationship between left ventricular geometry and brain natriuretic peptide levels in elderly subjects. Gerontology. 2000; 46(2):71-7.

189. Severino J, Allen RG, Baiin S, et al. Is beta-galactosidase staining a marker of senescence in vitro and in vivo? Exp. Cell. Res. 2000; 257(1):162-71.

190. Shock NW, Greulich RC, Andres RA, et al. Normal human aging: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Bethesda, MD: NIH Pub No 84-2450; 1984.

191. Slagboom PE, Droog S and Boomsma DI: Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. Am. J. Hum. Genet. 1994; 55: 876-882.

192. Song JY, Kim MJ, Jo HH, et al. Antioxidant effect of estrogen on bovine aortic endothelial cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2009; 117:74-80.

193. Sonoda H, Ohte N, Goto T, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide leveGLS identifying left ventricular diastolic dysfunction in patients with preserved ejection fraction. Circ J. 2012; 76(11):2599-605.

194. Spiecker M. Heart failure in elderly patients. Exp. Gerontol. 2006; 41(5):549-551.

195. Stanton T, Leano R, Marwick TH. Prediction of all-cause mortality from global longitudinal speckle strain: comparison with ejection fraction and wall motion scoring. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2009; 2(5):356-64.

196. Starr JM, McGurn B, Harris SE, et al. Association between telomere length and heart disease in a narrow age cohort of older people. Exp Gerontol. 2007; 42(6):571-3.

197. Steenstrup T, Hjelmborg JV, Mortensen LH, et al. Leukocyte telomere dynamics in the elderly. Eur J Epidemiol. 2013; 28(2):181-7.

198. Steiner I, Häjkovä P. Patterns of isolated atrial amyloid: a study of 100 hearts on autopsy. Cardiovasc Pathol. 2006; 15(5):287-90.

199. Strait JB, Lakatta EG. Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure. Heart Fail Clin. 2012; 8(1): 143-164.

200. Strandberg TE, Saijonmaa O, Tilvis RS, et al. Association of telomere length in older men with mortality and midlife body mass index and smoking. J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 2011; 66(7):815-20.

201. Stratton JR, Levy WC, Cerqueira MD, et al. Cardiovascular responses to exercise. Effects of aging and exercise training in healthy men. Circulation. 1994; 89:1648-1655.

202. Sun JP, Lam YY, Wu CQ, et al. Effect of age and gender on left ventricular rotation and twist in a large group of normal adults - A multicenter study. Int. J. Cardiol. 2013; 167(5):2215-21.

203. Sun JP, Lee AP, Wu C, et al. Quantification of left ventricular regional myocardial function using two-dimensional speckle tracking echocardiography in healthy volunteers—a multi-center study. Int. J. Cardiol. 2013; 167(2):495-501.

204. Sundstrom J, Lind L, Vessby B, et al. Dyslipidemia and an unfavorable fatty acid profile predict left ventricular hypertrophy 20 years later. Circulation 2001; 103:836^11.

205. Swinne CJ, Shapiro EP, Jamart J, et al. Age-associated changes in left ventricular outflow tract geometry in normal subjects. Am J Cardiol. 1996; 78:1070—3.

206. Takeuchi M, Nakai H, Kokumai M, et al. Age-related changes in left ventricular twist assessed by two-dimensional speckle-tracking imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2006; 19(9): 1077-84.

207. Takigiku K, Takeuchi M, Izumi C, et al; JUSTICE investigators. Normal range of left ventricular 2-dimensional strain: Japanese Ultrasound Speckle Tracking of the Left Ventricle (JUSTICE) study. Circ. J. 2012; 76(ll):2623-32.

208. Takubo K, Aida J, Izumiyama-Shimomura N, et al. Changes of telomere length with aging. Geriatr. Gerontol. Int. 2010; 10 Suppl l:S197-206.

209. Takubo K, Izumiyama-Shimomura N, Honma N, et al. Telomere lengths are characteristic in each human individual. Exp. Gerontol. 2002; 37(4):523-31.

210. Terman A., Dalen H, Eaton JW, et al. Aging of cardiac myocytes in culture: oxidative stress, lipofuscin accumulation, and mitochondrial turnover. Ann NY Acad Sci. 2004; 1019:70-77.

211. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106 (25):3143-421.

212. Torella D, Rota M, Nurzynska D, et al. Cardiac stem cell and myocyte aging, heart failure, and insulin-like growth factor-1 overexpression. Circ. Res. 2004;94(4):514-24.

213. Trifunovic A, Hansson A, Wredenberg A, et al. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(50):17993-8.

214. Tzanetakou IP, Katsilambros NL, Benetos A, et al. "Is obesity linked to aging?": adipose tissue and the role of telomeres. Ageing Res. Rev. 2012; ll(2):220-9.

215. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2013). World Population Prospects: The 2012 Revision. Key Findings and Advance Tables. ESA/P/WP.227: 3-50.

216. Urban Alehagen, Goran Lindstedt, Henry Eriksson, et al. Utility of the Amino-Terminal Fragment of Pro-Brain Natriuretic Peptide in Plasma for the Evaluation of Cardiac Dysfunction in Elderly Patients in Primary Health Care. Clinical Chemistry. 2003; 49 (8): 1337-1346.

217. Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet.2005; 366(9486):662-4.

218. van Dalen BM, Soliman OI, Kauer F, et al. Alterations in Left Ventricular Untwisting With Ageing. Circ. J. 2010; 74:101-108.

219. van Dalen BM, Soliman OI, Vletter WB, et al. Age-related changes in the biomechanics of left ventricular twist measured by speckle tracking echocardiography. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 295(4):H1705-11.

220. van der Harst P, van der Steege G, de Boer RA, et al; MERIT-HF Study Group. Telomere length of circulating leukocytes is decreased in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49(13): 1459-64.

221. Vasan RS, Demissie S, Kimura M, et al. Association of leukocyte telomere length with echocardiographic left ventricular mass: the Framingham heart study. Circulation.2009; 120(13):! 195-202.

222. von Zglinicki T, Serra V, Lorenz m, et al. Short telomeres in patients with vascular dementia: an indicator of low antioxidative capacity and a possible risk factor? Lab. Invest. 2000; 80:1739-47.

223. Wei BQ, Yang YJ, Zhang J, et al. Plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide reference value in subjects without heart diseases. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009; 37(9):804-8.

224. Wierzbowska-Drabik K, Krzeminska-Pakula M, Chrzanowski L, et al. Age-dependency of classic and new parameters of diastolic function. Echocardiography. 2008; 25(2): 149-55.

225. Wong LS, Oeseburg H, de Boer RA, et al. Telomere biology in cardiovascular disease: the TERC—/— mouse as a model for heart failure and ageing. Cardiovasc Res. 2009; 81 (2): 244-252.

226. Wong LS, van der Harst P, de Boer RA, et al. Aging, telomeres and heart failure. Heart Fail Rev.2010; 15 (5):479-86.

227. Yang Z, Huang X, Jiang H, et al. Short telomeres and prognosis of hypertension in a Chinese population. Hypertension. 2009; 53(4):639-45.

228. Zee RY, Castonguay AJ, Barton NS, et al. Mean leukocyte telomere length shortening and type 2 diabetes mellitus: a case-control study. Transl. Res.2010; 155(4):166-9.

229. Zee RY, Castonguay AJ, Barton NS, Ridker PM. Relative leukocyte telomere length and risk of incident ischemic stroke in men: a prospective nested case-control approach. Rejuven Res. 2010; 13:411 - 4.

230. Zghal F, Bougteb H, Reant P, et al. Assessing global and regional left ventricular myocardial function in elderly patients using the bidimensional strain method. Echocardiography. 2011; 28(9):978-82.

231. Zhang W, Kovacs SJ. The age dependence of left ventricular filling efficiency. Ultrasound Med. Biol. 2009; 35(7):1076-85.

232. Zhang Y, Zhou QC, Pu DR, et al. Differences in left ventricular twist related to age: speckle tracking echocardiographic data for healthy volunteers from neonate to age 70 years. Echocardiography. 2010; 27(10):1205-10.