Генетические основы ассоциации между тимомегалией и семейными заболеваниями опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Азова, Мадина Мухамедовна

• Азова, Мадина Мухамедовна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Азова, Мадина Мухамедовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Строение и функции тимуса.Л.

1.2. Современные представления о тимомегалии и о некоторых особенностях детей с увеличенной вилочковой железой.

1.3. Герпесвирусы.

1.3.1. Цитомегаловирус.

1.3.2. Вирус Эпштейна - Барр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Оценка величины вилочковой железы у детей.

2.2. Забор материала для молекулярно-генетических исследований.

2.3. Получение ДНК-матрицы из периферической крови.

2.4. Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.5. Концентрирование ДНК.

2.6.Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.7. Окраска полиакриламидного геля серебром.

2.8. Клинико - генеалогический метод.

2.9. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Заболевания, ассоциированные с тимомегалией.

3.2. Вирусная инфекция, ассоциированная с тимомегалией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические основы ассоциации между тимомегалией и семейными заболеваниями опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера»

Актуальность темы

Тимомегалия - это явление, сущность которого не выяснена до сих пор. В настоящее время термин «тимомегалия» употребляется для обозначения врожденного или приобретенного варианта увеличения вилочковой железы при сохранении ее нормальной гистоархитектоники. Сведения о частоте встречаемости тимомегалии достаточно противоречивы: по данным различных авторов ее выявляют у 10-50% детей, а наибольшая частота регистрируется у детей первого года жизни [16, 60]. Согласно данным, полученным Кузьменко Л.Г. с соавт. [56], тимомегалия выявляется у 35% детей первых трех месяцев жизни. Однако, до сих пор нет единого мнения среди педиатров, считать ли увеличение тимуса у детей нормой, патологией или пограничным состоянием.

Как известно, выраженность иммунных реакций организма и возникновение аутоиммунных заболеваний зависят от состояния и функционирования тимуса. При тимомегалии вследствие сопровождающих ее эндокринных нарушений и дефицита Т-системы иммунитета, особенностью которого является сочетание повышенной пролиферативной активности Т-лимфоцитов с их недостаточным созреванием в условиях дефицита тимических гормонов, наблюдается дисфункциональное состояние как иммунной так и эндокринной системы. Так, у детей, имеющих увеличенную вилочковую железу неоднократно фиксировалась повышенная чувствительность (вплоть до наступления внезапной смерти) к различным неблагоприятным внешним воздействиям. Существует мнение, что внезапная смерть детей с тимомегалией связана с имеющейся у них тимусно-надпочечниковой недостаточностью [45]. Общая недостаточность тимусзависимого иммунитета обусловливает высокую частоту и тяжесть заболеваний, а также резистентность к терапии. [19, 35, 36, 56].

Согласно литературным данным [35, 56], у детей с увеличенной вилочковой железой, а также у их родственников чаще наблюдаются пороки сердца, ревматизм, онкологические заболевания, туберкулез, хронические заболевания почек. По отягощенности злокачественными новообразованиями семьи детей с тимомегалией конкурируют только с семьями детей с острым лимфоидным лейкозом, а по частоте встречаемости эндокринных заболеваний - с семьями детей с сахарным диабетом. Кроме того, в семьях детей с тимомегалией отмечается ряд аутоиммунных заболеваний таких, как системная красная волчанка, гломерулонефрит, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит. Несмотря на интерес, проявляемый к проблеме, и полученные в последние годы новые сведения по данному вопросу, сущность патологии тимуса остается до конца неясной.

Вместе с тем, известно, что вирусы обладают особым влиянием на организм человека. Продукты вирусных генов могут индуцировать или блокировать различные процессы в зараженной клетке, осуществляя, таким образом, регуляцию пролиферации и апоптоза. Немалую роль играют вирусы, непосредственно поражающие иммунную систему. Следовательно, одним из факторов, вовлеченных в патогенез тимомегалии и ассоциированных с ней нарушений, может выступать вирусная инфекция.

Учитывая все вышеизложенное, целью настоящего исследования явилось изучение молекулярных механизмов, вовлеченных в развитие тимомегалии и ассоциированных с ней заболеваний иммунологического характера.

Для этого нами были поставлены следующие задачи:

1. Выявить наличие наследственной предрасположенности к возникновению тимомегалии, а также возможную ассоциированность тимомегалии с другими заболеваниями, для которых также характерна та или иная степень наследственной предрасположенности.

2. Исследовать корреляцию между тимомегалией и инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом детей раннего возраста.

Научная новизна

Впервые исследована корреляционная структура заболеваний, ассоциированных с тимомегалией.

Впервые выявлена достоверная корреляция между тимомегалией и инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом.

Практическая значимость

Полученные результаты могут быть использованы в практике для прогнозирования развития ассоциированных с тимомегалией заболеваний у детей с увеличенным тимусом и ранней ВЭБ-инфекцией, а также у их родственников.

Апробация работы

Работа выполнена на кафедре биологии и общей генетики (зав. каф. проф. Иткес A.B.) и на кафедре детских болезней (зав. каф. проф. Кузьменко Л.Г.) Российского университета дружбы народов.

Основные положения работы доложены на XI международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2003г), III Конгрессе педиатров-инфекционистов России (8-10 декабря 2004г), заседании кафедры биологии и общей генетики РУДН (2004 г.).

По результатам исследования опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 8 таблицами, 4 электрофореграммами.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, приложений и списка литературы. Список цитированной литературы включает 175 источников, из них 69 - на русском и 106 - на других языках.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Азова, Мадина Мухамедовна

выводы

1. Тимомегалия характеризуется семейным характером наследования, однако ее передача не соответствует классическим «менделевским» закономерностям.

2. Тимомегалия достоверно коррелирует с рядом заболеваний, относящихся к различным группам, но имеющих семейный характер: опухолевыми, аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, ревматизмом, бронхиальной астмой и эпилепсией.

3. Тимомегалия достоверно коррелирует с ранней инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом. Возможно, что эти вирусы вовлечены в патогенез тимомегалии, или, напротив, развитие тимомегалии облегчает процесс инфицирования этими вирусами плода, новорожденного, или ребенка в раннем возрасте.

4. Полученные данные позволяют полагать, что тимомегалия совместно с ранним инфицированием вирусом Эпштейна-Барр играют триггерную роль в возникновении заболеваний опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера, ассоциированных с тимомегалией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Азова, Мадина Мухамедовна, 2005 год

1. Агеев А.К. Гистопатология вилочковой железы человека. Л.: Медицина, 1973г.-127с.

2. Алекберова З.С., Прокаева Т.Б. Вилочковая железа при системной красной волчанке //Ревматология. 1986, №3. С.36-41.

3. Алексеева Г.В., Юнкер В.М., Грунтенко Е.В. Сравнительная морфология тимико-лимфатического аппарата у некоторых инбредных и беспородных мышей // Известия Сиб.отд. АНСССР, 1976, №7. С. 139-134.

4. Бендюг Г.Д. Нарушения эндокринной функции тимуса и возможности ее реабилитации при канцерогенезе молочных желез. (Эксперим.и клинико-иммунол.иссслед.) Автореф.дис. .канд.биол.наук: 14.00.11.-Киев, 1988. -19с.

5. Бобова Л.П. Морфология вилочковой железы в норме и при росте карциномы РС-1. Автореф.дис. .канд.биол.наук: 03.00.11. М., 1976.

6. Вельтищев Ю.Е. Наследственное предрасположение к болезням, диатезам и пограничные состояния у детей //Педиатрия, 1984, №12. С.3-9.

7. Волков В,Т. Тимусзависимые «факторы риска» миастенического синдрома у больных бронхиальной астмой // Факторы риска при неврол.и погранич.заболеваниях. Том.мед.ин-т.-1987. Вып.2. С.21-23.

8. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. М., 1998. - 480с.

9. Галустян Ш.Г. Строение зобной железы в свете экспериментального анализа. М., 1949.

10. Ю.Глухенысая А.Б. Секреторная функция вилочковой железы у больных диффузным нейродермитом //Врачебное дело. 1986, №2. С.89-90.

11. П.Гнездицкая Э.В. Иммуноморфология и гетероорганные антигены тимуса человека в норме и при некоторых патологических процессах (ревматизм, тяжелая миастения, миопатия). Автореф.дис. .докт.биол.наук: 14.00.36. М., 1993.47с.

12. Голдобина Э.Г. Особенности иммунного контроля к Chlamydia trachomatis и герпесвирусам у пациентов с аллергическими заболеваниями. Дис.канд.мед.наук. 2003г. 114с.

13. М.Гурцевич В.Э.б Афанасьева Т.А. Гены латентной инфекции вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Рус.журн. ВИЧ / СПИД и родств. пробл. 1998г. Т.2. №1. С.68-75.

14. Гюллинг Э.В. и др. Эндокринная функция вилочковой железы у детей с аллергическими и воспалительными заболеваниями органов дыхания // Иммунология и иммунопатолог.состояния у детей. Тез.докл. М., 1983. С.146-147.

15. Дадомбаев Е.Т. Способ определения тимомегалии у детей // Педиатрия, 1985, №8. С.24-25.

16. Ивановская Т.Е. Гиперплазия вилочковой железы «status thymicolymphaticus» у детей грудного возраста // Педиатрия. 1970г. №1. С.22-29.

17. Ивановская Т.Е. Значение иммунодефицитных синдромов в педиатрии // Педиатрия. 1985г. №1. С.11-15.

18. Ивановская Т.Е., Зайратянц О.В., Леонова JI.B., Волощук. Болезни тимуса у детей. М.: Медицина, 1996.

19. Иммунология: В 3-х т. Т.1. Пер. с англ./ Под ред. У. Пола. М.; Мир, 1998. 476с.

20. Иткес A.B. Генетические механизмы вирусного онкогенеза // Вестник РУДН, серия «Медицина». 2003г. №5. С.7-23.

21. Катягина М.Г. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у детей. Дис.канд.мед.наук. СПб. 1999г. 180с.

22. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. / Под ред. Е.И. Соколова. М., 1998. - 272с.

23. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия, 2000, т.65, вып. 1. С.5-33

24. Коротяев А.И, Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник. СПб.; 1998. - 592с.

25. Краснов М.В. Клинико-иммунологическая характеристика детей раннего возраста с тимомегалией на фоне аллергических заболеваний // Актуальные проблемы аллергии в педиатрии: Тез.докл., ч.2. М., 1987. С.404.

26. Кузнецова Т.И. Применение маркеров вируса Эпштейна-Барр при формировании групп риска по раку легкого. Автореф.канд.биол.наук. Томск, 1993.

27. Кузьменко Л.Г. Катамнез детей с тимомегалией // Педиатрия, 1986, №12. С.31-34.

28. Кузьменко Л.Г. Тимомегалия у детей первых трех лет жизни: Дис. .докт.мед.наук. М., 1988.

29. Кузьменко Л.Г., Зайратянц О.В. Гетерогенность и полиморфизм синдрома увеличенной вилочковой железы у детей первых трех лет жизни // Педиатрия. 1991. №10. С. 16-21.

30. Кузьменко Л.Г. и др. Оценка величины вилочковой железы у детей первых лет жизни по данным ультразвукового сканирования // Педиатрия. 2002г. №6. С.22-26.

31. Кузьменко Л.Г., Семенихина К.Н., Фарез Фазе Эль Фарез. Состояние здоровья детей, подростков и лиц молодого возраста с тимомегалией в анамнезе // Вестник РУДЫ. Серия «Медицина». 2003г. №2. С.93-97.

32. Курбанов Т.Г. Гиперплазия вилочковой железы у детей раннего возраста // Вопр. охраны мат.и дет., 1983, Т.28, №11. С.74.

33. Курбанов Т.Г., Алиев М.Г., Гусейнов Ж.Г. Гиперплазия вилочковой железы у детей физиология или патология? // Пробл.эндокринологии, 1985, т.31, №1. С.33-37.

34. Леенман Е.Е. О роли вируса Эпштейна-Барр в патогенезе лимфогранулематоза. Иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое исследование. Автореф.канд.мед.наук. СПб. 1999г. 20с.

35. Маслов М.С. Лимфатическая аномалия конституции // Многотомное руководство по педиатрии. М.: Медгиз, 1960г. -Т.1. С.505-513.

36. Матковская Т.В. К выявлению причин, способствующих увеличению тимуса // Тимус и его влияние на организм. Томск, 1982. С.97-99.

37. Матковская Т.В. Клинико-диагностические и прогностические критерии синдрома тимической недостаточности при тимомегалии у детей. Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.09. Томск, 1986. 298с.

38. Матковская Т.В. Синдром увеличения тимуса у детей. Учеб.метод.пособие. Томск, 1985. - 44с.

39. Медведев Н.Ю., Назаров В.Ю. Некоторые вопросы танатогенеза при синдроме внезапной смерти у детей. // Педиатрия. 1979. №11. С.34-39.

40. Ребров А.П. Показатели функциональной активности тимуса у больных ревматизмом. Дис. .канд.мед.наук: 14.00.39. Саратов, 1985.231с.

41. Россомаха E.JI. Функциональная морфология тимуса при дисгормональном опухолевом росте. Дис. .канд.мед.наук: 14.00.15. Л., 1982.-250с.

42. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996.-304с.

43. Севостьянова Н.В. Морфологические изменения лимфоидных и эпителиальных клеток в условиях in vitro и in vivo при воздействии онкогенного вируса Эпштейна Барр. Дис.канд.мед.наук. Томск. 1999г. 117с.

44. Севостьянова Н.В., Исаева Т.М., Уразова Л.Н. Особенности иммунологических и вирусологических показателей у онкологических больных//Вопр.онкологии. 2001г. Т.47. №4. С.446-448.

45. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей: Монография / Под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, П.А. Тюрина. М., 1993. - 201с.

46. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Учебник для врачей и студентов мед.вузов. М., 1999. 688с.

47. Скули Р.Т. Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, включая инфекционный мононуклеоз // Внутренние болезни / Под ред. Харрисон Т.Р. и др. М., «Медицина», 1994г. Т.4.

48. Смиряев A.B., Мартынов С.П., Кильчевский A.B. Биометрия в генетике и селекции растений. М., 1992. 269с.

49. Тимомегалия (этиология, патогенез, диагностика, клинические проявления, влияние на течение болезней, лечение) / Под общ.ред. Ю.П. Ткаченко. Запорожье. 1996. 101с.

50. Тяжкая A.B. Клинико-иммунологическая характеристика детей раннего возраста с увеличенной вилочковой железой // Тимус и его влияние на организм. Томск, 1982. С. 178-181.

51. Тяжкая A.B. Тимомегалия у детей (Клинико-морфологическая характеристика и лечебно-профилактические мероприятия). Автореф.дис. . .д-ра мед.наук. 14.00.09. Киев, 1986. -43с.

52. Учайкин В.Ф., Гаспарян М.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция (инфекционный мононуклеоз) // Руководство по инфекционным болезням у детей / Под ред. Учайкина В.Ф. М., «Медицина». 1998г. С.262-274.

53. Хасан Хамад А., Глухов А.И., Гордеев С.А. и соавт. Анализ содержания геномной ДНК некоторых вирусов герпетической группы в мононуклеарных клетках крови пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой // Вопр.биол.мед. и фармац. химии. 1998г. №3. С.25-28.

54. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни: Учебник. 4-е изд. М.: Медицина, 1995. 656 с.

55. Якимчук К.С. Выявление маркеров инфицирования вирусами гепатитов В, С, Е, G, Эпштейна-Барр и герпеса 6 типа у пациентов с болезнью и синдромом Шегрена. Дис.канд.мед.наук. 2001г. 91с.

56. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев, 1991.244с.

57. Allday M.J., Crawford D.U. Role of epithelium in EBV persistence and pathogenesis of B-cell tumors // Lancet. 1988. V.l. P.855-857.

58. Anderson J., Ernberg I. Management of Epstein-Barr virus infections // Am. J. Med. 1988. V.85. P.107-115.

59. Auvin S., Dalle J.H., Ganga-Zandzou P.S., Ythier H. Is agranulocytosis following infectious mononucleosis caused by autoimmunity? // Pediatr. Hematol. Oncol. 2003 Dec; 20(8): 611-5.

60. Balner H., Dersjant H. Neonatal thymectomy and tumor induction with methylcholantrene in mice // J. Nat. Cancer Inst. 1996. V.36. P.513-551.

61. Bergonzi F. Functional investigation of suckling suffered from hyperplasia of thymus // Aggiorn.prdiat., 1962. V.l2, №6. S.281-284.

62. Bogdanos D.P., Mieli-Vergani G., Vergani D. Virus, liver and autoimmunity // Dig. Liver Dis. 2000 Jun-Jul. V.32, №5. P.440-446.

63. Bramis M.D.et al. Effects of thymectomy in human oncogenesis // J.of Surgical Research. 1977. V.22. P.305-312.

64. Burdin N., Peronne C., Banchereau J., Rousset F. Epstein-Barr virus transformation induces B-lymphocytes to produce human interleukin 10 // J. Exp. Med. 1993; 177: 195.

65. Chen W., Cooper N.R. The Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 and latent membrane protein independently transactivate p53 through induction of NF-kappaB activity // J. Virol. 1996. Jul; 70 (7): 4849-53.

66. Claudy A.L., Tourainne J.L., Schmitt D.et al. // Thymus. 1983. V.5. P.209-222

67. Cohen J.I., Lekstrom K. Epstein-Barr virus BARF 1 protein is dispensable for B-cell transformation and inhibits alpha-interferon secretion from mononuclear cells // J. Virol. 1999 Sep; 73 (9): 7627-32.

68. Dawson C.W., George J.H., Blake S.M et al. The Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 2A augments signaling from latent membrane protein 1 // Virology. 2001 Oct 25; 289 (2): 192-207.

69. Dawson C.W., Rickinson A., Young L.S. //Nature. 1990. V.344. P.777-780.

70. Dror Y., Blachar Y., Cohen P.et al. Sistemic lupus erythematosus associated with accute Epstein-Barr virus infection // Am. J. Kidney Dis. 1998 Nov; 32(5): 825-8.

71. Eliopoulos A.G., Waites E.R., Blake S.M et al. TRAF-1 is a critical regulator of JNK signaling by the TRAF-binding domain of the Epstein-Barr virus -encoded latent infection membrane protein -1 but not CD 40 // J. Virol. 2003. Jan; 77 (2): 1316-28.

72. Epstein M.A., Barr Y.M. Cultivation in vitro of human lymphoblasts from Burkitt's malignant lymphoma // Lancet. 1964. Vol 1. P.252-253.

73. Fujino T., Shiraogawa K., Takezako S.et al. A study on maternal humoral immune responsrs to vilous trophoblast using Epstein-Barr virus // Acta. Obst. Gynaes. J. 1989. V.41. P.660-664.

74. GahnT.A., SugdenB. //J. Virol. 1995. V.69. P.2633-2636.

75. Gamalero P.C., Canestri G. Approach for the thymomegaly treatment // Minerva pediat., 1968. V.20, №11. S.605-607.

76. Gires O., Kohlhuber F., Kilger E et al. Latent membrane protein -1 of Epstein-Barr virus interacts with JAK3 and activates STAT proteins // EMBO J. 1999 Jun 1; 18(11): 3064-73.

77. Glickman J.N., Griffin B.E. // J. Virol. 1988. V.62. P.902-911.

78. Haluska F.G., Tsujimoto Y., Croce C.M. Mechanisms of chromosome translocation in B- and T-cell neoplasia // Trends Genet. 1987. 3: 11-15.

79. Henderson A., Ripley S., Heller M., Kieff E. Chromosome site for Epstein-Barr virus DNA in a Burkitt tumor cell line and in lymphocytes growth-transformed in vitro // Proc. Nat. Acad. Sci. 80: 1987-1991, 1983.

80. Henderson S., Rowe M., Gregory C et al. Induction of bcl-2 expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 protects infected B-cells from programmed cell death // Cell. 1991. Jun 28; 65 (7): 1107-15.

81. Hiemstra H.S., Schloot N.C., van Veelen P.A et al. Cytomegalovirus in autoimmunity: T-cell crossreactivity to viral antigen and autoantigen glutamic acid decarboxylase //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2001 Mar 27; 98 (7): 3988-91.

82. Higuchi M., Kieff E., Izumi K.M. The Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 putative Janus Kinase 3 (JAK 3) does not mediate JAK 3 association or activation in B-lymphoma or lymphoblastoid cell lines // J. Virol. 2002 Jan; 76 (1): 455-9.

83. Izraele V., Shirely P., Sixbey J.W. Excretion of the Epstein-Barr virus from the genital tract of men // J. Infect. Dis. 1991. V. 163. P. 1341-1343.

84. Jones C., Dun H.C., Thomas E.E.et al. Acute encephalopathy and status epilepticus, associated with human herpes virus infection // Dev. Med. Child. Neurol. 1994. V.36. P.646-650.

85. Jones R.J., Smith L.J., Dawson C.W et al. Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA1) induced cytotoxity in epithelial cells is accociated with EBNA1 degradation and processing//Virology. 2003 Sep 1; 313 (2): 663-76.

86. Kaiser C., Laux G., Eick D et al. The protooncogen c-myc is a direct target gene of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 // J. Virol. 1999 May; 73 (5): 4481-4.

87. Kang I., Quan T., Nolasco H.et al. Defective control of latent Epstein-Barr virus infection in systemic lupus erythematosus // J. Immunol. 2004 Jan 15; 172(2): 1287-1294.

88. Kawanishi M. Anti-apoptotic function of the Epstein-Barr virus LMP1 and BHRF 1 proteins//NipponRinsho. 1996 Jul; 54 (7): 1848-54.

89. Kekis P.B., Murtin C., Kunzli B.M.et al. Epstein-Barr virus-associated lympho-epitelial carcinoma in the pancreas // Pancreas. 2004 Jan; 28(1): 98102.

90. Kieff E. Epstein-Barr virus and its replication. In: Fields virology, Third edition, edited by fields B.N., Knipe D.M.and Howley P.M. Philadelphia. 1996. P.2343-2380.

91. Kitay M.K., Rowe D.T. // Virology. 1996. V.220(l). P. 91-99.

92. Labrecque L.G., Barnes D.M., Fentiman I.S., Griffin B.E. Epstein-Barr virus in epithelial cell tumors: a breast cancer study // Cancer Res. 1995 Jan.l; 55(1): 39-45.

93. Larochelle B., Flamand L., Gourde P.et al. Epstein-Barr virus infects and induces apoptosis in human neutrophils // Blood. 1988; 92: 291-299.

94. Lawrence J.B., Villnave C.A., Singer R.H. Sensitive high-resolution chromatin and chromosome mapping in situ: presence and orientation of two closely integrated copies of EBV in a lymphoma line. // Cell.52: 51-61, 1988.

95. Lee H., Minarovits J. Host-cell-dependent expression of latent Epstein-Barr virus genomes: regulation by DNA methylation // Adv Cancer Res. 2003; 89: 133-56.

96. Lee J.M., Lee K.H., Weidner M et al. Epstein-Barr virus EBNA2 blocks Nur 77-mediated apoptosis // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Sep 3; 99 (18): 1187883.

97. Lee H.P., Chang Y.S. Epstein-Barr virus latent membrane protein -1: structure and functions // J. Biomed Sci. 2003. Sep-Oct; 10 (5): 490-504.

98. Liebowitz D., Kieff E. Epstein-Barr virus // The human gerpesviruses / Ed. Bernard Roizman Sc.D.et al. New-York. 1993. P. 107-172.

99. Lin C.S., Kuo H.H., Chen J.Y. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 retards cell growth, induces p21 (WAF1) expression, and modulates p53 activity posttranslationally // Mol.Biol. 2000 Oct 13; 303 (1): 7-23.

100. Liftman A.J., Rossing M.A., Madeleine M.M.et al. Association between late age at infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus antibodies and ovarian cancer risk // Scand. J. Infect. Dis. 2003; 35(10): 728-35.

101. Lo A.K., Liu Y., Wang X.H et al. Alterations of biologic properties and gene expression in nasopharingeal epithelial cells by the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein -1 // Lab.Invest. 2003. May; 83 (5): 697-709.

102. Magrath I. Infectious mononucleosis and malignant neoplasia // Infectious mononucleosis / Eds. Schlossberg D.et al. New-York. 1989. P.143-171.

103. Mannic J.B., Cohen J.I., Birkenback M.et al. // J. Virol. 1991. V.65. P. 68266837.

104. McCann E.M., Kelly G.L., Rickinson A.b., Bell A.I. Genetic analysis of the Epstein-Barr virus coded leader protein EBNA-LP as a co-activator of EBNA 2 function // J. Gen.Virol. 2001 Dec; 82 (12): 3067079.

105. McGuire L.J., Huang D.P., Teo H.R.et al. Epstein-Barr virus genome in thymoma and thymic lymphoid hyperplasia // Amer. J. Pathol. 1988. V.131. №3. P.385-390.

106. McLaughlin K., Cruickshank M., Hollomly D et al. Idiopathic thrombocytopenia after cytomegalovirus infection in a renal transplant recipient // Am J. Kidney Dis. 1999 Jun; 33 (6): e6.

107. Mitarnum W., Saechan V., Pradutkanchana J.et al. Epstein-Barr virus-associated peripheral T-cell lymphoma with gastrointestinal tract involvement // J. Med. Assoc. Thai. 2003 Sep; 86(9); 816-28.

108. Mladenova I., Pellicano R. Infectious agent and gastric tumors. An increasing role for Epstein-Barr virus // Panminerva Med. 2003 Sep; 45(3): 183-8.

109. Munch M., Hvas J., Christensen T.et al. The implications of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis a review. // Acta. Neurol. Scand. Suppl. 1997; 169: 59-64.

110. Murray J.C., Bernini J.C., Bijou H.L et al. Infantile cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia // J. Pediatr.Hematol.Oncol. 2001 Jun-Jul; 23 (5): 318-20.

111. Nakagomi H., Dolcetti R., Bejarano M.T. The Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 (LMP-1) induces interleukin-10 production in Burkitt lymphoma lines // Int J Cancer. 1994. Apr 15; 57 (2): 240-4.

112. Niedobitek G., Meru N., Delecluse H.J. Epstein-Barr virus infection and human malignancies // Int. J. Exp. Pathol. 2001 Jun; 82(3): 149-170.

113. Odejans J.J., Van den Brule A.J., Jiwa N.M et al. BHRF 1, the Epstein-Barr virus (EBV) homoloque of the bcl-2 protooncogene is transcribed in EBV-associated B-cell lymphomas and in reactive lymphocytes // Blood. 1995 Sep 1; 86 (5): 1893-902.

114. Olson G.B., Kanaan M.N., Gersuk G.M.et al. Correlation between allergy and persistent Epstein-Barr virus infections in chronic active Epstein-Barr virus-infected patients // J. Allergy Clin. Immunol. 1986 Aug; 78(2): 308-14.

115. Palanduz A., Yieldirmark Y., Telhan L.et al. Fulminant hepatic failure and autoimmune hemolytic anemia associated with Epstein-Barr virus infection // J. Infect. 2002 Aug; 45(2): 96-8.

116. Pender M.P. Infection of autoreactive B-lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases // Trends. Immunol. 2003 Nov; 24(11): 584-8.

117. Pollock B.U., Jenson U.B., Leach C.T.et al. Risk factors for pediatric human immunodeficiency virus-related malignancy // JAMA. 2003 May 14; 289(18): 2393-9.

118. Rand M.L., Wright J.F. Virus-associated idiopathic thrombocytopenic purpura//Transfus. Sci. 1998 Sep; 19(3): 253-9.

119. Ren Q., Sato H., Murono S. Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 induces interleukln- 8 through the nuclear factor-kappa B signaling pathway in EBV-infected nasopharyngeal carcinoma cell line // Laryngoscope. 2004 May; 114 (5): 855-9.

120. Richardson C., fielding C., Rowe M., Brennan P. Epstein-Barr virus regulates STAT-1 through latent membrane protein -1 // J. Virol. 2003. Apr; 77 (7): 4439-43.

121. Roberts M.L., Cooper N.R. Activation of a ras-MAPK-dependent pathway by Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 is essential for cellular transformation // Virology. 1998. Jan 5; 240 (1): 939.

122. Robertson E.S., Lin J., Kieff E. The amino-terminal domains of Epstein-Barr virus nuclear proteins 3A, 3B and 3C interact with RBPJ (kappa) // J/ Virol. 1996 May; 70 (5): 3068-74.

123. Rosendorff A., Illanes D., David G et al. EBNA 3C coactivation with EBNA 2 requires a SUMO homology domain // J. Virol. 2004 Jan; 78 (1): 367-77.

124. Rosenow E.C., Hurley B.T. // Arch.intern. med. 1984. V.144. P/764-770.

125. Rothenberger S., Burns K., Rousseaux M et al. Ubiquitination of the Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein -1 depends on the integrity of the TRAF binding site // Oncogene. 2003. Aug 28; 22 (36): 5614-8

126. Sadler R.H., Raab-Traub N. // J. Virol. 1995. V.69(2). P.l 132-1141.

127. Sail A., Caserta S., Jolicoeur P et al. Mitogenic activity of Epstein-Barr virus-encoded BARF-1 protein // Oncogene. 2004 Jun 17; 23 (28): 4938-44.

128. Schaefer B.C., Strominger S.H. Host-cell-determined methylation of specific Epstein-Barr virus promoters regulates the choice between distinct viral latency programs // Mol Cell Biol. 1997 Jan; 17 (1): 364-77.

129. Sekigawa I., Nawata M., Seta N et al. Cytomegalovirus infection in patients with systemic lupus erythematosus // Clin.Rheumatol. 2002 Jul-Aug; 20 (4): 559-64.

130. Sheng W., Decaussin G., Ligout A et al. Malignant transformation of Epstein-Barr virus negative Acata cells by introduction of the BARF 1 gene carried by Epstein-Barr virus // J. Virol. 2003 Mar; 77 (6): 3859-65.

131. Shimakage M., Kawahara K., Sasagana T.et al. Expression of Epstein-Barr virus in Thyroid carcinoma correlates with tumor progression // Hum. Pathol. 2003 Nov; 34(11): 1170-7.

132. Sissons J.G., Bain M., Wills M.R. Latency and reactivation of human cytomegalovirus // J. Infect. 2002 Feb; 44 (2): 73-7.

133. Steinmann G.// The Human Thymus. Ed.by H. Muller-Hermelink .- Berlin ect. 1986. P.43-89.

134. Stevenson M., Volsky B., Hedenskog M.et al. Immortalization of human T-lymphocytes after transfection of Epstein-Barr virus DNA // Science. 1996. №4767. P.980-984.

135. Strannegard O., Strannegard I.L., Rystedt I. Viral Infections in atopic dermatitis // Acta. Derm. Venereol. Suppl. 1985; 114: 124-4.

136. Strockbine L.D., Cohen J.I., Farrah T et al. The Epstein-Barr virus BARF 1 gene encodes a novel, soluble colony-stimulating factor-1 receptor // J.Virol. 1998 May; 72 (5): 4015-21.

137. Taga K., Chretien B., Cherney I.et al. Interleukin 10 inhibits apoptotic cell death in infectious mononucleosis T-cells // J. Clin. Invest. 1994; 94: 251-260.

138. Tao Q., Roberson K.D. Stealth technology: how Epstein-Barr virus utilizes DNA methylation to cloak itself from immune detection // Clin immunol. 2003 Oct; 109(1): 53-63.

139. Teo C.G., Griffin B.E. Epstein-Barr virus genomes in lymphoid cells: activation in mitosis and chromosomal location // Proc. Nat. Acad. Sci. 84: 8473-8477, 1987.

140. Triantos D., Porter S.R., Scully C., Teo C.G. Oral Hairy leukoplakia: clinicopathologic features, pathogenesis, diagnosis, and clinical significance // Clin. Infect.Dis. 1997 Dec; 25 (6): 1392-6.

141. Viruses and cellular immune response. / Ed by Thomas D.B., Marcel Dekker. Inc. 1993.

142. Vockerodt M., Tesh H., Kube D. Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 activates CD25 expression in lymphoma cells involving the NF-kappa B pathway // Genes Immun. 2001 Dec; 2 (8): 433-41.

143. Vogel A., Manns M.P., Strassburg C.P. Autoimmunity and viruses // Clin. Liver Dis. 2002 Aug. V.6 №3. P.451-465.

144. Wan J., Sun L., Nendoza J. W et al. Elucidation of the C-JunN-terminal kinase pathway mediated by The Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein -1 // Mol. Cell Biol. 2004. Jan; 24 (1). 192-9.

145. Wang D., Liebowitz T., Wang F.et al. // J. Virol. 1988. V.62. P.4173-4174.

146. Webster-Cyriague J., Raab N. Transcription of Epstein-Barr virus latent cycle genes in oral hairy leukoplakia // Virology. 1998 Aug 15; 248 (1): 53-65

147. Wu H., Kapoor P., Frappier L. Separation of the DNA replication, segregation, and transcriptional activation functions of Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 //J. Virol. 2002 Mar; 76 (5): 2480-90.

148. Yang j., Deng X.Y., Gu H.H et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein -1 induces the telomerase activity in human nasopharingeal epithelial cells // Sh yan Sheng Wu Xue Bao. 2001. Sep; 34 (3): 207-11.

149. Yokogama A., Tanaka M., Matsuda G et al. Identification of major phosphorylation sites of Epstein-Barr virus nuclear antigen leader protein

150. EBNA-LP): ability of EBNA-LP to induce LMP-1 cooperatively with EBNA-2 is regulated by phosphorylation // J.Virol. 2001 Jun; 75 (11): 5119-28.

151. Zhang L., Hong K., Zhang J., Pagano J.S. Multiple signal transducers and activators of transcription are induced by EBV LMP-1 // Virology. 2004. May 20; 323 (1): 141-52.

152. Zimber U., Adldinger H., Lenoir G.M.et al. // J. Virol. 1986. V.5. P.56-66.

153. Zur Hausen A., Brink A.A., Craanen M.E et al. Unique transcription pattern of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-carrying gastric adenocarcinomas: expression of the transforming BARF-1 gene // Cancer Res. 2000 May; 60 (10): 2745-8.