Исследование нейронных и системных механизмов пластичности мозга методом программированного биоуправления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор биологических наук Трубачев, Владимир Владимирович

• Трубачев, Владимир Владимирович
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Трубачев, Владимир Владимирович

Оглавление

Введение

Глава 1. Нейропластичность единичной и множественной активности соматосенсорной коры кролика при обучении в парадигме болевого наказания

1.1. Ассоциативная нейропластичность и нейронные корреляты временной связи. Обзор основных прототипов нейронных коррелятов временной связи, использованных в исследовании

1.2. Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном процессинге

1.3. Соматосенсорная нейропластичность: воспроизведение частотных параметров болевых раздражений в условных ответах нейронов коры

1.4. Фармакологический анализ системной нейропластичности временной связи

1.5. Нейропластичность сенсомоторной коры кролика при вероятностном подкреплении оборонительного рефлекса

Глава 2. Медленные нейронные осцилляции и биоуправляемое обусловливание единичной и мультиклеточной активности мозга кролика: оперантная нейропластичность как универсальный механизм системной интеграции и обучения

2.1. Мозговая пластичность биоуправляемого обучения нейронов головного мозга: мини-обзор

2.2. Пластичность формирования паттерна нейронной активности соматосенсорной коры на условный сигнал при биоуправляемом болевом подкреплении

2.3. Исследование импульсации корковых нейронов при наказании определенного кластера межспайковых интервалов: управление межспайковой нейропластичностью

2.4. Оперантная нейропластичность корковых популяций (мультиклеточных единиц), обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов, синхронизированных по обратной связи с наказанием и избавлением

2.5. Медленные колебания активности нейронных популяций, управляющие ноцицептивной стимуляцией посредством обратной связи: пространство осцилляторной нейропластичности

2.6. Спектральный анализ текущей частоты разрядов мультиклеточной активности мозга кролика при адаптивной саморегуляции

2.7. Динамическая организация нейронных популяций, изучаемая посредством раздельного биоуправления от амплитудных составляющих мультиклеточной активности

2Ж. Адаптивное биоуправление медленными осцилляциями активности нейронных популяций как операционный принцип мозговой пластичности в системных механизмах обучения и модель функциональной системы Анохина

2.9. Нейропластичность и память при выработке устойчивых изменений нейронной активности методом программированного биоуправления

2.10. Формирование доминирующего локуса резонансных осцилляций медленноволновой активности как процессинг оперантного взаимодействия обучающихся нейронов

Глава 3. Изменения сердечного ритма кролика в Павловском аверсивном обучении и биоуправляемом обусловливании частоты сердцебиений при ноцицептивной стимуляции: пластичность висцеральной саморегуляции165

3.1. Условные сердечно-сосудистые реакции при Павловском обучении (аверсивном подкреплении)

3.2. Нейронные показатели сердечно-сосудистого обучения

3.3. Классическое аверсивное обучение изменения частоты сердцебиений курарезированного кролика на звуковой и ноцицептивный сигналы при действии нейролептиков (аминазина и галоперидола): болевая нейропластичность

3.4. Сердечно-сосудистые изменения как корреляты инструментального обучения и как операнты при программированном биоуправлении частоты сердцебиений

3.5. Сердечно-сосудистые реакции - операнты при биоуправляемом обучении

3.6. Основные паттерны изменений сердечного ритма кролика при биоуправляемой болевой стимуляции: системная оперантная пластичность в сердечно-сосудистой регуляции

3.6.1. Хронические (фиксированные) животные

3.6.2. Обучение кроликов повышению частоты сердцебиений

219

3.6.3. Влияние задержки обратной связи

3.6.4. Двухфазная реакция частоты сердцебиений кролика на ноцицептивную стимуляцию (гомеостатическая пластичность)

3.6.5. Потенциация брадикардической реакции частоты сердцебиений кролика при ритмической и случайной ноцицептивной стимуляции: барорефлекторная пластичность

3.6.6. Медленные модуляции сердечного ритма при обучении кролика методом адаптивного биоуправления

Заключение

Выводы

Библиография

Список сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование нейронных и системных механизмов пластичности мозга методом программированного биоуправления»

Введение

Актуальность проблемы. Взаимодействие организма с окружающей средой является непременным условием его жизнедеятельности (Сеченов, 1873). Ведущая роль в процессах саморегуляции и межсистемной координации функций в организме принадлежит высшему отделу центральной нервной системы, головному мозгу. Интегративные и управляющие функции мозга осуществляются за счет высокой пластичности механизмов регуляции, свойств структур мозга, отдельных центров к постоянной динамической реорганизации и формированию функциональных систем, обеспечивающих достижение организмом необходимого «полезного результата» (Анохин, 1975).

Пластичность нейродинамических процессов является определяющей в механизмах анализаторной и регулирующей функции мозга, в его адаптивной деятельности. Основой физиологических механизмов нейропластичности мозга являются информационные перестройки импульсных потоков в нейронных сетях [9, 27, 217, 137, 226, 70, 80, 170, 269, 104, 7, 6 и др.].

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что мозг является самоорганизующейся системой, модифицирующейся в соответствии с новыми требованиями [348, 349, 365 и др.]. В связи с появлением новых технологий восстановления утраченных функций после инсульта, травм мозга, при некоторых нейродегенеративных заболеваниях с помощью перепрограммирования (направленного переобучения) корковых полей [231, 224, 342, 180, 185, 59 и др.], проблема нейропластичности приобретает большое практическое значение. Однако в этой области имеется ряд вопросов, которые сдерживают использование экспериментальных данных в нейропсихологических реабилитационных технологиях. Необходимо оценить адаптивные свойства нейропластичности, т.е. способности нейронных сетей динамически реорганизовывать свою работу в соответствии с меняющимися внутренними или внешними условиями. Остается неясным, как нейронная сеть определяет необходимый уровень импульсной активности, ее временные параметры,

ритмическую структуру, чтобы адаптивно перестроить свою деятельность для достижения «полезного результата» и запомнить характер воздействия, его информационную значимость.

Условный рефлекс, открытый И.П. Павловым более 100 лет назад, остается основной парадигмой изучения нейроплает-ичноети в механизмах обучения и памяти [3, 68, 69, 23, 81, 338, 45, 116, 111, 41, 190, 300, 100, 12, 242, 65, 115, 143, 78, 1, 314, 289, 36 и др.]. Однако традиционное исследование нейрофизиологических коррелятов поведения отличается высокой вариабельностью результатов и оценок вследствие присущей живым системам индивидуальной изменчивости и многообразия реакций отдельных элементов за счет распределенного участия в других системах и регуляциях. Успешной альтернативой классическим подходам оказался эксперимент с созданием «искусственной» обратной связи (адаптивное биоуправление, neurobiofeedback, программированное биоуправление и др.) для выделения релевантных изменений процессов регулирования функций организма. Обучение в биотехнической системе основывается на нейропластичности мозга и использовании информации для управления тем специфическим процессом или ответом, который поступает по обратной связи [46, 169, 18,304,351, 15,31, 102,355,260, 73,44, 114 и др.].

Одним из новых приемов мобилизации мозговой пластичности является использование технологии нейробиоуправления для определения в исследованиях на животных возможности и границы нейронных и системных механизмов обучения. В связи с этим были выбраны такие системы, которые имеют отклик на общие управляющие воздействия. Очевидным представлялось исследовать нейропластичность при оперантном обусловливании активности клеток сенсомоторной коры и сердечного ритма на ноцицептивную стимуляцию как биоуправляющий сигнал. Необходимо было также сравнить, как эти регуляции осуществляются в парадигмах классического и биоуправляемого обучения. Ноцицептивные рефлексы представляют собой один из фундаментальных механизмов системной пластичности сохранения целостности и выживания организма [55, 205, 209, 67, 296, 250, 285, 234, 49, 105 и др.].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы являлось исследование нейронных и системных механизмов адаптивной пластичности мозга в парадигмах классического обучения и программированного обусловливания посредством биоуправляемой ноцицептивной стимуляции изменений активности клеток коры и сердечного ритма кролика. Был1Г поставлены следующие задачи:

1. Изучить корковую нейропластичность: зависимость выработки условнорефлекторных реакций нейронов коркового представительства безусловного радражителя от уровня фоновой активности и воспроизведение его частотных параметров в условных ответах.

2. Исследовать ассоциативную нейронную пластичность сенсомоторной коры кролика при вероятностном подкреплении оборонительного рефлекса.

3. Изучить особенности формирования паттернов нейронной активности соматосенсорной коры на условный сигнал при биоуправляемом болевом подкреплении.

4. Выявить процессинг оперантной нейропластичности корковых нейронных популяций (мультиклеточных единиц), обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции, и провести анализ медленных осцилляций, реализующих саморегуляцию и избегание наказания.

5. Изучить возможность обучения кролика снижению или повышению частоты сердцебиений при биоуправляемом болевом «наказании» Ш1-интервалов (выше или ниже заданного), выяснить роль медленных модуляций сердечного ритма и основных предикторов его регуляции.

6. Определить особенности формирования ассоциативных нейронных и системных регуляций организма при активации или блокаде отдельных медиаторных систем головного мозга фармакологическими веществами.

Научная новизна. Получены приоритетные данные о клеточных и системных механизмах высокой адаптивной пластичности головного мозга, позволяющих организму перестраивать деятельность нейронных сетей таким

образом, чтобы отслеживать параметры внешнего раздражения и быстро обучаться избегать повреждающие воздействия.

Впервые показана возможность выработки устойчивых сдвигов частоты разрядов мультиклеточной активности соматосенсорной коры, флуктуации которой становятся оперантами и сопрягаются с наказанием. У 64% нейронных популяций через 2-12 мин биоуправляемой ноцицептивной стимуляции («наказывалась» частота разрядов ниже/выше пороговой) наблюдается заметное повышение/снижение импульсации и соответствующее уменьшение на 30-50% количества болевых раздражений по сравнению с исходным уровнем, сохраняющиеся 15-20 мин после ее выключения. В основе механизма формирования адаптивных саморегуляций корковых нейронных популяций, избавляющих от болевой стимуляции, лежит оперантное обучение нейронных сетей. Временная синхронизация определенных внутренних состояний мозга с нанесением аверсивного раздражения обусловлена наличием непрерывных медленных осцилляций частоты нейронных популяций, модулированных ноцицептивной системой и сигналами обратной связи на основе оперантной нейропластичности мозга.

Одним из кодов запуска условнорефлекторных нейронных перестроек оборонительного рефлекса является появление в вызванной и прилежащей фоновой активности коры межимпульсных интервалов, близких частоте болевого раздражителя. Оперантное подкрепление определенного диапазона межимпульсных интервалов приводило к возрастанию менее наказываемых последовательностей и минимизации болевых стимулов.

При различной вероятности болевого подкрепления у полисенсорных нейронов соматосенсорной коры кролика обнаруживаются две «стратегии» перестроек импульсной активности на условный сигнал с высокой и низкой частотой подкрепления. При пропусках каждого четвертого наказания сохранялось приурочивание условных ответов в пробах на подкрепление. При 33% вероятности активация нейронных паттернов развертывалась в пробах без наказания, нарастая во втором пропуске подкрепления за счет предваряющих

перестроек. Отсутствие наказания в части проб «оценивалось» животным как избегание и манифестировались условные антисипационные реакции.

Обнаружена пластичность сердечно-сосудистой системы к оперантным перестройкам структуры сердечного ритма при ноцицептивной стимуляции. Под влиянием биоуправляемой стимуляции (наказание коротких Ш1-интервалов) у большинства кроликов через 2-6 мин вырабатывается снижение частоты сердцебиений (ЧС) с нарастающей минимизацией болевых стимулов - эффект обучения. Одним из основных типов изменений при оперантном обусловливании снижения ЧС является феномен резонансной потенциации - раскачки, выражающийся двухфазной реакцией на ноцицептивную стимуляцию в виде 1,5-3,5с слабого учащения и последующего значительного урежения Ш1-интервалов, нарастающего в течение 5-9 с. Наибольшее увеличение длительности ЯЯ-интервалов в эпизодах потенциации-раскачки составляло 18-35% от исходного уровня. Брадикардические эпизоды с отсутствием болевой стимуляции в конце периода оперантного обусловливания были длительностью 17-20 с, образуя «кванты» обученного сердечного ритма, определяющие предельный период удержания навязанных биоуправлением изменений ЧС.

Установлено, что формирование обучаемых паттернов нейронных ответов в условиях болевого воздействия требует участия основных регуляторных систем мозга. Вызванное нейролептиком (аминазином) подавление фоновой активности приводило к нарушению условных нейронных паттернов. Фоновая активность выступает как управляемое множество пространства нейропластичности.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования нейронной и системной пластичности важны не только для понимания механизмов саморегуляции головного мозга, но и могут быть использованы в неврологии и психофизиологии. Полученные данные по перестройкам нейронной активности и структуры сердечного ритма при классическом (Павловском) и оперантном обучении имеют важное теоретическое значение для понимания механизмов коррекции функциональных нарушений с помощью нейробиоуправления.

С 80-х гг. прошлого века существовала проблема висцерального оперантного обучения на кураризованном животном. В данной работе впервые удалось найти работающий алгоритм регуляции сердечного ритма кролика в зависимости от его исходных параметров, стрессовых и управляющих воздействий; показать участие в биоуправляемом процессинге основных физиологических механизмов (привыкания, брадикардической потенциации, сопряженных с избеганием-избавлением ноцицептивной стимуляции). Эти результаты являются приоритетными.

Нейронное обусловливание позволило не только исследовать процессы нейропластичности мозга, но и привело к открытию нового механизма саморегуляции нейронных совокупностей при обучении - принципа оперантного взаимодействия медленных осцилляций нейронной и сердечной активности, минимизирующего возмущающие воздействия и ведущего к самоорганизации нейронных ансамблей в достижении биологически полезного результата на основе системной оперантной нейропластичности мозга.

Полученные данные по влиянию системного введения нейролептиков на фоновую и вызванную активность нейронов и мультиклеточных единиц сенсомоторной коры при аверсивном и биоуправляемом обучении важны для развития представлений об общем сопряженном механизме дофаминергического подкрепления и болевой регуляции.

Практическая значимость работы состоит в том, что разработанные принципы и методики биоуправляемой саморегуляции отдельных нейронов и их совокупностей, сердечного ритма при надпороговой болевой стимуляции открывают новые возможности в оперантном управлении нейропластичностью и системном обучении нейросетей, что может быть использовано при создании биотехнических систем типа интерфейс мозг-компьютер, эффективных алгоритмов биоуправляемого противоболевого лечения и реабилитации.

Полученные результаты, расширяющие новыми фактами разделы физиологии высшей нервной деятельности и вегетативной системы, неврологической и терапевтической реабилитации, были внедрены в учебные

программы по психологии и физиологии обучения и памяти Московской открытой социальной академии, Марийский филиал; Межрегионального открытого социального института; Марийского Государственного университета (Йошкар-Ола); использованы в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (С.-Петербург) и др.

Результаты исследований, опубликованные в статьях, обзорах и книгах, могут быть востребованы врачами, физиологами, психологами, педагогами, инженерами в практической деятельности.

Личный вклад диссертанта. Вся методология управляемого эксперимента по оценке пластичности нейронов и нейронных сетей, биоуправления сердечным ритмом, включая обучение и операции на животных, отведение нейронной активности, многопараметрический анализ результатов и их проверка на достоверность, теоретическое обобщение данных и написание работы выполнены автором самостоятельно. Личный вклад диссертанта по отдельным разделам диссертации подтвержден заключением комиссии Института физиологии РАН.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и доложены на симпозиумах Х1-ХШ Всесоюзных съездов физиологического общества им. И.П. Павлова (Ленинград, 1970; Тбилиси, 1975; Алма-Ата, 1979); Всесоюзном симпозиуме по применению математических методов и вычислительной техники в медицинских и биологических исследованиях (Обнинск, 1971); Всесоюзной конференции по электрофизиологии ЦНС (Ленинград, 1971); Всесоюзном симпозиуме по саморегуляции нейрофизиологических механизмов интегративной деятельности мозга (Ленинград, 1972); 22-ом, 25-28 Совещаниях по проблемам ВНД (Горький, 1972; Ленинград, 1977, 1981, 1984, 1989); Международном биофизическом конгрессе (Москва, 1972); V и VI Всесоюзных конференциях по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1973); Всесоюзном симпозиуме по механизмам интегративной деятельности мозга (Дилижан, 1978); 111 Всесоюзной конференции по биологии и медицинской кибернетике (Москва-Сухуми, 1978); Всесоюзном симпозиуме, посвященном 150-летию И.М. Сеченова (Москва, 1979); Всесоюзной

конференции по физиологической кибернетике (Москва, 1981); I, III Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1986, 1990); Российской научно-практической конференции «В.М. Бехтерев и современная психология» (Казань, 2010); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); International Symposium on learning, memory and cognitive function (Spain, 2011).

Научные положения, выносимые на защиту.

1. Одним из основных свойств пластичности нейродинамических процессов является их адаптивность, т.е. способность отдельных нейронных сетей не только повышать или понижать свою активность в ответ на те или иные воздействия, а динамически реорганизовывать свою работу в соответствии с меняющимися внутренними или внешними условиями, достигая общего «полезного результата».

2. Технология адаптивного биоуправления позволяет направленно модулировать частоту разрядов отдельных корковых нейронов и нейронных популяций. Механизм развития устойчивых сдвигов нейронной активности осуществляется посредством оперантного взаимодействия импульсных потоков в нейронных сетях за счет временной синхронизации систем мозга, соответствующих избеганию аверсивного подкрепления, и медленных осцилляций нейронных разрядов. Программированное формирование нейронного ответа позволяет определить границы нейропластичности перестроек условных изменений, снизить эффекты привыкания при обучении и добиться более длительного сохранения нейронных ответов при угашении - манифестации их вероятностным подкреплением, когда основным типом нейронных перестроек становятся антисипационные паттерны.

3. Оперантная обучаемость сердечного ритма зависит от исходной реакции на болевую стимуляцию и определяется механизмом взаимодействия медленных его флуктуаций барорефлекторного происхождения и обратной связью. Независимо от профиля медленных осцилляций мультинейронной активности или сердечного ритма ответ на биоуправляемую ноницептивную стимуляцию универсален, выражен смещением в медленноволновую область, что

свидетельствует об адаптивной саморегуляции функций и ее причастности к разряду нервного кода механизма временной интеграции в мозге.

4. Свойство биоуправляемой электрической стимуляции не только вызывать, но и использовать выработанные программы направленных перестроек активности отдельных единиц и-нейронных популяций, ведущих к избеганию наказаний, свидетельствует об оперантных взаимодействиях ноцицептивной системы в интегративных механизмах мозга и адаптивной нейропластичности саморегуляции функций, обучения и развития.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 31 работа в отечественных и зарубежных изданиях, из них 19 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК России, и 4 монографии.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 330 с. компьютерного текста, иллюстрирована 87 рисунками и 5 таблицами и состоит из введения, 3 глав с 22 частями собственных наблюдений, общего заключения, выводов и библиографии из 366 источников, включая 247 иностранных.

Организация и методы исследования. Диссертационная работа выполнялась в Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН, Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, ИЭМ РАМН, Санкт-Петербург и МФ MOCA (Марийский филиал Московской открытой социальной академии, Йошкар-Ола). В работу включены материалы наблюдений на 900 отдельных нейронах и мультиклеточных единицах коры кролика при классическом и биоуправляемом обучении; обусловливание сердечного ритма проведено на 97 кроликах и 10 крысах. В экспериментах на 280 животных выполнено более 6 тысяч длительных записей. Обучение проводилось по методикам классического оборонительного рефлекса и оперантного обусловливания по типу Сидмановского избегания [223].

Внеклеточная регистрация нейронной и множественной активности выполнялась на обездвиженном животном по методике Василевского (1967), на фиксированном - по Evarts (1968). Вольфрамовые или стеклянные

микроэлектроды размещались в сенсомоторной коре в проекции туловища, конечностей, головы с координатами 4-6 мм вниз от брегмы по коронарному шву и 1-2,5 мм кзади по атласу [319]. У нейронов определялись рецептивные поля и реактивность на тактильные, звуковые, световые, болевые раздражители. Миорелаксант (трикуран, -или ё-т-убокурарин, или флакседил) вводился внутривенно в дозах, обеспечивающих расслабление мышц в 50-60 минутных циклах, уменьшавшихся при повторных введениях на 20-30%. Во всех сериях осуществлялась полиграфическая регистрация 1-2 единиц нейронной активности, ЭЭГ с микроэлектрода, кардиоинтервалограммы.

Исследования проводились на компьютерном многопараметрическом комплексе, включавшим аналоговые и цифровые ЭВМ. Статистическая обработка данных проводилась с использованием соответствующих программ: дисперсионный анализ (АЫОУА), кросскорреляционный; достоверность изменений оценивалась по критерию Манна-Уитни, Стьюдента, у2 и др. Медленные осцилляции нейронной активности определялись по автокорреляционным и спектральным показателям. Для оценки сердечнососудистых регуляций строились Фурье-спектры ЯЯ-интервалов стационарных участков записи.

Глава 1. Нейропластичность единичной и множественной активности соматосенсорной коры кролика при обучении в парадигме болевого наказания 1.1. Ассоциативная нейропластичность и нейронные корреляты временной связи.

Обзор основных прототипов нейронных коррелятов временной связи,

использованных в исследовании

Ассоциативная корковая (сенсомоторная) нейропластичность

Нейропластичность определяется как свойство нервной системы отвечать на внешние и внутренние стимулы путем реорганизации ее структуры, функций и связей. Сенсомоторная (СМ) корковая пластичность содержит 2 основных компонента [137]: 1) изменения в соматотопии сенсомоторных полей при повреждении, ампутации или обучении заданию, которые объединяются, захватывая изменения дендритных и синаптических структур; 2) пластичность внутри сетей, вызванная микростимуляцией, изменяющей полевые потенциалы в горизонтальных слоях. Пластичность помимо восстановления при повреждении может быть мобилизована несколькими причинами: активностью, пользованием или постоянной стимуляцией [217, 226, 231, 224 и др.]. Во время сенсомоторного обучения соотношение между нейронными разрядами и этими параметрами изменяются в формах нейропластичности.

Большая часть наших знаний относительно СМ нейропластичности изменений связана с долговременной потенциацией и депрессией, морфологическими изменениями, происходящими в синаптическом субстрате, полученными при изучении общей нейропластичности грызунов, в частности крысы, применительно к движениям захватывания и удержания [204]. Синаптическая пластичность играет важную роль в СМ коре при обучении. Существуют новые доказательства, что СМ поля остаются пластичными в течение жизни [342, 363, 176]. Пластичность внутри СМ коры усиливается под влиянием модуляторных систем (дофаминовой и холинэргической).

Как было впервые показано в исследованиях Merzenich [137] и других авторов [189, 226, 348 и др.], корковые поля сенсорных систем не являются

статичными у взрослых особей, а претерпевают пластические изменения в ответ на периферические воздействия, упражнения и поведенческий опыт в течение жизни, т.е. кора в определенных пределах способна локализовать корковые области в зависимости от их использования. В основе реконструкции коркового представительства лежат механизмы синаптической пластичности нейронного обучения - ассоциативная пластичность Хебба [203]. В пределах внутренних связей корковой сети обучение воздействует на нейроны, реагирующие на поведенчески важные стимулы в режиме временной когеренции.

Кора больших полушарий, не являясь единственным местом нейропластичности, оказывается исключительно пластичной как внутри шестислойной структуры колонок и модулей, так и в пространственном распределении (вместимости, емкости) этих изменений [128, 263, 247, 349]. Высшим центром болевой дискриминации, интеграции и ноцицептивной пластичности является соматосенсорная кора и базальные ганглии [142, 246, 124, 230 и др.].

Анализ нейронных изменений и поведения основывается на предположении, что изменения поведения влекут за собой перестройки в синаптической пластичности. Важным промежуточным звеном между экспериментами по синаптической и корковой репрезентативной пластичности (корковых карт) являются опыты по выработке условного рефлекса на клеточном уровне [36, 43].

Доказательством того, что синаптическая пластичность - это необходимое и достаточное условие возникновения динамических перестроек является выполнение навыка при интенсивном или массированном обучении [306, 327, 206 и др.]. Этим вопросам посвящены последующие разделы работы.

Микроэлектродная техника [45, 36, 54, 113 и др.] позволила уже в 60-70-х гг. XX века выяснить ряд важнейших закономерностей и механизмов передачи и переработки информации в нейронах ЦНС, что изменяется в проведении афферентного импульса, несущего или приобретающего при подкреплении сигнальное значение [338, 74, 1, 348, 127]. На основании достижений

нейрофизиологии стало очевидным, что описывать деятельность мозга в терминах глобального торможения и возбуждения не только недостаточно, но и неверно. Последние десятилетия развития нейрофизиологии ознаменовались бурным ростом исследований нейронных взаимодействий и нейронных самоорганизаций [238, 280, 179, 151, 226, 140, 149, 269,-327 и др.].

В работах пионеров микроэлектродных исследований ориентировочно-условнорефлекторной деятельности [Джаспер и соавт., 1962; Морелл, 1966, цит. по 95] были описаны многообразные паттерны активности у 70% нейронов соматосенсорной и двигательной коры при выработке оборонительного рефлекса у обезьяны. На ритмический условный раздражитель наблюдалось соответствующее группирование нейронных разрядов или наложение этой частоты на исходную. После упрочения условного рефлекса отмечалось значительное снижение частоты разрядов реагирующих нейронов.

Следующим шагом в исследованиях нейронных механизмов явились работы по классификации нейронов на специфические, проекционные, в основном, мономодальные, выполняющие функцию частотного кодирования внешнего сигнала, и встречающиеся в тех же областях мозга нейроны неспецифические, полисенсорные, снижающие свою активность при повторении раздражителя, позднее обозначенные как нейроны «новизны» или внимания; они имеются в различных областях коры, ретикулярной формации, таламусе, гиппокампе [103, 13, 113 и др.]. В ряде структур мозга были обнаружены клетки, которые, не отвечая на первые пробы, реагировали при повторении раздражителя, предваряя его действие - экстраполирующие нейроны [16, 69 и др.].

Нейронные изменения, лежащие в основе функционирования временной связи, принято рассматривать относительно нескольких парадигм нейрофизиологического поведенческого исследования [278, 352, 169, 19, 94, 36 и др.]. По классификации Kandel и Spencer [219], разнообразные изменения активности нейронов в процессе ориентировочной реакции и условного рефлекса разделяются на три категории: парадигм привыкания, парадигмы обусловливания I и II. Парадигм I представляет собой восстановление при сочетаниях реакции

нейрона, которая угасла в пробах будущего условного раздражителя. Парадигм И, рассматриваемый авторами как истинное выражение условного рефлекса, заключается в формировании при подкреплении нового паттерна ответов, не встречавшегося до сочетаний. К последнему классу реакций относятся изменения, заключающиеся в том, что характер перестроек активности на условный сигнал повторяет форму изменений на безусловный раздражитель [22, 111 и др.]. Изменения на условный и безусловный сигналы могут быть как однонаправленные, так и противоположные на протяжении выработки или только на определенных этапах, например, тормозная реакция на условный раздражитель в начале сочетаний [271 и др.]. К парадигму II также следует отнести реакции нейронов, развивающиеся при предъявлении раздражителей через равные и короткие интервалы - рефлекс на время [338 и др.]; предваряющая реакция [51]; при отдельных или систематических пропусках подкрепления [74, 51]. Условные нейронные изменения развиваются по типу восстановления и усиления при сочетаниях исходной реакции на условный раздражитель, сменяемых изменениями типа II и наоборот [13 и др.].

Скорость и проявляемость образовавшихся условных перестроек вызванной и фоновой активности нейронов зависят не только от биологической значимости безусловного раздражителя (подкрепления) и текущей мотивации, но в значительной степени определяются преимущественным участием той или иной изучаемой структуры в соответствующих реакциях организма [278, 45, и др.]. Поскольку условные нейронные изменения обнаруживаются, по-видимому, во всех областях головного мозга, признается участие в механизме условного рефлекса специфических и неспецифических систем мозга [338 и др.]. Вместе с тем ряд авторов отмечают, что нейронные изменения на различных этапах выработки и угашения имеют в ряде структур характерные паттерны активности, обладают высокой проявляемостью и устойчивостью [198, 41, 329, 313 и др.].

В силу того, что многими авторами использовались различные критерии описания и идентификации условных изменений, сложности их статистических оценок, отсутствия во многих экспериментах контрольной процедуры

псевдообусловливания, делает весьма относительными цифры возникновения и проявляемости условных перестроек, колеблющихся от нескольких проб до многих десятков сочетаний [22, 271, 41, 74, 109, 117, 111, 101 и др.]. Следует также подчеркнуть, что характерные паттерны активности даже в одной и той же структуре мозга могут иметь различные отношения к тем или иным поведенческим актам: реакции приближения, захватывания пищи, избегания или избавления, замирания (остановки), выполнения условного движения конечности и нажатия на рычаг и т. д. [1, 213, 5, 43 и др.]. Учитывая фазность изменений активности нейронов на условный и безусловный сигнал, различный характер перестроек на ранних и поздних стадиях обучения (при развитии реакции на время), необходимо придерживаться международных стандартов оценок выделения ответов в классических и инструментальных условных рефлексах, в поведенческом эксперименте или на обездвиженном животном того или иного вида.

В исследованиях [278] было обнаружено, что мультиклеточная активность гиппокампа, гипоталамуса и других образований мозга во время выработанной пассивной реакции замирания изменяется различным образом в зависимости от временной близости цели, т.е. ожидания подкрепления и мотивации. Условные изменения нейронов гиппокампа, выражавшиеся в возрастании вызванной активности и вовлечении в условную реакцию новых элементов, были связаны с появлением подкрепления в мотивационно зависимой ситуации. Активность клеток гипоталамуса, ретикулярной формации среднего мозга, претерпевая заметные перестройки в процессе выработки условной реакции, оказалась связанной не столько с процессами кратковременой памяти, сколько с видом подкрепления.

В ряде работ показана необходимость разделения условных нейронных изменений при классическом и инструментальном рефлексе [219, 36 и др.]. Halas и Beardsley [198] на мультиклеточной активности специфических и неспецифических образований мозга показали, что только на ранних этапах выработки изменения активности оказываются сходными при классическом и

инструментальном рефлексах как по паттерну разряда, так и его проявляемости. Спустя 70-200 сочетаний картина резко меняется: при классическом обусловливании сохраняется длиннолатентный ответ перед подкреплением, который в последующем уменьшается по своей интенсивности. При инструментальном обучении наблюдается существование сложного ответа, состоящего из коротколатентной или длиннолатентной реакции или их комбинации; после нескольких сот сочетаний сохраняется только коротколатентный ответ. Значительные различия обнаружились в прочности выработанных форм условных изменений, которые после инструментального обучения сохранялись в нескольких сотнях проб. Механизм образования условных перестроек, по-видимому, оказывается одинаковым на начальном этапе обучения при классическом и инструментальном рефлексах, однако затем условные нейронные паттерны имеют другие принципы интеграции.

O'Brien и Fox [271] провели развернутый анализ взаимодействия условных и безусловных раздражителей на нейронах двигательной коры обездвиженной кураре кошки при образовании классического оборонительного условного рефлекса. Используя процедуру псевдообусловливания как до, так и после выработки рефлекса, авторы показали, что условные изменения отличаются от сенситизации (неспецифическое повышение чувствительности). Изменения частоты спайков на условный сигнал при обусловливании были значимо больше, чем в период псевдообусловливания, имели систематический характер, хотя сенситизация также создавала изменения в ответе и развитие истинных условных изменений невозможно без сопровождающих эффектов сенситизации [51]. В динамике активности нейронов двигательной коры кошки обнаруживаются два периода между 30-60 и 100-150 пробами с максимальными условными изменениями. При дальнейшем увеличении числа сочетаний наблюдается уменьшение выраженности условных ответов после максимума проявлений, значимо отличающегося от исходного. При повторных выработках происходило более быстрое появление условных перестроек как уже обучавшихся нейронов, так и у единиц, найденных после обучений других клеток. В ходе повторной

выработки не отмечалось увеличения количества нейронов, активно участвующих в этом процессе. Изменения на условный сигнал оказывались по своему знаку противоположными тем, которые наблюдались при пробах будущего условного сигнала. Следует заметить, однако, что другими исследователями этот факт не отмечается [51, 346]. В сериях с 0Г5 и 1 с -интервалом между условным и безусловным раздражителями вызванные на условный сигнал изменения типа увеличения частоты нейронных разрядов происходили с одинаковыми латентными периодами, в то время как тормозные перестройки проявлялись в связи с моментом подкрепления. При угашении условная реакция повышения частоты разрядов сохранялась в течение десятков проб, реакция снижения частоты - значительно меньше. «Обучившиеся» нейроны принадлежали к клеткам, отвечавшим на условный раздражитель в течение привыкания. У нейронов, не отвечавших на будущий условный сигнал, характерные изменения при сочетаниях не развивались.

Детальное исследование нейронных коррелятов ориентировочных и условных реакций было проведено в работах Василевского и соавт. [13, 16, 22] на нейронах соматосенсорной и двигательной коры кролика. В соматосенсорной области коры больших полушарий выделяется три основных типа нейронов. Нейроны I типа, встречающиеся в зоне представительства головы и дистальных участков конечностей, имеют локальные рецептивные поля, короткий латентный период вызванной реакции на тактильные раздражения. Раздражение участков кожи, соседних с рецептивным полем, сопровождается торможением импульсной активности. Нейроны I типа относятся к проекционным нейронам кожного анализатора, и их вызванная активность, устойчиво сохраняющаяся на протяжении многих десятков проб, отражает параметры тактильного стимула: локализацию, модальность, силу, частоту, площадь и др. Нейроны II типа также реагируют на тактильные раздражители, но имеют обширные рецептивные поля. Характерной чертой многих клеток этого типа является полисенсорность, т.е. способность отвечать на раздражители разной модальности. Нейроны этого типа, реагирующие на звук, свет, регистрируются в корковой проекции конечностей и

туловища. Вызванная реакция нейронов II типа наступает с большим, чем у нейронов I типа, латентным периодом, сопровождается длительным последействием, сохраняющимся несколько десятков секунд и минуты, преимущественно на болевой раздражитель. Пластические и динамические свойства, нейронов этого типа в значительной степени определяют их участие в ориентировочно-условных реакциях организма. При повторении раздражителя вызванная реакция значительно ослабевала и могла полностью исчезать. Нейроны III типа (20% обследованных клеток) не обнаруживали заметной модуляции своей активности на применявшиеся раздражители.

Точное знание о статических и динамических свойствах нейронов (модальность, локализация и размеры рецептивного поля нейрона, латентный период, изменение фоновой и вызванной активности при повторных применениях специфических и неспецифических раздражителей и др.) необходимо учитывать для того, чтобы разобраться в сложнейшей картине нейродинамических отношений, складывающихся при образовании временной связи. На нейронах соматосенсорной коры оказывается возможным осуществление модели эксперимента, когда в ходе одного опыта рецептивное поле клетки используется попеременно для приложения условного или безусловного раздражителей, т.е. имеется уникальная схема изучения поведения одного и того же нейрона как в очаге условного, так и безусловного раздражителя - согласно традиционным понятиям Павловской физиологии условного рефлекса [13, 83, 51].

Общие методы исследования.

Экспериментальные исследования выполнялась в Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН, ИЭМ РАМН, Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН Санкт-Петербург. Общие сведения по методам исследования приводятся на стр. 13. Более конкретные методики содержатся в соответствующих главах диссертации.

Исследования проводились на автоматизированном многопараметрическом комплексе, включавшим аналоговые и цифровые ЭВМ (рисунок 1.1.1), анализаторы импульсов, усилительную, регистрирующую технику и

стимуляторы, оригинальные технические устройства (высококачественные малошумящие усилители, дискриминаторы для нейронных и ЭЭГ-регистраций, контроля и поддержания состояния животного, разработанные инженерами C.B. Мироновым и В.В. Шилкиным). Помощь в эксперименте и обработке данных оказывалась физиологом Н.Е. Соловьевой; в подготовке печатных материалов -психологом МФ MOCA A.B. Горбуновым.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием соответствующих программ: дисперсионный анализ (ANOVA), автокорреляционные и кросскорреляционные оценки и др. Данные выражались также в относительных изменениях или процентах к исходному фоновому уровню. Оценка достоверности изменений проводилась по критерию Манна-Уитни, Стьюдента, и др. Медленные осцилляции нейронной активности и вариабельности сердечного ритма определялись по автокорреляционным и спектральным показателям (Фурье-спектры стационарных участков записи [35]).

Рисунок 1.1.1. Электрофизиологическая установка для проведения микроэлектродных исследований в лаборатории нейрокибернетики НИИ Экспериментальной медицины (А). Б - многопараметрический исследовательский комплекс в Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН, вверху - его блок-схема. 1 - камера для животного со стереотаксом, погружаетелем микроэлектродов, обогреваемой кювезой на выдвижной платформе; 2 - аппарат искусственной вентиляции легких и программно-временное устройство; 3 -усилители биопотенциалов, многоканальный осциллограф и электронный стимулятор, многоканальные самописцы, справа - ЭВМ «МН-18»; 4 - ЭВМ «МН-7», анализатор импульсов «ЫТА-1024» и ЭВМ «ЭМГ-666», цифропечати.

1.2. Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном

процессинге

В последние десятилетия наблюдался возрастающий интерес к исследованию активности отдельных нейронов и нейронных популяций при обучении с использованием современной мультиэлектродной регистрации и мощных методов распознавания импульсных потоков и взаимодействий - в попытке понять физиологический базис обучения. Особенностью проведения этих работ является контроль условий, при которых происходит обучение с использованием модельных систем для исследований на поведенческом и нейронном уровнях. Классическое обучение - одна из общих парадигм нейропластичности, позволяющая установить экспериментально необходимые элементы обучения. В классическом обусловливании происходят изменения в ответе организма на условный сигнал как функция сочетания условного раздражителя с подкреплением. Исследования по выработке условного рефлекса на клеточном уровне являются важным промежуточным звеном между экспериментами по синаптической и корковой репрезентативной пластичности [348].

В публикациях постоянно отмечалось количество нейронов, обучившихся в той или иной структуре мозга [47, 41, 48, 45, 113 и др.], но не было специальных работ, где бы анализировались причины того, почему условнорефлекторные реакции наблюдались только у части нейронов. В наших наблюдениях и в работах ряда авторов [117, 111 и др.] было замечено, что нейроны с высокой частотой разрядов демонстрировали явные условные перестройки активности. В связи с этим на 69 нейронах соматосенсорной коры 60 кроликов проведены исследования связи фоновой частоты разрядов нейрона и вероятности появления условных нейронных перестроек при выработке оборонительного рефлекса [22].

В качестве условного раздражителя (УР) использовали звук, свет или касалку, действующие в течение 1,6 с, на которые реакция клетки либо отсутствовала, либо была незначительной и быстро угасала после первых изолированных применений УР. Безусловный раздражитель (БУР) -электрокожная стимуляция рецептивного поля (8-15 В, 50-100 Гц, в течение 0,30,5 с), вызывавшая у нейронов I и II типа реакцию повышения частоты разрядов. УР совпадал с БУР в течение 0,3-0,5 с. Интервалы между пробами были 10-30 с. Внеклеточные потенциалы отводились вольфрамовыми микроэлектродами. Подача УР и БУР, регистрация импульсной активности на счетчиках и запись на пленку осуществлялась автоматически. Для непрерывного наблюдения активности нейрона на всех этапах выработки временной связи опыты, продолжавшиеся 2-6 часов, проводили на обездвиженных животных, поскольку при этом образование временной связи не нарушается [183, 271, 279, 326 и др.]. В настоящем разделе приводятся данные по анализу возбудительных реакций корковых нейронов.

У нейронов I и II типа с мономодальной (с локальными или распространенными кожными рецептивными полями) или полисенсорной чувствительностью обнаруживаются две формы условнорефлекторных ответов. Первоначально после 2-36 сочетаний (чаще 4-8) регистрировались ответы в виде диффузного повышения импульсной активности в течение всего периода изолированного действия УР (рис. 1.2.1). Латентный период ответов варьировал от 0,1 до 0,3 сек. В последующем у части нейронов, обычно после появления диффузного ответа, наблюдалась выработка поздней формы реакции после 5-51 сочетаний (чаще 11-30) в виде высокочастотной серии импульсов преимущественно во вторую половину времени действия УР (рис. 1.2.1). Латентный период специализированного ответа варьировал от 0,5 до 1,3 с. У отдельных нейронов, преимущественно II типа, имелись только диффузные реакции. Уровень проявления условных ответов колебался от 40 до 90% и у отдельного нейрона был устойчив на протяжении всего опыта.

Рисунок 1.2.1. Активность нейрона II типа в различные фазы выработки и у гашения временной связи. УР - касалка на заднюю конечность (бедро), БУР -электрокожная стимуляция передней конечности. I - период изолированного применения УР; И" - соответственно 1-й и 2-й периоды сочетаний; III', III" -соответственно 1-й и 2-й периоды угашения. Справа - графики частоты нейронных разрядов: а - разность между средним уровнем импульсной активности в момент действия УР и предшествующим фоном; б - уровень предшествующего фона; в - уровень импульсной активности во время действия УР Каждая точка на а, б, в - средняя для 5 последовательных проб. Графики построены по данным счетчиков, раздельно суммирующих предшествующую фоновую и вызванную активность. Слева - осциллограммы этого нейрона при выработке и угашении временной связи. I - 1-я и 48-я проба будущего УР; II' - 5-е и 23-е сочетание; ИГ -4-я и 26-я проба без подкрепления; II" - 31-е, 32-е и 35-е повторные сочетания; III" -98-я проба без подкрепления. На каждом кадре сверху вниз - пиковые потенциалы нейрона, ЭКоГ, отметка УР; вертикальные линии-наводка БУР. Калибровки: 5 мв, 100 цв и 1 с.

После отмены подкреплений условные ответы угасали через 4-20 применений УР. Во время повторных сочетаний вновь появлялись типичные формы нейронных паттернов, иногда после меньшего числа подкреплений (рис. 1.2.1). У нейронов III типа без выявленного рецептивного поля условнорефлекторные ответы не отмечались даже при большом количестве сочетаний (80-150).

На рис. 1.2.2 приводятся средние уровни фоновой активности нейронов I -III типа. Нейроны с условнорефлекторными ответами (а) имели в начале

сочетаний почти в 2 раза большую частоту фонового ритма по сравнению с нейронами, у которых не наблюдалось условнорефлекторных ответов (б). У части клеток был исходно высокий уровень фона, у других (рис. 1.2.1) - фоновая активность повышалась при подкреплениях УР (г = 4,57, р < 0,02).

имп/с

20 о-^-о-

15

Заключение диссертации по теме «Физиология», Трубачев, Владимир Владимирович

288 ВЫВОДЫ

1. У обучившихся нейронов соматосенсорной коры кролика регистрируется более высокий уровень фоновой и вызванной частоты разрядов, развивающийся при сочетаниях в парадигме оборонительного рефлекса - происходит рекруитирование пространства фоновой нейропластичности. Вызванное аминазином снижение или подавление фоновой активности приводит к блокированию условных нейронных паттернов.

2. При обучении с различной вероятностью болевого подкрепления у полисенсорных нейронов соматосенсорной коры кролика выделяется два типа перестроек на условный сигнал с высокой и низкой частотой подкрепления. В случае пропуска каждого четвертого наказания сохраняется приурочивание условных нейронных ответов на подкрепление. При 33% сочетаниях активация нейронных изменений развертывается в пробах без наказания, нарастая во втором пропуске подкрепления за счет предваряющей реакции и в последействии. Отсутствие наказания в части проб «оценивалось» животным как избегание и проявлялись антисипационные паттерны - вероятностная нейропластичность механизма обучения.

3. Биоуправляемое подкрепление активности отдельных нейронов по заданному изменению частоты разрядов в сегменте условного сигнала оптимизирует обучение нейронного паттерна, развивающегося в парадигме Павловского аверсивного обусловливания с последующей манифестацией предваряющих ответов, минимизирующих болевой стресс - антисипационная пластичность.

4. Обнаружение «меченых» частотой подкрепления межимпульсных интервалов в нейронной активности привело к исследованию избирательного наказания болевыми стимулами определенных диапазонов коротких или длинных межимпульсных интервалов в фоновой активности клеток, приводящего к уменьшению наказываемых интервалов. При «подкреплении» коротких интервалов снижается средняя частота разрядов и увеличивается вероятность появления длинных интервалов непосредственно за короткими. При наказании длинных интервалов у одних нейронов увеличивается средняя частота и уменьшается число длинных интервалов, у других происходит снижение частоты разрядов с формированием коротких пачек - управление межспайковой нейропластичностью.

5. Оперантная нейропластичность корковых нейронных популяций, -обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов, синхронизированных по обратной связи с наказанием и избавлением, проявлялась в устойчивом повышении/снижении импульсации и минимизации болевых раздражений в течение 2-5 мин - эффект обучения, сохранявшийся 15-20 мин. Взаимодействия изменений активности нейронных популяций при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции с синергетичной модуляцией систем сердечно-сосудистой и болевой регуляций ведут к появлению медленных волновых паттернов, объединяющих элементы в интегративную деятельность при обучении. После предварительного введения аминазина не наблюдается направленных перестроек активности нейронных популяций, приводящих к минимизации болевых воздействий, связанных с тем, что нейролептик подавляет двухфазную реакцию частоты сердцебиений на ноцицептивную стимуляцию, выключает барорефлекторный процессинг и нарушает совместную дофаминергическую систему подкрепления и болевого контроля.

6. Автокорреляционный и спектральный анализ медленных колебаний активности нейронных популяций показал, что при биоуправляемом обучении происходит преобразование осцилляций мультиклеточной активности, приводящее к воспроизведению менее наказываемых биоритмов. Это обеспечивает реализацию в обучаемом нейронном ансамбле эффектов избавления - избегания болевой стимуляции. Мультинейронные единицы имеют исходно определенный профиль колебательной активности с выраженной основной частотой или двумя составляющими, реже - с их отсутствием. При обучении происходит значительное возрастание медленной составляющей в диапазоне 0,020,13 Гц и появление «быстрой» составляющей в полосе 0,35-0,5 Гц малого веса. Медленные осцилляции частоты разрядов нейронных популяций обеспечивают процессы адаптивной саморегуляции организма, образуя механизм текущей интеграции на основе ассоциированной нейропластичности.

7. Изучение системной нейропластичности на модели обучения кроликов направленно изменять частоту сердцебиений при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции показало, что наказание коротких Ш1-интервалов вызывало через 2-6 -мин снижение ЧС с отчетливой картиной нарастающей минимизации болевых стимулов. Основным типом изменений при оперантном обусловливании снижения ЧС является резонансная потенциация-раскачка, выражающаяся двухфазной реакцией на болевую стимуляцию в виде ригидной 1,5-3,5с фазы слабого учащения и последующего значительного урежения ЧС. Брадикардическая фаза увеличения ЯК-интервалов на 18-35% определяет предельный период 14-20 с удержания биоуправляемых изменений ЧС в гомеостатическом цикле сердечно-сосудистой регуляции.

8. Фурье-анализ ЯК-интервалов обнаружил при обучении характерные медленные модуляции сердечного ритма - формирование моногармонического спектра в диапазоне 0,09-0,13 Гц. После 6-20 минут биоуправляемой стимуляции отмечается возрастание более медленной составляющей 0,05-0,07 Гц, обеспечивающей квазиритмический паттерн минимизации ноцицептивных стимулов. Сложная картина изменений ЧС, неконгруэнтная алгоритму биоуправления, наблюдается при болевой стимуляции длинных ЯК-интервалов. После 5-7 сеансов отмечались короткие отрезки учащения в пределах 2-5% от исходного фона, не происходило устойчивое повышение ЧС и минимизация стимулов.

9. Длительная ноцицептивная стимуляция конечности с частотой 0,2-2 Гц без обратной связи вызывает реакцию снижения ЧС в виде выраженной асимметричной 5-14 с вспышки увеличения на 12-20% длительности последовательных КК-интервалов с медленным затуханием и развитием максимальной потенциации снижения ЧС в течение последующих 15-42 с или нескольких минут. Брадикардическая потенциация при редкой (0,05-0,08) или случайной ноцицептивной стимуляции создает значительный и долгосрочный эффект, определяя динамику ЧС при программированном биоуправлении, и опосредуется механизмом барорефлекторной регуляции, препятствуя обучению кролика увеличивать ЧС.

10. Анализ перестроек частоты разрядов мультиклеточных единиц соматосенсорной коры и сердечного ритма животных при их биоуправляемом -обучении, обнаруживших сходную динамику и близкий диапазон изменений медленных флуктуаций активностей, позволяет выдвинуть гипотезу о том, что нейронные взаимодействия в популяциях клеток при болевой стимуляции осуществляют синергетическую модуляцию ноцицептивной и барорефлекторной систем, ведущую к развитию адаптогенных ритмов саморегуляции в интегративной деятельности организма. Основными механизмами самоорганизации нейронных процессов в формировании целенаправленной активности являются оперантный принцип множественного разнородного самоподкрепления на основе осцилляций составляющих элементов и принцип резонансной синхронизации, образующих механизм системной оперантной пластичности процессинга обучения.

Заключение

Медленные нейронные осцилляции как оперантный процессинг механизмов интеграции, обучения и пластичности. Исследования, заложившие основание научного направления мозг-компьютерный интерфейс (ВС1), были начаты в-конце 20 века независимо двумя группами исследователей из США и СССР. В наших работах было установлено, что нейронная активность соматосенсорной коры кролика может оперантно обучаться в соответствии с алгоритмом биоуправляемой ноцицептивной стимуляции в сторону увеличения или снижения частоты разрядов мультиклеточной активности, изменения диапазона межспайковых интервалов, паттерна нейронных разрядов на условный сигнал, которые являлись оперантами в этих опытах. Взаимодействия изменений активности нейронных популяций при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции с синергетичной модуляцией системы сердечно-сосудистой и болевой регуляций [297] ведут к появлению медленных волновых паттернов, объединяющих элементы в интегративную деятельность при обучении. Медленные осцилляции нейронных ансамблей в диапазоне 0,02-0,7 Гц выполняют роль оперантного процессинга и самоподкрепления в механизмах системной пластичности и обучения [93]*.

Традиционное исследование нейрофизиологических коррелятов поведения отличается высокой вариабельностью результатов и оценок вследствие эмпирического выбора электрофизиологических показателей обучения, присущей живым системам индивидуальной изменчивости и многообразия реакций отдельных элементов за счет распределенного участия в других системах и регуляциях. Альтернативой традиционным подходам оказалась организация эксперимента с созданием систем «искусственных» обратных связей (адаптивное биоуправление, пеигоЬ^еес!Ьаск, программированное биоуправление и др.) для выделения релевантных изменений (параметров) процессов обучения и Оперант - реакция, ответ, действие, поведение, регуляция, приводящие к подкреплению или отмене наказания. направленного регулирования функций организма [169, 171, 331, 24 и др.]. Обучение в биотехнической системе основывается на нейропластичности и использовании информации для управления тем специфическим процессом или ответом, который подается по обратной связи [46, 130, 309, 164, 102, 73 и др.].

Систематические исследования оперантного научения нейронов двигательной коры обезьян были осуществлены Е. Fetz, А. Wyler и коллегами (1969-1985), разработавшими методические условия эксперимента и анализа данных. Fetz [169] впервые показал, что обезьяны могут изменять частоту импульсации одиночных прецентральных нейронов при оперантном обусловливании их активности. Обучаемый нейронный ответ был кратковременным изменением в частоте импульсов отдельной прецентральной клетки, оперантной вспышкой, которая указывалась световым сигналом и подкреплялась яблочным соком. В начальной сессии высокочастотные вспышки появлялись спорадически, но после нескольких минут оперантного подкрепления они становились более интенсивными и средняя частота вспышки нейронных разрядов возрастала в несколько раз.

Оперантный парадигм позднее был усовершенствован Wyler (1977-1985): обезьяне требовалось изменять паттерн разрядов нейрона в диапазоне 30 - 60 мс «окна» межспайковых интервалов одного из пары регистрируемых нейронов. У 78% нейронных пар обучаемый нейрон подвергался оперантному управлению без значимого и последовательного изменения паттерна разрядов второй клетки. В 22% опытов нейрон не обучился оперантно управляться обезьяной. В 75% опытов синхронность между нейронами уменьшалась во время обучения по сравнению с периодами отдыха. Флуктуации частот импульсации большинства нейронных пар, регистрируемые одним и тем же электродом, не показывали значительной корреляции. Механизм, при помощи которого обезьяны оперантно управляли частотой импульсации и паттернами корковых клеток, осуществляется, по мнению Wyler, по обратной связи от мышечных рецепторов к регистрируемым нейронам.

Работы в области нейробиоуправления подвели к созданию методов, позволяющих управлять мозговой нейропластичностью. В наших исследованиях было установлено, что нейронная активность соматосенсорной коры кролика может оперантно обучаться в соответствии с алгоритмом биоуправляемой ноцицептивной стимуляции в сторону увеличения или снижения частоты разрядов мультиклеточной активности, изменения диапазона межспайковых интервалов, паттерна нейронных разрядов на условный сигнал, которые являлись оперантами в этих опытах.

Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном процессинге

Исследования по выработке условного рефлекса на клеточном уровне являются важным промежуточным звеном между экспериментами по синаптической и корковой репрезентативной пластичности [348].

В наших наблюдениях и в работах ряда исследователей [117, 111] было замечено, что нейроны, имевшие высокую частоту разрядов или приобретавшие ее в ходе сочетаний, демонстрировали явные условные перестройки активности. На 69 нейронах соматосенсорной коры 60 кроликов проведены исследования связи фоновой частоты разрядов нейрона и вероятности появления условных нейронных перестроек при выработке оборонительного рефлекса. Условным раздражителем служил звук, свет или касалка в течение 1,6 с, на которые реакция клетки отсутствовала или угасала, безусловным - электрокожная стимуляция рецептивного поля (8-15 В, 50-100 Гц), совпадавшая с условным сигналом 0,5 с, вызывавшая у нейронов повышение частоты разрядов.

У нейронов с мономодальной (локальными или распространенными кожными рецептивными полями) или полисенсорной чувствительностью обнаруживаются две формы условных ответов. Первоначально после 4-8 сочетаний появлялись ответы в виде диффузного повышения импульсной активности на условный сигнал с латентным периодом 0,1-0,3 с. В последующем у части нейронов наблюдалась поздняя форма реакции после 11-30 сочетаний в виде высокочастотной серии импульсов во вторую половину условного сигнала с латентным периодом 0,5 - 1,3 с. Уровень проявления условных ответов колебался от 40 до 90%. У обучившихся нейронов регистрировался более высокий уровень фоновой и вызванной частоты разрядов, чем у необучившихся клеток, развивающийся при сочетаниях в парадигме оборонительного рефлекса (р<0,05). В корковом представительстве болевого «подкрепления» в процессе сочетаний формируется совокупность нейронов, обладающая повышенным уровнем функциональной активности (с развивающейся полисенсорностью) как в межпробных интервалах, так и в момент действия условного раздражителя, образуя доминантную совокупность [99, 60]. Обнаружено, что вызванное нейролептиком (аминазин) подавление фоновой активности более чем на 40-60% приводило к блокированию условных нейронных паттернов, а при предварительном введении препаратов проявляемость условных нейронных изменений снижалась.

Таким образом, фоновая нейропластичность, отражающая пространственно распределенное множество состояний и регуляций, создает эффективный процессинг обучения. Формирование выраженных и устойчивых нейронных паттернов происходило на основе заметного возрастания фоновой активности -рекруитирование пластичности пространства фоновой активности нейронов, вызванное эпизодами 50-100 Гц болевой стимуляции сензитивных нейронов сенсомоторной коры кролика, происходящей, по-видимому, на основе долговременной потенциации [176].

Ассоциативная пластичность обеспечивает воспроизведение частотных параметров болевого раздражителя в условных нейронных перестройках соматосенсорной коры

Синаптическая пластичность - это необходимое и достаточное условие возникновения динамических нейронных перестроек при процедуре интенсивного или массированного обучения [36].

В ряде работ было отмечено, что при наличии реакций на болевой раздражитель условные изменения нейронов, как правило, повторяют их по знаку

100, 111, 117и др.]. В связи с этим задачей нашего исследования было показать, что условнорефлекторные нейронные изменения формируются по механизму опережающего воспроизведения реакций на подкрепление. Поэтому эксперименты были проведены на нейронах, у которых ответы на болевой и условный сигналы появлялись в процессе их сочетаний, а для анализа- сходства перестроек были применены специальные статистические оценки. Опыты поставлены на обездвиженных трикураном кроликах, обучавшихся в парадигме оборонительного условного рефлекса (35 нейронов). Выработка временной связи включала 80-240 сочетаний. При угашении предъявлялось 20-40 проб, в 5 опытах проводилось псевдообусловливание. Условным сигналом был звук (2000 Гц, 60— 80 Дб), безусловным - электрокожная стимуляция конечности (частота 3,7, 10, 12 раз/с, 20 мс пачка, длительность импульса 1 мс, ток 0,2-1 мА). Изолированный условный сигнал 2 с, следующие 2 с совпадали с безусловным раздражителем, межпробный интервал 15-30 с. Для анализа использовались функции распределения межимпульсных и межпачковых интервалов из соответствующих периодов опыта, сравниваемые по показателю корреляции рангов и их векторному представлению.

Было установлено, что воспроизведение в импульсации нейронов на условный сигнал частотных параметров болевого «подкрепления» является существенным компонентом условнорефлекторного процессинга. Вызванная обучением транскрипция «меченых» интервалов выявляется даже в тех случаях, когда средняя частота разрядов в условных реакциях значимо не превышала фоновую импульсацию клетки. В соматосенсорной коре обнаруживается группа нейронов с постепенным образованием сопряженных реакций на условный и безусловный раздражители и воспроизведение «меченых» интервалов развивается после формирования реакции на болевое подкрепление. Соматосенсорная нейропластичность обладает значительным потенциалом ассоциативного распределенного импульсного кодирования следовых эффектов обучения.

Системная нейропластичность временной связи и памяти при фармакологических воздействиях

В исследованиях последнего времени показано, что функциональная нейропластичность сенсомоторной коры грызунов при выполнении заданий определяется механизмами синаптической нейропластичности - долговременной потенциации и депрессии, которые управляются модуляцией ГАМК-эргической, холинэргической и дофаминэргической (вентральный тегментум) систем, оканчивающихся во II-III слоях коры [176 и др.].

Центральной проблемой изучения памяти является вопрос о природе образования, хранения и воспроизведения энграмм на уровне отдельных нейронов и их популяций в процессах временной связи, условного рефлекса [69, 338, 70, 36 и др.]. Ранее в наших исследованиях была прослежена связь вероятности условных перестроек у нейронов с высоким уровнем фоновой активности, исходной или повышавшейся при сочетаниях. Однако невыясненным оставался вопрос, как и где регулируется определенный «условный» уровень фоновой активности, является ли он характерным для отдельного нейрона или же опосредован повышенной возбудимостью головного мозга за счет активации восходящей ретикулярной формации болевыми раздражителями? С помощью фармакологических препаратов возможно направленное воздействие на условнорефлекторные реакции с целью разделения вклада в их образование условного и безусловного сигналов [3, 74, 339, 298 и др.].

В механизмах нейропластичности обучения, по современным представлениям, важная роль принадлежит дофаминергической системе переднего мозга [314, 48, 62 и др.]. С целью выяснения влияния блокады дофаминергической системы на характер пластических перестроек активности отдельных нейронов соматосенсорной коры кролика проведены исследования их фоновой и вызванной активности в условиях системного введения нейролептиков аминазина или галоперидола при процедурах привыкания, выработки и угашения аверсивного условного рефлекса (п=165). В соматосенсорной коре исследовались два типа нейронов: специфические мономодальные нейроны, активируемые на локальное тактильное раздражение (в основном, вибриссные нейроны), и неспецифические полимодальные нейроны, отвечающие на звуковой, тактильный или болевой раздражители. При процедуре сочетании эти нейроны показывают различную динамику и характерный паттерн ответов [90].

Аминазин (2-5 мг/кг) вызывает заметное снижение через 2-6 мин частота фоновой активности у полисенсорных и мономодальных нейронов (соответственно, на 17-94% и 6-58%) в течение от 5-28 мин до нескольких часов. При повторных введениях аминазина не обнаруживается заметного усиления эффекта первого воздействия в результате, по-видимому, полной блокады специфических рецепторов, а в дальнейшем - развития процессов рецепторной компенсации или повышением утилизации [58]. В случае значительного подавления аминазином фоновой активности полисенсорных нейронов (на 4060%) наблюдалось исчезновение ответов и на условный сигнал. Под влиянием нейролептика происходило выраженное снижение тонического и укорочение фазического компонента реакции на болевой сигнал. Однако у специфических нейронов с рецептивными полями на морде (отдельные вибриссы) вызванная стимуляцией ритмическая активность сохранялась при значительном подавлении фона и после больших доз аминазина (6-8 мг/кг). Галоперидол (0,1-1,5 мг/кг) у 38% нейронов снижал среднюю частоту разрядов на 8-36%, в 16% случаев умеренно повышал частоту разрядов, в малых дозах (0,1 мг/кг) не нарушал выработанного паттерна условных изменений у полисенсорных нейронов.

Холиномиметики физостигмин и ареколин заметно повышали обучаемость мультиклеточных единиц при биоуправляемой стимуляции, а холинолитик метамазил «ликвидировал» ацетилхолиновую модуляцию, разрушая как процессинг ассоциативной нейропластичности, так и воспроизведение условных нейронных паттернов.

Нейролептики аминазин и галоперидол (Д-2 антагонист) вызывали дозозависимые эффекты в фоновой и вызванной активности нейронных перестроек, конрастируя условные ответы или подавляя их вместе с соответствующим изменением фоновой активности. Аминазин в дозе 3-6 мг/кг нарушал образование адаптивных перестроек мультиклеточных единиц при биоуправляемой стимуляции, блокируя двухфазную реакцию ЧС и барорефлекторный процессинг модуляции боли и подкрепления.

Изменения нейролептиками характера условных нейронных перестроек, снижение обучаемости и болевой активации нейронов при предварительном введении, подтверждают роль дофаминергической системы в процессинге подкрепления и при аверсивном обучении за счет ее первичной модуляции мозговыми опиоидными нейропептидами [Ке11еу, 1999, цит. по 64, 246, 354 и др.]. Дофаминергическая система мозга является, по-видимому, универсальным механизмом системной нейропластичности подкрепления (положительного, отрицательного), болевой мотивации и модуляции ноцицептивной нейропластичности при сердечно-сосудистой регуляции [297, 212 и др.].

Сенсомоторная нейропластичность при вероятностном подкреплении оборонительного рефлекса

Одной из ключевых проблем нейрофизиологии высшей нервной деятельности является анализ механизмов подкрепления и мотивации. Перспективным приемом исследования оказалось использование метода вероятностного (частичного) подкрепления, определяющего основные показатели обучения и сохранения навыков в парадигмах как классического обусловливания [323, 223, 51 и др.], так и программированного биоуправления [73]. Вопрос отражения в нейронных перестройках режима подкрепления, т.е. семантической ценности сигналов исследован недостаточно [332, 314, 265 и др.].

Проведено сравнительное исследование динамики условных изменений активности нейронов сенсомоторной коры кролика при вероятностном и постоянном подкреплении оборонительного условного рефлекса. Режим вероятностного подкрепления задавался двумя способами: посредством схемы фиксированного отношения - болевое подкрепление отсутствовало в каждой 4-й пробе или наказывалась каждая 3-я проба; вторая схема квазислучайного подкрепления формировалась при программированном биоуправлении -оперантном подкреплении паттерна нейронного разряда на условный сигнал при его сопряжении с избеганием болевого наказания. С целью создания контролируемого состояния животных обучение проводили в течение однодневного эксперимента (выполнение условия [338]), включавшего не менее 2-3 сеансов постоянного и частичного подкрепления. В работе анализируются данные, полученные на полисенсорных нейронах, обнаруживших при сочетаниях «адаптивный» характер условных изменений, отличающихся от привыкания. Обучение при частичном подкреплении проводили спустя 30 мин после выработки условного рефлекса с постоянным подкреплением и угашением. Сеанс обучения состоял из 130-160 проб, угашение - из 30—40 проб. После образования условных нейронных изменений при подкреплении 75% проб отмечалась выраженная реакция на сочетаемые сигналы и на последующий после пропуска наказания раздражитель, проявляясь на месте подкрепления. При угашении условные паттерны сохранялись в течение 30 проб. В основе этих реакций лежат, по-видимому, экстраполирующие свойства нейронных ансамблей, описанные ранее [69, 7 и др.].

Из «обучившихся» нейронов (п=112), прошедших повторные сессии сочетаний каждой третьей пробы, 24% обнаружили сохранение выработанной ранее картины условного ответа без выраженного дифференцирования реакций на подкрепляемый и неподкрепляемый сигналы. Такой характер изменений активности на условный сигнал является, по-видимому, отражением развивающегося эффекта генерализации. Несколько нейронов (4%) на разных стадиях обучения показали заметное преобладание реакций в подкрепляемых пробах. У 28% нейронов через 40-70 сочетаний наблюдалась большая активация условного ответа в пробах без наказания и возрастание частоты нейронных разрядов во второй неподкрепляемой пробе, т. е., по-видимому, проявлялось ожидание животным наказания в цикле «подкрепление - два неподкрепления». В фоновой активности нейрона при этом происходило формирование реакции, предваряющей условный сигнал. При угашении наблюдалось более длительное по сравнению с постоянным подкреплением сохранение условных изменений (р<0,05), преимущественное воспроизведение условного паттерна на месте бывшего подкрепления и в фоне последействия, при первых пробах отмечалось наличие антисипационных реакций. Остальные нейроны, обнаружившие условные перестройки при постоянном подкреплении,-показали заметный их декремент в течение одной или нескольких сессий вероятностного обучения, отсутствие условной активации при процедуре угашения. Таким образом, при различной вероятности болевого подкрепления у полисенсорных нейронов соматосенсорной коры кролика обнаруживаются два типа перестроек на условный сигнал при высокой и низкой частоте подкрепления менее вероятного сигнала. Эти формы условных нейронных паттернов при вероятностном подкреплении классического оборонительного условного рефлекса напоминают картину изменений при инструментальном обучении. Отсутствие наказания в части проб, вероятно, «оценивалось» животным как избегание и манифестировались условные предваряющие ответы и в последействии -антисипационная ассоциативная нейропластичность. Таким образом, отражение в условных нейронных паттернах сенсомоторной коры сложных взаимодействий вероятности подкрепления и принятия решения свидетельствует об ее участии в общей системе с прецентральной, фронтальной корой и базальными ганглиями [79, 80, 115, 144, 314, 216 и др.].

Корковая пластичность в формировании паттерна нейронной активности на условный сигнал при биоуправляемом болевом подкреплении

С каждым годом в архиве наблюдений увеличивалось количество «обучавшихся» нейронов, но многие нейроны не следовали антропоморфной логике экспериментатора. В обсуждениях родилась идея выбрать более полезный для животного парадигм обучения: появление нейронного ответа на условный раздражитель (оперант), превышающего на определенное число импульсов значение периода предшествующего фона, приводило животное к избавлению от боли, т.е. эффекту положительного подкрепления [223]. Порог управления устанавливался в зависимости от наблюдавшейся картины обучения и частоты разрядов нейрона так, что болевая стимуляция выключалась, когда ответ превышал фон не менее, чем на 20-30%. Критериальный период ответа был весь условный сигнал, его первая или вторая половины. По этой схеме обучалось 68 нейронов. Для элиминации двигательных артефактов и выделения «чистых» форм нейронных изменений при многократных периодах сочетаний обучение проводилось на обездвиженных кураре животных, длившемся 6-8 часов. В соматосенсорной коре отбирались неспецифические нейроны с отсутствующей или угасающей реакцией на звуковой сигнал, будущий условный, но с наличием возбудительной реакции на болевой раздражитель лапы. В начальном периоде обусловливания (15-20 проб) давалось постоянное подкрепление для «обозначения» нейронного ответа на условный сигнал, и при его определении вводился режим порогового подкрепления, при котором условный нейронный паттерн проявлялся в течение нескольких десятков проб, отсутствовала динамика обучения по типу «угашения с подкреплением». Если при стандартной процедуре обучения (без ОС) условный нейронный ответ в соматосенсорной коре регистрировался в 37% проб на протяжении нескольких сессий, то при биоуправляемом обучении - в 58% (р < 0,05) и оказалось возможным формировать условный ответ, приуроченный к определенному сегменту условного сигнала. В конце выработки временной связи (80-120 проб) основной формой условных изменений становились антисипационная реакция и ответ в последействии раздражителей. Паттерн условных изменений состоял из трех волн активности с периодом, равным времени между условным и безусловным раздражителями. При первых угашениях отмечалась выраженная реакция облегчения (rebound ответ) в фоновой и вызванной активности нейрона, сопровождавшаяся мощной активацией ЭЭГ, а через 6-10 неподкреплений появлялись типичные паттерны ответов на условный сигнал и в его последействии, сохранявшиеся в течение нескольких десятков проб. На протяжении всего обучения композиция нейронного ответа при сочетаниях непрерывно изменяется, формируется некий динамический паттерн вокруг условного сигнала и подкрепления (избегание наказания), комплексно кодируя ряд параметров сигналов и их взаимодействия. Таким образом, корковая нейропластичность при биоуправляемом подкреплении уменьшает «временной парадокс» (декремент) обусловливания по Doty (1969, цит. по 95).

Исследование импульсации корковых нейронов при «наказании» определенного кластера межспайковых интервалов: управление межспайковой нейропластичностью

В наших опытах [17] было обнаружено, что одним из кодов условнорефлекторных перестроек нейронов соматосенсорной коры является появление в вызванной и прилежащей фоновой активности межимпульсных интервалов, близких к частоте болевого (безусловного) раздражителя. Поэтому другой парадигм биоуправляемого обучения основывался на подкреплении (отмене болевых стимулов) межспайковых интервалов определенного диапазона, выше или ниже критериального интервала (36 животных, 36 нейронов). На обездвиженных кроликах производилось избирательное наказание (болевая стимуляция конечности, заметно не влиявшая на текущую частоту), определенного диапазона коротких или длинных межимпульсных интервалов в фоновой активности нейронов. Временной селектор, с помощью которого определялась длительность каждого межимпульсного интервала, и программное устройство обеспечивали автоматически управляемую стимуляцию по сигналу обратной связи. Анализ постинтервальных гистограмм показал, что в результате происходящей при этом реорганизации импульсных потоков уменьшается общее количество межспайковых интервалов (оперант), наказываемых болевыми стимулами. При наказании коротких интервалов (менее заданного, 200-100 мс; п=14) снижалась средняя частота разрядов и увеличивалась вероятность появления длинных интервалов непосредственно вслед за наказываемыми короткими интервалами - эффект оперантного обучения (р<0,05). При наказании длинных интервалов (более заданного, 50-200 мс; п=16) у одной группы нейронов увеличивалась средняя частота разрядов и, соответственно, уменьшалось общее количество длинных интервалов. У другой группы нейронов уменьшение количества длинных интервалов произошло на фоне снижения средней частоты разрядов клеток с формированием коротких пачек. Реорганизация импульсных потоков определялась, по-видимому, степенью синхронизации восходящих активирующих ноцицептивных влияний и их суммацией с фазами возбуждения и торможения в реципрокно взаимодействующих совокупностях нейронов [294, 150 и др.]. Таким образом, открытый Fetz [169] в двигательной коре факт оперантного обусловливания частоты нейронных разрядов при пищевом подкреплении и целеуказании был обнаружен при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции межимпульсных разрядов нейронов соматосенсорной коры, активность которой предшествует активации двигательной коры в моторных актах [167, 5 и др.].

Оперантная нейропластичность корковых популяций, обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов, синхронизированных по обратной связи с наказанием и избавлением

Проведенные ранее исследования на отдельных нейронах были расширены при оперантном обучении активности малых 2-8 нейронных популяций по методике Сидмановского избегания [223], когда спонтанные осцилляции частоты разрядов мультиклеточной активности (интегрированная частота разрядов) автоматически подкреплялись избеганием животным слабого болевого наказания.

После развертывания нейронных исследований 70-80 гг. прошлого столетия, когда шло широкое освоение техники и результатов микроэлектродной регистрации отдельных нейронов, возникла неудовлетворенность в понимании интегративных механизмов мозга, вызвавшая в последней трети XX века большой интерес к мультиклеточной активности, регистрируемой одним или множественными электродами [213, 29, 318, 317 и др.]. Регистрация мультиклеточной активности - простая процедура, широко используемая ныне, но весьма досаждала при выделении отдельных нейронов и выбраковывалась много лет. Позднее Freeman [178, 179] сформулировал ряд важных понятий (нейронные массы, ансамбль, картель и др.) и обосновал необходимость колебательного нейронного хаоса, обеспечивающего «неограниченную» пластичность мозга. Нейронный ансамбль как процессинг взаимодействующих элементов (термин «ансамбль» ввел A.A. Ухтомский) приобрел в последнее десятилетие измеряемые черты и интенсивно исследуется в теоретическом и прикладном аспектах [151, 238, 280-и-др.].

Мультиклеточная активность представляет собой сложный поток различающихся по амплитуде и форме импульсов, являющихся потенциалами действия определенного множества нервных элементов [277, 315, 332 и др.]. Частотные характеристики этой активности зависят, главным образом, от размеров регистрируемых популяций и определяются, в первую очередь, диаметром и сопротивлением микроэлектрода, его расположением в неоднородном субстрате мозговой ткани и функциональным состоянием животного.

В наших исследованиях впервые была показана возможность выработки устойчивых сдвигов текущей частоты разрядов мультиклеточной активности соматосенсорной коры кролика (п=70), флуктуации которой становились оперантами и сопрягались с наказанием как для их повышения, так и понижения в последовательных сессиях обучения. У 64% нейронных популяций через 2-12 минут управляемой по обратной связи ноцицептивной стимуляции («наказывалась» частота разрядов ниже/выше пороговой) наблюдалось значимое повышение/снижение частоты нейронных разрядов и соответствующее уменьшение количества болевых раздражений, их минимизации на 30-50% по сравнению с исходным уровнем в течение 2-5 мин - эффект оперантного обучения, воспроизводившийся в последующих сессиях тренировки. Устойчивые сдвиги после однократной биоуправляемой стимуляции как в сторону увеличения, так и снижения частоты разрядов сохранялись в течение 15-20 мин после ее выключения. Изменения частоты разрядов мультиклеточных единиц были направлены в сторону ухода от тех частот, при которых на животное подавалась биоуправляемая болевая стимуляция. Механизм развития адаптивных сдвигов активности корковых нейронных популяций осуществляется посредством оперантного взаимодействия импульсных потоков, основанного на временной синхронизации состояний мозга с моментами выключения биологически отрицательных воздействий и воспроизведением «обученных» паттернов, на основе непрерывной оперантной нейропластичности мозга.

Медленные колебания активности нейронных популяций, управляющие ноцнцептнвной стимуляцией посредством обратной связи: пространство осцилляторной нейропластичности

С помощью построения автокоррелограмм были проанализированы медленные изменения текущей частоты разрядов корковых нейронных популяций при биоуправляемой выработке устойчивых сдвигов увеличения или снижения их активности. Эндогенные колебания частоты разрядов мультиклеточной активности характеризуются наличием медленных осцилляций (с периодом 10-20 с) и десинхронизированных участков. При биоуправляемой автостимуляции механизм развития устойчивых сдвигов связан с преимущественным воспроизведением менее «наказываемых» болевым стимулом колебаний активности корковых нейронных популяций. Динамика воспроизведения этих составляющих до, во время и после управляемой стимуляции коррелировала с распределением количества болевых стимулов (кривой обучения) в те же периоды опыта. Резонансная синхронизация определенных внутренних состояний мозга, лежащая в основе выработки устойчивых адаптивных сдвигов, обусловлена наличием непрерывных медленных осцилляций частоты разрядов нейронных популяций, модулированных ноцицептивной системой и сигналами обратной связи. После предварительного введения аминазина (3-6 мг/кг) не наблюдалось направленных перестроек активности нейронных популяций, приводящих к минимизации болевых воздействий, связанных с тем, что нейролептик подавлял двухфазную реакцию ЧС на ноцицептивную стимуляцию и выключал барорефлекторный процессинг, вторично нарушая совместную дофаминергическую систему подкрепления и болевого контроля.

Фурье-анализ текущей частоты разрядов нейронных популяций показал, что медленные флюктуации фоновой активности мультиклеточных совокупностей соматосенсорной коры со средней частотой 20-60 Гц отличаются несколькими профилями спектра. В большинстве случаев (67%) нейронные популяции имеют в своей активности ту или иную ритмическую составляющую с большим весом в диапазоне 0,02-0,7 Гц и низким присутствием других частот. В других случаях спектр состоит из двух групп частот (19%), значительно реже встречается отсутствие ритмических колебаний (14%). При анализе осцилляций текущей частоты мультиклеточной активности во время оперантного обучения обнаружилось появление в спектре 0.35-0.5 Гц компонента малого веса, связанного, вероятно, с сигналами обратной связи, и значительное повышение мощности низкочастотных колебаний диапазона 0.02-0.13 Гц, отражающего не только переходные изменения, но и настройку процессинга общего адаптивного регулирования организма, манифестацию адаптогенных ритмов.

С целью выяснения динамической организации нейронных популяций была проведена серия экспериментов по исследованию соотношения отдельных элементов мультиклеточной активности путем введения информации в цепь обратной связи от одной из амплитудных составляющих популяций, состоящей из контролируемого числа элементов с заранее определяемой средней частотой (п=12). При биоуправляемой ноцицептивной стимуляции динамика текущей частоты нейронных разрядов на управляющем и неуправляемом уровнях оказывалась в большинстве случаев однотипной. При разделении нейронной популяции на уровни со средней частотой 20-40 Гц по каждому дискриминационному окну в активности управляющего и неуправляемого импульсных потоков наблюдается, в основном, заметная синхронность изменений при выраженном эффекте обучения.

Формирование доминирующего локуса резонансных осцилляций медленноволновой активности как процессинг оперантной пластичности обучающихся нейронов

Многими исследователями была обнаружена периодическая активность отдельных нейронов и популяций: 0,09-1,3 Гц вентро-базального таламического ядра [350], < 1 Гц осцилляции ретикулярных таламических и таламо-корковых нейронов, сердечный ритм 0,05-0,5 Гц нейронных флюктуаций продолговатого мозга [232], таламуса [252] и мультиклеточной активности соматосенсорной коры [86 и др.]. Эти медленные осцилляции являются, вероятно, одним из основных свойств деятельности систем- мозга, на основе которого происходит саморегуляция нейронных ансамблей в процессах восприятия сигналов и обучения организма. Динамическая система адаптивной регуляции может быть представлена в виде комплекса непрерывных взаимодействий, ассоциаций текущих нейронных осцилляций с сенсорным возбуждением, непосредственно следующим за их отдельными составляющими. Этот контур регуляции связывается с медленными модуляциями сердечного ритма продолговатого мозга, отражающих синергетичность болевой и барорефлекторных систем при повторяющихся ноцицептивных воздействиях [297]. Образующиеся временные резонансные сопряженности с мотивационно-подкрепляющими системами мозга избирательно активируют или подавляют компоненты биоэлектрической активности, формируя соответствующую популяцию нейронов, минимизирующих возмущающие воздействия [77, 73].

Основными принципами осуществления процессов оперантной нейропластичности в механизмах саморегуляции-обучении, опосредующих достижение полезного результата (избегание ноцицептивной стимуляции), являются классический Павловский условный рефлекс (И.П. Павлов, 1927), оперантное обусловливание B.F. Skinner (1938) и формирование акцептора действия П.К. Анохина (1968).

У обучившихся популяций нейронов наблюдается характерная картина медленных модуляций активности - формирование доминирующего локуса периодической активности, отражающей различные стадии развития оперантного взаимодействия импульсных потоков (адаптивных саморегуляций) и сохранения памятного следа. Саморегуляция по обратной связи локуса медленных модуляций нейронных взаимодействий приводит к минимизации болевых воздействий на организм и осуществляется, вероятно, в режиме доминантного функционирования по A.A. Ухтомскому (1923). В ряде работ последнего десятилетия показана роль медленных осцилляций во взаимодействии корковых, таламических, гиппокампальных нейронных сетей [299, 303, 194, 322, 312 и др.].

В последние десятилетия в физиологии наблюдается заметное повышение интереса к анализу процессов регулирования, изучаемых: методами biofeedback-обучения [119, 273, 241 и др.]. Нынешний интерес к изучению биоуправления сердечным ритмом произошел после авангардных исследований Миллера, Ди Кары и соавт., проведенных в конце 70 гг. XX века на курарезированных крысах по оперантному обусловливанию ряда вегетативных параметров (ЧС, АД, диурез, локальный кровоток и др.), показавших в среднем 1-2% изменений от исходного уровня, впоследствии не воспроизводимыми как самими авторами, так и другими учеными [154, 262, 302, 160 и др.]. Поэтому вопрос о возможности обучения изменению частоты сердцебиений под влиянием биоуправления на обездвиженном животном для выявления «чистых» форм висцеральных ответов и исключения влияния двигательных и других артефактов много лет оставался открытым. Мало изученными являются, в частности, связь направления биоуправляемых изменений с характером исходной реакции ЧС на болевую стимуляцию у того или иного рода животных [220, 364], определение диапазона обучаемых изменений и взаимодействие их с гомеостатической сердечнососудистой регуляцией. При стрессовых расстройствах, проявляющихся, прежде всего, в нарушениях вегетативных регуляций, одним из многообещающих подходов в осуществлении направленного контроля ЧС и уровня АД является метод БОС обучения [316, 73 и др.]. Для понимания механизмов реакций сердечно-сосудистой системы на стресс важно исследовать, как участвует в этом процессе саморегуляции другая антистрессовая система - болевая (ноцицептивная), известная своими эффектами на ЧС у человека и животных [175,328, 296, 235 и др.].

Наблюдения сердечного ритма осуществлялись в двух парадигмах: при оборонительном классическом обучении и биоуправляемом обусловливании посредством ноцицептивной стимуляции. На курарезированных животных образование классического условного рефлекса изменения ЧС на звуковой раздражитель при болевом подкреплении затруднено, что отмечают и другие авторы [362, 302, 160 и др.].

Основные паттерны изменений сердечного ритма кролика при биоуправляемой болевой стимуляции: системная оперантная пластичность^ сердечно-сосудистой регуляции

Исследования по оперантному обусловливанию ЧС были проведены на 70 кроликах, находившихся на искусственном дыхании (температура тела 37,738,5°). Животных обучали направленно изменять ЧС под влиянием биоуправляемой электрокожной стимуляции: появление ЯЯ-интервала в заданном диапазоне приводило к прекращению болевых воздействий. Такая схема соответствует режиму свободного избегания по Сидману [223]. Выполнены две основные серии опытов по обучению уменьшать и увеличивать ЧС, которые осуществлялись на одном или разных животных. В первой серии проводилось обучение снижать ЧС, т.е. «наказывались» болевыми стимулами ЯЯ-интервалы меньше заданного порогового значения. Во второй серии животных тренировали увеличивать ЧС (наказывались ЯЯ-интервалы больше заданного). Использовалась система слежения за ЯЯ-интервалами с разрешением 1 мс. В опыте проводилось несколько повторных сеансов обучения по 15-25 мин с биоуправляемой стимуляцией, регистрацией фоновой активности до и после сеансов обучения, с контрольной неуправляемой стимуляцией. Таким образом, весь опыт включал не менее 15-20 периодов в течение 6-8 часового опытного дня.

Под влиянием биоуправляемой стимуляции (наказываются короткие ЯЯ-интервалы) у большинства животных через 2-6 мин вырабатывается стойкое снижение ЧС с отчетливой картиной нарастающей минимизации болевых стимулов - эффект обучения. Одним из основных типов изменений при оперантном обусловливании кролика снижению ЧС является феномен резонансной потенциации-раскачки, развивающейся из исходной двухфазной реакции на ноцицептивную стимуляцию в виде 1,5-3,5 с слабого учащения, ригидной фазы, и последующего значительного урежения ЯЯ-интервалов, нарастающего в течение 5-9 с, с медленным возвращением к исходному уровню до следующего раздражения при образовавшемся квазиритмическом паттерне наказания с трендом минимизации болевых стимулов по мере тренировки.

При биоуправляемой ноцицептивной стимуляции RR интервалов у животных через несколько минут формируется избегание болевых воздействий за счет снижения частоты сердцебиений посредством полной мобилизации механизма барорефлекторной пластичности у кураризованных животных, вызывая системную аналгезию (подкрепление) на неизбегаемые стрессоры.

Другой формой изменений, встретившейся у ряда животных и в начальных периодах биоуправляемой стимуляции, была картина обучения с общим тоническим снижением ЧС на 5-11% по сравнению с исходным уровнем. Нередко отмечалась комбинация описанных форм изменений с индивидуальным преобладанием одной из стратегий саморегуляции, например, при длительном снижении ЧС появлялись короткие болевые стимулы на укороченные RR-интервалы, являющиеся своего рода маркерами состояния избегания -саморегуляции сердечного ритма на основе гомеостазной пластичности.

Выраженность вспышек урежения ЧС при стимуляции по обратной связи была наиболее пластичной и зависела от нахождения экспериментатором баланса оптимального порога саморегуляции, интенсивности болевого сигнала. Брадикардическая реакция в многоминутных периодах обучения достигала в среднем у разных животных 6-14% от исходного фонового уровня.

В периоде биуправляемой стимуляции при наличии брадикардической потенциации-раскачки спектральный анализ многосекундных записей RR-интервалов обнаруживает характерные медленные модуляции кардиоинтервалограммы: формирование моногармонического спектра с главной частотой высокого веса в диапазоне 0,09-0,13 Гц. После 6-20 минут успешного обучения (избегание более 50-70% болевых стимулов) наблюдается сохранение описанной картины спектра с добавлением более медленной составляющей 0,050,07 Гц, что в целом обеспечивает структуру квазиритмического паттерна минимизации ноцицептивных стимулов.

Гистограмма ЯЯ-интервалов исходного фона имела мономодальный характер с низкой дисперсией интервалов. Во время обучения возрастала вариабельность ЯЯ-интервалов и их гистограмма становилась полимодальной со сдвигом вправо. В гистограммах фона после стимуляции отмечался постепенный возврат к исходному виду, т.е. сохранялись следовые эффекты предыдущего периода.

Длительность фрагментов отсутствия болевой стимуляции в конце периода оперантного обусловливания у разных животных составляла 17-20 с, иногда достигая 23-28 с. Эти периодичности можно обозначить как временные «кванты» обученного состояния сердечного ритма, определяющие предельный период удержания навязанных биоуправлением изменений ЧС в гомеостатическом цикле сердечно-сосудистой регуляции. Долгое время оставалось неясным, почему не удается увеличить длительность эпизодов брадикардической потенциации при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции. В 1982 г. вышла работа Бопуагё и соавторов о быстрой установке чувствительности аортных барорецепторов анестезированного кролика в коротких и длительных периодах рефлекторной саморегуляции АД-ЧС. Быстрый сброс установочной точки уровня АД происходил в дискретах менее 30 с от изменений ЧС. Таким образом, полученный в наших опытах предельный 17-20 с цикл брадикардической реакции, навязанной болевой стимуляцией, ограничивается временем установки нового уровня барорефлекторного регулирования, что четко обнаруживалось в Фурье-спектрах медленных модуляций сердечного ритма. Бопуагё с соавторами также показали, что при поддержании среднего АД в покое в течение 15 или более минут происходили рефлекторные изменения установки барорефлекса, в результате чего изменения ЧС становились существенно меньше, чем при отсутствии регуляции чувствительности барорефлекса. Этой длительной 15 минутной дискретой установки барорефлекса объясняется, вероятно, уменьшение эффектов биоуправляемой ноцицептивной стимуляции при достижении предельной брадикардической потенциации после 15-20 мин оперантного обучения. Существование ассимметричной брадикардической реакции на стрессовые воздействия связано с наличием динамической нелинейности вагосимпатического взаимодействия в регуляции ЧС у кролика [334].

После отмены стимуляции в течение первых 15-40 с, когда еще регистрируется последний эпизод раскачки, отмечается наличие следовых эффектов; частотный спектр кардиоинтервалограммы сохраняет черты, переходные от обучения к фону. Возрастание в спектре веса более медленной составляющей отражает, вероятно, переходный процесс, след памятного рекруитирования, или переучивание [150].

Одним из решающих факторов успешности оперантного обучения сердечного ритма является быстрое нахождение порога биоуправляемой стимуляции, что приводит к эффекту резонансной потенциации и раскачки. В случае неудачного выбора порога биоуправления и «задалбливания» животного болевой стимуляцией эффект раскачки носил преходящий характер, и реакция ЧС на биоуправляемое болевое воздействие претерпевала угашение. Под влиянием биоуправляемого обучения, несмотря на постоянно действующий механизм привыкания (адаптации) в результате длительной ноцицептивной стимуляции надпороговой интенсивности, непрерывно нивелирующий развивающиеся эффекты, выявляется значимое различие динамики кардиоинтервалограммы в сессиях обучения и контроля.

Итак, основными характеристиками биоуправляемого обучения сердечного ритма являются эффект потенциации - раскачки, тоническая реакция с короткими маркерами состояния (редкими болевыми стимулами), сходная кривая обучения -тренд минимизации болевых стимулов в повторяющихся сессиях обучения. В отдельных случаях встречались следовые тонические эффекты и паттерны при отмене стимуляции. Повторные сессии биоуправляемой стимуляции приводили к описанной картине изменений кардиоинтервалограммы: время наступления устойчивой минимизации стимулов иногда сокращалось, а также уменьшалась длительность переходного процесса ("насыщение" болевой стимуляцией). В медленных флюктуациях RR-интервалов отмечался характерный рисунок перестроек спектров при обучении.

Обучение увеличению ЧС кролика при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции. В начале периода обучения короткая реакция повышения ЧС, возникающая лишь в момент действия пачки болевых стимулов, переходила в фазу снижения ЧС и через 1 мин развивалось привыкание с отсутствием соответствующих алгоритму биоуправления изменений кардиоинтервалограммы: не формировалась динамика постепенного увеличения ЧС и минимизации наказаний в связи с временем обучения, повторными сеансами. В то же время у этих животных обнаруживался эффект минимизации болевых стимулов и формирование реакции потенциации - раскачки при последующих сессиях обучения снижению ЧС.

Невозможность биоуправляемого обучения кролика увеличению ЧС провела к специальной серии опытов по определению характеристик и динамики реакции ЧС на длительную ноцицептивную стимуляцию без обратной связи при прочих равных условиях эксперимента.

Двухфазная реакция ЧС и ее потенциация на одиночную и повторяющуюся ноцицептивную стимуляцию: барорефлекторная пластичность

Исследования по обучению животного и человека контролировать ЧС методом программированного биоуправления вызывают необходимость описания этих процессов и механизмов с привлечением классических понятий и методов современной нейрофизиологии. В аналитическом плане оказалось целесообразным, в частности, выделение специфических процессов, связанных с обученным эффектом стимуляции по обратной связи (памятным следом) в результате сопряженности изменений функционального состояния и подкрепления, и неспецифических - типа привыкания, угашения ориентировочной реакции, описанных в рамках классической модели обучения [164]. Неизученным оказался вопрос о проявлении эффекта облегчения, потенциации, сердечных реакций при ритмической или аритмической ноцицептивной стимуляции. Целью этой части исследования (43 животных) явилось выявление основных характеристик потенциации хронотропной реакции сердца кролика при длительной ноцицептивной стимуляции с частотой 0,05-2 Гц, весьма близкой к стимуляционному паттерну, возникающему на разных этапах программированного биоуправления.

Болевая повторяющаяся стимуляция одиночными стимулами вызывает брадикардическую реакцию в виде мощной асимметричной вспышки увеличения-последовательных КЯ-интервалов с медленным затуханием, которой предшествует короткая 0,5-2,5 с слабовыраженная фаза увеличения ЧС на 2-8% с латентным периодом менее 1 с. Длительность брадикардической фазы при редкой стимуляции составляла 5-14 с и ЧС уменьшалась в среднем на 12-20%. Возникающая при ноцицептивном раздражении конечности двухфазная реакция ЧС претерпевает при ритмической стимуляции выраженную потенциацию брадикардического компонента с усвоением навязанного ритма стимуляции. Максимальная потенциация снижения ЧС развивается в течение 15-42 с от начала стимуляции частотой 2-0,2 Гц и достигает 26-43% от исходного уровня, обнаруживая нелинейную связь скорости наступления потенциации с увеличением частоты воздействия в указанных границах. После 50-130 с стимуляции происходит заметное снижение реакции потенциации, полное или частичное разрушение навязанного ритма, наблюдающегося при более низкой частоте стимуляции, т.е. развивается привыкание. Ритмическая стимуляция с частотой 5-10 Гц приводит через 30 с к заметному снижению реакции. Развитие привыкания на повторяющийся раздражитель является характерным признаком висцеральных регуляций [193].

При редкой 0,08-0,05 Гц стимуляции отмечалось позднее развитие реакции брадикардической потенциации, наступавшее через несколько минут. Максимум потенциации развивался после 150-250 с болевого раздражения, с последующим волнообразным угашением - первичное привыкание, спонтанным восстановлением, полным или частичным, и повторным (вторичным) привыканием. Длительность всего цикла была 2,7-3,6 мин. Долго не угасающая реакция снижения ЧС наблюдалась при апериодической и квазислучайной болевой стимуляции.

Таким образом, проведенные эксперименты и их анализ показали, что у обездвиженного кролика на ноцицептивный сигнал возникает двухфазная реакция ЧС с преобладанием снижения частоты сердцебиений, которая при ритмической стимуляции постепенно потенциируется, а затем волнообразно угасает. Брадикардическая потенциация при редкой ритмической или случайной стимуляции создает значительный долгосрочный эффект и может заметным образом влиять на динамику ЧС при программированном биоуправлении, образуя системную оперантную пластичность гомеостатического регулирования и обучения.

Представление о повышении ЧС в условиях выработки оборонительного рефлекса вследствие активации болевым раздражителем симпатоадреналовой системы является классическим [133, 40, 199 и др.]. Однако существуют убедительные данные о том, что при формировании аверсивного поведения у кролика, крысы могут регистрироваться как тахикардические, так и брадикардические реакции, завися от интенсивности и частоты болевого воздействия, обстановки эксперимента, степени фиксации животного, температуры его тела, стадии обучения и, несомненно, связано с родовыми особенностями [145, 174, 202 и др.]. В исследованиях Шнейдермана и соавт. (1967-1998), Пауэл и соавт. (1976-2005) у кролика в поведенческом эксперименте вырабатывалась преимущественно реакция снижения ЧС. В то же время не исследовалась связь изменений ЧС на условный сигнал с характером и динамикой ЧС на повторяющийся болевой раздражитель, что восполняется проведенными нами исследованиями, показавшими, что у кролика на болевой раздражитель возникает двухфазная реакция с преобладанием брадикардического компонента, ранее никем не отмеченная [220].

В хроническом опыте на фиксированном в станке кролике при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции наблюдались описанные изменения ЧС (потенциация - раскачка, тоническая реакция и др.), но были менее выражены из-за мышечных модуляций ориентировочной и защитной реакций, маскирующих эти изменения: ЧС за период обучения в среднем снижалась на 3-8%.

Итак, паттерны двухфазной реакции ЧС кролика на болевую стимуляцию с развивающейся брадикардической потенциацией поддерживаются длительное время при редкой случайной и биоуправляемой стимуляциях, подвергаются непрерывному привыканию, но под влиянием фазированного включения сигналов ОС происходит самоорганизация сердечного ритма, минимизирующего болевое воздействие в виде потенциации-раскачки, образуя пластичность биоуправляемого обучения снижению ЧС.

Резонансный отклик барорефлекторного процессинга в медленных осцилляциях сердечного ритма кролика. У кураризированного животного при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции RR-интервалов, приводящей к выраженному снижению ЧС, важнейшим регулятором адаптации и обучения оказывается барорефлекторный механизм (в отличие от [210]). Его основной ролью является не только поддержание сердечно-сосудистого гомеостаза на возмущающие воздействия [126, 202 и др.], но и противоболевая модуляция энкефалиновой системы мозга на стрессоры [165, 297 и др.], выражающаяся в брадикардической потенциации сердечного ритма кролика с доминирующими 0,07-0,13 Гц осцилляциями - диапазона барорефлекторного процессинга [336].

Парасимпатическая и симпатическая системы осуществляют механизм регуляции ЧС при программированном биоуправлении и их роль в оперантном контроле ЧС зависит от рода животного, условий и задачи обучения, манифестирующих избегательную или замирающую реакции [251, 308 и др.]. В наших исследованиях вырабатывалось оперантное снижение ЧС и не формировалось увеличение ЧС, когда у фиксированного кролика на неизбежную боль возникала реакция замирания, затаивания с парасимпатическим доминированием [82, 150, 287 и др.].

Таким образом, удалось установить ряд важных моментов в биоуправляемом контроле сердечного ритма у кроликов: зависимость от исходной реакции на болевой раздражитель и пластичность брадикардической фазы на повторяющийся сигнал, ограничения разнонаправленного тренинга, постоянные и подстраиваемые пороги биоуправления, пределы обучаемых изменений, оптимальные по длительности сессии обучения и параметры обратной связи (частоты, глубины и задержки). Показана роль основных динамических характеристик сердечно-сосудистой регуляции - двухфазной реакции учащения-замедления ЧС и брадикардической потенциации на ноцицептивный сигнал, приводящие к возникновению резонанса-раскачки, привыкания при ритмической и случайной стимуляции в общем результате минимизации болевой стимуляции -четко отграниченные эффекты «обучения», зависимого от состояния [281].

Адаптивные изменения сердечного ритма, происходящие в системе биоуправления и приводящие к минимизации болевой стимуляции организма в целом, оказываются возможными лишь на основе изначального двухфазного отклика и брадикардической пластичности, в значительной мере определяя направление вырабатываемых перестроек активности. Биоуправляемая ноцицептивная стимуляция вызывает появление не только фазических изменений частоты как нейронов, так и ЧС, угасающих при повторении, но, в основном, производит мощные медленные модуляции их активности в диапазоне, превышающем во много раз период стимуляции, что и выступает в роли носителя (операнта) обучения.

При биоуправляемой ноцицептивной стимуляции Ш1 интервалов у животных через несколько минут формируется избегание болевых воздействий за счет снижения частоты сердцебиений посредством мобилизации механизма барорефлекторной пластичности у кураризованных животных, вызывая системную аналгезию (подкрепление) на неизбегаемые стрессоры. Барорефлекс в покое и умеренных воздействиях обеспечивает быструю гомеостатическую саморегуляцию, однако в условиях крайнего стресса (обездвиживания и ноцицептивных воздействий) он одновременно осуществляет функцию мобилизации основных регуляторных систем мозга для избавления от разрушающих воздействий, вызываемых болевой стимуляцией. По-видимому, сино-аортальный барорефлекс сохранил эту функцию в эволюционном развитии от птиц до млекопитающих, проявляясь у человека как аларм-реакция на острые стрессоры в виде резонансного ответа при ритмических редких дыханиях [26, 241], а также в заданиях на бдительность [47].

Высшие центры управления ЧС при классическом и инструментальном обучении, осуществляемые по принципу оперантного взаимодействия сигналов в сердечно-сосудистой рефляции, происходят в системе префронтальной и цингулярной коры, миндалины, ядер промежуточного мозга [290, 291, 292, 254, 360 и др.] и являются, по-видимому, одним из первичных нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе того, что ранее в сердечно-сосудистой физиологии обозначали адаптацией и габитуацией [193, 164]. При биоуправляемом обучении сердечного ритма образуется резонансная потенциация-раскачка, ассоциативный процессинг, снижающий эффект привыкания. Формирование брадикардической потенциации сердечного ритма кролика при ноцицептивной стимуляции [98] происходит с участием барорефлекторного механизма, модулирующего защитно-активационную систему мозга [205, 165] включающей соответствующие ядра гипоталамуса, среднего и продолговатого мозга [249 и др.].

Центральная команда» СС регуляции, возникающая при упражнении, может быть организована и вызвана в ЦНС посредством оперантного биоуправления по сердечным КЯ-интервалам так же, как она возникает в результате рефлекторного ответа на гуморальный метаболизм мышц и эмоции [315, 141 и др.]. Многие работы, в которых использовалось оперантное обусловливание для управления ЧС, оказались неудачными из-за того, что сердечно-сосудистые ответы претерпевали адаптацию или привыкание и не учитывалась исходная реакция на специфическую стимуляцию. Использованная нами модель биоуправления ЧС с автоподстраиваемой надпороговой аверсивной стимуляцией ЯК-интервалов позволяет в определенной мере минимизировать эти неизбежные процессы и сформировать оперантный контроль ЧС в повторных сессиях обучения. С другой стороны, это показывает, как процессы и механизмы оперантного обусловливания участвуют одновременно в обеспечении интеграции обучения и гомеостаза на основе системной пластичности мозга.

Пластичность нервных процессов является одним из важнейших свойств головного мозга, позволяющих оперативно менять структуру межцентральных отношений, лежащую в основе поддержания функционального состояния организма и его адаптации к окружающей среде, обучаться новым видам деятельности, компенсировать возникающие нарушения. Нейропластичность относится к свойству нейронов, их связей и мозга в целом изменять и реорганизовывать самих себя, как физически, так и функционально, включая изменения силы синаптических связей, образование и элиминацию синапсов, дендритов, аксонов и др.

Как было показано в ряде исследований [137, 226, 349 и др.], корковые поля сенсорных систем не являются статичными у взрослых особей, а претерпевают пластические изменения в ответ на периферические воздействия, упражнения и поведенческий опыт в течение жизни, т.е. в определенных пределах кора способна локализовать корковые области в зависимости от их использования. Большая часть наших знаний относительно изменений нейропластичности сенсомоторной коры связана с долговременной потенциацией и депрессией, морфологическими изменениями, происходящими в синаптическом субстрате и изучения общей нейропластичности грызунов, в частности крысы [176]. Синаптическая пластичность играет важную роль в сенсомоторной коре при обучении, усиливаясь под влиянием модуляторных систем (дофаминовой и холинэргической).

Недавние открытия показали, что сенсомоторная кора динамична и вовлекается не только в моторное обучение, но также в когнитивные функции, образуя ассоциированную нейропластичность. В целом, корковая пластичность содержит 2 основных компонента [137]: 1) изменения в соматотопии сенсомоторных полей при повреждении, ампутации, или обучении заданию, которые могут объединяться, захватывая изменения дендритных и синаптических структур; 2) пластичность внутри сетей, вызванная микростимуляцией, изменяющей полевые потенциалы в горизонтальных слоях коры. Кора больших полушарий, не являясь единственным местом нейропластичности, оказывается исключительно пластичной как внутри шестислойной структуры колонок и модулей, так и в пространственном распределении (вместимости, емкости) этих изменений [348, 349 и др.]. Высшим корковым центром болевой дискриминации и ноцицептивной пластичности - является соматосенсорная кора [222, 230, 233, 124 и др.].

Механизм системной оперантной пластичности мозга, судя по близости пространства медленных модуляций нейронной активности и вариабельности сердечного ритма при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции, обеспечивается, вероятно, одним и тем же процессингом оперантного сопряжения нейронных осцилляций, организующего подкрепляющий эффект и барорефлекторную саморегуляцию боли и стресса. Нейронные взаимодействия в популяциях клеток при болевой автостимуляции осуществляют синергетическую модуляцию ноцицептивной и барорефлекторной систем, ведущую к развитию паттернов медленных осцилляций, образующих самоорганизацию нервных элементов в текущих интеграциях. Основными принципами саморегуляции нервных процессов в формировании целенаправленной активности организма в целом или интегративной деятельности отдельных систем являются оперантный принцип множественного разнородного самоподкрепления на основе колебательной активности составляющих элементов и принцип резонансной синхронизации, формирующих механизм системной оперантной пластичности процессинга обучения.

Одним из актуальных вопросов в нейрофизиологии поведения является выяснение механизма пластичности нейронных взаимодействий при обучении. Уже давно предложены принципы клеточного обучения [132, 203, 36] в тех или иных парадигмах, но по-прежнему мало известно как нейроны объединяются в локальных и распределенных сетях, образуя системную пластичность, формируя агрегаты и репрезентативные корковые поля пластичности. В наших модельных экспериментах по управлению формированием определенного диапазона межспайковых интервалов при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции установлено, что возникающие эффекты обучения связаны с экспрессией адаптивной пластичности нейронных сетей. Межклеточные взаимодействия мультинейронных единиц сенсомоторной коры, отражающих активность корковых зон на протяжении нескольких сот микрон, эффективно самообучаются посредством обратной связи управлять минимизацией болевых воздействий на организм в значительном диапазоне и направлений частотных изменений, сохраняя пластические перестройки более 15-20 минут - это ассоциированная по Хеббу нейропластичность. В нейронных популяциях головного мозга (в сенсомоторной коре, в частности) при биологически значимых воздействиях осуществляется непрерывный процессинг оперантной нейропластичности в системах сердечно-сосудистой и болевой регуляций посредством модуляции механизма подкрепления, приводящей к минимизации возмущающих воздействий, образуя системную пластичность.

Обнаруженные экспериментально зависимые изменения в активности нейронных популяций столь выражены, длительно сохраняются, переучиваются в зависимости от знака биоуправляемой стимуляции, что не оставляют сомнений в том, что ассоциированная оперантная нейропластичность - изначальное, присущее свойство колебательной активности (осцилляций) нейронных взаимодействий, локальных и распространенных, создающих объединения ансамблей из непрерывного «квазихаоса» элементов и связей [179]. В связи с этим уместно отметить, что при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции обучались как нейронные популяции соматосенсорной коры, так и слуховой и зрительной коры [24].

Оперантный механизм интегративного взаимодействия импульсных потоков при обучении посредством биоуправления, приобретение нейронными ансамблями системного свойства саморегуляции на основе эволюционной оперантной пластичности нейронных взаимодействий, обнаруженной также в нейронах ганглиев насекомых [127 и др.], посредством медленной модуляции их активности приводящей к минимизации возмущающих воздействий, осуществляется путем формирования доминантного центра, обладающего свойствами подкрепляющего эффекта и временного командного управления.

Оперантное обусловливание низкочастотных нейрональных осцилляций является рабочим механизмом системной интеграции и пластичности в процессах обучения и памяти.

Системная оперантная нейропластичность является основным процессом в интегративных механизмах обучения, памяти и гомеостаза. Открытие оперантного взаимодействия осцилляций нейронных совокупностей и формирования самоорганизующихся паттернов их активности позволит, вероятно, в недалеком будущем обучать нейронные ансамбли посредством использования автоподстраивающихся алгоритмов микропроцессорных чипов с целью компенсации мозговых дисфункций [237, 171, 155, 6, 59 и др.].

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Трубачев, Владимир Владимирович, 2012 год

Библиография

1. Александров Ю.И. Научение и память: Традиционный и системный подходы / Ю.И. Александров // Журн. высш. нервн. деят. 2005. - Том 5. - №6. С. 842-860.

2. Анохин К.В. Системная организация поведения: новизна как ведущий фактор экспрессии ранних генов в мозге при обучении / К.В. Анохин, К.В. Судаков // Успехи физиол. наук. 1993. - Том 24. - № 3. С. 53-70.

3. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Анохин. - М.: Медицина, 1968. - 547 с.

4. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. - М.: Медицина, 1975. - 448 с.

5. Асанума Хи. Моторная кора: монография / Пер. P.A. Григорьян. - СПб.: изд. «ФГУП СМЭП МВД РФ», 2007. - 137 с.

6. Балабан П.М. Сетевые, клеточные и молекулярные механизмы пластичности в простых нервных системах / П.М. Балабан, Т.А. Коршунова // Усп. физиол. наук. 2011. - Том 42. - № 4. - С. 3-19.

7. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева. - М.: ACT СПб.: Сова, 2010. - 399 с.

8. Богданов A.B. Взаимосвязанная активность нейронов сенсомоторной коры левого и правого полушарий мозга у кроликов при иммобилизационной кататонии / A.B. Богданов, А.Г. Галашина // Журн. высш. нервн. деят. 2005. -Том 55. - № 4. - С. 549-557.

9. Бундзен П.В.. Нейродинамические корреляты кодирования и декодирования информации / П.В. Бундзен, В.В.Трубачев, Ю.Д. Кропотов // Физиология человека. 1978. - Том 4. - С. 539-557.

10. Быков K.M. Кортико-висцеральная патология / K.M. Быков, И.Т. Курцин. -JL: Медицина. 1960. - 576с.

11. Вальдман A.B. Барорецепторные рефлексы: Барорецепторная регуляция кровообращения / А.В.Вальдман, В.А.Апмазов, В.А. Цырлин. - Л.: Наука, 1988. -143 с.

12. Вартанян Г.А. Механизмы памяти центральной нервной системы / Г.А. Вартанян, А.А.Пирогов. - Л.: Медицина. 1988. - 181 с.

13. Василевский H.H. Нейрональные механизмы коры больших полушарий / H.H. Василевский. - Л.: Медицина. 1968. - 190 с.

14. Василевский H.H. Экологическая физиология мозга / H.H. Василевский. -Л.: Медицина, 1979. - 200 с.

15. Василевский H.H. О роли биоритмологических процессов в механизмах адаптации и коррекции регуляторных дисфункций / Н.Н.Василевский, Ю.А.Сидоров, Н.Б. Суворов // Физиология человека. 1993. - Том 19. - № 1. - С. 9198.

16. Василевский H.H. Следовые процессы и клеточные механизмы памяти / H.H. Василевский, С.И. Сороко // Физиол. журн. СССР. 1969. - Т.55. - № 8. - С. 957-965.

17. Василевский H.H. Воспроизведение частотных параметров безусловных ответов в условнорефлекторных реакциях нейронов соматосенсорной коры / H.H. Василевский, Н.Б. Суворов, В.В. Трубачев // Журн. высш. нервн. деят. 1972. - Том 22.-№5.-С. 801-809. (а)

18. Василевский H.H. Выработка устойчивых изменений частоты разрядов корковых нейронных популяций / H.H. Василевский, Н.Б. Суворов, В.В.Трубачев // Физиол. журн. СССР. 1972. - Том 58. - С. 639-646. (б)

19. Василевский H.H. Устойчивые изменения частоты и синхронности разрядов корковых нейронных популяций в экспериментах с обратной связью / H.H.

Василевский, Н.Б. Суворов, В.В.Трубачев // Докл. АНССР. 1972. - Том 206. - №2. -С. 510-512. (в)

20. Василевский H.H. Эндогенная ритмика нейронных популяций и адаптивное регулирование / H.H. Василевский, Н.Б. Суворов, В.В.Трубачев // Физиол. журн. СССР: 1973. - Том 59. - № 12. - С. 1852-1859

21. Василевский H.H. Адаптивная модуляция временной структуры эндогенных ритмов нейронных популяций мозга. Системный анализ интегративной деятельности нейрона / H.H. Василевский, Н.Б. Суворов, В.В.Трубачев. - М.: Наука, 1974.-С. 115-124.

22. Василевский H.H. Зависимость выработки условнорефлекторных ответов нейронов коркового представительства безусловного раздражителя от уровня фоновой активности / H.H. Василевский, В.В.Трубачев // Докл. АН СССР. 1967. -Том 177. - № 2. - С. 475-478.

23. Василевский H.H. Влияние аминазина и метамизила на условнорефлекторные ответы корковых нейронов / H.H. Василевский, В.В.Трубачев // Тезисы Всесоюзн. конф. по психотропным веществам. - Д.: Медицина, 1968. - С. 33-34.

24. Василевский H.H. Системный анализ адаптивной саморегуляции функций организма: экспериментальные и теоретические основания, перспективы. Адаптивная саморегуляция функций / H.H. Василевский, В.В.Трубачев. - М.: Медицина, 1977. - С. 11-49.

25. Василевский H.H. Изменения импульсной активности корковых нейронов при избирательном подкреплении выбранного диапазона их межимпульсных интервалов / H.H. Василевский, В.В.Трубачев, Н.Б. Суворов // Нейрофизиология. 1972. - Том 4. - С. 339-348.

26. Ващилло Е.Г. Исследование резонансных характеристик сердечнососудистой системы / Е.Г. Ващилло, A.M. Зингерман, М.А. Константинов, Д.Н. Меницкий // Физиология человека. 1983. - Том 9. - № 2. - С. 257-265.

27. Воронин JI.JI. Длительная посттетаническая потенциация в гиппокампе / JI.J1. Воронин // Успехи физиол. наук. 1982. - Том 13. - № 4. - С. 45-73.

28. Гасанов У.Г. Управляемый эксперимент (самообучение нервных клеток) / У.Г. Гасанов // Успехи физиол. наук. 1979. - Том 10. - № 1. - С. 76-84.

29. Гасанов У.Г. Мультинейронный анализ системной функции корковых клеток / У.Г. Гасанов // Успехи физиол. наук. 1981. - Том 12. - № 3. - С. 62-85.

30. Гасанов У.Г. Функциональные связи между корковыми нейронами при триггерном раздражении / У.Г. Гасанов, А.Г. Галашина // Журн. высш. нервн. деят. 1974. - Том 24. - № 3. - С. 590-595.

31. Гондарева JI.H. Прогнозирование и коррекция состояния человека по биоритмологическим характеристикам физиологических процессов при различных видах деятельности / JI.H. Гондарева // Автореф. дисс. докт. биол. наук. Санкт-Петербург, 1996. - 37с.

32. Гондарева JI.H. Использованиее биоэлектрической активности мозга в современных биотехнических системах управления (БТСУ) / JI.H. Гондарева // Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. 2012.-№ 1.-С. 38-44.

33. Григорьян Г.А. Проблема подкрепления. От целостного поведения к нейрохимическим основам и развитию психопатологий / Г.А. Григорьян // Журн. высш. нервн. деят. 2005. - Том 55. - № 6. - С. 747-761.

34. Джед Н. Холинергическая зависимость коркового нейронального механизма, лежащего в основе Павловского мигательного условного рефлекса / Н. Джед, Е. Груэн, Ч. Вуди // Физиол. журн. Сеченова. 1995. - Том 81. - № 11. С. 1017.

35. Дженкинс Г., Ватте Д. Спектральный анализ и его приложения/ Г. Дженкинс, Д. Ватте. - Т. 1. - М.: Мир, 1971. - 510 с.

36. Кандель Э. В поисках памяти: Возникновение новой науки о человеческой психике / Э. Кандель. - М.: Астрель: Corpus, 2012. - 736 с.

37. Коган А.Б. Функциональная организация нейронных механизмов мозга/ А.Б. Коган. - Л.: Медицина, 1979. - 224 с.

38. Кокс Д. Статистический анализ последовательностей событий/ Д.Кокс, П.Льюис. - М.: Мир, 1969. - 312 с.

39. Конорски Ю. Интегративная деятельность мозга/ Ю.Конорски. - М.: Мир, 1970.-412 с.

40. Корнева Е.А. Эволюция рефлекторной регуляции сердечной деятельности/ Е.А.Корнева. - Л.: Медицина, 1965. - 165 с.

41. Котляр Б.И. Обучение и память: нейрофизиологические механизмы/ Б.И. Котляр // Биол. науки. 1988. - № 3. - С. 6-30.

42. Котляр Б.И. Динамика ассоциативных реакций нейронов сенсомоторной коры при разных видах подкрепления/ Б.И.Котляр, И.В. Ефимова // Журн. высш. нервн. деят. 1973. - Т. 23. - № 5. - С. 1026.

43. Котляр Б.И. Нейронная организация условнорефлекторного поведения/ Б.И. Котляр, В.И. Майоров, Н.О.Тимофеева, В.В.Шульговский. -М.:Наука,1983.- 179 с.

44. Кривощеков С.Г. Тренировка неспецифической резистентности организма с помощью биоуправления дыханием/ С.Г. Кривощеков, Л.Т. Ковтун, Н.В. Балиоз // Человек на Севере : системные механизмы адаптации. Т. 2 : Сборник трудов, посвященный 20-летию НИЦ "Арктика" ДВО РАН. Магадан, 2011. - С. 134-142.

45. Ливанов М.Н. Избранные труды. Пространственно-временная организация потенциалов и системная деятельность головного мозга/ М.Н.Ливанов. - М.: 1989. - 400 с.

46. Ливанов М.Н. Использование ЭЦВМ для постановки управляемого электрофизиологического эксперимента/ М.Н. Ливанов, М.Н. Жадин, Г.Н. Крейцер, В.Д. Труш // Биофизика. 1966. - Том 11. - № 2. - С. 306-313.

47. Лэйси Дж. А. Специфическая роль часты сердцебиений в сенсомоторной интеграции / Дж. А. Лэйси, Б. К. Лэйси // Нейрофизиологические механизмы поведения. - М.: Наука, 1982. - С. 434-448.

48. Майоров В.И. Влияние системного введения избирательных антагонистов дофаминовых рецепторов D1- и D2/D3-THna на пищевой и оборонительный (реакция избавления) условные рефлексы постановки передней лапы на опору у кошек/ В.И. Майоров, А.Г. Фролов // Журн. высш. нервн. деят. 2004. - Том. 54. -№ 4. - С. 489-494.

49. Марков А.Г. Влияние тиролиберина на поведение крыс после электроболевого воздействия/ А.Г. Марков, Е.П. Виноградова, A.B. Каргин, Д.А. Жуков // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. - Том. 8. - № 1-22. - С. 2369-2370.

50. Медведев О.С. Опиаты и регуляция гемодинамики/ О.С. Медведев // В кн.: Фармакология кардиотропных средств. - М.: Медицина, 1984. - С. 130-144.

51. Меницкий Д.Н. Информация и проблемы высшей нервной деятельности/ Д.Н. Меницкий и В.В. Трубачев. - Л.: Медицина, 1974. - 232 с.

52. Мержанова Г.Х. Организация фронто-гиппокампальных нейронных сетей у кошек при разных формах целенаправленного поведения/ Г.Х. Мержанова, Э.Е. Долбакян, В.Н. Хохлова // Журн. высш. нервн. деят. 2004. - Том 54. - № 4. - С. 508-518.

53. Миллер Н. Обучение и регуляция висцеральных процессов/ Н.Миллер // Журн. высш. нервн. деят. 1981. - Том 36. - № 4. - С. 728-739.

54. Николе Д. От нейрона к мозгу/ Д. Николе, А. Мартин, Б. Валлос, Г. Фукс. -Пер. с англ., Изд-е 2-е. М.: Изд-во ЖИ, 2008. - 672 с.

55. Ноздрачев А.Д. Периферическая нервная система/ А.Д. Ноздрачев, Е.И. Чумасов. - СПб.: Наука, 1999. - 281 с.

56. Павлов И.П. (1927) Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных/ И.П. Павлов.-М. :Наука, 1973 .-661 с.

57. Прибрам К. Языки мозга/ К. Прибрам. - М.: Прогресс, 1975. - 464 с.

58. Раевский К.С. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция/ К.С. Раевский, Т.Д. Сотникова, P.P. Гайнетдинов // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27. - С. 3-29.

59. Рамачандран B.C. Мозг рассказывает. Что делает нас людьми/ В. Рамачандран. - М.: Карьера Пресс, 2012. - 422 с.

60. Русинов B.C. Доминанта/ B.C. Русинов. - М.: Медицина, 1969. - 231 с.

61. Сато А. Нервные механизмы автономных ответов, вызываемых соматической сенсорной стимуляцией/ А. Сато // Физиол. журн. 1995. - Том 81. -№ 11.-С. 156-169.

62. Саульская Н.Б. Механизмы глутамат-дофаминергического взаимодействия прилежащего ядра и неостриатума/ Н.Б. Саульская // Автореф. дисс. докт. биол. наук. - Санкт-Петербург, 1995. - 34с.

63. Сидоров Ю.А. Инструментальная выработка адаптивных изменений в системном артериальном давлении и динамика импульсной активности гипоталамических нейронов/ Ю.А. Сидоров // Автореф. дис. канд. мед. наук, ИЭМ АМН СССР. - Л.: Медицина, 1975. - 25 с.

64. Силькис И.Г. Унифицированный механизм пластичности в стриатуме, новой коре, гиппокампе и мозжечке/ И.Г. Силькис // Рос. Физиол. журн. 2000. -Том 86.-№5.-С. 519-531.

65. Симонов П.В. Лекции о работе головного мозга/ П.В. Симонов. - М.: Ин-т психологии РАН, 1998. - 95 с.

66. Смит Т. Механизмы обратной связи в управлении поведением человека/ Т. Смит, К.Смит // В кн.: Человеческий фактор, Т. 1, Под ред. Салвенди Г., Пер. с англ. - М.: Мир, 1991. - С. 486-563.

67. Соколова О.О. Нейрональная пластичность и экспрессия генов/ О.О. Соколова, М.Б. Штарк, П.Д. Лисачев // Успехи физиологических наук. 2010. - Т. 41. - № 1. - С. 26-44.

68. Соколов E.H. Долговременная память, нейрогенез и сигнал новизны/ E.H. Соколов, Н.И. Незлина // Журн. высш. нервн. деят. 2003.-Том 53.-№ 4.-С.451-463.

69. Соколов E.H. Условный рефлекс: детектор и командный нейрон/ E.H. Соколов, Н.И. Незлина // Ж. высш. нервн. деят. 2007. - Т. 57. - № 1. -С. 5-22.

70. Солнцева Е.И. Память и калиевые каналы/ Е.И. Солнцева, Ю.В. Буканова, В.Г. Скребицкий // Успехи физиологических наук. 2003. - Том 34(4). - С. 16-25.

71. Сороко С.И. Основные типы механизмов саморегуляции мозга/ С.И. Сороко, С.С. Бекшаев, Ю.А. Сидоров. - Л.: Наука, 1990. - 204 с.

72. Сороко С.И. Произвольный контроль уровня биоэлектрической активности мозга человека как метод изучения саморегуляционных свойств центральной нервной системы/ С.И. Сороко, Н.Б. Суворов, С.С. Бекшаев // Адаптивная саморегуляция функций. - М.: Медицина, 1977. - С. 206-248.

73. Сороко С.И. Нейрофизиологические и психофизиологические основы адаптивного биоуправления/ С.И. Сороко, В.В. Трубачев. - СПб.: Политехника-сервис, 2010. - 607 с.

74. Сторожук В.М. Нейронные механизмы обучения/ В.М. Сторожук. - Киев: Наук, думка, 1986. - 263 с.

75. Сторожук В.М. Дофаминергическая модуляция импульсной активности нейронов сенсомоторной коры при условном рефлексе/ В.М. Сторожук // Журн. высш. нервн. деят. 2004. - Том. 54. - № 4. - С. 495-507.

76. Суворов Н.Ф. Анализ активности полисенсорных нейронов соматосенсорной коры кролика при частичном подкреплении и в условиях дофаминергических воздействий/ Н.Ф. Суворов, В.В. Трубачев // Тезисы I Всесоюзной конференции по нейронаукам. - Киев, 1986. - С. 180-181.

77. Судаков К.В. Временная синхронизация функций - объективный критерий функциональных систем различного уровня организации/ К.В. Судаков // Журн. общ. нервн. деят. 1986. - Том 36. - № 4. - С. 638-647.

78. Судаков К.В. Акцептор результатов действия - структурно-функциональная основа динамических стереотипов головного мозга/ К.В. Судаков // Журн. высш. нервн. деят. 2005. - Том 55. - № 2. - С. 272-283.

79. Толкунов Б.Ф. Стриатум и сенсорная специализация нейронной сети/ Б.Ф. Толкунов. - Л.: Наука, 1978. - 176 с.

80. Толкунов Б.Ф. Сопутствующие поведению реакции нейронов и динамика нейронной активности/ Б.Ф. Толкунов // Журн. высш. нервн. деят. 2007. - Том 57. - № 6. - С. 753-761.

81. Томпсон Р. Мозговые субстраты Павловского обусловливания дискретных поведенческих реакций/ Р. Томпсон // Физиол. журн. 1995. - Том 81. - № 11.- С. 153-159.

82. Трубачев В.В. Влияние экологической адекватности раздражителей и вероятности подкрепления на динамику ориентировочных и условных рефлексов/ В.В. Трубачев // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Ленинград, 1968. - 22 с.

83. Трубачев В.В. Различия в динамике реакций отдельных нейронов соматосенсорной коры на тактильное раздражение конечности и головы/ В.В. Трубачев // Журн. высш. нерв. деят. 1970. - Том 20. - № 6. - С. 1283-1289.

84. Трубачев В.В. Анализ адаптивных изменений активности нейронных популяций посредством раздельного управления от их амплитудных

составляющих/ В.В. Трубачев// Механизмы модуляции памяти. - Л.: Наука, 1976.

- С. 78-82.

85. Трубачев В.В. Анализ активности нейронных популяций головного мозга кролика в процессе адаптивной саморегуляции организма/ В.В. Трубачев // Журн, высш. нервн. деят. 1977. - Том 27. - С. 1005-1010.

86. Трубачев В.В. Оперантное обусловливание импульсной и медленно-волновой активности мозга как операционный принцип системной интеграции в процессах обучения/ В.В. Трубачев// Механизмы интегративной деятельности мозга. - М.: Наука, 1981. - С. 227-237

87. Трубачев В.В. Двухфазная реакция частоты сердцебиений кролика на электрокожную стимуляцию/ В.В. Трубачев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1981. - деп. ВИНИТИ. - № 4247. - 8 с.

88. Трубачев В.В. Медленные модуляции сердечного ритма при обучении кролика методом биоуправления/ В.В. Трубачев // Журн. высш. нервн. деят. 1982.

- Том 32. - № 1.-С. 170-172.

89. Трубачев В.В. Потенциация хронотропной реакции сердца кролика при ноцицептивной стимуляции/ В.В. Трубачев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - Том 93. - № 6. - С. 18-21.

90. Трубачев В.В. Влияние дофаминергической системы на формирование нейронных перестроек соматосенсорной коры кролика при аверсивном поведении / В.В. Трубачев // В кн. Стриатная система и поведение в норме и патологии. Мат. симп. - Л.: Наука, 1988. - С. 123-126.

91. Трубачев В.В. Активность нейронов сенсомоторной коры кролика при постоянном и частичном подкреплении оборонительного рефлекса / В.В. Трубачев // Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Том 39. - № 4. - С. 749-752.

92. Трубачев В.В. Идентификация существенных контуров следов обучения при модуляции дофаминергической системы, общей для механизма подкрепления

и болевой мотивации / В.В. Трубачев// Тезисы III Всесоюзной конференции по нейронаукам. - Киев, 1990. - С. 168-169.

93. Трубачев В.В. Медленные нейронные осцилляции как оперантный процессинг механизмов интеграции, обучения, пластичности /В.В. Трубачев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2012. -Том 98. - № 1. - С. 155-171.

94. Трубачев В.В. Системный анализ и управляемый эксперимент в изучении механизмов интегративной деятельности мозга / В.В. Трубачев, H.H. Василевский, Н.Б. Суворов// В кн. Очерки прикладной нейрокибернетики. - JL: Медицина, 1973. - С. 121-167.

95. Трубачев В.В. Фармакологический анализ нейронных коррелятов временной связи, лежащих в основе памяти и обучения /В.В. Трубачев, H.A. Лосев// Память в механизмах нормальных и патологических реакций. - Л.: Медицина, 1976.-С. 158-200.

96. Трубачев В.В. Оперантное обусловливание спонтанной и вызванной биоэлектрической активности мозга/ В.В. Трубачев, В.Г. Маркман // Физиология человека. 1978. - Том 4. - №1. - С. 112-125.

97. Трубачев В.В. Обучение кролика снижению частоты сердечных сокращений методом программированного биоуправления/ В.В. Трубачев, C.B. Миронов, Ю.А. Елов // Журн. высш. нервн. деят. 1981. - Том 31. - № 2.- С. 419-422.

98. Трубачев В.В. Динамика изменений частоты сердцебиений кролика на звуковой и ноцицептивный сигналы на фоне действия нейролептика/ В.В. Трубачев, Н.Е. Соловьева // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1988. - Том 74. -№ 9. - С. 1269-1277.

99. Ухтомский A.A. (1923) Доминанта/А.А. Ухтомский.-СПб:Питер,2002.-448 с.

100. Фадеев Ю.А. Импульсная активность корковых нейронов при формировании и осуществлении целенаправленного поведения/ Ю.А. Фадеев // Успехи физиол. наук. 1980. - Том 11. - № 3. - С. 12-46.

101. Фадеев Ю.А. Нейроны коры большого мозга в системной организации поведения/ Ю.А. Фадеев. - М.: Медицина, 1988. - 175 с.

102. Федотчев А.И. Адаптивное биоуправление с обратной связью и контроль функционального состояния человеке/ А.И. Федотчев, А.Т. Бондарь, Е.В. Ким // Успехи физиол. наук. 2002. - Том 33. - №3. - С. 79-96.

103. Хьюбел Д. Глаз, мозг, зрение/ Д. Хьюбел. - М.: Мир, 1990. - 239 с.

104. Цицерошин М.Н. Становление интегративной функции мозга/ М.Н. Цицерошин, Ф.Н. Шеповальников. - СПб.: Наука, 2009. - 249 с.

105. Цыган В.Н. Адаптация к военно-профессиональной деятельности/ В.Н. Цыган // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 2012. - Том 98. - № 1. - С. 72-82.

106. Цырлин В.А. Организация и супрабульбарный контроль дуги барорецепторного рефлекса / В.А. Цырлин // Успехи физиол. наук. 1986. - Том 17. - № 4. - С. 24-37.

107. Черниговский В.Н. Интероцепторы/ В.Н. Черниговский. - М., 1960. - 659 с.

108. Черниговский В.Н. Деятельность висцеральных систем как особая форма поведения / В.Н. Черниговский// В кн. Нервный контроль висцеральных функций. - Д.: Наука, 1975. - С. 5-42.

109. Чиженкова P.A. Организация следовых явлений в клеточных популяциях сенсомоторной коры / P.A. Чиженкова // Успехи физиол. наук. 1981. - Том 12. - № 3. - С. 106-130.

110. Шабанов П.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга/ П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мещеров.- СПб.: Лань, 2002. -208 с.

111. Швырков В.Б. Нейрофизиологическое изучение системных механизмов поведения/ В.Б. Швырков. - М.: Наука, 1978. - 240 с.

112. Швырков В.Б. Цель как системообразующий фактор в поведении и обучении / В.Б. Швырков // В кн.: «Нейрофизиологические механизмы поведения». - М.: Наука, 1982. - С. 164-186.

113. Шеперд. Г. Нейробиология: в 2-х т. Пер. с англ.// Г. Шеперд. - М.: Мир, 1987.-Т. 1. - 368 е., Т. 2. - 454 с.

114. Штарк М.Б. Функциональная магнитно-резонансная томография и нейронауки/ М.Б. Штарк, A.M. Коростышевская, М.В. Резакова, А.А. Савелов // Успехи физиологических наук. 2012. - Т. 43. - № 1. - С. 3-29.

115. Шуваев В.Т. Базальные ганглии и поведение/ В.Т. Шуваев, Н.Ф. Суворов. -СПб: Наука, 2001. - 278 с.

116. Шульгина Г.И. О функциональной роли медленных колебаний потенциала и упорядоченных потоков импульсации/ Г.И. Шульгина // Успехи физиол. наук. 1976. - Т. 7.- № 1. - С. 47.

117. Шульгина Г.И. Биоэлектрическая активность головного мозга и условный рефлекс/Г.И. Шульгина. - М.: Наука, 1977. -230 с.

118. Шульгина Г.И. Активационный и тормозный типы синхронизации нейронов головного мозга, генез и функциональное значение/ Г.И. Шульгина // Журн. высш. нервн. деят. 2007. - Том 57. - № 5. - С. 533-540.

119. Abarbanel A. Gates, states, rhythms and resonances: The scientific basis of neurofeedback training/ A. Abarbanel // J. Neurotherapy. 1995. - Vol. 1(2). - P. 15-38.

120. Akselrod S. Components of heart rate variability: basic studies / In: Malik M., Camm A.J., (Eds.). Heart rate variability/ S. Akselrod - Armonk, N.Y.: Futura Publ. Сотр., Inc.; 1995. -P. 147-63.

121. Altier N. The role of dopamine in the nucleus accumbens in analgesia/ N. Altier, J. Stewart // Life Sci. 1999. - Vol. 65 (22). - P. 2269-87.

122. Anderson D. Aversive conditioning of elevations in total peripheral resistance in dogs/ D. Anderson, J. Yingling // Am. J. Physiol. 1979. - Vol. 236. - № 6.- P. 880-887.

123. Andresen M.C. Cellular mechanisms of baroreceptor integration at the nucleus tractus solitarius / M.C. Andresen, M.W. Doyle, et al. //Ann N.Y.Acad Sci.2001. -Vol.340.-P. 132.

124. Apkarian A.V. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease/ A.V. Apkarian, M.C. Bushnell, et al.//Eur.J.Pain.2005.-P. 463 -484.

125. Aplegate C. Multiple unit activity recordet from amygdala central nucleus during Pavlovian heart rate conditioning in rabbit / C. Aplegate, R. Frysinger et al. // Brain Res. 1982. - Vol. 238. - P. 457-62.

126. Bagshaw R.J. Evolution of cardiovascular baroreceptor control/ R.J. Bagshaw // Biol. Rev. Cambridge Phil. Soc. 1985. - Vol. 60. - № 2. P. - 121-162.

127. Balaban P.M. Cellular mechanisms of behavioral plasticity in terrestrial snail/ P.M. Balaban // Neurosci. behav. Rev. 2002. - Vol. 26. - № 5. - P. 597-630.

128. Bao S. Cortical remodelling induced by activity of ventral tegmental dopamine neurons/ S. Bao, V.T. Chan, M.M. Merzenich // Nature. 2001. - Vol. - 412. - P. 79-83.

129. Bienstock E. Ionophoretic clamp of activity in visual cortical neurons in the cat: a test of Hebb's hypothesis/ E. Bienstock, Y. Fregnac, S. Thorpe // J. Physiol. (Gr. Brit.). 1983. -Vol.345.-P. 123-127.

130. Black A.H. Operant autonomic conditioning: The analysis of response mechanisms // In P.A. Obrist et al. (Eds.) Cardiovascular psychophysiology/ A.H. Black - Transaction publishers, 2009. - P. 229-250.

131. Black A.H. Cardiac Conditioning and Skeletal Responding in Curarized Dogs/ A.H. Black, W.M. Lang // Psychological Review. 1964. - Vol. 71. - N 1. - P. 80-85.

132. Bland B. Extrinsic and Intrinsic Properties Underlying Oscillation and Synchrony in Limbic Cortex/ B. Bland, L. Colom // Progress in Neurobiology. 1993. -Vol.41. -P. 157-208.

133. Brady J. The experimental production of altered physiological states / In: Honing W., Staddon J. (Eds.) Handbook of Operant Behavior/ J. Brady, A. Harris - New Jersey, Prentice Hall. 1976. - P. 596-618.

134. Bray S. Direct Instrumental Conditioning of Neural Activity Using Functional Magnetic Resonance Imaging-Derived Reward Feedback/ S. Bray, S. Shimojo, J.P. O'Doherty // J. Neuroscience. 2007. - Vol 27.28. - P. 7498-7507.

135. Brener J. Respiratory and somatomotor factors associated with operant conditioning of cardiovascular responses in curarized rats / In P. Obrist, et al. (Eds.). -Cardiovascular psychophysiology: Current issues in response mechanisms, biofeedback and methodology/ J. Brener, E. Eissenberg, S. Middaugh - Transaction publishers, 2009.-P. 251-278.

136. Brener J. Energy expenditure, heart rate, and ambulation during shock-avoidance conditioning of heart rate increases and ambulation in freely-moving rats / J. Brener, K. Phillips, S. Connaly // Psychopysiology. 1980. - Vol. 17. -№ 1. - P. 64-74.

137. Buonomano D. V. Cortical plasticity: from synapses to maps/ D.V. Buonomano, M.M. Merzenich //Annu. Rev. Neurosci. 1998. - Vol. 21. - P. 149-186.

138. Burhans L.B. Effects of extinction on classical conditioning and conditioning-specific reflex modification of rabbit heart rate/ L.B. Burhans, C. Smith-Bell,

B.G. Schreurs // Behavioural Brain Research. 2010. - Vol. 206(1). - P. 127-134.

139. Cechetto D.F. Role of the cerebral cortex in autonomic functioning / In: A.D. Loewy, K.M. Spyer (Eds.) Central Regulation of Autonomic Functions / D.F. Cechetto,

C.B. Saper - Oxford: Oxford University Press, 1990. - P. 208-223.

140. Chapin J. Real-time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex / J. Chapin, et al. // Nat. Neurosci. 1999. - Vol. 2. - P. 664-670.

141. Chefer S.I. Central neural correlates of learned heart rate control during exercise: central command demystified/ S.I. Chefer, M.I. Talan, B.T. Engel // Journal of Applied Physiology. 1997. - Vol.83. - P. 1448-1453.

142. Chudler E.H. The role of the basal ganglia in nociception and pain/ E.H. Chudler, W.K. Dong // Pain. 1995. - Vol. 60 (1). - P. 3-38.

143. Clark R. The classical origins of Pavlov's conditioning / R. Clark // Integrat. Physiol. Behav. Sci. 2004. - Vol. 39. - N 4. - P. 279-294.

144. Cohen D. Reduction of Single-Neuron Firing Uncertainty by Cortical Ensembles during Motor Skill Learning/ D. Cohen, M. Nicolelis // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24.14. - P. 3574-3582.

145. Cohen D. Classical conditioning of cardiovascular responses/ D.Cohen, D. Randall // Ann. Rev. Physiol. 1984. - Vol. 46. - P. 187-97.

146. Conner J.M. Unique contributions of distinct cholinergic projections to cortical plasticity and learning/ J.M.Conner, M.Kulczycki, M.H. Tuszynski // Cerebral Cortex. 2010. - Vol. 20. - № 11. - P. 2739-2748.

147. Critchley H.D. Neural mechanisms of autonomic, affective, and cognitive integration/ H.D. Critchley // J. comparative neurology. 2005. - Vol. 493. - P. 154-166.

148. Crunelli V. The slow (<1 Hz) rhythm of non-REM sleep: a dialogue between three cardinal oscillators/V.Crunelli, S.W. Hughes//NatNeurosci.2010.-Vol.l3.-P.9-17.

149. Czanner G. Analysis of between-trial and within-trial neural spiking dynamics/ G.Czanner, et al. // J. Neurophysiol. 2008. - Vol. 99. - № 5. - P. 2672-2693.

150. Davis M. Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear-potentiated startle/ M. Davis // Am. Psychol. 2006. - Vol. 61. - P. 741-756.

151. Deadwyler S.A. The Significance of Neural Ensemble Codes During Behavior and Cognition/ S.A. Deadwyler, R.E. Hampson // Annu. Rev. Neurosci. 1997. -Vol. 20.-P. 217-244.

152. Deligne P. Circulatory effects of neuroleptics used in anesthesia/ P. Deligne // In: Altura B., Halevy S., et al. (Eds.) Cardiovascular actions of anesthetics and drugs used in anesthesia. A. G., 1986. - Vol. 1.- P. 103-141.

153. Diamond D.M. Role of context in the expression of learning-induced plasticity of single neurons in auditory cortex/ D.M. Diamond, N.M. Weinberger // Behav. Neurosci. 1989. - Vol. 103. - P. 471-494.

154. DiCara L.V. Some critical methodological variables involved in visceral learning / In P.A. Obrist et al. (Eds.) Cardiovascular psychophysiology/ L.V. DiCara. Transaction publishers, 2009. - P. 276-294.

155. Donoghue J.P. Assistive technology and robotic control using motor cortex ensemble-based neural interface systems in humans with tetraplegia/ J.P. Donoghue, A. Nurmikko, M. Black, L.R.Hochberg // J. Physiol. 2007. - Vol. 579.3. - P. 603-611.

156. Dorward P. Rapid resetting of the aortic baroreceptors in the rabbit and its implications for short-term and longer term reflex control/ P. Dorward, M. Andresen, S. Burke, J. Oliver, P. Korner // Circulation Research. 1982. - Vol. 50. - P. 428-439.

157. Duan Y.F. Modulation of the baroreceptor reflex by stimulation of the hypothalamic defense and vigilance areas/ Y.F. Duan, R.W. Winters, P.M. McCabe, et al. // Physiol. Behav. 1996. - Vol. 59. - P. 1093-1098.

158. Dworkin B.R. Baroreceptor activation reduces reactivity to noxious stimulation: Implications for hypertension/ B.R. Dworkin, R.J. Filewich, N.E. Miller, et al. // Science. 1979. - Vol. 205. - P. 1299-1301.

159. Dworkin B. Learning of physiological responses: I. Habituation, sensitization, and classical conditioning/ B.Dworkin, S.Dworkin // Behav.Neurosci.1990. - Vol. 104. -P. 298-319.

160. Dworkin B. Failure to replicate visceral learning in the acute curarized rat preparation / B.Dworkin, N.Miller // Behav. Neurosci. 1986.-Vol.100.-N 3.-P. 299-314.

161. Dzirasa K. Noradrenergic control of cortico-striato-thalamic and mesolimbic cross-structural synchrony/ K.Dzirasa, et al. // J. Neurosci. 2010. - Vol. 30(18). - P. 6387-97.

162. Engel B. Autonomic behavior/ B. Engel // Experimental gerontology. 1993. - Vol. 28.-N 4-5.- P. 499-502.

163. Engel B. Attenuation of baroreflexes during operant cardiac conditioning / B.Engel, J. Joseph //Psychophysiolgy. 1982. - Vol. 19. - P. 609-14.

164. Engel В. Operant condioning and the modulation of cardiovascular function/ B.Engel, N.Schneiderman // Ann. Rev Physiol. 1984. - Vol. 46. - P. 199-210.

165. Evans M.H. The mechanism of the vagal bradycardia evoked by diencephalic stimulation in the rabbit/ M.H. Evans // J. Auton. Nerv. Syst.1986.-Vol. 16.-P. 239-248.

166. Evarts E.V. A technique for recording activity of subcortical neurons in moving animals/ E.V. Evarts // Electroencephal.Clin. Neurophysiol. 1968. - Vol. 24. - № 1.- P. 83-86.

167. Evarts E.V. Role of Motor Cortex in Voluntary Movements in Primates / In: V.B. Brooks (Ed.) Handbook of physiology, Section 1: The nervous system, Vol. II. Motor control/ E.V. Evarts - Bethesda, MD: American Physiological Society, 1981. - P. 10831120.

168. Feigenbaum J. Mechanisms of dopamine antagonism by morphine in rodents/ J.Feigenbaum, et al. // Subst. and Alcohol Actions Misuse. 1982. - Vol. 3. - № 6. - P. 307-324.

169. Fetz E.E. Operant conditioning of cortical unit activity/ E.E. Fetz // Science. 1969.-Vol. 163.-P. 995-998.

170. Fetz E.E. Operant control of single unit activity and correlated motor responses / In: M. Chase (Ed.) Operant Control of Brain Activity/ E.E. Fetz - UCLA Press, Los Angeles, California, 1974. - P. 61-90.

171. Fetz E.E. Volitional control of neural activity: implications for brain-computer interfaces / E.E. Fetz // J. Physiol. 2007.- Vol. 579(3). - P. 571-579.

172. Fetz E.E. Operantly conditioned patterns on precentral unit activity and correlated responses in adjacent cells and contralateral muscles/ E.E. Fetz, M.A. Baker // J. Neurophysiol. 1973. -Vol. 36. - P. 179-204.

173. Fetz E.E. Postspike Facilitation of Forelimb Muscle Activity by Primate Corticomotoneuronal Cells/ E.E. Fetz, P.D. Cheney // J. Neurophysiol. 1980. - Vol.44. -№4. -P.751-772.

174. Fitzgerald R. Effects of drug-induced changes in resting blood pressure on classically conditioned heart rate and blood pressure in restrained rats/ R.Fitzgerald, D.Hatton, S.Foutz, E.Gilden, D.Martinsen // Behav. neurosci. 1984. - Vol. 98. - № 5. -P. 820-829.

175. Foreman R. Central organization of sympathetic cardiovascular response to pain/ R.Foreman, R. Blair// Ann. Rev. Physiol. 1988. - Vol. 50. - P. 607-622.

176. Francis J.T. Neuroplasticity of the Sensorimotor Cortex during Learning/ J.T. Francis, W. Song // Neural Plasticity. 2011. - Vol. 2011. - 11 p.

177. Franklin K. Analgesia and the Neural Substrate of Reward/ K. Franklin // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1989. - Vol. 13. - P. 149-154.

178. Freeman W.J. Waves, pulses, and the theory of neural masses/ W.J. Freeman // Progr. Theoret. Biol. (NY - London) 1972. - Vol. 2. - P. 87-165.

179. Freeman W.J. Role of chaotic dynamics in neural plasticity/ W.J. Freeman // Prog Brain Res. 1994. - Vol. 102. - P. 319-333.

180. Fricke K. Time course of the induction of homeostatic plasticity generated by repeated transcranial direct current stimulation of the human motor cortex/ K. Fricke, A.A. Seeber, N. Thirugnanasambandam, W. Paulus, M.A. Nitsche, J.C. Rothwell // J. Neurophysiol. 2011.-Vol. 105. -№3.- P. 1141-1149.

181. Frysinger R. Cardiovascular and respiratory relationships with neuronal discharge in the central nucleus of the amygdala during sleep - waking states/ R. Frysinger, J. Zhang, R. Harper // Sleep. 1988. - Vol. 11(4). - P. 317-332.

182. Furedy J. Learning self-regulation of cardiac function through imaginational pavlovian and biofeedback conditioning: remember the response / In: N. Birbaumer, H. Kimmel (Eds.) Biofeedback and self-regulation/ J. Furedy - L. Erlbaum Associates, 1979. - P. 205-221.

183. Gabriel M. Multiple-unit activity of the rabbit cerebral cortex in single-session avoidance conditioning/ M. Gabriel, W. Wheeler & R.F. Thompson // Physiological Psychology. 1973. - Vol. 1. - P. 45-55.

184. Galosy R. Neurophysiology and neuropharmacology of cardiovascular regulation arid stress/ R. Galosy, et al. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1981. - Vol. 5. - P. 137-75.

185. Ganguly K. Reversible large-scale modification of cortical networks during neuroprosthetic control/ K. Ganguly, D.F. Dimitrov, J.D. Wallis, J.M. Carmena // Nature Neuroscience. 2011. - Vol. 14. - № 5. - P. 662-669.

186. Gentile C. The role of amygdalioid central nucleus in the retention of differential Pavlovian conditioning of bradycardia in rabbits/ C.Gentile, T. Jarrell, A. Teich, P. McCabe, N. Schneiderman // Behav. Brain Res. 1986. - Vol. 20. - P. 263-273.

187. Goldberg L. The relationship of receptor actions of dopamine agonists to their clinical effects / In: G. Poste, S.T. Crooke (Eds.) Dopamine receptor agonists/ L. Goldberg - NY-London: Plenum Publishing Corporation, 1984. - P. 291-301.

188. Goldstein D. Biofeedback heart rate training during exercise/ D. Goldstein, R. Ross, J. Brady // Biofeedback and Self-Regulation. 1977. - Vol. 2. - P. 107-125.

189. Gordon J.A. Cellular mechanisms of visual cortical plasticity: a game of cat and mouse/ J.A. Gordon // Learn, mem. 1997. - Vol. 4. - P. 245-261.

190. Gormezano I. Twenty years of classical conditioning with the rabbit/ I. Gormezano, E.J. Kehoe, et al. // Progress psychob. physiol. psychol. 1983. - Vol. 10. -P. 197-206.

191. Gottlieb S. Autonomic interactions in the control of heart rate in the monkey/ S. Gottlieb, B. Engel // Psychophysiology. 1979. - Vol. 16. P. - 528-36.

192. Gould H. Body surface maps in the somatosensory cortex of rabbit/ H. Gould // J. Comp. Neurol. 1986. - Vol. 243. - № 2. - P. 207-233.

193. Graham F. Habituation and dishabituation of responses innervated by the autonomic nervous system / In: H. Peeke, M. Hezz (Eds.) Habituation: Behavioral

studies and physiological substrates/ F. Graham - New York: Academic Press, 1973. -P. 73-91.

194. Gray C.M. Synchronous oscillations in neuronal systems: Mechanisms and functions/ C.M. Gray // J Comput Neurosci. 1994. - Vol. 1(1-2). - P. 11-38.

195. Griffin A.L. Theta-contingent trial presentation accelerates learning rate and engances hippocampal plasticity during trace eyeblink conditioning/ A.L. Griffin, Y. Asaka, R. Darling, et al. // Behav. Neurosci. 2004. - Vol. 118. - № 2. - P. 403-411.

196. Grilly D.M. Effects of Immobilization Stress on Shock Discrimination Performance in Rats/ D.M. Grilly, J.P. Dugovics // Physiol, a. Behav. 1982. - Vol. 29. -P.1077-81.

197. Grover F.S. Correlation of cell size with amplitude of background fast activity in specific brain nuclei/ F.S. Grover, J. Buchwald // J. Neurophysiol. 1970. - Vol. 33. -№ l.-P. 160-171.

198. Halas E. Specificity of multiple unit activity in the sensory nuclei of cats/ E. Halas, J. Beardsley // Physiol a. Behavior. 1968. - № 3. - P. 275-279.

199. Harris A. Animal learning - visceral and autonomic conditioning/ A. Harris, J. Brady // Ann. Rev. Psychol. 1974. - Vol. 25. - P. 107-33.

200. Harris A. Visceral learning: cardiovascular conditioning in primates / In: Beatty J., Legewie H. (Eds.) Biofeedback & Behavior/ A. Harris, D. Goldstein, J. Brady -Plenum Press, 1977. - P. 201-224.

201. Hatch J. The role of biofeedback in the operant modification of human heart rate/ J. Hatch, R. Gatchel // Biofeedback, Self-Regulation. 1981. - Vol. 6. - P. 139-167.

202. Hatton D.C. Cardiovascular response to stress: baroreflex resetting and hemodynamics/ D.C. Hatton, V.L. Brooks, Y. Qi, D.A. McCarron // Am. J. Physiol (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 41). 1997. - Vol. 272. - P. 1588-1594.

203. Hebb D.O. Essays on mind/ D.O. Hebb - Taylor & Francis, 1980. - 176 p.

204. Hess G. Facilitation of long-term potentiation in layer II/III horizontal connections of rat motor cortex following layer I stimulation: route of effect and cholinergic contributions/ G. Hess, J.P. Donoghue // Exp.Brain Res. 1999. - Vol. 127. -№ 3. - P.279-290.

205. Hilton S.M. The defence-arousal system and its relevance for circulatory and respiratory control/ S.M. Hilton // J. Exp. Biol. 1982. - Vol. 100. - P. 159-174.

206. Hosp J.A. Dopaminergic projections from midbrain to primary motor cortex mediate motor skill learning/ J.A. Hosp, et al. // J. Neurosci. 2011. - Vol. 31. - № 7. - P. 2481-2487.

207. Howard J., Gaebelein C, Calosy R., Obrist P. Neuromuscular blocking drugs and heart rate changes after direct nerve stimulation and during classical conditioning in cats/ J. Howard, C. Gaebelein, R. Calosy, P. Obrist // J. Comp. Physiol. Psychol. 1975. -Vol. 88. - № 2. - P. 868-877.

208. Inagaki H. Effects of psychological stress on autonomic control of heart in rats/ H. Inagaki, M. Kuwahara & H. Tsubone // Exp. Anim. 2004. - Vol. 53(4). - P. 373-378.

209. Janig W. Systemic and specific autonomic reactions in pain: efferent, afferent and endocrine components/ W. Janig // Eur J Anaesthesiol. 1985. - Vol. 2. - P.319-346.

210. Jarrell T. Sinoaortic denervation does not prevent differential Pavlovian conditioning of bradicardia in rabbits/ T. Jarrell, C. Gentile, P. McCabe, N. Schneiderman // Brain Res. 1986. - Vol. 381. - P. 251-258.

211. Jarrell T. Involvement of cortical and thalamic regions in retention of differential bradycardiac conditioning to acoustic conditioned stistimuli in rabbits/ T. Jarrell, C. Gentile, L. Romanski, P. McCabe, N. Schneiderman // Brain Res. 1987. - Vol. 412. - P. 285-294.

212. Jay T.M. Dopamine: a potential substrate for synaptic plasticity and memory mechanisms/ T.M. Jay // Prog. Neurobiol. 2003. - Vol. 69. - № 6. - P. 375-390.

213. John E.R. Neural correlates of conditioned responses studied with multiple chronically implanted moving microelectrode/ E.R. John, P.P. Morgades // Exper. Neurol. 1969. - Vol. 23. - P. 412-425.

214. Johnson L.R. Hebbian reverberations in emotional memory microcircuits/ L.R. Johnson, J.E. LeDoux, V. Doyere // Frontiers in Neuroscience. 2009. - Vol. 3(2). -P. 198-205.

215. Joseph J. Changes in hippocampal rhythmic slow activity during instrumental cardiovascular conditioning/ J. Joseph, et al. // Physiol Behav. 1982. - Vol. 28. - P. 653659.

216. Joshua M. Midbrain Dopaminergic Neurons and Striatal Cholinergic Interneurons Encode the Difference between Reward and Aversive Events at Different Epochs of Probabilistic Classical Conditioning Trials/ M. Joshua, A. Adler, R. Mitelman, et al. // J. Neurosci. 2008. - Vol. 28. - № 45. - P.l 1673-11684.

217. Kaas J.H. Plasticity of sensory and motor maps in adult mammals/ J.H. Kaas // Ann. Rev. Neurosci. 1991. - Vol. 14. - P. 137-167.

218. Kalivas P.W. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity/ P.W. Kalivas, J. Stewart // Brain Res. Rev. 1991. - Vol. 16. - P. 223-244.

219. Kandel E. Cellular neurophysiological approaches in the study of learning/ E. Kandel, W. Spencer // Physiol. Rev. 1968. - Vol. 48. - P. 65-134.

220. Kapp B.S. A neuroanatomical systems analysis of conditioned bradycardia in the rabbit / In: M. Gabriel, J.W. Moore (Eds.) Neurocomputation and learning: Foundations of adaptive networks/ B.S. Kapp, A. Wilson, J.P. Pascoe, et al. - Cambridge, MA: Bradford Books-MIT Press, 1990. - P. 53-90.

221. Katkin E. Instrumental conditioning of autonomically mediated behavior: Theoretical and methodological issues/ E. Katkin, E. Murray // Psychological Bulletin. 1968. - Vol. 70. - P. 52-68.

222. Kenshalo D.R. Responses of primate SI cortical neurons to noxious stimuli/ D.R. Kenshalo, O. Isensee // J. Neurophysiol. 1983. - Vol. 50. - № 6. - P. 1479-1496.

223. Kimble G.A. (Ed.). Foundations of conditioning and learning/ G.A. Kimble - NY: Appleton Century Crofts, 1967. - 696 p.

224. Kleim J.A. Principles of experience-dependent neural plasticity: implications for rehabilitation after brain damage/ J.A. Kleim, T.A. Jones // Journal of Speech, Language, and Hearing Research. 2008. - Vol. 51. - № 1. - P. S225-S239.

225. Koisumi K. Multiple modes of operation of cardiac autonomic control: development of the ideas from Cannon and Brooks to the present/ K. Koisumi, M. Kollai // J. Autonomic Nervous System. 1992. - Vol. 41. - P. 19-28.

226. Kolb B. Brain Plasticity and Behavior/ B. Kolb, I.Q. Whishaw // Annu. Rev. Psychol. 1998. - Vol. 49. - P. 43-64.

227. Koob G.F. Addiction and the Brain Antireward System/ G.F. Koob, M. Le Moal // Annu. Rev. Psychol. 2008. - Vol. 59(1). - P. 29-53.

228. Korner P.I. Central and peripheral autonomic mechanisms involved in the circulatory actions of methyldopa/ P.I. Korner, et al. // Hypertension. 1984. - Vol. 6. № 5.-P. 63-70.

229. Kumazawa T. Nociceptors and autonomic neurvous control/ T. Kumazawa // Asian Med. J. 1981. - Vol. 24. - № 9. - P. 632-656.

230. Kuo C. Differential Involvement of the Anterior Cingulate and Primary Sensorimotor Cortices in Sensory and Affective Functions of Pain/ C. Kuo, R.J. Chiou, K.C. Liang, C.T. Yen // Journal of Neurophysiology. 2009. - Vol. 101. - № 3. - P. 12011210.

231. Lamber S.G. (Ed.) Reprogramming the cerebral cortex: plasticity following central and peripheral lesions/ S.G. Lamber - New York: Oxford University Press, 2006. - 437 p.

232. Lambertz M. Simultaneous changes of rhythmic organization in brainstem neurons, respiration, cardiovascular system and EEG between 0.05 Hz and 0.5 Hz/ M. Lambertz, P. Langhorst // J. Autonomic Nervous System. 1998. - Vol. 68. - P. 58-77.

233. Lamour Y. Rat somatosensory (SmI) cortex: I. Characteristics of neuronal responses to noxious stimulation and comparison with responses to non-noxious stimulation; II. Laminar and columnar organization of noxious and non-noxious inputs/ Y. Lamour, J.C. Wilier, G. Guilbaud // Exp. Brain Res. 1983. - Vol. 49. - P. 35-54.

234. Lang P.J. Emotion and the motivational brain/ P.J. Lang, M.M. Bradley // Biological Psychology. 2010. - Vol. 84. - № 3. - P. 437-450.

235. Lang P.J. Emotion, motivation, and the brain: Reflex foundations in animal and human research/ P.J. Lang, M. Davis // Prog. Brain Res. 2006. - Vol. 156. - P. 3-29.

236. Langer S.Z. Presynaptic regulation of the release of catecholamines/ S.Z. Langer // Pharmacol. Rev. 1981. - Vol. 32. - P. 337-362.

237. Lebedev M.A. Brain-machine interfaces: past, present and future/ M.A. Lebedev, M. Nicolelis // TRENDS in Neurosciences. 2006. - Vol. 29. - N 9. - P. 536-546.

238. Lebedev M.A. Decoding of Temporal Intervals From Cortical Ensemble Activity/ M.A. Lebedev, J.E. O'Doherty, M. Nicolelis // J. Neurophysiol. 2008. - Vol. 99. -P. 166.

239. LeDoux J.E. Emotion circuits in the brain/ J.E. LeDoux // Ann. Rev. Neurosci. 2000.-Vol. 23.-P. 155-181.

240. Legenstein R. A reward-modulated Hebbian learning rule can explain experimentally observed network reorganization in a brain control task/ R. Legenstein, S.M. Chase, A.B. Schwartz, W. Maass // J. Neurosci. 2010. - Vol. 30. - № 25. - P. 8400-8410.

241. Lehrer P. The Future of Heart Rate Variability Biofeedback/ P. Lehrer, E. Vaschillo // Biofeedback. 2008. - Vol. 36. - № 1. - P. 11-14.

242. Lennartz R.C. Analysis of response systems in Pavlovian conditioning reveals rapidly versus slowly acquired conditioned responses support for two factors, implications for behavior and neurobiology/ R.C. Lennartz, N.M. Weinberger // Psychobiology. 1992. - Vol, 20(2). - P. 93-119.

243. Leslie R.A. Neuroactive substance in the dorsal vagal complex of the medulla oblongata: nucleus of the tractus solitarius, area postrema and dorsal motor nucleus of the vagus/ R.A. Leslie // Neuroch. Int. 1985. - Vol. 7. - № 2. - P. 191- 211.

244. Leysen J.A. Neuroleptics / In: Lajtha A. (Ed.) Handb Neurochem. Vol. 9/ J.A. Leysen, C.J.E. Niemegeers - NY-London: Plenum Publishing Corporation, 1985. - P. 331-361.

245. Loewenstein Y. Operant matching is a genetic outcome of synaptic plasticity based on the covariance between reward and neural activity/ Y. Loewenstein, S. Seung // PNAS. 2006. - Vol. 103. - № 41. - P. 15224-15229.

246. Lopez-Avila A. Dopamine and NMDA systems modulate long-term nociception in the rat anterior cingulate cortex/ A. Lopez-Avila, U. Coffeen, J.M. Ortega-Legaspi, et al. // Pain. 2004. - Vol. 111. - P. 136-143.

247. Maffei A. The age of plasticity: developmental regulation of synaptic plasticity in neocortical microcircuits/ A. Maffei, G. Turrigiano // Prog. Brain Res. 2008. - Vol. 169. -P. 211-223.

248. Magnen J. Pain Modulation and Reward Systems: a Single Brain Mechanism/ J. Magnen, et al. // Pharm. Biochem. Behav. 1980. - Vol. 12. - P. 729-733.

249. Markgraf C.G. Hypothalamic, midbrain and bulbar areas involved in the defense reaction in rabbits/ C.G. Markgraf, et al. // Physiol. Behav. 1991. - Vol. 49. - P. 493500.

250. Maren S. Neurobiology of Pavlovian fear conditioning/ S. Maren // Annu. Rev. Neurosci. 2001. - Vol. 24. - P. 897-931.

251. Martin G. Heart rate and somatomotor activity in rats during signalled escape and yoked classical conditioning/ G. Martin, R. Fitzgerald // Physiology & Behav. 1980. -Vol. 25.-№4.-P. 519-26.

252. Massimini M. Heart rate variability is encoded in the spontaneous discharge of thalamic somatosensory neurons in cat/ M. Massimini, A. Porta, M. Mariotti, A. Malliani and N. Montano // J. Physiol. 2000. - Vol. 526. - № 5. - P. 387-396.

253. Matsumoto M. Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals/ M. Matsumoto, O. Hikosaka // Nature. 2009. - Vol. 459 (7248).-P. 837-841.

254. McCabe P. Destruction of neurons in the VPM thalamus prevents rabbit heart rate conditioning/ P. McCabe, et al. // Physiol. Behav. 1995. - Vol. 57. - P. 159-163.

255. McEchron M.D. Simultaneous single unit recording in the medial nucleus of the medial geniculate nucleus and amygdaloid central nucleus throughout habituation, acquisition, and extinction of the rabbit's classically conditioned heart rate/ M.D. McEchron, P.M. McCabe, et al. // Brain Res. 1995. - Vol. 682. - P. 157-166.

256. McGaugh J. The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences/ J. McGaugh // Annu.Rev.Neurosci. 2004. - Vol. 27(1).-P. 1-28.

257. Mclntyre D. Effects of arterial and cardiopulmonary baroreceptor activation on the upper limb nociceptive flexion reflex and electrocutaneous pain in humans/ D. Mclntyre, M. Kavussanu, C. Ring // Pain. 2008. - Vol. 137. - № 3. - P. 550-555.

258. Metherate R. Cellular bases of neocortical activation: Modulation of neural oscillations by the nucleus basalis and endogenous acetylcholine/ R. Metherate, C.L. Cox, J.H. Ashe // J. Neurosci. 1992. - Vol. 12. - P. 4701-4711.

259. Metherate R. Acetylcholine permits long-term enhancement of neuronal responsiveness in cat primary somatosensory cortex/ R. Metherate, N. Tremblay, R.W. Dykes // Neuroscience. 1987. - Vol. 22. - P. 78-81.

260. Miller K.J. Cortical activity during motor execution, motor imagery, and imagery-based online feedback/ K.J. Miller, et al. // PNAS. 2010. - Vol. 107. - № 9. - P. 4430-4435.

261. Miller N. Learning visceral and glandular responses/ N. Miller // Science. 1969. -Vol. 163.-P. 434-445.

262. Miller N. Biofeedback and visceral learning/ N. Miller // Annual Review of Psychology. 1978. - Vol. 29. - P. 373-404.

263. Monfils M.H. In search of the motor engram: motor map plasticity as a mechanism for encodingmotor experience/ M.H. Monfils, E. Plautz, J.A. Kleim // Neuroscientist. 2005. - Vol. 11. - № 5. - P. 471-^83.

264. Moritz C.T. Direct control of paralysed muscles by cortical neurons/ C.T. Moritz, S.I. Perlmutter, E.E. Fetz // Nature. 2008. - Vol. 456. - P. 639-642.

265. Myers K.M. Mechanisms of fear extinction/ K.M. Myers, M. Davis // Molecular psychiatry. 2007. - Vol. 12. - P. 120-150.

266. Nashan B. Droperidol inhibits cardiac vagal efferents in dogs/ B. Nashan, K. Inoue, J. Arndt // Brit. J. Anaesth. 1984. - Vol. 56. - № 11. - P. 1259-1266.

267. Neafsey N.E. Prefrontal cortical control of the autonomic nervous system: Anatomical and physiological observations / In: H. Uylings, et al. (Eds.), The Prefrontal Cortex: Its Structure, Function and Pathology, Progress in Brain Research/ N.E. Neafsey - Amsterdam: Elsevier, 1990. - Vol. 85. - P. 147-166.

268. Neff N.H. Dopamine an endogenous peripheral neurotransmitter / In: G. Poste, S.T. Crooke (Eds.) Dopamine receptor agonists/ N.H. Neff, M. Nadjiconstantinou, Z. Lackovic - NY-London: Plenum Publishing Corporation, 1984. - P. 179-194.

269. Nicolelis M. Principles of neural ensemble physiology underlying the operation of brain-machine interfaces/ M. Nicolelis, M. Lebedev // Nature Reviews. Neuroscience. 2009. - Vol. 10. - № 7. - P.530-540.

270. Nicoullon A. Dopamine and the regulation of cognition and attention/ A. Nicoullon // Prog. Neurobiol. 2002. - Vol. 67. - P. 53-83.

271. O'Brien J. Single-cell activity in cat motor cortex. I. Modifications during classical conditioning procedures. II Functional characteristics of the cell related to conditioning changes/ J. O'Brien, S. Fox // J. Neurophysiol. 1969. - Vol. 32. - P. 267301.

272. Obrist P. The cardiovascular-behavioral interaction - as it appears today/ P. Obrist // Psychophysiology. 1976. - Vol. 13. - P. 95-107.

273. Obrist P. Cardiovascular Psychophysiology: Current Issued In Response Mechanisms, Biofeedback and Methology/ P. Obrist, A. Black, et al. (Eds.) -New York: Aldine Transaction, 2008. - 662 p.

274. O'Doherty J.E. Active tactile exploration using a brain-machine-brain interface/ J.E. O'Doherty, et al. // Nature. 2011. - Vol. 479. - № 7372. - P. 228-231.

275. Olds J. Operant conditioning of single unit responses/ J. Olds // Proc. XXIII Int. Cong. Physiol. Sci. 1965. - P. 375-380.

276. Olds J. The central nervous system and the reinforcement of behavior/ J. Olds // Am. J. Psychol. 1969. - Vol. 24. - P. 114-132.

277. Olds J. Multiple unit recording from behaving rats / In: R.Thompson, M.Patterson (Eds.) Bioelectric recording techniques, Part A/ J. Olds - NY-London. 1973. - P. 165200.

278. Olds J. Single unit patterns during anticipatory behavior/ J. Olds, W.D. Mink, P. Best // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1969. - Vol. 26. - P. 144-158.

279. Oleson T.D. Modification of auditory and somatosensory system activity during pupillary conditioning in the paralyzed cat/ T.D. Oleson, J.H. Ashe, N.M. Weinberger // J. Neurophysiol. 1975. - Vol. 38. - P. 1114-1139.

280. Osan R. Differential Consolidation and Pattern Reverberations within Episodic Cell Assemblies in the Mouse Hippocampus/ R. Osan, G. Chen, R. Feng, J.Z. Tsien // PLoS ONE. -2011.- Vol. 6(2). - P. 1 -21.

281. Overton D.A. Dissociated learning in drug states (state dependent learning) / In: D. Efron (Ed.) Psychopharmacology: a review of progress/ D.A. Overton Washington, 1968.-P. 918-930.

282. Pare W.P. Restraint stress in biomedical research: a review/ W.P. Pare, G.B. Glavin // Neurosci Biobehav Revs. 1986. - Vol. 10. - № 3. - P. 339.

283. Pascoe J. Electrophysiological characteristics of amygdaloid central nucleus neurons during Pavlovian fear conditioning in the rabbit/ J. Pascoe, B. Kapp // Behav Brain Res. 1985. - Vol. 16. - P. 117-133.

284. Pennartz C.M. The ascending neuromodulatory systems in learning by reinforcement: Comparing computational conjectures with experimental findings/ C.M. Pennartz // Brain Res. Rev. 1995. - Vol. 21. - P. 219-245.

285. Pickering A.E. Nociception attenuates parasympathetic but not sympathetic baroreflex via NK1 receptors in the rat nucleus tractus solitarii/ A.E. Pickering, P. Boscan, J.F.R. Paton // J. Physiol. 2003. - Vol. 551.2. - P. 589-599.

286. Pizzolato G. Reduced metabolic response of the aged rat brain to haloperidol/ G. Pizzolato, T.T. Soncrant, et al. // J. Neurosci. 1985. - Vol. 5. - № 11. - P. 2831-2838.

287. Porges S. The Polyvagal Perspective/ S. Porges // Biol Psychol. 2007. - Vol. 74. N2.-P. 116-143.

288. Porro C.A. Immobilization and restraint effects on pain reactions in animals/ C.A. Porro, G. Carli // Pain. 1988. - Vol. 32. - P. 289-307.

289. Poulos A.M. Procedural learning: classical conditioning / In: J.H. Byrne (Ed.) Concise learning and memory: the editor's selection/ A.M. Poulos, K.M. Christian, R.F. Thompson - Academic Press, 2008. - P. 404-427.

290. Powell D.A. Single unit activity in the medial prefrontal cortex during Pavlovian heart rate conditioning: Effects of peripheral autonomic blockade/ D.A. Powell, J.P. Ginsberg//Neurobiol. Learn. Mem. 2005. - Vol. 84(3). - P. 200-213.

291. Powell D. Heart rate changes accompanyng differential classical conditioning of somatic response systems in the rabbit/ D. Powell, M. Lipkin // Bull. Psychonom Soc. 1975.-Vol. 5.-№ l.-P. 28-30.

292. Powell D.A. Classical conditioning of autonomic and somatomotor responses and their central nervous system substrates / In:. (Woodruff-Pak D.S., Steinmetz J.E., (Eds.) Eyeblink Classical Conditioning: Volume 2/ D.A. Powell, J. McLaughlin, M. Chachich - Boston: Kluwer Academic Publishers, 2002. - P. 25-69.

293. Previc F. The Dopaminergic Mind in Human Evolution and History/ F. Previc -Cambridge University Press, 2009. - 214 p.

294. Price D.D. Neurons that subserve the sensory-discriminative aspects of pain/ D.D. Price, R. Dubner // Pain 1977. - Vol. 3. - P. 307-338.

295. Raghanti M.A. Cortical dopaminergic innervation among humans, chimpanzees, and macaque monkeys: A comparative study/ M.A. Raghanti, C.D. Stimpson, J.L. Marcinkiewicz, et al. // Neuroscience. 2008. - Vol. 155 (1). - P. 203-220.

296. Randall D. Plasticity of the unconditional response: evidence linking pain and cardiovascular regulation?/ D. Randall // J. Cardiovas. electroph. - 1991. - Vol. 2. - P. 76-83.

297. Randich A. The role of sinoaortic and cardiopulmonary baroreceptor reflex arcs in nociception and stress-induced analgesia / In: D. Kelly (Ed.) Stress-induced analgesia/ A. Randich, W. Maxiner - N. Y.: Acad. Sci. 1986. - № 41. - P. 385-401.

298. Rasmusson D.D. The role of acetylcholine in cortical synaptic plasticity/ D.D. Rasmusson // Behav. Brain Res. 2000. - Vol. 115. - № 2. - P. 205-218.

299. Reid J. Opioid peptides and central control of blood pressure/ J. Reid, P. Rubin, M. Petty // Clin. Exp. Hypertens. 1984. - Vol. A-6. - № 1-2. - P. 107-120.

300. Rescorla R.A. Behavioral studies of Pavlovian conditioning/ R.A. Rescorla // Annu. Rev. Neurosci. 1988. - Vol. 11. - P. 329-352.

301. Rigas P. Thalamocortical Up States: Differential Effects of Intrinsic and Extrinsic Cortical Inputs on Persistent Activity/ P. Rigas, M.A. Castro-Alamancos // J. Neuroscience. 2007. - Vol. 27(16). - P. 4261-4272.

302. Roberts L. Operant conditioning of autonomic responses: One perspective on the curare experiments / In: Schwartz G., Shapiro D. (Eds.). Consciousness and self-regulation:Advances in research and theory/ L. Roberts - New York:Plenum Press, 1978. - P.241-320.

303. Rosenberg J. The Fourier approach to the identification of functional coupling between neuronal spike trains/ J. Rosenberg // Prog Biophys. molec. Biol. 1989. - Vol. 53.-P. 1-31.

304. Rosenfeld J. Significance and meditation of neural and other biofeedback/ J. Rosenfeld, B. Hetzler // Int. J. Neurosci. 1978. - Vol. 8. - P. 1-21.

305. Sakurai Y. Population coding by cell assemblies - what it really is in the brain/ Y. Sakurai // Neurosci. Res. 1996. - Vol. 26. - № 1. - P. 1-16.

306. Sanes J.N. Plasticity and primary motor cortex/ J.N. Sanes, J.P. Donoghue // Ann. Rev. Neurosci. 2000. - Vol. 23. - P. 393-415.

307. Saper C.B. The central autonomic nervous system: conscious visceral perception and autonomic pattern generation/ C.B. Saper // Annu Rev Neurosci. 2002. - Vol. 25. -P. 433-443.

308. Schadt J. Hemodynamic effects of acute stresors in the conscious rabbit/ J. Schadt, E. Hasser // Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 1998. - Vol. 43. - P. 814821.

309. Schmidt E.M. Operant Conditioning of Firing Patterns in Monkey Cortical Neurons/ E.M. Schmidt, M.J. Bak, et al. // Exp. Neurology. 1977. - Vol. 54. - P. 467477.

310. Schmidt E.M. Fine Control of Operantly Conditioned Firing Patterns of Cortical Neurons/ E.M. Schmidt, J.S. Mcintosh, et al. // Exp. Neurology. 1978. - Vol. 61. - P. 349-369.

311. Schoenbaum S. Lesions of nucleus accumbens disrupt learning about aversive outcomes/ S. Schoenbaum, B. Setlow // J. Neurosci. 2003. - Vol. 29. - № 23(30). - P. 9833-9841.

312. Schroeder C. Low- frequency neuronal oscillations as instruments of sensory selection/ C. Schroeder, P. Lakatos // Trends in Neurosciences. 2008. - Vol. 32. - № 1. -P. 9-18.

313. Schultz W. Getting formal with dopamine and reward/ W. Schultz // Neuron. 2002. - Vol. 36 (2). - P. 241-263.

314. Schultz W. Multiple Dopamine Functions at Different Time Courses/ W. Schultz // Annu. Rev. Neurosci. 2007. - Vol. 30(1). - P. 259-288.

315. Schwartz E. Single cell activity in chronic unit recording: a quantitative study of the unit amplitude spectrum/ E. Schwartz, et al. // Brain Res. Bull. 1976. - Vol. 1. - P. 57-68.

316. Schwartz G. Biofeedback, self- regulation, and the patterning of physiological processes/ G. Schwartz // Amer. Sci. 1975. - Vol. 63. - P. 314-324.

317. Segundo J.P. What can neurons do to serve as integrating devices?/ J.P. Segundo // J. Theoret. Neurobiol. 1986. - Vol. 5. - P. 1-59.

318. Shaw G. Cooperativity in brain function: assemblies of approximately 30 neurons/ G. Shaw, E. Harth, A. Scheibel // Exp. Neurol. 1982. - Vol. 77. - P. 324-358.

319. Shek J.W. Atlas of the rabbit brain and spinal cord/ J.W. Shek, G.Y. Wen, H.M. Wisniewski - New York: Karger, 1986. - 156 p.

320. Shinkman P. Analysis of the effects of operant conditioning on cortical unit response patterns/ P. Shinkman, C. Bruce // Physiol. Behav. 1979. - Vol. 23. - № 2. - P. 377-383.

321. Shinkman P.G. Operant Conditioning of Single-Unit Response Patterns in Visual Cortex/ P.G. Shinkman, C.J. Bruce and B.E. Pfingst // Science. 1974. - Vol. 184. - P. 1194-1196.

322. Sirota A. Interaction between neocortical and hippocampal networks via slow oscillations/ A. Sirota, G. Buzsaki // Thalamus Relat Syst. 2005. - Vol. 3(4). - P. 245259.

323. Skinner B.F. (1938) The Behavior of Organisms: An Experimental Analysis / B.F. Skinner - Copley Custom Textbooks, 1999. - 457 p.

324. Skinner B.F. Selection by consequences/ B.F. Skinner // The Behavioral and Brain Sciences. 1984. - Vol. 7. - P. 477-510.

325. Skinner T., et al. Behaviorally conditioned changes in atrio-ventricular transmission in awake dog/ T. Skinner, et al. // J. Autonomic Nervous System. 1985. -Vol. 12.-P. 23-34.

326. Smith K. Curare drugs and total paralysis/ K. Smith // Pshychol. Rev. 1964. - Vol. 71.-P. 77-79.

327. Smith W.S. Synaptic interactions between forelimb-related motor cortex neurons in behaving primates/ W.S. Smith, E.E. Fetz // J. Neurophysiol. 2009. - Vol. 102. - P. 1026-1039.

328. Spyer K.M. Neural mechanisms involved in cardiovascular control during affective behaviour/ K.M. Spyer // Trends Neurosci. 1989. - Vol. 12. - № 12. - P. 506513.

329. Stein L. Cellular investigations of behavioral reinforcement/ L. Stein, J. Belluzzi //Neurosci. Biobehav. Rev. 1989. - Vol. 13. - P. 69-80.

330. Steriade M. Synchronized activities of coupled oscillators in the cerebral cortex and thalamus at different levels of vigilance/ M. Steriade // Cerebral Cortex. 1997. -Vol. 7(6). - P. 583-604.

331. Sterman M. Physiological origins and functional correlates of EEG rhythmic activities: implications for self- regulation/ M. Sterman // Biofeedback Self-Regul. 1996. - Vol. 21.-№1.-P. 3-33.

332. Stolar N. Conditional stimulus probability and activity of hipocampal, cingulated cortical, and limbic thalamic neurons during avoidance conditioning in rabbits/ N. Stolar, S. Sparenborg, et al. // Behav. Neurosci. 1989. - Vol. 103. - № 5. - P. 919934.

333. Stowell H. Cerebral slow waves related to the perception of pain in man/ H. Stowell // Brain Res. Bulletin. 1977. - Vol. 2. - № 1. - P. 23-30.

334. Sunagawa K. Dynamic nonlinear vago-sympathetic interaction in regulating heart rate/ K. Sunagawa, T. Kawada, T. Nakahara // Heart Vessels. 1998. - Vol. 13(4). -P.157-174.

335. Talan M. Learned control of heart rate during dynamic exercise in nonhuman primates/ M. Talan, B. Engel // J. Appl Physiol. 1986. - Vol. 61. - № 2. - P. 545-553.

336. Taylor E.W. Central control of the cardiovascular and respiratory systems and their interactions in vertebrates/ E.W. Taylor, D. Jordan, J.H. Coote // Physiological Reviews. 1999. - Vol. 79. - P. 855-916.

337. Teich A. Auditory cortex lesions prevent the extinction of Pavlovian differential heart rate conditioning to tonal stimuli in rabbits/ A. Teich, P. McCabe, N. Schneiderman // Brain Res. 1989. - Vol. 480. - P. 210-218,.

338. Thompson R.F. The Neurobiology of Learning and Memory/ R.F. Thompson // Science. 1986. - Vol. 233. - P. 941-947.

339. Tremblay N. Electrophysiological studies of acetylcholine and the role of the basal forebrain in the somatosensory cortex of the cat. II. Cortical neurons excited by somatic stimuli/ N. Tremblay, et al. // J. Neurophysiol. 1990. - Vol. 64(4). - P. 12121222.

340. Trubachov V.V. The activity of neurons of sensomotor cortex of the rabbit with constant and partial reinforcement/ V.V. Trubachov // J. Neuroscience and Behav. Physiology. 1991. - Vol. 20. - № 4. - P. 339-341.

341. Trubachev V. The manifestation of slow oscillations of multiunit ensembles to weak nociceptive biofeedback stimulation - as operant mechanism of conditioning and neuronal integration/ V. Trubachev, V. Trubacheva // Abstract book of International Symposium on Learning, Memory and Cognitive Function, December 2011. Valencia, Spain, 2011. Poster 21.

342. Truccolo W. Collective dynamics in human and monkey sensorimotor cortex: predicting single neuron spikes/ W. Truccolo, L.R. Hochberg, J.P. Donoghue // Nature Neurosci. 2010.-Vol. 13.-№ l.-P. 105-111.

343. Tsai H.C. Phasic Firing in Dopaminergic Neurons Is Sufficient for Behavioral Conditioning/ H.C. Tsai, F. Zhang, A. Adamantidis, et al. // Science. 2009. - Vol. 324. -№. 5930.-P. 1080-1084.

344. Uhlhaas P. Neural Synchrony in Brain Disorders: Relevance for Cognitive Dysfunctions and Pathophysiology/ P. Uhlhaas, W. Singer // Neuron. 2006. - Vol. 52. -P. 155-168.

345. Urbanczik R. Reinforcement learning in populations of spiking neurons/ R. Urbanczik, W. Senn // Nat Neurosci. 2009. - Vol. 12. - № 3. - P. 250-252.

346. Vasilevsky N.N. Neuronal mechanisms of the temporary connections/ N.N. Vasilevsky, V.V. Trubachov // EEG Clin. Neuroph. 1969. - Vol. 27. - P. 447-453.

347. Watanabe M. Reward expectancy in primate prefrontal neurons/ M. Watanabe // Nature. 1996. - Vol. 382. - № 6592. - P. 629-632.

348. Weinberger N.M. Associative representational plasticity in the auditory cortex: A synthesis of two disciplines/ N.M. Weinberger // Learn. Mem. 2007. - Vol. 14. - P. 116.

349. Weinberger N.M. Reconceptualizing the primary auditory cortex: learning, memory and specific plasticity / In: J.A. Winer, C.E. Schreiner (Eds.) The Auditory Cortex/ N.M. Weinberger - Springer Science, 2011. - P. 465-491.

350. Werner G. Quantitative relations between mechanical stimuli to the skin and neural responses evoked by them. / In: D.R. Kenshalo (Ed.) The Skin Senses/ G. Werner, V.B. Mountcastle - Springfield, IL: Thomas, 1968. - P. 112-137

351. Wetzel M.C. Operant conditioning in motor and neural integration/ M.C. Wetzel //Neurosci. Biobehav. Revs. 1986. - Vol. 10(4). - P. 387-429.

352. White N.M. The psychobiology of reinforcers/ N.M. White, P.M. Milner // Annu. Rev. Pshychol. 1992. - Vol. 43. - P. 443-471.

353. Wise R.A. Dopamine, learning and motivation/ R.A. Wise // Nat. Rev. Neurosci. 2004. - Vol. 5(6). - P. 483-494.

354. Wood P.B. Role of central dopamine in pain and analgesia/ P.B. Wood // Expert Rev. Neurother. 2008. - Vol. 8 (5). - P. 781-797.

355. Wolpaw J.R. Brain-computer interfaces for communication and control/ J.R. Wolpaw, N. Birbaumer, et al. // Clinical Neurophysiology. 2002. - Vol. 113. - P. 767-791.

356. Wolpaw J.R. Operant conditioning of primate triceps surae H-reflex produces reflex asymmetry/ J.R. Wolpaw, et al. // Exp. Brain. Res. 1989. - Vol. 75. - № 1. - P. 3539.

357. Wyler A.R. Changes in evoked activity of precentral neurons associated with single unit operant conditioning/ A.R. Wyler // Brain Res. 1977. - Vol. 124. - P. 550554.

358. Wyler A.R. Operant control of CNS Activity / In: Lockard, Ward, Jr. (Eds.) Epilepsy: A Window to Brain Mechanisms/ A.R. Wyler - Raven Press, New York, 1980.-P. 69-82.

359. Wyler A.R. Synchrony Between Cortical Neurons During Operant Conditioning/ A.R. Wyler // Brain Research. 1985. - Vol. 341. - P. 66-72.

360. Yaguez L. et al. Brain response to visceral aversive conditioning: a functional magnetic resonance imaging study/ L. Yaguez et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128.-P. 1819-29.

361. Yang T. The phase-dependency of the cardiac chronotropic responces to vagal stimulation as a factor in sympathetic-vagal interactions/ T. Yang, M. Levy // Circ. Res. 1984.-№54(6).-P. 703-710.

362. Yehle A. Correlates of Heart-Rate Classical Conditioning in Curarized Rabbits/ A. Yehle, G. Dauth, N. Schneiderman // Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1967. - Vol. 64(1). - P.98-104.

363. Yu X. Spine plasticity in the motor cortex/ X. Yu, Y. Zuo // Current Opinion in Neurobiology. 2011. - Vol. 21. - № 1. - P. 169-174.

364. Zhang W.N. Behavioural and cardiovascular responses during latent inhibition of conditioned fear: measurement by telemetry and conditioned freezing/ W.N. Zhang, C.A. Murphy, J. Feldon // Behav. Brain. Res. 2004. - Vol. 154(1). - P. 199-209.

365. Zhou X. Natural Restoration of Critical Period Plasticity in the Juvenile and Adult Primary Auditory Cortex/ X. Zhou, et al. // J. Neurosci. 2011. - Vol. 31. - P. 5625-5634.

366. Zucker R.S. Short-term synaptic plasticity/ R.S. Zucker, W.G. Regehr // Ann. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64. - P. 355-405.

Список сокращений

БОС - биологическая обратная связь (программированное биоуправление)

БУР - болевой, безусловный раздражитель

ВНС - вегетативная нервная система, автономная, висцеральная

ВСР - вариабельность сердечного ритма

МКА - мультиклеточная (нейронная) активность

НП - нейронная популяция

ОС - обратная связь

ССК - соматосенсорная кора; СМК - сенсомоторная кора

ССС - сердечно-сосудистая система

УР - условный раздражитель

ЦНС - центральная нервная система

ЧС - частота сердцебиений

ФС - Фурье-спектр