ВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЮ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, доктор наук Саламов Геннадий Георгиевич

• Саламов Геннадий Георгиевич
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Саламов Геннадий Георгиевич

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе ВИЧ инфекции

1.2. Репликация ВИЧ

1.3. Причины и механизмы развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции

1.4. Показатели иммунопатогенеза (CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов) на разных стадиях ВИЧ-инфекции и их значение

1.5. Пути передачи ВИЧ и их патогенетическое значение

1.6. Варианты клинического течения ВИЧ-инфекции

1.7. Принципы подходов к выбору схемы АРВТ и критерии оценки ее эффективности

1.8. Роль приверженности пациентов и ее влияние на эффективность и безопасность АРВТ

1.9. Предикторы клинического течения ВИЧ-инфекции и ответа на терапию

1.10. Роль вирусной нагрузки в период острой ВИЧ инфекции и ее прогностическое значение

1.11. Количественные и качественные иммунологические показатели

1.12. Влияние генетического варианта ВИЧ-1 на патогенез

1.13. Другие факторы, ассоциированные с прогрессированием ВИЧ-инфекции

1.14. Аллели генома человека, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией

1.15. Генетические особенности, влияющие на характер естественного патогенеза ВИЧ-инфекции

1.16. Генетические факторы влияющие на эффективность и развитие осложнений от АРВТ при лечении ВИЧ-инфекции

1.17. Наиболее часто встречаемые причины и виды осложнений АРВТ

1.18. Реакция гиперчувствительности

1.19. Другие осложнения применения АРВТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методики исследования

2.2. Первичная диагностика ВИЧ-инфекции

2.3. Общеклинические методы

2.4. Вирусологические методы

2.5. Иммунологические и серологические методы

2.6. Критерии распределения изучаемых пациентов на клинические группы

2.7. Биохимические методы исследования

2.8. Анализ хромосомных генов человека

2.8.1. Исследование аллеля HLA-B*5701

2.8.2. Анализ аллелей G2677T/A, C3435T, C1236T

2.8.3. Анализ геномной ДНК человека

2.8.4. Фенотипирование

2.9. Методика двухэтапного консультирования при подготовке к началу терапии

2.10. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинические характеристики исследуемой популяции

3.2. Вирусологические характеристики больных в исследуемых группах

3.3. Иммунологические характеристики исследованных группах

3.4. Анализ сроков начала терапии у больных исследуемых групп

3.5. Результаты индивидуального биохимического мониторинга пациентов в зависимости от принимаемой схемы АРВТ

3.6. Анализ влияния двухэтапного консультирования на приверженность к терапии ВИЧ-инфекции, полученные результаты и их обсуждение

3.7. Индивидуальные генетические факторы пациентов, влияющие на патогенез и терапию ВИЧ-инфекции

3.7.1.Исследование аллеля HLA-B*5701

3.7.2. Анализ аллелей G2677T/A, C3435T, C1236T

3.7.3. Анализ геномной ДНК человека

3.7.4. Генетические ассоциации с действием антиретровирусных препаратов

3.7.5. Оценка влияния комплексного персонифицированного подхода к выбору схемы АРВТ на эффективность и безопасность терапии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Рекомендуемый алгоритм и спектр биохимических исследований крови

пациентов по отношению к АРВТ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЮ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Актуальность научного исследования ВИЧ-инфекции определяется в первую очередь ее высокой социальной значимостью, которая обусловлена эпидемиологическими особенностями распространения инфекции (естественный половой путь инфицирования и множественность путей передачи), а также длительностью клинического течения с неизбежным летальным исходом экономически и демографически значимого населения в отсутствие своевременно назначенной противовирусной терапии. Противодействие эпидемии ВИЧ-инфекции - важнейшая демографическая, политическая, медико-социальная и общечеловеческая задача (В.И. Покровский, Г.Г. Онищенко) [1, 2].

Масштабы эпидемии ВИЧ-инфекции продолжают расти, на конец 2015 года, по оценочным данным Организации Объединённых Наций (ООН) в мире от СПИДа умерли более 39 миллионов человек [3]. Однако в связи с масштабным внедрением антиретровирусной терапии с середины 2000-х годов, число людей, умирающих вследствие СПИДа, начало уменьшаться.

Российская Федерация - одна из немногих стран в мире, где число новых случаев заражений и число смертей, связанных с ВИЧ/СПИД в эпоху антиретровирусной терапии (АРВТ), продолжает расти. К концу 2015 года официальной статистикой было зарегистрировано 1 008 675 ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом граждан Российской Федерации. Из них умерли 212 579 ВИЧ-инфицированных, в т. ч. 27 564 в 2015 году (на 12,9% больше, чем за аналогичный период 2014г.) Пораженность ВИЧ-инфекцией к концу 2015 года составляла 0,6% среди всего населения России, а среди демографически и экономически значимой категории населения в возрасте 15-49 лет инфицированы 0,9% населения [4, 5].

Наиболее пораженная часть населения - лица трудоспособного и молодого возраста (15-60 лет), на ее долю приходится 97,5% всех случаев инфекции. Этот

показатель имеет тенденцию к росту и составляет 1,0%, как и доля женщин, вовлеченных в эпидемический процесс. За последние 12 лет она увеличилась с 21,0% до 36,6%. Пораженность ВИЧ-инфекцией на 100 тысяч населения на 31.12. 2015 г. составила 543,3 человек, а среди всего населения РФ 0,6%. Для сравнения аналогичные показатели в Германии составляют 0,1% населения в возрасте от 1549 лет; во Франции 0,4%, в Испании 0,4%, Великобритании 0,2%, в Соединенных Штатах Америки (США) 0,7% населения и в Южно-Африканской республике (ЮАР) составляют 17,8% соответственно [6].

Россия занимает одно из лидирующих мест в мире по числу лиц, инфицированных ВИЧ. Скорость прироста этого показателя среди населения РФ также не имеет тенденции к сокращению; ежегодный прирост количества новых случаев выявления инфицированных ВИЧ составляет более 55 000 человек, в то время как этот показатель уже в 2014 году составил более 89 000 новых случаев.

Основные способы борьбы с распространением ВИЧ - инфекции на данный момент времени - это предотвращение новых случаев заражения с применением всего арсенала средств, за исключением специфической вакцинопрофилактики, а также лечение лиц, способных выступить в роли источника инфекции. Специально разработанная противовирусная терапия для лечения ВИЧ-инфекции (антиретровирусная терапия, АРВТ) позволяет одновременно с задачей профилактики в масштабах общества решать задачу сохранения жизни и ее качества у инфицированных ВИЧ людей.

Открытие и внедрение антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции является величайшим достижением медицины, позволившим существенно сдерживать развитие эпидемии ВИЧ инфекции. Однако показатели динамики роста заболеваемости и смертности, ВИЧ-инфицированных в России в эпоху доступности противовирусной терапии свидетельствуют о том, что мероприятия, проводимые без комплексного персонифицированного подхода к мониторингу и терапии ВИЧ-инфекции на территории РФ малоэффективны.

Лечение ВИЧ-инфекции в большинстве случаев предполагает пожизненный прием противовирусных препаратов, но первичное их назначение производится

не сразу после установления диагноза, а по достижении определенных клинико-лабораторных показаний, включая вирусную нагрузку и показатели иммунитета. Однако сроки установления этих показателей подвержены значительным индивидуальным колебаниям, и возможность их прогнозирования могла бы стать мощным инструментом оптимизации лечения ВИЧ-инфекции и повышения его эффективности, такой подход способен дать экономический эффект на этапе планирования закупок лекарств и диагностических средств.

В большинстве случаев эффективность терапии зависит не только от пациентов, и их приверженности к АРВТ, но и от сроков ее назначения.

Известно, что клиническое течение ВИЧ-инфекции может иметь различный характер: она может протекать очень агрессивно, когда начавшись с выраженных клинических проявлений в острую стадию, может быстро прогрессировать до стадии СПИДа, минуя промежуточные клинические стадии. И, наоборот, ВИЧ-инфекция может длительно протекать латентно без каких-либо клинико-лабораторных проявлений. Возможность прогнозирования течения болезни на основе определения клинического варианта будет способствовать своевременному началу лечения у конкретного пациента.

Основными требованиями, предъявляемыми к современным лекарственным средствам терапии ВИЧ-инфекции, являются высокая эффективность и безопасность их применения. Большинство лекарственных средств АРВТ полностью удовлетворяют этим критериям на стадиях клинических испытаний, однако на практике, используя эти препараты для лечения ВИЧ-инфицированных людей, врачи сталкиваются с множеством проблем. Чаще всего их причиной становятся недостаточная эффективность, индивидуальная непереносимость и токсичность препаратов, нарушение обменных процессов и развития лекарственной устойчивости вируса, что проявляется порой как в вирусологической, так и в иммунологической несостоятельности терапии [7, 8].

Очевидно, что в основе многообразия форм ответа на АРВТ лежат различия, которые существуют как среди вариантов вируса, вызывающих

инфекцию, так и среди пациентов, имеющих особенности, касающиеся практически всех сторон естественного течения и терапии ВИЧ-инфекции.

Заметная часть этих особенностей предопределены генетически и, хотя современная медицина пока использует лишь очень незначительную часть информации о факторах генома человека, ассоциированных с особенностями течения и лечения ВИЧ-инфекцией, публикации на эту тему [9, 10] в научной литературе последних лет не оставляют сомнения в том, что в самое ближайшее время специалистам предстоит пересмотреть алгоритмы ведения пациентов с учетом многочисленных возможностей для индивидуализации лечения с привлечением анализа генома человека [11].

Арсенал лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции в России весьма широк и мало отличается от спектра лекарств, используемых за рубежом. Схемы лечения также достаточно разнообразны и допускают применение большого числа комбинаций, особенно при применении схем «второй» и последующих линий, однако чаще всего они назначаются пациентам «вслепую», шаблонно [12]. Более 18% ВИЧ-инфицированных впервые обращаются за медицинской помошью через 5 лет после установленного диагноза, а более 6% -через 10 лет [13].

Особенно много проблем, причем часто небезопасных для жизни пациентов, возникает у врачей, когда речь идет о лечении сопутствующих ВИЧ-инфекции заболеваний, таких как туберкулез и/или вирусные гепатиты [14, 15]. В частности, из-за стереотипного подхода к выбору терапии ко-инфекций в последние годы повсеместно увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе и из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ [16].

Итак, отсутствие персонифицированного подхода к мониторингу и лечению ВИЧ-инфицированных лиц существенно ограничивает успех лабораторного контроля и антиретровирусной программы в целом, не позволяет достичь максимально возможного эффекта лечения в каждом из случаев, снижает

работоспособность, продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных людей и приносит тяжелый экономический ущерб государству.

Одним из путей решения проблемы индивидуализации лечения может стать прогнозирование сроков наступления начала лечения и возможность обоснованного выбора уже первой схемы терапии. Известно, что чем более эффективной оказывается первая схема лечения, тем больше шансов на длительный успех терапии и сохранение работоспособного периода жизни в целом. Для прогнозирования таких сроков необходимы более четкие критерии, основанные на объективных показателях результатов обследования пациентов.

Другой подход, реализуемый уже на этапе лечения, основан на тщательном исследовании всех показателей, отражающихся на характере воздействия лекарственного препарата на органы и системы человека, например, поиске биохимических аномалий, способных привести к развитию метаболических осложнений [17, 18]. В качестве примера можно привести снижение эвакуаторной функции желчного пузыря у некоторых пациентов, принимающих атазанавир (ATV), проявляющееся нарушением обмена билирубина.

Еще один перспективный способ оптимизации лечения - генетический скрининг аллелей генов человека, ассоциированных с неэффективностью терапии некоторыми противовирусными препаратами, либо с развитием тяжелых осложнений от их применения. Наиболее известным (и практически единственным) успешным примером в этой области стал анализ аллеля HLA-В*5701, тесно ассоциированного с гиперчувствительностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы - абакавиру (ABC) и его производным [19]. Введение прогностического скрининга и отказ от назначения ABC в случае обнаружения указанного аллеля позволяют практически полностью исключить это серьезное осложнение, проявляющееся дыхательными расстройствами, угрожающим жизни пациента.

Эффективность и безопасность принимаемой АРВТ также зависят от приверженности к терапии, а приверженность, в свою очередь, зависит от психологических и поведенческих особенностей пациента [20].

Кратность приемов, количество лекарств, их связь с пищей и режимом дня порой напрямую связаны с качеством жизни и профессиональной продуктивностью пациента [21].

Индивидуальный подход к решению вопроса о приверженности на основе психологического консультирования и «дотерапевтической» подготовки пациента к началу противовирусной терапии также потенциально способны значительно повысить эффективность и минимизировать побочные проявления АРВТ.

Таким образом, вопросы разработки действенных практических способов индивидуализации АРВТ и их комбинированного применения являются важнейшей задачей ученых во всем мире, одной из главных составляющих повышения эффективности противодействия эпидемии ВИЧ-инфекции, способных принести большую пользу инфицированным людям и обществу в целом.

Степень разработанности темы исследования

Вопросы вариантов клинического течения ВИЧ-инфекции и сроков прогнозирования начала терапии интенсивно обсуждаются в мировой литературе, однако в большинстве случаев отправной точкой для прогнозов являются данные лабораторных исследований на период острой и ранней инфекции [22, 23], то есть тот интервал времени, когда пациенты еще не находятся в поле зрения специалистов. Более практические подходы, основанные на результатах, полученных на момент постановки на учет и первого визита к врачу, пока еще не разработаны.

Способы корректировки курса лечения в зависимости от состояния пациента и, в частности, от результатов его биохимических анализов, существуют и применяются, однако единого алгоритма «биохимического мониторинга» применительно к разным схемам терапии не существует, тем более закрепленного национальными стандартами.

Фармакогенетика ВИЧ-инфекции - направление исследований, которое в настоящее время развивается чрезвычайно энергично; получено множество

разрозненных данных [24], но практического выхода они пока не получили, за исключением анализа аллеля НЬА-Б*5701, ассоциированного с гиперчувствительностью к абакавиру. Наблюдений за подобным количеством пациентов (319, 219 из которых получали лечение, назначенного на основе анализа множественных аллелей и последующим многофакторным статистическим анализом) в мире не проводилось. Исключением является одно исследование по влиянию полиморфизма СТР2В6 на концентрацию невирапина (NVP) в плазме крови [25]; все исследования с применением технологии полногеномного секвенирования были выполнены на группах «наивных» пациентов и информации об эффектах терапии не содержали.

Методика двухэтапной подготовки к началу проведения АРВТ является авторской разработкой; аналогичные работы проводятся за рубежом, однако они не адаптированы к особенностям эпидемии, социальному укладу, национальным традициям и условиям мониторинга и лечения ВИЧ-инфекции в России.

Цель исследования:

на основании анализа клинических и лабораторных параметров определить варианты клинического течения ВИЧ-инфекции для прогнозирования сроков начала АРВТ и ее индивидуализации.

Задачи исследования

1. На основе ретроспективного анализа течения болезни у изучаемых пациентов определить основные варианты клинического течения ВИЧ-инфекции.

2. Сопоставить данные клинических проявлений с показателями вирусной нагрузки и иммунологическими параметрами на стадии острой ВИЧ-инфекции для определения их роли в характере течения заболевания и сроков начала АРВТ

3. Провести анализ результатов расширенного спектра биохимического состава крови и дать рекомендации по его использованию для коррекции курса

терапии в зависимости от схемы АРВТ, прогнозирования нежелательных явлений и способов их минимизации.

4. Исследовать генетические аллели пациентов и сопоставить их с клинико-лабораторными проявлениями метаболических осложнений.

5. Разработать методику двухэтапного консультирования при подготовке пациентов к началу АРВТ, апробировать ее на статистически значимой группе пациентов и дать комплексную оценку ее влияния на приверженность и частоту нежелательных явлений, связанных с лечением.

Научная новизна

На основе анализа показателей вирусной нагрузки и количества CD4+-лимфоцитов на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции (в течение первого года после инфицирования) был определен характер дальнейщего течения заболевания.

Установлено, что при исходно высоком уровне 105- 106 РНК ВИЧ копий/мл., течение ВИЧ-инфекции носит прогредиентный характер.

В ходе исследования определены 3 основных клинико-патогенетических варианта течения ВИЧ-инфекции:

- вариант длительного непрогрессирования болезни: 10,1% пациентов;

- вариант обычного клинического течения болезни: 79,6% пациентов;

- вариант агрессивного течения болезни: 10,3% пациентов.

Впервые в России показано, что как вирусная нагрузка, так и иммунорегуляторный индекс (ИРИ) в начале диспансерного наблюдения пациента могут служить инструментом для прогнозирования длительности безмедикаментозного периода и тактики клинико-лабораторного мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов.

Впервые в РФ на примере репрезентативной выборки пациентов, находящихся на длительном диспансерном наблюдении, дана оценка эффективности комплексного подхода к индивидуализации АРВТ, на основании

которого предложен алгоритм ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с учетом их биохимических параметров и генетических особенностей.

Впервые в РФ проведены исследования генетических аллелей человека и поиск их ассоциаций с особенностями ответа на АРВТ, в частности, эффективности отдельных антиретровирусных препаратов и наличием токсических осложнений лечения.

Установлена генетическая связь между клиническими проявлениями липодистрофии у пациентов получающих препараты класса НИОТ, и полиморфизмом ^10468473, а также связь влияния генотипа ^10468473 гена МАР2К4 на сниженную эффективность нельфинавира (МРУ) и ассоциацию проявления клинических симптомов токсического действия на ЦНС с маркером ге2575735 при лечении эфавирензем (EFV). Выявлены связи генотипов ^1045642 ТТ и СС с токсическим проявлением приема ИП и ферментопатией. При наличии маркера ге2575735 с аллелью ТТ клинические проявления токсического действия на ЦНС на фоне приема ЕРУ боле выражены по сравнению с пациентами с генотипами (СС и СТ).

Впервые в России разработан и внедрен метод двухэтапной психоэмоциональной дотерапевтической подготовки пациентов к началу приема длительной, сложной АРВТ и динамического мониторинга с целью формирования и сохранения приверженности к противовирусной терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования:

• На основе определения клинических вариантов течения ВИЧ-инфекции предложены подходы к оптимизации сроков начала АРВТ.

• Анализ полученных результатов исследования биохимических параметров и генетических аллелей позволил разработать индивидуальный подход к выбору схемы АРВТ первой линии.

• Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику метод двухэтапной психоэмоциональной подготовки пациентов к началу

длительного (пожизненного) приема АРВТ, что позволило существенно повысить (с 67% до 91%) их приверженность лечению.

Разработка подходов к прогнозированию скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции и сроков начала этиотропной терапии имеет одновременно большое теоретическое и практическое значение.

Большинство способов подобного прогнозирования, предлагаемых в ретроспективных научных исследованиях, принимают в расчет показатели, относящиеся к острой и ранней стадии инфекции. Фактически учесть их на практике не представляется возможным, так как эти показатели почти всегда остаются неизвестными. Возможность применения реально доступного в клинической практике инструмента для «классификации» пациентов по типам течения и оптимизации алгоритма их обследования, основанного на оценке ситуации в момент постановки пациентов на диспансерный учет, с большой вероятностью будет оценена и принята на вооружение специалистами.

Принципиально новое направление - прогнозирование ответа на АРВТ на основании анализа генома человека - находится лишь в начале становления, и результаты, полученные в данной работе, подтверждают возможность его практической реализации. Данные исследования, будучи расширены, продолжены и апробированы на большом объеме материала, получат практический выход в виде генетических тестов, которые будут назначаться пациентам перед принятием решения о схеме лечения.

Фармакоэкономика

Еще со времён Гиппократа было известно, что проще и выгоднее предупредить болезнь, нежели лечить последствия болезни. Установлено, что затраты на лечение заболевания, вызываемого ВИЧ, в целом определяются стадией, при котором назначается впервые АРВТ [13]. Начало приема терапии на более «продвинутых» стадиях заболевания чаще сопровождается осложнениями [7], дополняется наличием оппортунистических заболеваний и

чаще приводит к необходимости замены или коррекции схемы АРВТ и, как следствие, увеличению расходов.

Одним из факторов, определяющих эффективность терапии и последующие расходы, является вирусная нагрузка [26, 27].

Внедрение в клиническую практику разработанных методов и подходов к прогнозированию скорости развития ВИЧ-инфекции и сроков начала этиотропной терапии имеют большое экономическое значение. Своевременное определение клинического варианта течения ВИЧ и установление терапевтической тактики с применением комплексного персонифицированного подхода к мониторингу и терапии ВИЧ-инфекции на основе генетического скрининга способно существенно сократить расходы за счет отсутствия необходимости профилактики и лечения вторичных заболеваний, отсутствия необходимости замен схем терапии, а также лечения возможных осложнений от АРВТ.

Как известно расходы на 2-ю и последующие линии терапии ВИЧ-инфекции в разы превышают расходы на своевременно начатую первую линию терапии [28].

Персонифицированный биохимический мониторинг с учетом схемы АРВТ за счет индивидуального определения кратности и спектра обследований приводит к существенной экономии средств. По данным результатов многочисленных исследований, своевременно начатая терапия первой линии существенно реже сопровождается метаболическими осложнениями в сравнении с последующими схемами АРВТ [29, 27, 30, 31] и требует меньше материальных со стороны государство и психоэмоциональных затрат со стороны пациента.

Разработка и внедрение в клиническую практику метода консультирования на основе 2-х этапной дотерапевтической психоэмоциональной подготовки к началу АРВТ существенно снижает расходы за счет повышения приверженности к терапии, минимизации нежелательных явлений (НЯ) и улучшает качество жизни и работоспособности.

Все вышеперечисленные параметры в совокупности приводят к минимизации побочных действий, снижению частоты замен схем АРВТ, к

первичной профилактике развития резистентности ВИЧ-1 и отсутствию необходимости переключения пациентов на 2-ю и последующие линии терапии, и тем самим к существенной экономии государственных расходов.

Положения, выносимые на защиту:

1. На основании анамнестических данных (сроков заражения), с учетом клинических особенностей течения болезни, показателей вирусной нагрузки в начале болезни, количества CD4 клеток в динамике наблюдения были определены следующие клинические группы ВИЧ-инфицированных пациентов:

> пациенты, не имеющие длительное время (более чем 15 лет) клинико-лабораторных признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции - вариант длительного клиника - лабораторного непрогрессирования ВИЧ-инфекции (для этой группы пациентов характерно длительное стабильное состояние);

> пациенты с обычным клинико-лабораторным характером течения ВИЧ-инфекции (для этих пациентов характерна последовательность, стадийность и прогнозируемость клинико-лабораторных проявлений болезни в течение 6-9лет);

> пациенты с агрессивным вариантом клинико-лабораторного течения ВИЧ-инфекции (для этих пациентов характерна ярко выраженная клиническая картина и сравнительно высокая концентрация РНК ВИЧ в период острой стадии, быстрое развитие клинической картины, минуя промежуточные стадии болезни).

2. Показатели вирусной нагрузки на момент первичного осмотра соответствуют разделению пациентов на клинические группы и имеют самостоятельное патогенетическое и прогностическое значение. Исходные

показатели вирусной РНК у пациентов первой группы не превышали 1,0 х 103 копий РНК/мл, во второй группе пациентов они находились в интервале

от 1,0 х 104 до 1,0 х 105 копий РНК/мл, в третьей группе вирусная нагрузка, как правило, значительно превосходит концентрацию 1,0 х 105 копий

п

РНК/мл и может достичь 1,0 х 10 .

3. Установлено, что показатели ВН и число CD4-клеток и ИРИ на острой стадии ВИЧ-инфекции позволяют прогнозировать сроки начала этиотропной терапии (АРВТ).

4. Индивидуальный мониторинг показателей биохимического состава крови больных с ВИЧ-инфекцией, принимающих разные схемы АРВТ, уже с первых недель лечения позволяет выявлять и минимизировать развитие нежелательных явлений, обусловленных терапией.

5. Выявлены значимые ассоциации ряда изучаемых генетических маркеров с развитием клинико-лабораторных проявлений липодистрофии, ферментопатии, токсического действия на ЦНС и вирусологическую неэффективность. В частности, обнаружены статистически достоверные ассоциации генотипа ^10468473 гена МАР2К4 с липодистрофией и сниженной эффективностью МРУ, генотипа ^2575735 - с симптомами проявления токсического действия на ЦНС при применении ЕР7 и генотипа ^1045642 - с токсическими проявлениями приема ИП и ферментопатией.

6. Применение двухэтапного консультирования при подготовке пациентов к началу АРВТ позволяет выявлять индивидуальные психологические и поведенческие особенности пациентов, оказывать влияние на поведение пациентов в целом, достоверно снижает частоту нежелательных явлений с 9,8% до 3,7% и как следствие увеличивает приверженность (с 67% до 91%) к принимаемой терапии.

7. Суммарный эффект одновременного применения всех вышеуказанных подходов к индивидуализации АРВТ проявляется в двукратном снижении

числа побочных реакций; при этом сокращается частота и спектр биохимического мониторинга, на 24% повышается приверженность к терапии и, как следствие, значительно сокращаются расходы на лечение (4,7 раз).

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации была проведена на заседании Ученого Совета МИАЦ РАМН №002 от 17 февраля 2016 г.

По теме диссертации опубликовано более 30 печатных работ, из них 12 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и были доложены на следующих научных конференциях:

-VII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 31.03.2015 г.,

-IV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 26-28.03.2012 г.,

-республиканской научно-практической конференции по эпидемиологии, патогенезу и терапии ВИЧ-инфекции и других инфекционных заболеваний, Минск, Республика Беларусь, 22-23.10.2012 г.,

-научно-практической конференции «Ш-е Виноградовские чтения «ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии - приверженность больных к лечению и фармакорезистентность ВИЧ», Санкт-Петербург, 2011 г.,

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Саламов Геннадий Георгиевич, 2016 год

е) список литературы;

ж) список иллюстративного материала; и)приложения.