Изучение холинергический составляющей кожного зуда при атопическом дерматите и возможность ее фармакологического контроля. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Гребенченко, Елена Игоревна

• Гребенченко, Елена Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гребенченко, Елена Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и классификация атопического дерматита.

1.2. Основы патогенеза АтД.

1.3. Механизм кожного зуда при АтД.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Обследуемые группы больных.

2.2. Методы клинико-лабораторного обследования.

2.3. Методы аллергологического обследования.

2.4. Методы иммунологического обследования.

2.5. Метод оценки локальной микроциркуляции до и после индукции кожного зуда.

2.6. Метод оценки гиперемии и волдырной реакции.

2.7. Оценка степени тяжести АтД.

2.8. Материалы.

2.9. Формирование подгрупп больных АтД и схемы лечения.

2.10. Критерии оценки эффективности лечения.

2.11. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика больных АтД в стадии обострения

3.1.1. Общая характеристика группы больных с АтД.

3.1.2. Результаты аллергологического обследования.

3.1.3. Результаты общеклинического обследования.

3.2. Клиническая характеристика больных поллинозом, пациентов с АтД в стадии ремиссии и практически здоровых лиц.

3.2.1. Результаты аллергологического обследования.

3.2.2. Результаты общеклинического обследования.

3.3. Результаты оценки индуцированных АЦХ кожных ощущений, изменений микроциркуляции, волдырно-гиперемической реакции у больных АтД в стадии обострения и в группах сравнения.

3.3.1. Оценка индуцированных АЦХ кожных ощущений.

3.3.2. Оценка вариабельности показателей микроциркуляции у здоровых доноров.

3.3.3. Оценка изменения показателей микроциркуляции после внутрикожного введения АЦХ

3.3.4. Оценка волдырно-гиперемической реакции кожи, вызванной АЦХ.

3.4. Влияние лечения хлоропирамином на показатели индекса 8СОЫАБ и реакцию кожи на внутрикожное введение

3.5. Влияние лечения цетиризином на показатели индекса 8СОЯАО и реакции кожи на внутрикожное введение

3.6. Сравнение угнетающего действия хлоропирамина и цетиризина на ответную реакцию кожи, вызванную введением АЦХ у больных АтД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение холинергический составляющей кожного зуда при атопическом дерматите и возможность ее фармакологического контроля.»

Актуальность темы диссертации

В настоящее время АтД является важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется его широким распространением: по данным разных авторов 15-24%, а в некоторых экологически неблагоприятных регионах около 50% населения страдает этим заболеванием. По данным международного исследования (Global International Study of Asthma and Allergies in Childhood), проводимого в течение 12 месяцев, распространенность АтД у 11-летних детей в развитых странах составила от 1 до 20% [31]. У 45% детей АтД развивается в течение первых 6 месяцев жизни, у 60% - в течение первого года и, по крайней мере, у 85% - в течение первых 5 лет [27]. В зрелом возрасте АтД развивается только у 16,8% больных [89]. В последние годы отмечается интенсивный рост заболеваемости АтД, что связано с загрязнением окружающей среды, употреблением продуктов питания, обладающих высоким аллергенным потенциалом, укорочением сроков грудного вскармливания и другими причинами [15, 16]. Кроме того, наблюдается тенденция к развитию более тяжёлых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания, сопровождающихся изнурительным кожным зудом, торпидных к традиционной терапии. АтД, начинающийся в раннем детском возрасте, часто сопровождает больных всю жизнь и проявляется обострениями различной степени тяжести. Основным и постоянным признаком АтД, независимо от степени тяжести, является кожный зуд. Зуд можно определить как неприятное ощущение, вызывающее непреодолимое желание чесаться. Кожный зуд ведет к повреждению кожи, образованию эрозий, экскориаций, корок, лихенификации, рубцов, гипер- и гипопигментации, что, в свою очередь, приводит к увеличению высвобождения медиаторов воспаления и, как следствие, к его усилению (формируется зудо-чесоточный цикл). Зуд приводит к нарушению сна и к развитию невротического состояния. В связи с тем, что кожный зуд в значительной степени влияет на качество жизни, большинство пациентов оценивают тяжесть своего заболевания именно по интенсивности этого симптома, а не по выраженности кожных проявлений. В связи с этим кожный зуд определяет степень тяжести и течение АтД [20].

Вследствие субъективности ощущения чувства зуда, трудности его точного определения и моделирования, механизмы его развития остаются во многом неясными. Раньше считали, что чувство зуда, как и боли, проводится по латеральному спиноталамическому тракту, а потому зуд расценивали как особый тип субпороговой боли. Однако в исследованиях последнего времени показано, что чувство зуда зарождается в свободных нервных окончаниях, содержащих нейропептиды, и передается субпопуляцией демиелинизированных волокон, имеющих независимые пути, передачи. Эти «зудные» волокна, ответственные за возникновение чувства зуда, имеют низкую скорость проведения возбуждения, большие территории иннервации, высокий чрескожный электрический порог возбуждения и не реагируют на механические раздражители [99]. Современное представление о зуде включает два важных положения. Во-первых, не существует универсального периферического медиатора зуда. В зависимости от природы заболевания в процесс вовлекается набор разнообразных посредников. Во-вторых, разные медиаторы клеток кожи способны активировать и сенсибилизировать нервные окончания, участвующие в формировании зуда, и даже модулировать их рост [107]. Известно, что некоторые медиаторы, такие, как нейропептиды, протеазы, цитокины, участвуют в развитии зуда, либо непосредственно связываясь с рецепторами зуда, либо опосредованно вызывают высвобождение гистамина. Есть основание считать, что роль АЦХ в развитии кожного зуда при АтД явно недооценена. Еще в 1962 г. Scott показал, что биоптаты, полученные из поверхностных участков кожи больных АтД, содержат АЦХ в высоких концентрациях [100]. Содержание АЦХ в коже больных намного превышает таковое в коже здоровых лиц. Повышенный уровень АЦХ в коже больных АтД сохраняется даже в период ремиссии заболевания, причем, следует иметь в виду, что АЦХ быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. Способностью синтезировать вненейрональный АЦХ обладают кератиноциты. Grando et al. (1993г.) установили, что АЦХ может синтезироваться и выделяться в человеческих кератиноцитах in vitro [49], а сам АЦХ выполнять функцию узколокальной (за счет разрушения) клеточной сигнальной молекулы, регулирующей пролиферацию, клеточную адгезию, десмосомальные клеточные контакты, и, тем самым, барьерную функцию кожи и активность экскреторных желез. АЦХ также может вызывать зуд за счет непосредственного связывания с «рецепторами зуда» [106]. В проведенных исследованиях показано, что внутрикожное введение АЦХ больным АтД вызывает у них чувство зуда, в отличие от здоровых лиц, которые отмечают боль и жжение в месте инъекции этого медиатора, причем, чувство зуда у больных АтД возникает сразу и длится намного дольше, чем чувство жжения у здоровых, вызванное введением АЦХ [61, 62]. Кроме того, инъекция АЦХ в поврежденную кожу больных АтД вызывает более интенсивное чувство зуда и боли по сравнению с чувством зуда, возникающего при инъекции АЦХ в неповрежденную кожу больных АтД, что свидетельствует о различиях патофизиологических путей развития зуда в поврежденной и неповрежденной коже больных АтД. Одновременная инъекция ВИП и АЦХ вызывает гиперемию, волдырную реакцию и дозозависимый зуд в поврежденной и в неповрежденной коже больных АтД [96, 119]. Однако интенсивность кожного зуда не отличается при инъекции ВИП + АЦХ от таковой при инъекции только АЦХ у больных АтД [96]. Кроме того, АЦХ, являясь медиатором, обеспечивающим нервную передачу импульсов, активирует потовые железы, что объясняет возникновение выраженного зуда вследствие потоотделения у больных АтД.

Таким образом, наиболее существенным итогом рассмотрения приведенных выше литературных данных является признание того, что в механизме зуда при АтД принимает участие довольно широкий спектр химических посредников. Экспрессия большого количества высокоаффинных рецепторов на нервных волокнах к различным медиаторам воспаления объясняет возможность развития чувства зуда вследствие даже минимального воздействия различных провоцирующих факторов на кожу больных АтД, таких как физическая нагрузка, колебания температуры, шерстяная или синтетическая одежда, жесткая вода при приеме душа и др. Проявление зудообразующего действия АЦХ у больных АтД и возникновение у них более выраженного чувства зуда при внутрикожном введении именно АЦХ, по сравнению с другими медиаторами (такими как СП, ВИП), позволяет предположить важную роль холинергических, гистамин-независимых патофизиологических механизмов развития зуда при АтД. Участие АЦХ в формировании зуда опосредуется его вовлечением как в передачу нервного возбуждения при зуде, так и в индукцию кожного зуда за счет его продукции и секреции ненейрональными элементами, в частности кератиноцитами.

Имеются сведения, свидетельствующие о целесообразности применения в качестве противозудных средств Н-] блокаторов I поколения, которые, обладая антихолинергическими свойствами, способны воздействовать помимо гистаминовых рецепторов на другие рецепторы и подавлять высвобождение других медиаторов, участвующих в механизме зуда. Поэтому изучение именно холинергической составляющей кожного зуда при АтД и поиск фармакологических средств для ее контроля является актуальной задачей, решение которой позволит разработать адекватные подходы к терапии АтД в целом.

Цель исследования

Оценить холинергическую составляющую в развитии кожного зуда и сравнить ' эффект фармакологических препаратов, комбинированно воздействующих на М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы в отношении кожного зуда, индуцированного введением АЦХ, у больных АтД.

Для решения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Разработать критерии субъективной оценки интенсивности кожного зуда на основании анкетирования больных АтД при помощи дневника самоконтроля.

2. Изучить особенности возникновения кожного зуда у больных АтД при внутрикожном введении АЦХ в сравнении с больными поллинозом и группой контроля.

3. Изучить влияние внутрикожного введения АЦХ на локальную микроциркуляцию крови у больных АтД при помощи лазерного допплеровского флоуметра.

4. Изучить величину локального отека и гиперемии на внутрикожное введение АЦХ у больных АтД в сравнении с больными поллинозом и группой контроля.

5. Провести сравнительную субъективную и объективную оценку интенсивности локальных изменений на введение АЦХ у больных АтД в зависимости от стадии и степени тяжести АтД.

6. Оценить холинергическую составляющую в развитии кожного зуда и сравнить эффект фармакологических препаратов, комбинированно воздействующих на М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы, в отношении кожного зуда, индуцированного введением АЦХ, у больных АтД.

Научная новизна

Впервые изучена холинергическая составляющая кожного зуда у больных АтД различной степени тяжести и определено ее потенциальное значение в патогенезе и клинических проявлениях АтД.

Впервые изучен характер реакции на внутрикожное введение АЦХ у больных АтД в стадии обострения и ремиссии, у больных, страдающих поллинозом, и у здоровых лиц.

Впервые изучена возможность фармакологического контроля кожного зуда, индуцированного введением АЦХ, у больных АтД.

Изучено влияние антигистаминных препаратов на интенсивность кожного зуда, а также оценена корреляция клинических показателей с изменением локального кровотока и величиной местной реакции на введение АЦХ.

Впервые дана оценка противозудного действия антигистаминных препаратов, комбинированно воздействующих на М- и Н-гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы в отношении индуцированного АЦХ кожного зуда у больных с АтД.

Практическая значимость работы

Обоснована целесообразность использования антигистаминных препаратов с учетом их противозудной активности на основании объективных и субъективных показателей в комплексной терапии АтД.

Оптимизирован алгоритм лечения больных АтД на основании установленной возможности индивидуального подбора антигистаминных препаратов, оказывающих противозудное действие.

Внедрение в практику

Научные положения и практические рекомендации внедрены в клинических отделениях ФГБУ «ГНЦ «Института иммунологии» ФМБА России, а также рекомендованы к практическому применению врачам на курсах повышения квалификации кафедры аллергологии и клинической иммунологии Института повышения квалификации ФМБА России.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в материалах отечественных и международных конгрессов и в центральной научной печати. Результаты исследований были представлены на X Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ), Казань, Россия, 2009.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 125 источников, в том числе 26 отечественных и 98 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами, 38 рисунками, 1 фото.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гребенченко, Елена Игоревна

выводы

1. Характер реакции на АЦХ у больных АтД (ощущение зуда) отличен от такового у лиц, страдающих поллинозом, и у здоровых (ощущение пощипывания и жжения) и является важной особенностью больных АтД.

2. Внутрикожное введение АЦХ усиливает микроциркуляцию крови и вызывает локальный отек и гиперемию у пациентов с легким и среднетяжелым течением АтД, в отличие от больных с тяжелым течением АтД, у которых не происходит существенных изменений микроциркуляции крови, и не развивается гиперемия.

3. У пациентов с легким и среднетяжелым АтД объективные и субъективные изменения достоверно не различались. У пациентов с тяжелым течением АтД отмечено выраженное увеличение интенсивности и длительности индуцированного кожного зуда и отсутствие изменений микроциркуляции в ответ на введение АЦХ.

4. Характер индуцированного чувства, вызванного внутрикожным введением АЦХ, а также его продолжительность и время восстановления показателей микроциркуляции на фоне применения хлоропирамина у больных АтД меняются и приближаются к характеру реагирования у практически здоровых лиц, что обусловлено, вероятно, антихолинергической активностью препарата.

5. Достоверных различий в показателях интенсивности кожного зуда, размеров гиперемии и волдырной реакции до начала лечения и на 7-й день лечения в группах пациентов, получавших хлоропирамин и цетиризин, не выявлено.

6. Цетиризин эффективнее, чем хлоропирамин контролировал симптомы АтД на 3-й сутки после прекращения лечения, что характеризует большую продолжительность его действия, по-видимому, за счет длительной остаточной антигистаминной активности.

7. На фоне применения хлоропирамина и цетиризина происходит стабилизация изменений показателей микроциркуляции, вызванных внутрикожным введением АЦХ, уменьшение продолжительности индуцированного АЦХ чувства и времени восстановления показателей микроциркуляции. В отличие от цетиризина это действие хлоропирамина было более продолжительным, сохраняясь и на 3-й день после отмены препарата.

8. Развитие гиперемии на 7-й день лечения заболевания у пациентов с тяжелым течением АтД свидетельствует о восстановлении нормального реагирования кожи в ответ на применение антигистаминных препаратов.

9. Применение антигистаминных препаратов I поколения с антихолинергическим действием предпочтительнее в период обострения заболевания и для уменьшения кожного зуда в комплексной терапии больных АтД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гребенченко, Елена Игоревна, 2009 год

1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Под ред. И.С Гущина. М., Фармарус принт, 1998. - 250 с.

2. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656с.

3. Антигистаминные препараты. Пособие для врачей. М.: Алмаз пресс, 2000. - 55 с.

4. Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. P.M. Хаитова, A.A. Кубановой. — М.: Фармарус Принт, 2002. 24 с.

5. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М., Медицина, 1999. - 238 с.

6. Бутов Ю.С., Коновка Е.П Кожный зуд. Леч. Врач, 2003. №4. - С. 24-26.

7. Гребенченко Е.И., Гущин И.С., Феденко Е.С. Кожная чувствительность к ацетилхолину у больных, атопическим дерматитом и поллинозом. Рос. аллергол. Журн, 2008.- №. С. 19-23.

8. Гущин И.С. Холинергическая система и особенности фармакологического вмешательства в нее некоторых антагонистов Н1-рецепторов. Рос. Аллергол. Журн., 2005. № 6. - С. 3-15.

9. Димиева Г.М., Гервазиева В.Б. Дисбаланс интерферонов и интерлейкина 4 и продукция IgE при атопическом дерматите. Микробио., 1999. №9. - С. 63-65.

10. Ильина Н.И, Феденко Е.С. Кожные проявления аллергии. Физиология и патология иммунной системы. — 2004. - №2. - С. 125-134.

11. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции кожи. Руководство для врачей. Под ред. А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. -М.: Медицина, 2005. 256 с.

12. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. P.M. Хаитова, A.A. Кубановой. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М.: Фармарус принт., 2002.-192 с.

13. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 592 с.

14. Руднева Н.С. Исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии у детей, страдающих атопическим дерматитом. Рос. Журнал кожных и венерологических болезней. -2006.-№5.-С.38-41.

15. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. М., БУК, 1998. - 299 с.

16. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению, реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией. Аллергология и иммунология в педиатрии, 2004. №1. - С. 34-39.

17. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Под ред. О.Ю. Ребровой М., МедиаСфера, 2006. - 312 с.

18. Танкаган A.B., Тихонова И.В., Чемерис Н.К. Регрессионная модель возрастных изменений в микроциркуляторном русле кожи человека. Вестн. нов. мед. технолог. 2005. №1. - С. 101-103.

19. Феденко Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к иммунотропной терапии атопического дерматита: Автореф. докт.мед.наук. М., 2000. - 44 с.

20. Феденко Е.С. Симптом кожного зуда при атопическом дерматите. Рос. аллергол. журн., 2004. № 1. - С. 42-443.

21. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова JI.M. и соавт. Генетика атопии: современное состояние. Вестник ВОГиС. 2006. т. 10. - №3. -С. 492-503.

22. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., 2005. - 142 с.

23. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999. - 609 с.

24. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные РохрЗ+-Т-клетки и их роль при аллергии. Рос. аллергол. журн., 2005. №2. - С. 22-26.

25. Ярилина Л.Г., Феденко Е.С., Латышева Т.В. Этиология и патогенез атопического дерматита. Materia-Medica, 2000. - №1 (25). - С. 3-18.

26. Advenier С., Devillier Р Neurokinins and the skin. J. Allerg. Immunol. (Paris)., 1993. V. 25. - P. 280-282.

27. Akdis C. A., Simons F.E. Histamine receptors are hot in immunopharmacology, Eur. J. Pharmacol., 2006. V. 533. - P. 69-76.

28. Andoh Т., Yageta Y., Takeshima H. et al. Intradermal nociceptin elicits itch-associated responses through leukotriene В (4) in mice. J. Invest. Dermatol., 2004.-V. 123.-P. 196-201.

29. Andrew D., Craig A.D. Spinothalamic lamina I neurons selectively responsive to cutaneous warming in cats. J.Phisiol., 2001. V. 537. - P. 489495.

30. Anonymous. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. -Lancet, 1998. V. 351. - P. 1225-1232.

31. Averberk В., Reeh P.W. Interactions of inflammatory mediators stimulating release of calcitonin gene-related peptide, substance P and prostaglandin E(2) from isolated rat skin. Neuropharmacology, 2001, V. 40. - P. 416423.

32. Bieber Т., Novak N. New concepts of atopic dermatitis. From non-IgE-mediated via IgE-mediated to autoimmune inflammation. Allergy Clin Immunology Int. J. World Allergy Org., 2005. V. 17. - P.26-29.

33. Candi E., Schmidt R., Melino G. The cornifled envelope: a model of cell death in the skin. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005. V. 6 (4). - P. 328-340.

34. Capristo C, Romei I, Boner AL. Environmental prevention in atopic eczema dermatitis syndrome (AEDS) and asthma: avoidance of indoor allergens. Allergy, 2004. V. 59(Suppl. 78). - P. 53-60.

35. Carroll W. Asthma genetics: pitfalls and triumphs. Paed. Respir. Reviews, 2005.-V.6.-P. 68-74.

36. Challenging dogmas in allergy. The UCB Institute of Allergy. IOA-Workshop 2006.

37. Cookson W.O.C.M. A new gene for asthma: would you ADAM and Eve it? Trend Genet., 2003. V.19. - P. 169-172.

38. Cooper K.D. Atopic Dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy. J. Invest. Dermatol., 2003. V. 102. - P. 128-137.

39. Damsgaard T.E., Olsen A.B., Sorensen F.B. et al. Mast cells and atopic dermatitis. Stereological quantification of mast cells in atopic dermatitis and normal human skin. Arch. Dermatol. Res., 1997. V. 289. - P. 256-260.

40. Diepgen T.L. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermamitis: a multi-country, double-blind, randomized, placebo-controlled (the ET AC™ trial) over 18 mounths. Pediatr. Allergy Immunol., 2002. V. 13.-P. 278-286.

41. Dvorak M., Watkinson A., McGlone F.et al. Histamine induced responses are attenuated by cannabinoid receptor agonist in human skin. Inflamm. Res., 2003. -V. 52.-P. 238-245.

42. Europian Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Dermatology, 1993. V. 186. - P. 23-31.

43. Folster-Holst R., Pape M., Buss Y.L., Christophers E., Weichenthal M. Low prevalence of the intrinsic from of atopic dermatitis among adult patients. J. Allergy, 2006. V. 61. - P. 629-632.

44. Gaspari A.A., Lotze M.T., Rosenberg S.A.et al. Dermatologic changes associated with interleukin-2 administration. JAMA, 1987. V. 258. P. 1624-1629.

45. Giannetti A., Fantini F., Cimitan A. et al. Vasoactive interstinal polypeptide and substance P in the pathogenesis of atopic dermatitis. Acta Dermatol. Venereol. (Stockh), 1992. V. 176(suppl). - P. 90-92.

46. Grando S.A., Kist D.A., Qui M. Human keratinocytes synthesize, secrete and degrade acetylcholine. J. Invest Dermatol., 1993. V. 101. - P. 32-36.

47. Greaves M.W. Antihistamines in dermatology. Skin Pharmacol. Physiol., 2005.-V. 18.-P. 220-229.

48. Greaves M.W. Recent advances in pathophysiology and current management of itch. Ann. Acad. Med. Singapore, 2007. V. 36. - P. 788792.

49. Grewe M., Vogelsang K., Ruzicka T. et al. Neurotrophin-4-production by human epidermal keratinocytes: increased expression in atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2000. -V. 114. P. 1108-1112.

50. Gustafsson D, Sjoberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis—a prospective follow-up to 7 years of age. Allergy, 2000. V. 55. - P. 240-245.

51. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venerol., 1980. V. 92 (suppl). - P. 44-47.

52. Hagermark O. Peripheral and central mediators of itch. Skin Pharmacol., 1992.-V. 5.-P. 1-8

53. Hagermark O., Rajka G., Bergvist U. Experimental itch in human skin elicited by rat mast cell chymase. Acta Dermatol. Venerol., 1972. V. 52. -P. 125-128.

54. Hannuksela M., Kalimo K., Lammintausta K et al. Dose ranging study: cetirizine in the treatmtnt of atopic dermatitis in adults. Ann. Allergy, 1993. -V. 70.-P. 127-133.

55. Henz B.M., Metzenauer P., Keefe E. et al .Differential effects of new-generation Hi-receptor antagonists in pruritic dermatoses. Allergy, 1999. -V. 53.- P. 180-183.

56. Heyer G. Abnormal cutaneous neurosensitivity in atopic skin. Acta Dermatol. Venereol. (Stockh), 1992. V. 176 (suppl). - P. 93-94.

57. Heyer G.R., Hornstein O.P., Handwerker H.O. Reactions to intradermally injected substance P and topically applied mustard oil in atopic dermatitis patients. Acta Dermatol. Venerol. (Stockh), 1991. V. 71. - P. 291-29.

58. Heyer G.R., Hornstein O.P. Recent studies of cutaneous nociception in atopic and nonatopic subject. J. Dermatol., 1999. V. 26. - P. 77-86.

59. Heyer G., Vogelgsang M., Hornstein O. Acetylcholine is an inducer of itching in patients with atopic eczema. J. Dermatol., 1997. V. 24. - P. 62162.

60. Hoffjan s., Epplen J.T. The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future options. J. Mol. Med., 2005. V. 83. - P. 682-692.

61. Horiuchi Y., Bae S., Katayama I. Nerve growth factor (NGF) and epidermal nerve fibers in atopic dermatitis model NC/Nga mice. J. Dermatol. Sci, 2005.-V. 39.-P. 56-58.

62. Ikoma A., Fartasch M., Heyer G et al. Painful stimuli evoke itch in patients with chronic pruritus: central sensitization for itch. Neurology, 2004. — V. 62.-P. 212-217.

63. Ikoma A., Rukwied R., Stander S. et al. Neuronal sensitization for histamine-induced itch in lesional skin of patients with atopic dermatitis. Arch. Dermatol., 2003. V. 139. P. 1455-1458.

64. Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2004. V. 113. - P. 925-931.

65. Jarvikallio A., Naukkarinen A., Harvima I.T. et al. Quantitative analysis of tryptase and chymase-containing mast cells in atopic dermatitis and nummular eczema. Br. J. Dermatol., 1997. V. 36. - P. 871-877.

66. Jinks S.L., Carstens E. Superficial dorsal horn neurons identified by intracutaneous histamine: chemonociceptive responses and modulation by morphine. J. Neurophisiol., 2000. V. 84. - P. 616-627.

67. Johansonn O., Liang Y., Emtestam L. Increased nerve growth factor- and tyrosine kinase A-like immunoreactivitirs on prurigo nodularis skin: an exploration of the cause of neurohyperplasia. Arch. Dermatol., 2002. V. 147. - P. 71-79.

68. Johnson H.H., DeOreo G.a., Lanscheid W.P. et al. Skin histamine levels in chronic atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 1960. V. 34. - P. 237-238.

69. Juhlin L. Localization and content of histamine in normal and desaesed skin. Acta dermatol. Venereol. (Stockh), 1987. V. 47. - P. 383-391.

70. Klein P.A., Clark R.A. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch. Dermatol., 1999.-V. 135.-P. 1522-1525.

71. Kurzen H., Schallreuter K.U. Novel aspects in cutaneous biology of acetylcholine synthesis and acetylcholine receptors. Exp. Dermatol., 2004. V.- 13 (suppl 4).-P. 27-30.

72. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999. V. 104, suppl. - P. 99-108.

73. Lin W, Truong N, Grossman WJ, Haribhai D, Williams CB, Wang J et al. Allergic dysregulation and hyperimmu-noglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J. Allergy Clin. Immunol., 2005. V. 116. - P. 1106-1115.

74. Lippert U., Artuc M., Grutzkau A., et al. Human skin mast cells express H2 and H4, but not H3 receptors. J. Invest. Dermatol., 2004. V. 123. - P. 116123.

75. Luger T.A., Ruzicka T. Therapie juckender Dermatosen. In Stuttgart: Geog. Thieme Verlag, 1999. P. 51-72.

76. Maintz L., Novak N. Getting and more complex: the pathophysiology of atopic eczema. Eur. J. Dermatol., 2007. -V. 17(4). -P, 267-283.

77. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.E. Immunochemical quantization of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochemistry, 1965. -V. 2.-P. 235.

78. Moreno J., Gimenez C. Atopic dermatitis (review article), Allergol. Immunol. Clin., 2002. V. 15. - P. 279-29.

79. Novak N., Bieber T. Pathophysiology of atopic eczema. J. Dish. Dermatol. Ges., 2005. V. 3 (12). - P. 994-1004

80. O'Donoghue M., Tharp M.D. Antihistamines and their role as antipruritics. Dermatol. Ther., 2005. -V. 18. P. 333-340.

81. Ohmura T., Hayashi T., Satoh Y et al. Involvement of substance P in scratching behaviour in an atopic dermatitis model. Eur. J. Pharmacol., 2004.-V. 491.-P. 191-194.

82. Ou L.S., Goleva E., Hall C. T-regulatory cells in atopic dermatitis and subersion of their activity by super-antigens. J. Allergy Clin. Immunol., 2004. -V. 113.-P. 756-763.

83. Ozkaya E. Adult-onset atopic dermatitis. J. Am Acad. Dermatol., 2005. V. 52. - P. 579-582.

84. Paus R., Schmelz M., Biro T. et al. Frontiers in pruritis research: scratching the brain for more effective itch therapy. J. Clin. Invest., 2006. V. 116. - P. 1174-1185.

85. Pincelli C., Fantini F., Girolomoni G. et al. Neuropeptides in skin from patients with atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Br.J. Dermatol., 1990. V. 122. - P. 745-750

86. Pincelli C., Sevignani C., Manfredini R. et al. Expression and function of nerve growth factor and nerve growth factor receptor on cultured keratinocytes. J, Invest. Dermatol., 1994. V. 103. - P. 13-18.

87. Purvis DJ, Thompson JM, Clark PM, Robinson E, Black PN, Wild CJ et al. Risk factors for atopic dermatitis in New Zealand children at 3.5 years of age. Br. J. Dermatol., 2005. V. 152. - P. 742-74.

88. Rossbach K, Wendorff S, Sander K. et al. Histamine H4 receptor antagonism reduces hapten-induced scratching behaviour but not inflammation. Exp, Dermatol. 2009. -V. 18 (1). P. 57-63.

89. Rukwied R., Heyer G. Cutaneous reaction and sensations after intracutaneous injection of vasoactive intestinal polypeptide and acetylcholine in atopic eczema patients and healthy controls. Arch. Dermatol. Res., 1998. V. 290. - P. 198-204.

90. Rukwied R., Lischeizki G., VcGlone F. et al. Mast cell mediators other than histamine induce pruritus in atopic dermatitis patients: a dermal microdialysis study. Br. J. Dermatol., 2000. V. 142. - P. 114-1120.

91. Scott a. Acetylcholine in normal and disease skin. Br.J.Dermatol., 1962. V. 74.-P. 317-322.

92. Schafer T. Prevention of atopic eczema. Evidence based guidelines. Hautarzt, 2005. V. 56. - P. 232-240.

93. Schmelz M., Schmid R., Weidner C. Chemical responce pattern of different classes of C-nociceptors to pruritogens and alogenes. J. Neurophysiol., 2003. V. 89. - P. 2441-2448.

94. Scott A. Acetylcholine in normal and disease skin. Br. J. Dermatol., 1962. -V. 74.-P. 317-322.

95. Shelley W., Arthur R. The neurohistology and neurophysiology of the itch sensation in man. Arch. Dermatol., 1957. V. 76. - P. 296-323.

96. Simon D, Braathen LR, Simon HU. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy, 2004. V. 59. - P. 561-570.

97. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocr. Rev., 2000.-V. 21.-P. 457-487.

98. Sonkoly E., Muller A., Lauerma A.L. et al. IL-13: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J. Allergy Clin.' Immunol., 2006.-V. 117(2).-P. 411-417.

99. Stander S., Metze D. Treatment of pruritus in internal and dermatological diseases with opioid receptor antagonists. In: Yosipovitch G., Greaves., Fleischer A., McGlone F,m eds. New Concepts in Itch, In Press.

100. Standler S., Stenfonhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp. Dermatol., 2002. V. 11. - P. 12-24.

101. Steinhoff M., Bienenstock J., Schmelz M. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine basis of pruritus. J. Invest. Dermatol., 2006. V. 126. - P. 1705-1718.

102. Steinhoff M., Corvera C.U., Thoma "M.S. et al. Proteinase-activated receptor-2 in human skin: tissue distribution and activation of ceratinocytes by mast cell tryptase. Exp. Dermatol., 1999. V. 8. - P. 282-294.

103. Sugiura H., Omoto M., Hirota Y. et al. Density and fine stricture of peripheral nerves in various skin lesions at atopic dermatitis. Arch. Dermatol. Res., 1997. V. 289. - P. 125-131.

104. Taha RA, Minshall EM, Leung DY, Boguniewicz M, Luster A et al. Evidence for increased expression of eo-taxin and monocyte chemotactic protein-4 in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2000. V. 105. - P. 1002-1007.

105. Textbooks of atopic dermamitis. Edited by Reimato S., Luger T.A., Steinhoff M, Informa UK Ltd. - 2008. - 269 p.

106. Tobin D., Nabarro G., de la Falle H.B. et al. Increased number of immunoreactive nerve fibers in atopic dermatitis. J. Allergy. Clin. Immunol., 1992.-V. 90.-P. 613-622.

107. Toda M, Leung DY, Molet S, et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and 11-17 between acute and chronic skin lesions. J. Allergy Clin. Immunol., 2003.-V. 111.-P. 875-881.

108. Urashima R., Mihara M. Cutaneous nerves in atopic dermatitis. A Histological, immunohistochemical and electron microscopic study. Virchows. Arch., 1998. V. 432. - P. 363-370.

109. Vasilopoulos Y, Cork MJ, Murphy R, et al. Genetic association between an AACC insertion in the 3'UTR of the stratum corneum chymotiyptic enzyme gene and atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2004. V. 123. - P. 62-66.

110. Velaquez J.R., Lacy P., Moqbel R. Replenishment of RANTES mRNA expression in activated eosinophilis from atopic dermatitis. Immunology, 2000.-V. 99.-P. 591-599.

111. Wahlgren C.F. Measurement of itch. Semin. Dermatol., 1995. V. 14. - P. 284.

112. Wahlgren C.F., Hagermark O., Bergstorm R. Antipruritic effect of a sedative and a non-sedative antihistamine in atopic dermatitis, Br. J. Derm., 1990. -V. 122.-P. 545-551.

113. Wahlgren C.F., Scheynius A., Hagermark O. Antipruritic effect of oral cyclosporine A in atopic dermatitis. Acta Dermatol. Venereol. (Stockh), 1990.-V. 70.-P. 323-329.

114. Wahlgren C.F., Tengvall Linder M., Hagermark O. et al. Itch and inflammation induced by intradermally injected interleukin-2 in atopic dermatitis patients and healthy subjects. Arch. Dermatol, Res., 1995. V. 287. - P. 572-580.

115. Walker K., Perkins M., Dray A. Kinins and kinin receptors in the nervous system. Neurochem. Int., 1999. V. 26. - P. 1-17.

116. Weisshaar E., Ziethen B., Gollnick H Can serotonin type 3 (5-HT3) receptor antagonist reduce experimentally-induced itch? Inflamm. Res., 1997.-V. 46.-P. 412-416.

117. Williams H.C. Atopic dermamitis. N. Enl. J. Med., 2005. V. 352. - P. 2314-2324.

118. Wuthrich B. Neurodermitis atopica. Wien. Med. Wochenschr., 1989. V. 127. - P. 228-232.