Физиологические аспекты влияния углеродного наноструктурного материала "Таунит" на организм самок белых мышей и их потомство тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Горшенёва, Екатерина Борисовна

• Горшенёва, Екатерина Борисовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Горшенёва, Екатерина Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Общие сведения о наноматериалах

2.2. Оценка воздействия нанотехнологий и наноматериалов на

биообъекты окружающей среды

2.3. Характеристика влияния наноматериалов на животный организм

2.3.1. Пути проникновения в организм и основные механизмы

действия наночастиц

2.3.2. Влияние отдельных наноматериалов на ткани и органы

2.3.2.1. Особенности эффектов на организм углеродных наноматериалов

2.3.2.2. Воздействие наноматериалов на репродуктивную систему

3. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

3.1. Организация работы

3.2. Характеристика исследуемого материала

3.3. Методы исследования

3.4. Методы вариационно-статистического анализа полученных данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Дозозависимые эффекты УНМ «Таунит» на организм самок белых мышей

4.2. Анатомо-морфологические изменения у белых мышей при воздействии УНМ «Таунит»

4.2.1. Морфометрические показатели тела

4.2.2. Гистологическая картина паренхиматозных органов

4.3. Состояние периферической крови и печени мышей при поступлении

в организм УНМ «Таунит»

Стр.

4.4. Влияние УНМ «Таунит» на поведенческие реакции белых мышей

4.5. Особенности репродуктивной функции самок белых мышей

при поступлении в организм УНМ «Таунит»

4.6. Постнатальное развитие потомства первой генерации белых мышей, подвергшихся воздействию УНМ «Таунит»

4.7. Сравнительная оценка биоэффектов УНМ «Таунит» и углеродного

наноматериала другой структуры

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологические аспекты влияния углеродного наноструктурного материала "Таунит" на организм самок белых мышей и их потомство»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Развитие нанотехнологий и создание наноматериалов, являясь важнейшим направлением научно-технического прогресса будущего, в то же время ставит вопрос их взаимодействия с живым организмом. В течение последних десятилетий создано более 2000 разновидностей наноматериалов, в связи с чем возросла возможность воздействия наночастиц на животных, человека и окружающую среду (Powers, K.W. Characterization of nanoscale particles for toxicological evaluation / K.W. Powers, S.C. Brown // Toxicol. Science. - 2006. - Vol. 90, N 2. - P. 296-303; Гусев, A.A. Оценка воздействия наносодержащего материала «Таунит» на живые системы / А.А.Гусев, A.B. Емельянов, А.Г. Ткачев и др. // Сборник материалов 8-ой Международной научно-практической конференции «Экология и безопасность жизнедеятельности» - Пенза, 2008. - С. 28-29; Пиотровский, Л.Б. Будьте осторожны — следующая остановка «НАНО ЭРА» или проблема токсичности наночастиц / Л.Б. Пиотровский // Экологический вестник России. - 2008. - № 11. - С. 31). Такие антропогенные источники, как металлургическая, цементная промышленность; сгорание каменного угля, полимерных соединений, нефти, газа, дизельного топлива и другие процессы значительно увеличили содержание наночастиц в окружающей среде (Sahoo, S.K. The present and future of nanotechnology in human health care / S.K. Sahoo, S. Parveen, J.J. Panda // Nanomedicine: Nanotechnology in human health care. - 2007. - Vol.3. - P. 20-31; Иншаков, O.B. Государственная политика развития нанотехнологий: российский и зарубежный опыт / О.В. Иншаков, A.B. Фесюн. - Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2009. - 48 е.). В процессе производства наноматериалов, их транспортировки, производственных процессах, ремонте, а также утилизации объектов, содержащих наночастицы, все чаще имеет место контакт и воздействие наноматериалов на животный организм.

Общепризнано, что изменения физических свойств вещества при переходе в форму наночастиц закономерно сопровождаются изменениями его биологических эффектов. В частности, установлена существенная задержка наночастиц в легких, поскольку из-за малых размеров этих частиц, механизмы выведения их респираторной системой организма неэффективны. Показана способность наночастиц проникать через легкие в другие системы и проходить кожные барьеры; наличие у них так называемого «воспалительного потенциала» (Русаков, Н. В. Эколого-гигиенические проблемы отходов наноматериалов / Н. В. Русаков // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 20-21; Takeda, К. Health effects of nanomaterials on next generation / K. Takeda, Y. Shinkai, K. Suzuki et al. // Yakugaku Zasshi. - 2011. - Vol.131, N 2. - P. 229-236). Небольшие размеры и разнообразие их форм способствуют связыванию с нуклеиновыми кислотами и белками; встраиванию в мембраны клеток, изменяя функции биоструктур (Miyawaki, J. Toxicity of Single-Walled Carbon Nanohorns / J. Miyawaki, M. Yudasaka, T. Azami et al. // Acsnano. - 2008. - Vol.2. - P. 213-226; Сычева, Л. П. Оценка мутагенных свойств наноматериалов / Л.П. Сычева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 26-28; Gomes, S.I. Mechanisms of response to silver nanoparticles on Enchytraeus albidus (Oligochaeta): Survival, reproduction and gene expression profile / S.I. Gomes, A.M. Soares, J.J. Scott-Fordsmand, M.J. Amorim // Hazard Mater. - 2013. - Vol.15. - P. 254-255). Наличие у многих наноматериалов гидрофобных свойств и электрического заряда усиливает как процессы адсорбции на них различных веществ, так и способность проникать через барьеры организма. Важным свойством наночастиц является повышенная способность к аккумуляции, поскольку вследствие малых размеров эти вещества могут не распознаваться защитными системами организма, и, следовательно, не подвергаться биотрансформации (Cedervall, Т. Detailed identification of plasma proteins adsorbed on copolymer nanoparticles / T. Cedervall, I. Lynch, T. Berggard // Angew Chem. Int. Ed. Engl. - 2007. - Vol. 46, N 30. - P. 5754-5756; Hooper, H.L. Comparative chronic toxicity of nanoparticulate and ionic zinc to the earthworm Eisenia

veneta in a soil matrix / L.H. Hooper, K. Jurkschat, A.J. Morgan et al. // Environ. Int. -2011.-Vol. 37, N6. -P. 1111-1117).

Перечисленное свидетельствует о высокой актуальности изучения влияния наноматериалов, в том числе углеродных, на животный организм с оценкой состояния различных органов и систем, в частности, репродуктивной.

Степень разработанности темы. В настоящее время усилия исследователей сосредоточены преимущественно на изучении начальных этапов процесса взаимодействия животного организма с наночастицами: идентификации и характеристике последних на основе биологических и фармакологических эффектов, полученных на моделях животных. Изучаются пути проникновения наночастиц в организм - респираторный, чрескожный, пероральный; критические органы-мишени (легкие, кожа, сердечно-сосудистая и нервная системы); оценивается влияние наноматериалов на физиологическое состояние и исследуются специфические механизмы действия некоторых наночастиц (Радилов, A.C. Экспериментальная оценка токсичности и опасности наноразмерных материалов / A.C. Радилов, A.B. Глушкова, С.А. Дулов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 86-88; Lim, D. Oxidative stress-related РМК-1 Р38 МАРК activation as a mechanism for toxicity of silvernanoparticles to reproduction in the nematode Caenorhabditis elegans / D. Lim, J.Y. Roh, H.J. Eom et al. // Environ. Toxicol. Chem. - 2012. - Vol. 31, N 3. - P. 585592). Ведутся работы по обоснованию и разработке санитарно-гигиенических требований к содержанию наночастиц в воздухе (Малышева, А.Г. Проблемы химико-аналитических исследований при гигиенической оценке наноматериалов и нанотехнологий / А. Г. Малышева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. — С. 16-20).

В то же время, превалируют сообщения, посвященные изучению свойств наноматериалов in vitro на уровне молекул (селективная адсорбция высокомолекулярных соединений, стабилизация и изменение с их помощью активности ферментов) и клеточных культур (выявление механизмов взаимодействия с клеточной мембраной, влияние на экспрессию отдельных генов)

(Barua, S. Non-hazardous anticancerous and antibacterial colloidal 'green' silver nanoparticles / S. Barua, R. Konwarh, S. Bhattacharya et al. // Colloids Surf. В Biointerfaces. - 2013. - Vol. 105. - P. 37-42; Gomes, S.I. Mechanisms of response to silver nanoparticles on Enchytraeus albidus (Oligochaeta): Survival, reproduction and gene expression profile / S.I. Gomes, A.M. Soares, J.J. Scott-Fordsmand, M.J. Amorim // HazardMater. -2013.-Vol. 15. - P. 254-255).

Исследования эффектов различных наноматериалов на организменном уровне единичны и несистематизированы, практически отсутствуют работы по изучению влияния многостенных углеродных нанотрубок (МУНТ) на биосистемы, их фармакокинетике и фармакодинамике; не установлены четко органы-мишени, не описан генез изменений, происходящих при поступлении в организм наночастиц, механизмы развивающихся при этом компенсаторно-приспособительных реакций. В зарубежной научной литературе имеются лишь отдельные сообщения о воздействии МУНТ на репродуктивную функцию организма (Ema, М. Reproductive and developmental toxicity studies of manufactured nanomaterials / M. Ema, N. Kobayashi, M. Naya et al. // Reprod. Toxicol. - 2010. -Vol. 30, N 3. - P. 343-352; Keelan, J.A. Nanotoxicology: nanoparticles versus the placenta / J.A. Keelan // Nat. Nanotechnol. - 2011. - Vol. 6, N 5. - P. 263-264; Gao, G. Ovarian dysfunction and gene-expressed characteristics of female mice caused by long-term exposure to titanium dioxide nanoparticles / G. Gao, Y. Ze, B. Li et al. // J. Hazard Mater. - 2012. - Vol. 243. - P. 19-27), тогда как отечественные работы такого плана вообще отсутствуют.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось определение физиологических аспектов влияния углеродного наноструктурного материала (УНМ) «Таунит» (многостенных углеродных нанотрубок) на организм самок белых мышей и их потомство первого поколения при пероральном введении.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить физиологические эффекты у самок белых мышей при введении различных доз УНМ «Таунит» (дозозависимый эффект).

2. Изучить структурно-функциональные изменения систем крови, выделительной, пищеварительной, сердечно-сосудистой и иммунной у белых мышей под воздействием многостенных углеродных нанотрубок.

3. Исследовать поведенческие реакции самок белых мышей и их потомства при пероральном поступлении многостенных углеродных нанотрубок.

4. Определить влияние УНМ «Таунит» на репродуктивную функцию самок белых мышей и показатели развития их потомства первой генерации.

5. Сравнить эффекты перорального поступления УНМ «Таунит» и углеродного наноматериала другой структуры.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка физиологических эффектов УНМ «Таунит» при пероральном поступлении в животный организм. Получены новые данные о состоянии внутренних органов и систем организма; его функциональных и морфологических изменениях в условиях длительного поступления многостенных углеродных нанотрубок.

Выявлен дозозависимый эффект наноматериала «Таунит» при поступлении в организм белых мышей, проявлявшийся отклонениями массы внутренних органов; продемонстрированы реактивные изменения иммунной системы.

Впервые получены данные о влиянии УНМ «Таунит» на репродуктивную систему самок мышей, в частности, увеличении массы соответствующих органов (матки с яичниками), а также количества особей в приплоде, их морфометрических показателей; снижении смертности молодняка, числа неродивших самок и доли самцов в потомстве.

Показано отсутствие изменений в гамето- и эмбриогенезе белых мышей, постимплантационной гибели, развитии плодов и потомства первой генерации при поступлении в организм УНМ «Таунит».

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены данные о развитии компенсаторно-приспособительных реакций и морфофункциональных аспектах взаимодействия наночастиц с органами и тканями белых мышей.

Результаты опытов могут быть использованы для дальнейшего совершенствования нормативной базы по работе с наноматериалами. Они

расширяют существующие знания о воздействии на организм нанодисперсных материалов, позволяют совершенствовать подходы к гигиеническому нормированию при использовании этих веществ.

Представленные сведения позволяют разработать стратегию оптимизации действия наноразмерных веществ на животный организм.

По результатам исследования получен грант по проекту № 07-03/2012 «Состояние дисперсной фазы в водных суспензиях нанопорошков для разработки методик тестирования наноматериалов в физиологических жидкостях» в рамках проведения III Межвузовского конкурса исследовательских проектов (15.03.201215.11.2012 гг.); проект «Разработка инструкции по безопасному применению углеродного наноструктурного материала в качестве компонента дактилоскопических порошков для судебной медицины и криминалистики» получил поддержку ФГБУ «Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере» по программе «У.М.Н.И.К.» (2011-2013 гг.).

Информации, полученные в результате экспериментального исследования, используются в учебном процессе на кафедре физиологии ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина» при чтении лекций и проведении семинарских занятий. Разработан и внедрён факультативный курс лекций «Нанотехнологии и безопасность» в 10 классах МОУ СОШ № 30 г. Тамбова.

Методология и методы исследования. Методология исследования включала оценку физиологического влияния многостенных углеродных нанотрубок на организм самок белых мышей. Эксперименты проведены с соблюдением всех принципов доказательной медицины (рандомизация и формирование групп подопытных животных, обработка результатов методами вариационной статистики). Подробно методики описаны в разделе 3.3.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. УНМ «Таунит» при пероральном поступлении в организм мышей вызывает дозозависимые морфофункциональные изменения в сердечнососудистой, пищеварительной, выделительной и иммунной системах.

2. В условиях поступления УНМ «Таунит» в организм самок белой мыши на 14 сутки потенцируются процессы возбуждения, что проявляется в виде снижения порога эмоциональных реакций и увеличения количества локомоций с последующим их восстановлением и угнетением общей двигательной активности к концу 45 суток потребления наноматериала.

3. При пероральном введении УНМ «Таунит» у самок белых мышей изменяется морфофункциональное состояние репродуктивной системы (увеличиваются масса репродуктивных органов (матки с яичниками), количество особей в приплоде, морфометрические показатели потомства; снижаются количество неродивших самок, смертность молодняка и доля самцов в помете). При этом эмбриогенез и постимплантационная гибель плодов не меняются.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований определяется адекватным количеством биологических объектов, рандомизацией; корректным формированием групп экспериментальных животных и адекватными методами исследования; длительными сроками наблюдения и объективными методами вариационно-статистической обработки результатов экспериментов. Сформулированные выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненной работы.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы контроля качества природной и техногенной сред» (Тамбов, 2009); 14-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века» (Пущино, 2010); Ш-м Международном форуме по нанотехнологиям Кшпагк^есИ 2010, (Москва, 2010); 2-й Международной школе «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах. Безопасность и наномедицина» (Московская обл., 2011); У-й Международной научно-практической конференции «Современные проблемы контроля качества природной и техногенной сред» (Тамбов, 2012); 17-й Международной Пущинской школе - конференции молодых ученых (Пущино, 2013).

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Общие сведения о наноматериалах

Пусковым фактором интенсивного развития биологии наноматериалов, наблюдаемого в последние годы, явился прогресс технологий направленного получения и использования веществ и материалов в диапазоне размеров менее 100 нм (Алферов, Ж.И. За нанотехнологиями будущее. И это не обсуждается / Ж. И. Алферов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 1014). Понимание факта, что наночастицы (НЧ) и наноматериалы обладают комплексом особых физических и химических свойств, а также специфическим биологическим действием, которые могут радикально отличаться от свойств и эффектов этого же вещества в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий, дало толчок экспериментальным исследованиям влияния этих веществ на различные органы и системы животного организма (Гусев, A.A. Нанобезопасность - новое направление экологических исследований / A.A. Гусев, A.B. Емельянов // Проблемы экологии в современном мире. - Тамбов, 2008. - С. 39-41; Малышева, А.Г. Проблемы химико-аналитических исследований при гигиенической оценке наноматериалов и нанотехнологий / А. Г. Малышева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 16-20). Размеры НЧ могут быть соотнесены с размерами крупных молекул или расстояний между отдельными атомами в молекулах (Гусев, A.A. Нанобезопасность - новое направление экологических исследований / A.A. Гусев, A.B. Емельянов // Проблемы экологии в современном мире. - Тамбов, 2008. - С. 39-41). Выделяют следующие физико-химические особенности частиц вещества, таких размеров:

- увеличение химической реактивности веществ на межфазной границе высокой кривизны. Для макрочастиц (размерами порядка микрона и более) этот эффект незначителен (не превышает долей процента). Большая кривизна поверхности наночастиц и изменение топологии связи атомов на поверхности приводят к существенным сдвигам растворимости, реакционной и каталитической способности наночастиц и их компонентов;

- большая удельная поверхность наноматериалов (в расчете на единицу массы), увеличивающая их адсорбционную емкость, химическую реакционную способность и каталитические свойства. Изменение перечисленных характеристик может вызывать увеличение продукции свободных радикалов и активных форм кислорода при попадании этих веществ в организм;

- небольшие размеры и разнообразие форм наночастиц, что способствует повышению возможности их связывания с нуклеиновыми кислотами (с образованием аддуктов ДНК) и белками, встраивания в мембраны клеток, проникновения в клеточные органеллы с изменением функций биоструктур. Процессы переноса наночастиц в окружающей среде с воздушными и водными потоками, их накопление в почве и донных отложениях могут также значительно отличаться от соответствующих процессов, характерных для вещества с частицами более крупного размера;

- высокая адсорбционная активность, вследствие которой наночастицы способны поглощать на единицу своей массы во много раз больше адсорбируемых веществ, чем макроскопические дисперсии. Возможна, в частности, адсорбция на наночастицах различных контаминантов и облегчение их транспорта внутрь клетки. Многие наноматериалы обладают гидрофобными свойствами или являются электрически заряженными, что усиливает как процессы адсорбции на них различных веществ, так и их способность проникать через барьеры организма;

- высокая способность к аккумуляции. Возможно, из-за малого размера наночастицы могут не распознаваться защитными системами организма, не вызывать иммунный ответ, не подвергаются биотрансформации и не выводятся из

организма. Это ведет к их накоплению, передаче по пищевой цепи, что тем самым способствует увеличению их поступления в животный организм (Малышева, А.Г. Проблемы химико-аналитических исследований при гигиенической оценке наноматериалов и нанотехнологий / А. Г. Малышева // Гигиена и санитария. -2008. - № 6. - С. 16-20; Рахманин, Ю.А. Влияние квантовых состояний нанообъектов на биологические системы / Ю.А. Рахманин, A.A. Стехин, Г.В. Яковлева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 4-12).

Источниками НЧ могут быть действующие вулканы, лесные пожары, выветривание горных пород, микрослой океанической поверхности (Фостер, JI. Нанотехнологии. Наука, инновации, возможности / JT. Фостер. - М.: Техносфера,

2008.-352 е.).

В мире зарегистрировано и выпускается промышленностью более 1800 наименований наноматериалов (Бабкин, В. И. Государственная значимость нанотехнологий / В. И. Бабкин // Нанотехнологии. Экология. Производство. -

2009. - № 1. — С. 32—36). Согласно данным о форме и химическом составе выделяют:

- углеродные наночастицы (фуллерены, нанотрубки, графен, углеродные нанопены);

- наночастицы простых веществ (не углерода);

- наночастицы бинарных соединений;

- препараты наночастиц сложных веществ (Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 23 июля 2007 г. № 54 «О надзоре за продукцией, полученной с использованием нанотехнологий и содержащей наноматериалы» [Электронный ресурс]. URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/documents/postanov/1209/).

Выделяют следующие материалы, разработанные на основе углеродных наночастиц:

- углеродные нанотрубки (УНТ) - протяжённые цилиндрические структуры диаметром от одного до нескольких десятков нм и длиной до нескольких см.,

состоящие из одной или нескольких свёрнутых в трубку гексагональных графитовых плоскостей и заканчивающиеся обычно полусферической головкой;

- фуллерены - класс аллотропных форм углерода (другие - алмаз, карбин и графит), представляющих собой выпуклые замкнутые многогранники, составленные из чётного числа трёхкоординированных атомов углерода. По диаметру фуллерен совместим с биологическими мишенями, центрами связывания ферментов, рецепторов и везикулами, что может найти применение в биологии и медицине;

- графен - монослой атомов углерода (нанопленка), обладающий высокой подвижностью при комнатной температуре, его рассматривают как перспективный материал, потенциальный заменитель кремния в интегральных микросхемах (Gatti, A.M. Risk assessment of micro and nanoaprticles and the human health / A.M. Gatti // Chapter of Handbook of Nanostructured biomaterials and their applications ed American Scientific Publisher USA. - 2005. - Vol.12. - P. 347-369).

НЧ углерода, серебра и др. используются при создании искусственных костных имплантантов, челюстей, протезов, противозачаточных средств, перевязочных материалов для повышения их прочности и бактерицидности (Kagan, V.E. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin / V.E. Kagan, H. Bayir, A.A. Shvedova // Nanomedicine: nanotechnology, biology and medicine. - 2005. - Vol.1. - P. 313-316; Peek, L.J. Nanotechnology in vaccine de livery / L.J. Peek, C.R. Middaugh // Adv. Drug. Deliv. Rew. - 2008. - Vol. 60, N 8. -P. 915-928). Мировой объем продаж лекарств с модифицированной системой доставки с использованием наноматериалов составляет 20 % общего объема рынка фармпрепаратов (Oberdorster, G. Nanotoxicology: Am Emerging Discipline Evolving from Studies of Ultrafine Particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environmental Health Perspectives. - 2005. - Vol. 7, N 13. - P. 823839). Широкое применение находят наносенсоры для идентификации отходов химической и биотехнологической промышленности, наркотиков, боевых отравляющих веществ, взрывчатки и микроорганизмов, а также наночастичные фильтры и прочие очистные устройства, предназначенные для их удаления или

\

нейтрализации (Powers, K.W. Characterization of nanoscale particles for toxicological evaluation / K.W. Powers, S.C. Brown // Toxicol. Science. - 2006. -Vol. 90, N2. - P. 296-303).

Успешно разрабатываются и проходят испытания наноконтейнеры, состоящие из полимеров, мицелл, липосом, дендримеров, фуллеренов, гидрогелей. Внедрение лекарств в материалы, разработанные на основе наночастиц предотвращает их быстрое распространение в жидкостях и тканях организма, позволяет пролонгировать их высвобождение. Помимо этого, включение в наночастицы позволяет решить проблему плохой растворимости и повысить биодоступность лекарственного препарата (Ткачук, В.А., Конструирование наночастиц для адресной доставки терапевтических средств в клетки и их органеллы [Электронный ресурс] / В.А. Ткачук, В.П. Ширинский, Е.В. Парфенова. - URL: http: //rusnanotech08.

rusnanoforum.ru/sadm_files/disk/Docs/l/l 0/14. pdf).

В парфюмерно-косметической отрасли наночастицы используются как составная часть солнцезащитных кремов (Hofmann, Н. Supraparamagnetic nanoparticles, a multifunctional tool for medical imaging, drug and gene delivery and cancer treatment / H. Hofmann // Australian Research Council Nanotechnology Network International Conference on Nanoscience and Nanotechnology. - Brisbane, 2006-Vol.7, N 11.-P. 82-89).

В пищевой промышленности наноматериалы находят применение в фильтрах для очистки воды, при получении более легких, прочных, более термоустойчивых и обладающих антимикробным действием упаковочных материалов, при обогащении пищевых продуктов микронутриентами (Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 23 июля 2007 г. № 54 «О надзоре за продукцией, полученной с использованием нанотехнологий и содержащей наноматериалы» [Электронный ресурс]. URL: http://www.rospotrebnadzor.rU/documents/postanov/l 209/; Радилов, A.C.

Экспериментальная оценка токсичности и опасности наноразмерных материалов /

A.C. Радилов, A.B. Глушкова, C.A. Дулов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 86-89).

Наконец, в экологии прогнозируется применение нанотехнологии для снижения выбросов в различных отраслях промышленности и на транспорте, а также для производства роботов по уничтожению отходов производства, в том числе отработанного ядерного топлива. Перспективно применение нанотехнологий в аэрокосмической, военной и многих других отраслях человеческой деятельности (Гусев, A.A. Нанобезопасность - новое направление экологических исследований / A.A. Гусев, A.B. Емельянов // Проблемы экологии в современном мире. - Тамбов, 2008. - С. 39-41; Иншаков, О.В. Государственная политика развития нанотехнологий: российский и зарубежный опыт / О.В. Иншаков, A.B. Фесюн. - Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2009. - 48 е.).

Поскольку наноматериалы обладают широким спектром новых свойств, часто ещё недостаточно изученных, актуальной является постановка вопроса об их действии на организм. За рубежом исследования в этой области проводятся с начала 2000-х годов в США (под эгидой FDA), Евросоюзе (OECD, IEC, EFSA, ЕСЕТОС и др.), а также рядом международных организаций (WHO, FAO, ILSI) (Тутельян, В. А. Токсиколого-гигиенические аспекты оценки безопасности наноматериалов, используемых при производстве пищевой продукции [Электронный ресурс]. / В.А. Тутельян // ГУ НИИ питания РАМН. - М., 2010. -URL:

http://rusnanotech08.rusnanoforum.rU/sadm_files/disk/Docs/l/l 0/1 5.pdf).

Несмотря на широкую поддержку западными государствами программ развития нанотехнологий, руководство «Green Peace» обратилось к общественности и правительствам этих стран с заявлением о необходимости объявления моратория на разработку нанотехнологий до получения результатов исследований их биологических эффектов (Уйба, В.В. Разработка медико -биологического обеспечения безопасности в области нанотехнологий [Электронный ресурс] /В.В.Уйба // URL: http:// rusnanotech08. rusnanoforum.ru/sadm_files/disk/Docs/1/7/14.pdf; Иншаков, O.B.

Нанотрансформация товаров / О.В. Иншаков, А.Р. Яковлев. - Волгоград : Изд-во ВолГУ, 2009. - 32 е.).

2.2. Оценка воздействия нанотехнологий и наноматериалов на биообъекты окружающей среды

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что наноматериалы, обладающие иными физико-химическими свойствами и биологическим действием по сравнению с традиционными аналогами, следует отнести к новым видам материалов и продукции. Однако, для большинства из них гигиеническая характеристика либо отсутствует, либо представлена ограниченным числом тестов, методология выполнения и результаты которых зачастую несопоставимы. В то же время, многие специалисты сходятся во мнении, что такого рода данные должны основываться на результатах, полученных при выполнении большого объема исследований in vitro и in vivo, включая длительные эксперименты на животных (Радилов, A.C. Экспериментальная оценка токсичности и опасности наноразмерных материалов / A.C. Радилов, A.B. Глушкова, С.А. Дулов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 86-89; Онищенко, Г.Г. Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия населения в условиях расширенного использования наноматериалов и нанотехнологий / Г. Г. Онищенко // Гигиена и санитария. - 2010. — № 2. - С. 4-7). При этом ежегодное увеличение номенклатуры наноматериалов, производимых промышленностью, делает практически невозможным получение в ближайшие годы исчерпывающих данных о биологических эффектах всех важнейших наноматериалов, поскольку для этого потребовалось бы привлечение неприемлемо огромных трудозатрат и материальных ресурсов (Онищенко, Г.Г. Постановление Главного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горшенёва, Екатерина Борисовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2005. - 832 с.

2. ГОСТ Р. 53434-2009 Принципы надлежащей лабораторной практики //М.: Стандартинформ. -2010.

3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. №708н «Правила лабораторной практики». Зарегистрирован в Минюсте РФ 13 октября 2010 г. Регистрационный №18713.

4. Айламазян, Э.К. Репродуктивное здоровье женщины как критерий биоэкологической оценки окружающей среды / Э.К. Айламазян, Т.В. Беляева, Е.Г. Виноградова, И.А. Шутова // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1997. -№ 3.- С. 72-78.

5. Алиева, H.A. Особенности репродуктивного здоровья девушек-подростков с ожирением различного генеза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук / H.A. Алиева - Волгоград, 2007. - 22 с.

6. Алферов, Ж.И. За нанотехнологиями будущее. И это не обсуждается / Ж. И. Алферов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 10-14.

7. Бабкин, В. И. Государственная значимость нанотехнологий / В. И. Бабкин // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 32-36.

8. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Джозеф П.Хьюстон. - М.: Высш.шк., 1991. -399 с.

9. Геодакян, В. А. Дифференциальная смертность и норма реакции мужского и женского пола / В.А. Геодакян // Журн. общ. Биологии. - 1974. - Т.35, №3 - С. 376-385.

10. Григорьева, Е.Е. Резервы оптимизации репродуктивного здоровья в современных социально-экономических условиях крупного промышленного города: Автореф. дисс. ... доктора мед. наук / Е.Е. Григорьева. - М., 2007. - 38 с.

11. Горшенёва, Е.Б. Углеродный наноструктурный материал -перспективный вектор доставки лекарственных препаратов меняет некоторые функциональные показатели самок Mus musculus L. при пероральном введении / Е.Б. Горшенёва, А.А. Гусев, С.В. Шутова, А.В. Емельянов, А.Г. Ткачев // Вестник тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - Тамбов, 2011.-Т. 16. -№ 1.-С. 273-277.

12. Гусев, А.А. Влияние углеродного наноструктурного материала на мышей / А.А. Гусев, С.В. Шутова, А.П. Поздняков, Э.М. Османов, А.Г. Ткачев, А.В. Емельянов, А.В. Зрютина, Е.Б. Панина, И.А. Полякова // Биология-наука XXI века / Материалы 14-й Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых. - Пущино, 2010,- С. 24

13. Гусев, А.А. Влияние углеродных нанотрубок на ранние стадии онтогенеза мышей (Mus Domestica Linnaeus, 1758) / А.А. Гусев, А.В. Емельянов, С.В. Шутова, А.Г. Ткачев, А.П. Поздняков, Э.М. Османов, А.В. Зрютина, Е.Б. Панина // Современные проблемы контроля качества природной и техногенной сред / Материалы Всероссийской научно-практической конференции,- Тамбов, 2009,- С. 78-79

14. Гусев, А.А. Нанобезопасность - новое направление экологических исследований / А.А. Гусев, А.В. Емельянов // Проблемы экологии в современном мире. - Тамбов, 2008. - С. 39-41.

15. Гусев, А.А. Оценка воздействия наносодержащего материала «Таунит» на живые системы / А.А.Гусев, А.В. Емельянов, А.Г. Ткачев и др. // Сборник материалов 8-й Международной научно-практической конференции «Экология и безопасность жизнедеятельности». - Пенза, 2008. - С. 28-29.

16. Гусев, A.A. Половые различия физиологического эффекта углеродного наноструктурного материала - перспективного носителя лекарственных препаратов в эксперименте на лабораторных мышах / A.A. Гусев, И.А. Полякова, Е.Б. Горшенёва, А.Г. Ткачев, A.B. Емельянов, С.В. Шутова, О.Н. Зайцева, A.B. Федоров, Т.В. Васильева // Научные ведомости Белогородского государственного университета. Серия: Естественные науки. - Белгород, 2010. - Т. 21. -№ 13 - С. 107-112.

17. Гусев, A.A. Предварительные результаты комплексного биотестирования углеродного наноматериала - перспективного носителя лекарственных препаратов / A.A. Гусев, О.Н. Зайцева, И.А. Полякова, Е.Б. Горшенёва // Вестник тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - Тамбов, 2010. - Т. 15, № 5 - С. 1538-1541.

18. Джатдоева, Ф.А. Проблемы репродуктивного здоровья россиян / Ф.А. Джатдоева // Мать и Дитя: Материалы VIII Рос. форума. - М., 2006. - С. 624325.

19. Жолдакова, З.И. Общие и специфические аспекты токсических свойств наночастиц и других химических веществ с позиций классической токсикологии / З.И. Жолдакова, О.О. Синицына, Н.В. Харчевникова // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 12-16.

20. Жорник, Е.В. Роль TNFa и NFkB в трансдукции генотоксического сигнала в лимфоцитах человека в ответ на действие углеродных наночастиц / Е.В. Жорник, JT.A. Баранова // Матер, конф. «Рецепция и внутриклеточная сигнализация». - Пущино, 2007. - С. 306-308.

21. Израйлет, JI. И. Модификация бромсульфалеиновой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс / Л.И. Израйлет, В.Н. Соминский, Т.Н. Шибаева // Гигиена и санитария. - 1976. - №. 3. - С. 59-61.

22. Иншаков, О.В. Государственная политика развития нанотехнологий: российский и зарубежный опыт / О.В. Иншаков, A.B. Фесюн. - Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2009. - 48 с.

23. Иншаков, O.B. Нанотрансформация товаров / O.B. Иншаков, А.Р. Яковлев. - Волгоград : Изд-во ВолГУ, 2009. - 32 с.

24. Кац, Е.А. Фуллерены, углеродные нанотрубки и нанокластеры: Родословная форм и идей / Е.А. Кац. - М. : Изд-во ЛКИ, 2008. - 296 с.

25. Коломейцев, М.Г. Проблемы и перспективы развития репродуктивного образования в системе здоровьесбережения молодежи в России / М.Г. Коломейцев // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - № 2. - С.83-92.

26. Коросов, A.B. Компьютерная обработка биологических данных / A.B. Коросов - Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2007 - 76 с.

27. Крутько, В.Н. Проблема оценки рисков нанотехнологий: методологические аспекты. / В.Н. Крутько, Е.В. Пуцилло // Вестник РУДН. Сер. Экол. и. безопас. жизнедеят. - 2008. - № 4. - С. 55-61.

28. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России / В.И. Кулаков. // Гинекология. - 2007 - Т. 9 - № 1 - С. 7-9.

29. Курляндский, Б.А. Обшая токсикология / Б.А. Курляндский, В.А. Филова. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.

30. Кэттайл, В. М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кэттайл, P.A. Арки. - СПб.: Невский диалект, 2001. - 336 с.

31. Малышева, А.Г. Проблемы химико-аналитических исследований при гигиенической оценке наноматериалов и нанотехнологий / А. Г. Малышева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 16-20.

32. Медведева, И.Б. Оценка репродуктивного потенциала девочек-подростков / И.Б. Медведева // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -2009.-С. 153-154.

33. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / В.В. Меньшиков. - М.: Медицина, 1987. — 368 с.

34. Навасардян-Самыкина, Е.В. Репродуктивное здоровье и состояние фетоплацентарной системы женщин крупного промышленного города: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Е.В. Навасардян-Самыкина. - М., 2003. - 26 с.

35. Насибуллаев, Ш.К. Фуллерены, их производные и нанотрубки [Электронный ресурс]. URL: http://originweb.info/education/chemistry/fullerenes6.html (дата обращения: 22.02.2011)

36. Онищенко Г.Г. Концепция токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения наноматериалов /Г.Г. Онищенко, Б.Г.Битько, В.И.Покровский, А.И.Потапов [2007 Электронный ресурс]: http://www. nanonewsnet.ru/ blog/nikst/kontseptsiya-toksikologicheskikh-issledovanii-nanomaterialov.

37. Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 23 июля 2007 г. N 54 «О надзоре за продукцией, полученной с использованием нанотехнологий и содержащей наноматериалы» [Электронный ресурс]. URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/documents/postanov/1209/.

38. Онищенко, Г.Г. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 31 октября 2007 г. N 79 «Об утверждении Концепции токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения наноматериалов» [Электронный ресурс]. URL: http://www.infosait.ru/norma_doc/51/51942/index.htm.

39. Онищенко, Г.Г. Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия населения в условиях расширенного использования наноматериалов и нанотехнологий / Г. Г. Онищенко // Гигиена и санитария. -2010,-№2.-С. 4-7.

40. Пиотровский, Л.Б. Будьте осторожны — следующая остановка «НАНО ЭРА» или проблема токсичности наночастиц / Л.Б. Пиотровский // Экологический вестник России. - 2008. - № 11. - С. 31.

41. Плохинский, H.A. Биометрия / H.A. Плохинский - М.: Издательство МГУ, 1970.-367 с.

42. Покропивный, B.B. Новые наноформы углерода и нитрида бора / В.В. Покропивный, A.J1. Ивановский // Успехи химии. - 2008. - Т.77, № 10. -С.897-992.

43. Проданчук, Н.Г. Нанотоксикология: состояние и перспективы исследования [Электронный ресурс] / Н.Г. Проданчук, Г.М. Балан // URL: http://www.medved.kiev.uaAVebJournals/Arhiv/Toxicology/2009/3-4_09/str04.pdf.

44. Пузырь, А.П. Воздействие детонационных наноалмазов in vitro и in vivo на биологические объекты / А.П. Пузырь, B.C. Бондарь // Сложные системы в экстремальных условиях: Материалы 12 Международного симпозиума -Красноярск, 2005. - С. 229-240.

45. Пузырь, А.П. Адсорбция афлатоксина В1 наноалмазами детонационного синтеза / А.П. Пузырь, К.В. Пуртов, O.A. Шендерова // Докл. РАН. - 2007. - Т.417, № 1. - С. 117-120.

46. Радилов, A.C. Экспериментальная оценка токсичности и опасности наноразмерных материалов / A.C. Радилов, A.B. Глушкова, С.А. Дулов // Нанотехнологии. Экология. Производство. - 2009. - № 1. - С. 86-89.

47. Рахманин, Ю.А. Влияние квантовых состояний нанообъектов на биологические системы / Ю.А. Рахманин, A.A. Стехин, Г.В. Яковлева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 4-12.

48. Решение Пленума Научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития РФ «Актуализирование проблемы здоровья человека и среды его обитания и пути их решения» [Электронный ресурс] / Ю.А. Рахманин. - Москва. - 2011 - URL: http://www.sysin.rn/assets/files/plenum2011 .pdf.

49. Решение Пленума Научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития РФ «Методологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологий (нановолны, частицы, структуры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды» // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 88.

50. Русаков, Н. В. Эколого-гигиенические проблемы отходов наноматериалов / Н. В. Русаков // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 20-21.

51. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии/ J1.H. Сернов, В.В.Гацура. - М.: ВНЦ БАВ, 2000. - 352 с.

52. Сивочалова, О.В. Медико-экологические аспекты проблемы охраны репродуктивного здоровья работающих России / О.В.Сивочалова, Г.К. Радионова // Медицина труда и промышленная экология. - 1999. - № 3. - С. 1-5.

53. Сперанский, С. В. Определение суммационно-порогового показателя при различных формах токсикологического эксперимента: методические рекомендации / С.В. Сперанский. - Новосибирск, 1975. - 25 с.

54. Степанова, О.И. Метод взятия крови из малой подкожной вены голени у мышей / О.И. Степанова// Биомедицина. - 2006. - №2. - С. 137-139.

55. Сычева, JI. П. Оценка мутагенных свойств наноматериалов / Л.П. Сычева // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 26-28.

56. Ткачев, А.Г. Аппаратура и методы синтеза твердотельных наноструктур: монография / А.Г. Ткачев, И.В. Золотухин. - М.: Машиностроение, 2007. - 316 с.

57. Ткачук, В.А., Конструирование наночастиц для адресной доставки терапевтических средств в клетки и их органеллы [Электронный ресурс] / В.А. Ткачук, В.П. Ширинский, Е.В. Парфенова. - URL: http: //rusnanotech08. rusnanoforum.ru/sadm_files/disk/Docs/l/l 0/14.pdf.

58. Трусов, Л.А. Поведение углеродных нанотрубок в живых клетках [Электронный ресурс] /Л. А. Трусов // URL: http: //www.nanometer.ru /2007/12/04/ carbon_nanotube_5319.html.

59. Тутельян, В.А. Токсиколого-гигиенические аспекты оценки безопасности наноматериалов, используемых при производстве пищевой продукции [Электронный ресурс]. / В.А. Тутельян // ГУ НИИ питания РАМН. -М., 2010. - URL: http://rusnanotech08.rusnanoforum.ru/sadm_files/disk/Docs/! /10/15.pdf (дата обращения: 12.03.2010).

60. Убогов, А.Ю. Углеродные нанотрубки как фактор развития воспалительного процесса в печени мышей / А.Ю. Убогов, И.А. Полякова, А.А. Гусев, Е.Б. Горшенёва, А.Г. Ткачев // Вестник тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. Т. 16, № 5- Тамбов, 2011.- С. 1338-1343.

61. Уйба, В.В. Разработка медико-биологического обеспечения безопасности в области нанотехнологий [Электронный ресурс] /В.В.Уйба // URL: http:// rusnanotech08. rusnanoforum.ru/sadm_files/disk/Docs/l/7/14.pdf (дата обращения: 10.03.2010).

62. Фостер, J1. Нанотехнологии. Наука, инновации, возможности / J1. Фостер. - М.: Техносфера, 2008. - 352 с.

63. Холоденко, В.П. Биобезопасность наноматериалов и нанотехнологий [Электронный ресурс] / В.П. Холоденко, В.А. Чугунов, Е.Н. Кобзев, И.А. Дятлов // URL: http://rusnanotech08.rusnanoforum.rU/sadm_files/disk/Docs/2/l 0/10%20(56).pdf (дата обращения: 11.03.2010).

64. Чекман, I.C., Карбонов! нанотрубки: методи отримання та перспективи застосування в медицин! / I.C. Чекман, О.В. Швець, О.О. Нагорна // Украшський медичний часопис. - 2008. - № 3/65. - С. 86-93.

65. Шварц, С.С. Метод морфофизиологических индикаторов в экологии наземных позвоночных / С.С. Шварц, B.C. Смирнов, JT.H. Добринский // Тр. Ин-та экологии растений и животных. УФАН СССР. - 1968. - Вып. 58. - С. 386 -390.

66. Alt, V. An in vitro assessment of the antibacterial properties and cytotoxicity of nanoparticulate silver bone cement / V. Alt, T. Bechert, P. Steinrucke // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25. - P. 4383-4391.

67. Barlow, P.Y. Serum exposed to nanoparticle carbon black displays increased potential to induce macrophage migration / P.Y. Barlow, K. Donaldson // Toxicol. Lett. -2005. - Vol.155, N 3. - P.397-401.

68. Barua, S. Non-hazardous anticancerous and antibacterial colloidal 'green' silver nanoparticles / S. Barua, R. Konwarh, S. Bhattacharya et al. // Colloids Surf. В Biointerfaces. -2013. - Vol.105. - P. 37-42.

69. Bermudez, E. Pulmonary responses of mice, rats, and hamsters to subchronic inhalation of ultrafine titanium dioxide particles / E. Bermudez, J.B. Mangum, B.A. Wong // Toxicol. Sci. - 2004. - Vol.77. - P. 347-357.

70. Blum, J.L. Cadmium associated with inhaled cadmium oxide nanoparticles impacts fetal and neonatal development and growth / J.L. Blum, J.Q. Xiong, C. Hoffman, J.T. Zelikoff // Toxicol. Sci. - 2012. - Vol.126 (2). - P.478-486.

71. Boisen, A.M. NanoTIO(2) (UV-Titan) does not induce ESTR mutations in the germline of prenatally exposed female mice / A.M.Boisen, T. Shipley, P. Jackson et al. //Part. Fibre Toxicol. - 2012. - Vol. 9. - P.9-19.

72. Borm, P.J.A. Toxicological hazards of inhaled nanoparticles potential implications for drug de livery / P.J.A Borm, W. Kreylin // J. Nanosci. Nanotech. -2004.-Vol. 4, N6. - P. 1-11.

73. Bottini, M. Biomedical platforms based on composite nanomaterials and cellular toxicity / M. Bottini, A. Magrini // J. Phys. Conf. Ser. - 2007. - Vol.61. - P. 95-98.

74. Boxall Alistair, B.A. Assessing environmental exposure to engineered nanoparticles / B.A. Alistai Boxall // ICP Inf. Newslett. - 2007. - Vol. 32, N 2. -P.1262-1264.

75. Braydich Stolle, L. In vitro toxicity of nanoparticles in mammalian germline stem cells / L. Braydich Stolle, Saber Hussain // Toxicol. Sci. - 2005. - Vol. 88, N2. - P.412-419.

76. Campagnolo, L. Physico-chemical properties mediating reproductive and developmental toxicity of engineered nanomaterials / L. Campagnolo, M. Massimiani, A. Magrini et al. // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol.19 (26). - P.4488-4494.

77. Cedervall, T. Detailed identification of plasma proteins adsorbed on copolymer nanoparticles / T. Cedervall, I. Lynch, T. Berggard // Angew Chem. Int. Ed. Engl. - 2007. - Vol.46 (30). - P.5754-5756.

78. Chen, H.W. Titanium dioxide nanoparticles induse emphysema like lung injury in mice / H.W. Chen, S.F. Su, C.T Chien, W.H. Lin // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - P.2393-2395.

79. Chen, Z. Acute toxicological affects of copper nanoparticles in vivo / Z. Chen, H. Meng, G. Hing // J. Phys. Chem. Toxicol. Lett. - 2006. - Vol. 163. - P. 109120.

80. Chin, Wing Lam. Pulmonary toxicity of single wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation / ChinWing Lam, J.T. James, R. McCluskey//Toxicol. Science. - 2006.-Vol.77. -P.126-134.

81. Chlopek, J. In vitro studies of carbon nanotubes biocompatibility / J. Chlopek, B. Czajkowska// Carbon. - 2006. - Vol. 44, N6. - P. 1106-1111.

82. Donaldson, K. Carbon nanotubes: A review of their properties in relation to pulmonary toxicology and workplace safety / K. Donaldson, R. Aitken // Toxicol. Science. - 2006. - Vol. 92, N 1. - P. 5-22.

83. Dreher Kevin, L. Health and environmental impact of nanotechnology: Toxicological assessment of manufactured nanoparticles / Kevin L. Dreher // Toxicol. Science. - 2004. - Vol. 77, № 1. - P.3-5.

84. Driscoll, K.E. Pulmonary response to silica or titanium dioxide: inflammatory cells, alveolar macrophage-derived cytokines, and histopathology / K.E. Driscoll, R.C. Lindenschmidt, J.K. Maurer // AM. J. Repair. Cell Mol. Bio. - 1990. -Vol.2. - P. 381-390.

85. Dutta, D. Adsorbed proteins influence biological activity and moleculer targeting of nanomaterials / D. Dutta, S.K. Sundaram, J.G. Teeguarden, B.J. Riley // Toxicol Sci. - 2007. - Vol.100 (1). - P. 303-315.

86. Elder, A.C.P. Pulmonary inflammatory response to inhaled ultrafine particles is modified by age, ozone exposure, and bacterial toxin / A.C.P Elder, R. Gelein, J.N. Finkelstein et al. //Inhal Toxicol. - 2000. - Vol. 12, N4. - P. 227-246.

87. Ema, M. Reproductive and developmental toxicity studies of manufactured nanomaterials / M. Ema, N. Kobayashi, M. Naya et al. // Reprod. Toxicol. - 2010. -Vol.30, N3,-P. 343-352.

88. Festing, M.F.W. Fifty years after Russell and Burch, toxicologists continue to ignore genetic variation in their test animals / M.F.W. Festing // ATLA. -2009.-Vol. 37.-P. 1-5.

89. Fischer, H.C. Nanotoxicity: the growing need for in vivo study / H.C. Fischer, W.C. Chan // Curr. Opin. Biotechnol. - 2007. - Vol.18(6). - P.565-571.

90. Flahaut, E. Study nanocytotoxicity of CCVD carbon nanotubes / E. Flahaut, M.C. Durriu // J. Mater. Sci. - 2006. - Vol. 41, N 8. - P. 2411-2416.

91. Gao, G. Titanium dioxide nanoparticle-induced testicular damage, spermatogenesis suppression, and gene expression alterations in male mice / G. Gao, Y. Ze, X. Zhao et al. // J. Hazard Mater. - 2013. - Vol.15. - P. 258-259.

92. Gao, G. Toxicity of Silver and Titanium Dioxide Nanoparticle Suspensions to the Aquatic Invertebrate, Daphnia magna / G. Gao, Y. Ze, X. Zhao et al. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 2013. - Vol.91, N1. - P. 76-82.

93. Gao, G. Ovarian dysfunction and gene-expressed characteristics of female mice caused by long-term exposure to titanium dioxide nanoparticles / G. Gao, Y. Ze, B.Li et al. //J. Hazard Mater. - 2012.-Vol.243. - P. 19-27.

94. Gao, J. Polyhydroxy fullerenes (fullerols or fullerenols): beneficial effects on growth and lifespan in diverse biological models / J. Gao, Y. Wang, K. Folta et al. // PLoSOne. - 2011.-Vol.6, N5.-P. 19976.

95. Gao, X. Effects of developmental exposure to Ti02 nanoparticles on synaptic plasticity in hippocampal dentate gyrus area: an in vivo study in anesthetized rats / X. Gao, S. Yin, M. Tang et al. // Biol. Trace Elem. Res. - 2011. - Vol. 143, N 3 - P.1616-1628.

96. Garcon, G. Dunkerque City air pollution particulate matter — induced cytotoxicity, oxidative stress and inflammation in human epithelial lung cells / G. Garcon, Z. Dagher // Toxicol, in vitro. - 2006. - Vol. 20, N 4. - P. 519-529.

97. Gatti, A.M. Detection of micro and nanosized biocompatible particles in blood / A.M. Gatti, M. Montana//J. Mat. Sci. Mat in Med. - 2004. - Vol.15, N4. -P. 469-472.

98. Gatti, A.M. Risk assessment of micro and nanoaprticles and the human health / A.M. Gatti // Chapter of Handbook of Nanostructured biomaterials and their applications ed American Scientific Publisher USA. - 2005. - Vol.12. - P. 347-369.

99. Gomes, S.I. Mechanisms of response to silver nanoparticles on Enchytraeus albidus (Oligochaeta): Survival, reproduction and gene expression profile / S.I. Gomes, A.M. Soares, J.J. Scott-Fordsmand, M.J. Amorim // Hazard Mater. -2013.-Vol. 15.-P. 254-255

100. Gras, S.L. Functionalized amyloid fibrils for bionanotechnology / S.L Gras, A.M. Squires, C.M. Dobson // Australian Research Council Nanotechnology Network International Conference on Nanoscience and Nanotechnology. - Brisbane, 2006.-Vol.11, N4. - P. 369-372

101. Gromadzka-Ostrowska, J. Silver nanoparticles effects on epididymal sperm in rats / J. Gromadzka-Ostrowska, K. Dziendzikowska, A. Lankoff et al. // Toxicol. Lett. - 2012. - Vol.214, N 3. - P. 251-258.

102. Hofmann, H. Supraparamagnetic nanoparticles, a multifunctional tool for medical imaging, drug and gene delivery and cancer treatment / H. Hofmann // Australian Research Council Nanotechnology Network International Conference on Nanoscience and Nanotechnology. - Brisbane, 2006.

103. Holsapple, M.P. Toxicological and safety evaluation of nanomaterials / M.P. Holsapple, H.W. Farland//Toxicol. Science. - 2005. - Vol. 88, № 1. -P.12-17.

104. Hong, J.S. Combined repeated-dose toxicity study of silver nanoparticles with thereproduction/developmental toxicity screening test [Электронный ресурс] / J.S. Hong, S. Kim, S.H. Lee et al. // URL: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/17435390.2013.857734).

105. Hooper, H.L. Comparative chronic toxicity of nanoparticulate and ionic zinc to the earthworm Eisenia veneta in a soil matrix / L.H. Hooper, K. Jurkschat, A.J. Morgan et al. // Environ. Int. - 2011. - Vol.37, N 6. - P. 1111-1117.

106. Hsu, P.C. Quantum dot nanoparticles affect the reproductive system of Caenorhabditis elegans / P.C. Hsu, M. O'Callaghan, N. Al-Salim, M.R. Hurst // Environ. Toxicol. Chem. - 2012. - Vol.31, N 10. - P. 2366-2374.

107. Huczko, A. Pulmonary toxicity of ID nanocarbon nanomaterials / A. Huczko, H. Lange, M. Bystzzejewski // Fuller Nanotub. Car. - 2005. - Vol. 13. - P. 141-145.

108. Huczko, A. Carbon nanotubes: experimental evidence for a null risk of skin irritation and allergy / A. Huczko, A. Lange//Fullerene Sci. Tech. - 2001. - Vol. 9 (2). - P.247-250.

109. Hussain, S.M. The interaction of manganese nanoparticles with PC 12 cells induces dopamine depletion / S.M. Hussain, A.K. Jovorina//Toxicol. Science. - 2006. -Vol. 92, N2.-P. 456-463.

110. Hussain, S.M. In vitro toxicity of nanoparticles in BRL3A rat liver cells / S.M. Hussain, K.L. Hess//Toxicol, in vitro. - 2005. - Vol. 19, №7. - P. 975-983.

111. Injac, R. Protective effects of fullerenol C60(OH)24 against doxorubicin-induced cardiotoxicity and hepatotoxicity in rats with colorectal cancer / R. Injac, M. Perse, N. Cerne et al. // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30, N 6. - P. 1184-1196.

112. Jia, G. Cytotoxicity of carbon nanoma terials: singlewall nanotube, and fullerene / G. Jia, H. Wang, L Yan // Environ. Sci. Technol. - 2005. - Vol. 39. - P. 1378-1380.

113. Jiang, Wen. Nanoparticles - mediated cellular response in size - dependent /Wen Jiang, B.Y.S Kim// Nanotechnol. - 2008. - Vol. 3. - P. 145-150.

114. Juch, H. Nanomaterial interference with early human placenta: Sophisticated matter meets sophisticated tissues // H. Juch, L. Nikitina, P. Debbage et al. // Reprod. Toxicol. - 2013. - Jun 7. (Epub ahead of print)

115. Kabanov, A.V. Polymer genomics: an insight into pharmacology and toxicology of nanomedicines / A.V. Kabanov // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2006. -Vol.58 (15). - P.1597- 1621.

116. Kadar, E. The influence of engineered Fe(2)0(3) nanoparticles and soluble (FeCl(3)) iron on the developmental toxicity caused by CO(2)-induced seawater

acidification / E. Kadar, F. Simmance, 0. Martin // Environ. Pollut. - 2010. - Vol.158 (12). - P. 3490-3497.

117. Kagan, V.E. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin / V.E. Kagan, H. Bayir, A.A. Shvedova // Nanomedicine: nanotechnology, biology and medicine. - 2005. - Vol.1. - P. 313-316.

118. Kane Ravi, S. Nanobiotechnology: Protein - nanomaterial interactions / Ravi S. Kane, Abraham D. Strook // Biotechnol. Progr. - 2007. - Vol. 23, N 2. - P. 316-319.

119. Karluss, T. Research strategies for safety evaluation for safety evaluation for nanomaterials /T. Karluss, P. Aquar//Toxicol. Science. - 2006. - Vol. 92, N1. -P. 23-32.

120. Kashiwada, Shosaku. Distribution of nanoparticles in the seethrough medaka / Shosaku Kashiwada // Environ. Health Perspect. - 2006. - Vol. 11. - P. 1697-1702.

121. Keelan, J.A. Nanotoxicology: nanoparticles versus the placenta / J.A. Keelan //Nat. Nanotechnol. - 2011. - Vol.6, N 5. - P. 263-264.

122. Kim, J.E. Magnetic nanoparticles: an update of application for drug delivery and possible toxic effects // J.E. Kim, J.Y. Shin, M.H. Cho // Arch. Toxicol. -2012. -Vol. 86, N 5. -P. 685-700.

123. Knirsch, W. Nanoparticulate vanadium oxide potentiated vanadium toxicity in human lung cells / W. Knirsch, K. Kern, C. Schleh, C. Adelhelm // Environ. Sci Technol. - 2006. - Vol. 41 (1). - P. 331-336.

124. Kool, P.L. Chronic toxicity of ZnO nanoparticles, non-nano ZnO and ZnC12 to Folsomia Candida (Collembola) in relation to bioavailability in soil // P.L. Kool, M.D. Ortiz, C.A. Van Gestel // Environ. Pollut. - 2011. - Vol.159 (10). - P. 2713-2719.

125. Kostarelos, K. The long and short of carbon nanotube toxicity // Nature Biotechnology. - 2008. - Vol. 26. - P. 774-776.

126. Kumar, V. Evaluating the toxicity of selected types of nanochemicals / V. Kumar, A. Kumari, P. Guleria, S. Yadav // Rev. Environ. Contam. Toxicol. — 2012. — Vol.215 (39).-P. 21.

127. Kulvietis, V. Transport of nanoparticles through the placental barrier /V. Kulvietis, V. Zalgeviciene, J. Didziapetriene, R. Rotomskis // Tohoku J. Exp. Med. -2011. - Vol. 225 (4). - P. 225-234.

128. Lacerda, L. Carbon nanotubes as Nanomedicines: from toxicology to pharmacology / L. Lacerda, A. Bianco, M. Prato // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2006. -Vol. 58 (14). - P. 1460-1470.

129. Leroux, J.C. Injectable nanocarriers for biodetoxification // J. C. Leroux // Nature Nanotechnol. - 2007. - Vol.2, N11. - P. 679-684.

130. Li, J. Comparative study on the acute pulmonary toxicity induced by 3 and 20 nm Ti02 primary particles in mice / J. Li, Q. Li, J. Xu, J. Li // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 24. - P. 239-244.

131. Li, N. Ultrafine particulate pollutants induce oxidative stress and mitochondrial damage / N. Li, C. Sioutas, A. Cho, D. Schmitz // Environ. Health Perspec. - 2003. - Vol. 111. - P. 455-459.

132. Li, Y. Molecular control of Ti02-NPs toxicity formation at predicted environmental relevant concentrations by Mn-SODs proteins / Y. Li, W. Wang, Q. Wu etal. //PLoSOne. - 2012. - Vol. 7 (9). - P. 44688.

133. Lipin, D.L. Processing and in vitro assembly of virus like particles / D.L. Lipin, Y.P. Chuan, M. Neibert et al. // Australian Research Council Nanotechnology Network International Conference on Nanoscience and Nanotechnology. - Brisbane, 2006.

134. Lim, D. Oxidative stress-related PMK-1 P38 MAPK activation as a mechanism for toxicity of silvernanoparticles to reproduction in the nematode Caenorhabditis elegans / D. Lim, J.Y. Roh, H.J. Eom et al. // Environ. Toxicol. Chem. -2012.-Vol. 31 (3).-P. 585-592.

135. Lok, C.N. Silver nanoparticles partial oxidation and antibacterial activities / C.N. Lok, C.M. Ho // J. Biol. Inorg. Chem. - 2007. - Vol. 12 (4).- P. 527-534.

136. Lynch, I. The nanoparticle-protein complex as a biological entity; a complex fluids surface science challenge for the 21 st century /1. Lynch, T. Cedervall, M. Lundqvist // Adv Colloid Interface Sci. - 2007. - Vol. 31. - P. 167-174.

137. Lynch, I. Protein - nanoparticle interactions / I. Lynch, K.A. Dawson // Nanotoday. - 2008. - Vol. 3 (1-2). - P. 40-48.

138. Magrez, A. Cellular toxicity of carbon — based nanomaterials / A. Magrez, S. Kasas //Nano Lett. - 2005. - Vol.6. - P. 1112-1125.

139. Maxvell, G. Assuring consumer safety without animal testing: a feasibility case study for skin sensitization / G. Maxvell, M. Aleksic, A. Aptula et al. // ATLA. - 2008. - Vol. 36. - P. 557-568.

140. Menezes, V. Nan op articulate drug delivery in pregnancy: placental passage and fetal exposure // V. Menezes, A. Malek, J.A. Keelan // Curr. Pharm. Biotechnol. -2011. -Vol.12 (5).-P. 731-742.

141. Meng, H. Ultrahigh reactivity provokes nanotoxicity: Explanation of oral toxicity of nanocopper particles / H. Meng, Z. Chen, G. Xing, C. Yuan et al. // Toxicology Letters. -2007. - Vol. 175. - P. 102-110.

142. Miyawaki, J. Toxicity of Single-Walled Carbon Nanohorns / J. Miyawaki, M. Yudasaka, T. Azami et al. // Acsnano. - 2008. - Vol. 2. - P. 213-226.

143. Monteiro R. Challenges for assessing carbon nanomaterial toxicity to the skin / R. . Monteiro, A.O. Inman//Carbon. - 2006. - Vol.44, N6. - P. 1070-1078.

144. Muller, R.H. Drug delivery to the brainrealization by novel drug carriers / R.H. Muller, C.M. Keck // J. Nanosci. Nanotech. - 2004. - Vol. 4. - P. 471-483.

145. Musee, N. The effects of engineered nanoparticles on survival, reproduction, and behaviour of freshwater snail, Physa acuta (Draparnaud, 1805) / N. Musee, P.J. Oberholster, L. Sikhwivhilu, A. Botha // Chemosphere. - 2010. -Vol.81 (10). -P. 1196-1203.

146. Nemmar, A. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans / A. Nemmar, P.H. Hoet, B. Vanquickenborne // Circulation. - 2002. Vol.105. - P. 411-414.

147. Nemmar, A. Ultrafine particles affect experimental thrombosis in an in vivo hamster model / A. Nemmar, M.F. Hoylaerts, P.H. Hoet // Am J Respi Crit Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 998-1004.

148. Nighswonger, G. A Medical Device Link MD & DI column: New polymers and nanotubes add muscle to prothetic limbs (on line). Available From URL: http://www.devicelink.com/mddi/ archive /99/08/004. html (Assessed 2006 Jan 25).

149. Oberdorster, G. Ultrafine particles in the urban air: To the respiratory tract-and beyond? / G. Oberdorster, M.J. Utell // Environ. Health Perspect. - 2002. - Vol. 110.-P. 440-441.

150. Oberdorster, G. Nanotoxicology: An Emerging Discipline Evolving from Studies of Ultrafine Particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environmental Health Perspectives. - 2005. - Vol.7, N 13. - P. 823-839.

151. Oberdorster, G. Systemic effects of inhaled ultrafine particles in two compromised, aged rat strains / G. Oberdorster // Inhal Toxicol. - 2004. - Vol.16 (6/7).-P. 461-471.

152. Oberdorster, G. Toxicology of airborn environment and occupational particles (on line). Available from URL: http:// www.envmed. Rochester. Edu. / envmed/tox/faculty/oberdoerster.htm [assessed 2006 Jan 25].

153. Peek, L.J. Nanotechnology in vaccine de livery / L.J. Peek, C.R. Middaugh//Adv. Drug. Deliv. Rew. - 2008,- Vol.60 (8). -P. 915-928.

154. Powers, C.M. Silver nanoparticles alter zebrafish development and larval behavior: distinct roles for particle size, coating and composition / C.M. Powers, T.A. Slotkin, F.J. Seidler et al. // Neurotoxicol. Teratol. - 2011. - Vol.33 (6). - P. 708-714.

155. Powers, K.W. Characterization of nanoscale particles for toxicological evaluation / K.W. Powers, S.C. Brown // Toxicol. Science. - 2006. - Vol. 90, N 2. -P. 296-303.

156. Rockville, M. Challenge and opportnunity on the critical path to new medical products. The origins and uses of mouse outbread stocks / M. Rockville, R. Chia, F. Achilli et al. //Nature Genetics. - 2005. - Vol. 37. - P. 1181-1186.

157. Roy, I. Optical tracking of organically modified silica nanoparticles as DNA carriers: a nonviral, nanomedicine approach for gene delivery / I. Roy, T.Y. Ohulchanskyy, D.J. Bharali et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2005. - Vol. 102. -P. 279-284.

158. Ryan, J. Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response / J. Ryan, H. Bateman // J. Immunolol. - 2007. - Vol. 179, N1. - P. 665-672.

159. Sahoo, S.K. The present and future of nanotechnology in human health care / S.K. Sahoo, S. Parveen, J.J. Panda // Nanomedicine: Nanotechnology in human healthcare. - 2007. - Vol.3. - P. 20-31.

160. Sayes, C.M. Functionalization density dependence of single walled carbon nanotubes cytotoxicity in vitro / C.M. Sayes, F. Liang, J.L. Hudson // Toxicol. Lett. -2006. - Vol. 161. - P. 135-138.

161. Shvedova, A.A. Cytotoxic and genotoxic effects of single wall carbon nanotube exposure on human keratinocytes and bronchial epithelial cells / A.A. Shvedova, E. Kisin, N. Keshava // 227 American Chemical Society National Meeting. -2004. - P. 130-135.

162. Takeda, K. Health effects of nanomaterials on next generation / K. Takeda, Y. Shinkai, K. Suzuki et al. // Yakugaku Zasshi. - 2011. - Vol. 131 (2). - P. 229-236.

163. Tao, T.Y. The copper toxicosis gene product Murr 1 directly interacts with the Wilson disease protein / T.Y. Tao, F.L. Liu, L Klomp // Biol. Chem. - 2004. -Vol.278. - P. 41593-41596.

164. Tykhomyrov, A.A. Nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) protect rat brain against alcohol impact and attenuate behavioral impairments of alcoholized animals / A.A. Tykhomyrov, V.S. Nedzvetsky, V.K. Klochkov, G.V. Andrievsky // Toxicology. - 2008. - Vol. 246 (2-3). - P. 158-165.

165. Vallhov, H. Mesoporous silica particles induce size dependent effects on human dendritic cells / H. Vallhov, S. Gabrielsson // Nano Lett. - 2007. - Vol.7, N 12. - P. 3576-3582.

166. Wang, J. Acute toxicity and biodistribution of different sized titanium dioxide particles in mice after oral administration / J. Wang, G. Zhou, C. Chan // J. Physical Chemistry. - 2007. - Vol. 168. - P. 176-185.

167. Wang, J. Disruption of zebrafish (Danio rerio) reproduction upon chronic exposure to TiO Nanoparticles / J. Wang, X. Zhu, X. Zhang et al. // Chemosphere. -2011.-Vol. 83 (4).-P. 461-467.

168. Warheit, D.B. Pulmonary toxicity studies with Ti02 particles containing various commercial coatings / D.B. Warheit, T.R. Webb, K.L. Reed // Toxicologist. -2003. - Vol. 72 (1). - P. 298-300.

169. Warheit, D.B. Pulmonary bioassay studies with nanoscale and fine quarts particles in rats: Toxicity is not dependent upon particle size but on surface characteristics / D.B. Warheit, T.R. Webb //Toxicol. Sci. -2007. - Vol. 95, N1. - P. 86-97.

170. Warheit, D.B. Pulmonary toxicity study in rats with three forms of ultrafine Ti02 particles: differential responses related to surface properties / D.B. Warheit, T.R. Webb, K.L. Reed // Toxicology. - 2007. - Vol. 230. - P. 90-104.

171. Williams, A.J. Assessing and interpreting arterial blood gases and acid base balance / A.J. Williams//BMJ. - 2005. - Vol.317. - P. 1213-1216.

172. Zhou, Y.M. Oxidative stress and NFkB activation in the lungs of rats: a synergistic interaction between soot and iron particles / Y.M. Zhou, C.Y. Zhong, I.M. Kennedy et al. //Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2003. - Vol. 190,- P. 157-169.

173. Zhu, Lin. DNA damage induced by multiwalled carbon nanotubes in mouse embryonic stem cells / Lin Zhu, Dong Chang // Nano Lett. - 2007. - Vol. 7, N 12. -P. 3592-3597.

174. Zhu, X. Toxicity assessment of iron oxide nanoparticles in zebrafish (Danio rerio) early life stages / X. Zhu, S. Tian, Z. Cai // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (9).-P. 462-478.