Физиологическая роль нейронов интрамуральных ганглиев нижних дыхательных путей крысы в действии гистамина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Кивер, Елена Николаевна

• Кивер, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кивер, Елена Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологическая роль респираторного тракта

1.2. Иннервация нижних дыхательных путей

1.2.1. Парасимпатическая иннервация

1.2.2. Симпатическая иннервация

1.2.3. Метасимпатическая иннервация

1.2.4. Рецепторы трахеи и бронхов

1.2.5. Строение гладкомышечной стенки трахеи и бронхов

1.2.1. Механизмы активации гладкой мышцы трахеи и бронхов

1.3. Медиаторные системы нижних дыхательных путей

1.3. 1.Холинергическая систекма

1.3.2. Адренергическая система

1.3.3. НАНХ-система

1.4. Гистаминергическая система

1.4.1. Гистамин

1.4.2. Гистаминергические рецепторы

1.4.3. Влияние гистамина на функциональную активность гладкой мышцы нижних дыхательных путей

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика приготовления изолированных препаратов трахеи и бронхов

2.2. Методика регистрации сократительной активности препаратов

2.3. Дизайн исследования

2.4. Фармакологические препараты, используемые в исследовании

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Действие гистамина на гладкомышечные клетки трахеи и бронхов крысы

3.1.1. Влияние гистамина на тонус трахеи и бронхов

3.1.2. Ответы трахеи и бронхов, вызванные стимуляцией нервов и мышцы

3.1.3.Влияние гистамина на ответы трахеи и бронхов, вызванные стимуляцией мышцы

3.1.4. Влияние блокады гистаминовых рецепторов на ответы трахеи и бронхов

3.2. Эффекты гистамина, связанные с эфферентными нейронами ганглия

3.2.1. Влияние гистамина на ответы трахеи и бронхов, вызванные постганглионарной стимуляцией

3.2.2. Влияние блокады гистаминовых рецепторов на ответы трахеи и бронхов

3.2.3. Блокирование нервно-мышечной передачи атропином

3.3. Эффекты гистамина, связанные с афферентными нейронами

ганглия

3.3.1. Влияние гистамина на ответы трахеи и бронхов, вызванные стимуляцией преганглионарных нервов

3.3.2. Блокада гистаминовых рецепторов

3.3.3. Роль трахео-бронхиальных рецепторов в действии гистамина

3.3.4. Влияние блокады межнейронной передачи

3.4. Механизмы дилатационного действия гистамина в НАНХ-системе

дыхательных путей

3.4.1. Блокирование синтеза N0 (Ь-КЛМБ)

3.4.2. Нарушение синтеза цГМФ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Эффекты гистамина при разных видах электростимуляции

4.2. Влияние Н1-рецепторов, расположенных на афферентных и эфферентных нейронах, на активность гладкой мышцы

4.3. Сравнение функции гистаминовых мышечных Н2-рецепторов и нейрональных Н3-рецепторов

4.4. Влияние нейронов интрамуральных ганглиев на действие гистамина

в трахее и бронхах

4.5. Роль тормозной НАНХ-системы нейронов интрамуральных ганглиев

в действии гистамина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологическая роль нейронов интрамуральных ганглиев нижних дыхательных путей крысы в действии гистамина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования:

Организм, как открытая биологическая система находится в постоянном взаимодействии с окружающей средой. При неблагоприятных обстоятельствах факторы внешней среды могут оказывать на организм негативное влияние и, при действии сильных или длительно действующих раздражителей, реакция может приобретать роль патогенного фактора. Эта проблема имеет особое значение для системы дыхания, находящейся в непосредственном и постоянном взаимодействии с окружающей средой, которая может оказывать на нее как положительное, так и негативное воздействие. Для осуществления своей основной функции - газообмена - вся система дыхательных органов должна своевременно реагировать на изменения потребностей внутренней среды и на различные воздействия со стороны внешней среды, обеспечивая необходимое поступление воздуха в респираторную часть легких и предотвращая проникновение в организм различных патогенов. В этом случае регулирование происходит благодаря взаимодействию интегрирующих систем организма - нервной и иммунной (Ноздрачев и др., 2000).

Аппарат иммунной защиты в дыхательных путях представлен скоплением лимфоидной ткани в слизистых оболочках и многочисленными рассеянными лимфоидными клетками. Диффузная система иммунокомпетентных клеток включает тучные клетки (тканевые базофилы). Тучные клетки располагаются на поверхности слизистой оболочки, в просвете бронхов, возле мелких кровеносных и лимфитических сосудов, в межклеточных пространствах эпителиальной выстилки, вблизи нервных и гладкомышечных клеток, а также контактируют с нейронами автономной нервной системы. При активации ТК происходит выделение биологически активных веществ в межклеточное пространство. Основными компонентами

гранул являются нейтральные протеазы и гепарин, гистамин, серотонин и др, (Лебедев, 1996, Быков, 2002, Кондашевская, 2010).

Нервная регуляция нижних дыхательных путей поддерживает тонус трахеи и бронхов в состоянии, необходимом для нормального жизнеобеспечения организма. Регуляция на уровне автономной нервной системы происходит при активном участии нейронов интрамуральных ганглиев, влияющих на реактивность гладкомышечной стенки трахеи и бронхов (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997). Гладкая мышца нижних дыхательных путей может получать активирующие и тормозные импульсы от нейронов функционального модуля, и от влияния различных БАВ непосредственно на гладкомышечные клетки. Процессы возбуждения и торможения гладкой мышцы осуществляются разнообразными медиаторными системами. Большую роль в поддержании нормального тонуса гладкой мышцы трахеи и бронхов играет гистамин, высвобождающийся при дегрнуляции тучных клеток. Постоянное выделение тучными клетками гистамина в очень низких дозах является нормальным физиологическим фоном для естественной релаксации гладкомышечных клеток. Однако при воздействии патогенных факторов дегрануляция тучных клеток усиливается, и концентрация выделяемого гистамина в просвете дыхательных путей повышается, что приводит к усилению сократительной реакции гладкомышечных клеток и, вследствие этого, к бронхоконстрикции. (Абросимов, 1990, Cohn, Adler, 1992, Sato et al., 1998).

При изучении действия гистамина на гладкую мышцу, как правило, исследовалось влияние высоких концентраций вещества на тонические сокращения гладкомышечных клеток, которые связаны с патологическими реакциями. Влияние низких доз гистамина, близких к естественному фоновому уровню в организме, практически не рассматривалось. К тому же, в имеющихся работах совершенно не учитывается роль нейрональных интрамуральных структур метасимпатической нервной системы. Между тем именно нейроны функционального модуля являются своеобразными

нервными центрами, осуществляющими нервную регуляцию гладкомышечной стенки на локальном уровне. Поэтому в данном исследовании мы попытались изучить влияние гистамина в низких концентрациях на гладкую мышцу трахеи и бронхов с учетом роли периферических нервных структур.

Цель и задачи исследования:

Целью работы являлось изучение роли нейронов интрамуральных ганглиев дыхательных путей при действии низких доз гистамина на гладкую мышцу трахеи и бронхов. Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Рассмотреть действие гистамина на гладкомышечные клетки трахеи и бронхов крысы.

2. Изучить эффекты гистамина, связанные с эфферентными нейронами ганглия.

3. Изучить эффекты гистамина, связанные с афферентными нейронами ганглия.

4. Исследовать механизмы дилатационного действия гистамина в НАНХ-системе дыхательных путей.

Объект исследования:

Объектом исследования являлись изолированные препараты трахеи и бронхов 68 крыс линии Вистар обоего пола с массой тела 250-400 г., в возрасте двух - трех месяцев.

Предмет исследования:

Исследовали влияние нейронов интрамуральных ганглиев на сократительную активность гладкой мышцы различных отделов дыхательных путей крысы на фоне действия низких концентраций гистамина.

Научная новизна:

На основании исследования действия гистамина в низких (0,9х10-10 М -

п

0,9х10- М) концентрациях на гладкую мышцу дыхательных путей крысы выявлено, что гистамин в зависимости от вида применяемой стимуляции оказывает разные, часто противоположные эффекты. При стимуляции мышцы гистамин снижает сократительные ответы гладкой мышцы, а при постганглионарной стимуляции - повышает. При стимуляции преганглионарных нервов наблюдается двухфазность ответа - самые низкие дозы снижают, а более высокие повышают сокращения гладкой мышцы. Впервые показано, что эффекторные нейроны интрамуральных ганглиев связаны с активирующими гистаминовыми Н1 -рецепторами, которые располагаются на постганглионарных холинергических нервных окончаниях. Они усиливают выход ацетилхолина и, соответственно, повышают сократительную активность гладкомышечных клеток, их представительство сильнее выражено на трахее, чем на бронхах. Чувствительность этих Н1-рецепторов на 1 - 2 порядка выше, чем Н1 -рецепторов гладкомышечных клеток. Показано, что на афферентных нервных структурах, связанных с быстро и медленно адаптирующимися рецепторами, присутствуют Н1 -гистаминовые рецепторы, усиливающие сократительный ответ гладкой мышцы при стимуляции преганглионарных нервов. Впервые показано, что Н3-рецепторы, связанные с тормозной НАНХ-системой, расположены не только на постганглионарных тормозных терминалях, но и на чувствительных нервных окончаниях С-волокон, первые более чувствительны к гистамину.

Научно-практическая значимость:

Результаты исследования вносят вклад в развитие представлений о механизмах нервной регуляции активности гладкой мышцы дыхательных путей в условиях нормы и патологии. Полученные результаты могут помочь определить перспективные направления поиска новых способов фармакологической коррекции заболеваний респираторной системы, сопровождающихся гиперреактивностью дыхательных путей и

бронхоконстрикцией. Результаты исследования внедрены в педагогический процесс преподавания курсов «Физиология системы дыхания» и «Нормальная физиология» в Петрозаводском Государственном университете и могут быть использованы при чтении лекций в учебных заведениях биологического и медицинского профиля. Результаты исследования могут быть использованы при разработке новых подходов к лечению таких болезней как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких. Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались на 11-ой Международной телеконференции «Актуальные проблемы современной науки», г. Томск, 2013 г.; на IV Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Современные проблемы анатомии, гистологии и эмбриологии животных», г. Казань, 2013 г.; на III Международной научно-практической конференции «Science in the modem information society III», North Charleston, USA, 2014 г.; на IV Международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований», г. Москва, 2014 г; на Международной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке», Тамбов, 2014 г.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Действие гистамина в низких концентрациях на гладкую мышцу дыхательных путей в значительной степени определяется нейронами интрамуральных ганглиев.

2. Наблюдается гетерогенность ответов гладкой мышцы трахеи и бронхов на низкие дозы гистамина при активации нервных и мышечных путей трахеи и бронхов.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, описания методов исследования, экспериментальной части, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 52 источника на русском и 106 источников на иностранных языках. Работа содержит 3 таблицы и 46 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологическая роль респираторного тракта

Физиологическое значение респираторного тракта определяется его главной задачей - это удовлетворение потребности организма в кислороде и выведение продуктов окисления. Для этого необходимо беспрепятственное прохождение воздушного потока в дыхательных путях и осуществление полноценного газообмена в легких. Поэтому органы дыхания находятся в постоянном и непосредственном взаимодействии с внешними факторами, что делает ее особенно уязвимой и зависимой от экологического состояния внешней среды (Силантьев, 2011, Агаджанян и др., 2006).

Среди воздействий окружающей среды, которые приводят к развитию заболеваний дыхательной системы выделяют: естественно-климатические условия (холодный и сырой климат, экологическая загрязненность среды проживания), многочисленные профессиональные факторы риска (вредные производства и плохие санитарно-гигиенические условия труда), различные природные и синтетические аллергены и поллютанты, курение (в том числе и пассивное) (Агаджанян и др., 2006; Варламова Н.Г., Рогачевская О.В., Бойко Е.Р., 2014).

Изменения чувствительности и реактивности органов дыхания могут возникать первично, при непосредственном воздействии агрессивных факторов внешней среды на органы дыхания и вторично - после патогенного воздействия факторов внешней среды на иммунную, нервную и другие системы. То есть, в качестве патогенов выступают как вредные влияния внешней среды, так и нарушения внутренней регуляции работы органов дыхания. Необходимо отметить, что на внешние воздействия в первую очередь реагирует нервная система, адаптивно меняющая характер функционирования дыхательных путей (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997).

Основная работа воздухоносных путей выполняется при активном участии гладкой мышцы респираторного тракта. В процессе дыхания осуществляется регуляция мышечного напряжения стенок трахеи и бронхов, их просвет расширяется в фазу вдоха и суживается в фазу выдоха, что изменяет сопротивление прохождению воздушного потока и обеспечивает ритмичность дыхания. Нормальное функционирование гладкой мышцы обеспечивается центральными нервными механизмами и автономной нервной регуляцией на локальном уровне. При воздействии неблагоприятных факторов нервная регуляция первой отвечает на вмешательство патогенов и реакции гладкой мышцы могут приобретать патологический характер. В литературе неоднократно отмечалось, что значительная часть заболеваний респираторной системы связана с нарушением регуляторных механизмов гладкомышечной стенки воздухоносных путей (Абросимов, 1990, Cohn, Adler, 1992, Sato et al., 1998).

Вторичные патогенные влияния на реактивность гладкой мышцы дыхательных путей могут происходить при нарушениях иммунной защиты, прежде всего со стороны иммунокомпетентных тучных клеток. Выделение тучными клетками гистамина является непрерывным регуляторным процессом в организме, а присутствие гистамина в низких концентрациях в дыхательных путях является нормальным физиологическим фоном,

необходимым для естественного расслабления гладкомышечных клеток. Гистамин - одно из важнейших биологически активных веществ, отвечающих за поддержание тонуса гладкой мышцы дыхательных путей. Однако множественные повреждающие факторы внешней и внутренней среды, воздействующие на тучноклеточную систему нижних дыхательных путей, приводят к усиленной дегрануляции тучных клеток и увеличивают выброс гистамина. Повышение уровня эндогенного гистамина в просвете дыхательных путей ведет к усилению сократительных реакций гладкой мышцы, что, в свою очередь, инициирует патологические процессы гиперреактивности трахеи и бронхов.

Таким образом, нарушения баланса гистаминергической системы вызывают тяжелые заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся бронхоконстрикцией. Повышенная функциональная активность тучных клеток, сопровождающаяся выделением биологически активных веществ (и, прежде всего, гистамина) в межклеточное пространство, является патофизиологической основой процессов воспаления и гиперчувствительности, характерных для многих заболеваний нижних дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и другие. Спазм гладкой мускулатуры и нарушения бронхиальной проходимости могут провоцироваться как нейрогенными факторами, так и за счет выделения большого спектра провоспалительных медиаторов, в том числе и медиаторов ТК, а также свободных радикалов (Чучалин, 2007, Утешев и др., 2010).

1.2. Иннервация нижних дыхательных путей

Иннервация нижних путей представлена симпатической, парасимпатической и внутриорганной (метасимпатической) системами. Это определяет регуляцию работы дыхательных путей на центральном и

переферическом уровне. В осуществлении местных рефлекторных воздействий огромная роль принадлежит нейронам функционального модуля, которые обеспечивают автоматизм работы структур респираторного тракта - гладкой мышцы, микрососудов, слизистых желез и др.

1.2.1. Парасимпатическая иннервация

В иннервации дыхательных путей основная роль принадлежит блуждающему нерву. В его составе встречаются афферентные парасимпатические и симпатические волокна (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997). Блуждающий нерв начинается от трех ядер продолговатого мозга -дорсального (вегетативного), вентрального (двигательного соматического) и ядра отдельного пучка. На выходе из яремного отверстия он образует яремный ганглий и, чуть ниже - узловой. От шейной части нерва его ветви отходят к трахее, образуя верхнегортанный и возвратный гортанный нерв. От грудной части блуждающего нерва к нижним дыхательным путям отходят ветви и, соединяясь с отростками возвратного нерва и с волокнами симпатического столба, образуют нервное сплетение трахеи. Передние и задние многочисленные ветви к легким и бронхам, отделяющиеся от вагуса в месте его примыкания к первичному бронху, соединяются между собой и вышележащими сплетениями трахеи, а также с веточками симпатических нервов и образуют бронхиальное и легочное сплетения.

1.2.2. Симпатическая иннервация

Симпатические волокна подходят к органам дыхания от шейных узлов верхнего и звездчатого ганглия и от ганглиев грудной части симпатического

ствола. От верхнего шейного симпатического узла отходят многочисленные ветви, главным среди которых является соединительная ветвь к нижнему узлу блуждающего нерва - верхний шейный сердечный нерв. Он соединяется с верхним гортанным и возвратным нервами, его веточки направляются к стенкам глотки и трахеи. От звездчатого ганглия отходят соединительные ветви к блуждающему нерву, часть из которых далее направляется к возвратному нерву. Ветви грудной части симпатического ствола, соединительные ветви с блуждающим и возвратным нервами и ветви, отходящие от верхних 5-6 симпатических узлов принимают участие в иннервации сосудов, бронхов и легких. Все эти ветви попадают в нижние дыхательные пути вместе с парасимпатическими волокнами и образуют нервные сплетения.

1.2.3. Метасимпатическая иннервация

Понятие энтеральной нервной системы как особого отдела автономной нервной системы было введено в начале ХХ века английским физиологом Дж. Лэнгли. Позднее на основании структурно-функциональных особенностей ганглиев и нейронов, залегающих в стенках висцеральных органов, было сформулировано положение о метасимпатической нервной системе (Ноздрачев, 1983). Метасимпатическая система представляет собой комплекс микроганглионарных образований, которые располагаются в стенках внутренних органов, обладающих выраженной моторной активностью. Различают кардиальный, энетральный респираторный и др. отделы метасимпатической нервной системы. Совокупность микроганглиев, залегающих в стенках нижних дыхательных путей и образующих трахеальное, бронхиальное и легочное сплетения, составляют респираторный отдел метасимпатической нервной системы. Периферические нервы

симпатической и парасимпатической нервных систем рассматриваются как центральные входы к нейронам метасимпатической системы.

Нервные сплетения дыхательных путей

В трахее человека и животных выделяют слизистое, подслизистое и мышечное нервные сплетения. Распределение микроганглиев варьирует в различных частях респираторного тракта и, кроме того, имеет видовые различия. В трахее крысы их количество увеличивается в каудальном направлении и большинство нервных узлов располагаются цепочкой вдоль правой границы мышечной стенки (Ноздрачев и др., 1985). Кроме ганглиев, на мышечной стенке трахеи встречаются отдельные нервные клетки, расположенные, в основном, рядом с кровеносными сосудами. Предполагается, что они выполняют модулирующую функцию.

Нервные сплетения с трахеи переходят на бронхи. По отношению нервных волокон к хрящевым пластинкам сплетения разделяют на суб- и экстрахондральное. Также выделяется третье сплптение, расположенное между эпителиальным и мышечным слоем. Бронхиальные сплетения также содержат микроганглии, осбенно много их в местах бифуркации бронхов. После отхождения бронхов третьего порядка ганглии обнаруживаются реже, однако некоторые авторы описывали интрамуральные ганглии в паренхиме легких (Barmani, McCarthly, 1980).

Ганглии и нейроны

Ганглии представляют собой компактное объемное образование, покрытое плотной соединительно-тканой оболочкой, различающиеся по форме и по размерам. В каждом из ганглиев содержится от нескольких единиц до нескольких десятков клеток. Крупные нервные узлы свободно лежат на поверхности мышечной ткани и не жестко с ней не связаны. От каждого узла отходят от двух о пяти нервных ответвлений, которые

соединяются с другими ганглиями. Мелкие ганглии более тесно связаны с мышечным слоем, отходящие от их нейронов аксоны углубляются в мышечную ткань. Часть вступающих в ганглий волокон оканчивается на сомах его нейронов, другая часть проходит через ганглий к другим нервным узлам (СоЬит, 1987).

На основе анализа межнейронного взаимодействия и влияния на импульсную активность холинергических и адренергических веществ (Ноздрачев, Федин, 1985) установлено, что около 20 % нейронов нервного сплетения трахеи и крупных бронхов крысы обладали фоновой импульсной активностью. Между нейронами осуществляются возбуждающие и тормозные связи. У большинства нейронов ацетилхолин и никотин увеличивали амплитуду синаптических потенциалов и частоту фоновой импульсации. Ганглиоблокатор вначале повышал, а затем снижал или подавлял импульсацию у большинства нейронов. Атропин незначительно снижал фоновую импульсацию, но не подавлял синаптического потенциала. Это факты свидельствуют о том, что на нейронах находятся никотиновые и мускариновые рецепторы. Посредством никотиновых рецепторов осуществляются возбуждающие и тормозные связи. Мускариновые рецепторы участвуют в модуляции нейрональной активности (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Иннервация гладкой мышцы дыхательных путей (Costello et al., 1999).

Условные обозначения: CNS - центральная нервная система, Ach -ацетилхолин, М1 , М2 - мускариновые рецепторы.

Введение норадреналина усиливало частоту разрядов фоновой

активности нейронов, блокатор альфа-рецепторов фентоламин оказывал двухфазное действие - сначала усиливал, а затем снижал активность. На его фоне эффект норадерналина на ганглионарные нейроны значительно уменьшался. То есть тормозные процессы, связанные с симпатической нервной системой также могут быть опосредованы нейронами интрамуральных ганглиев. Таким образом, в реакциях гладкой мышцы дыхательных путей присутствуют и нейрогенные, и миогенные факторы.

Функциональный модуль

На основании полученных экспериментальных данных была предложена структурно-функциональная модель организации метасимпатических нейронов интрамуральных ганглиев нижних дыхательных путей (Федин, 1995; 2001) (рис. 1.2). Показано, что в пределах нескольких близлежащих нервных узлов нейроны объединены посредством межнейронных связей в единый комплекс, представляющий своеобразный функциональный модуль (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997). Функциональные модули включают четыре основные группы клеток: формирующие ритмическую активность, эффекторные возбуждающие и тормозящие мышцу, и сенсорные. Активность эффектороной возбуждающей группы клеток поддерживается импульсацией, поступающей от нейронов вентрального ядра продолговатого мозга по парасимпатическим холинергическим волокнам блуждающего нерва и от интрамуральных тонических нейронов. Тормозные эфферентные нейроны управляются генератором ритма.

Симпатич. Парасимпатические Сенсорные

н ервны е н ер вные н ер вны е

волокна волокна волокна

поток в оздуха БАР С-

волокна

Рис. 1.2. Схема функционального модуля (Федин, 2001). ГР - генератор ритма, Н1 и Н2 - нейроны генератора ритма, Н3 - интернейрон, В и Т - эффекторные возбуждающий и тормозный нейроны, С - сенсорные клетки, МАР и БАР - медленно и быстро адаптирующиеся рецепторы, ГМ -гладкомышечные клетки, Эп - эпителий. + - возбуждающие синапсы, - тормозные синапсы

Формирование ритмической активности осуществляется несколькими нервными клетками, включающими спайковые и бесспайковые нейроны. Потенциал бесспайковых нейронов находится в спонтанных колебаниях, частота и амплитуда которых зависят от импульсов, поступающих на его вход. Бесспайковый нейрон синаптически связан с нейроном- генератором потенциала действия. Ансамбль работы спайкового и бесспайкового нейронов создают ритмические вспышки разрядов и осуществляют функции генератора ритма, который возбуждает тормозную группу клеток и, одновременно,

тормозит возбуждающую группу. Совокупность функциональных модулей дыхательных путей образует периферический нервный центр, управляющий сокращением и расслаблением гладкомышечной ткани, обеспечивая тем самым смену фаз дыхательного цикла при дыхании; регулирующий секреторную функцию слизистых и подслизистых желез и проницаемость микрососудистого русла.

1.2.4. Рецепторы трахеи и бронхов

В нижних дыхательных путях имеется большое число нервно -рецепторных структур, играющих важную роль в оптимизации процесса дыхания. В функциональном отношении все рецепторы трахеи и бронхов делят на медленно адаптирующиеся рецепторы, расположенные преимущественно в гладкомышечной ткани, быстро адаптирующиеся рецепторы, залегающие в слизистой оболочке и чувствительные нервные окончания С-волокон. Медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения реагируют на изменения механического напряжения мышечной стенки и их активация обеспечивает рефлекс Геринга-Брейера, рефлекс прерывания вдоха. Быстро адаптирующиеся рецепторы возбуждаются механическими и химическими стимулами, реагируя на скорость воздушного потока, они участвуют в регуляции дыхательного цикла, а реагируя на химические вещества - в рефлексе кашля (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997; Widdicombe, 2006). Кроме того, в дыхательных путях описаны нейроэпителиальные клетки, активируемые гипоксией (Broun et al., 2002).

Активность трахеобронхиальных рецепторов может подавляться рядом фармакологических веществ, и чувствительность к ним разных типов рецепторов различается.

Медленно адаптирующиеся рецепторы представляют собой чувствительные ветвящиеся нервные окончания, расположенные в

гладкомышечной ткани, в подслизистом слое и эпителии (Лашков, 1963). Их распространение на протяжении дыхательных путей неравномерно, наибольшая концентрация отмечена в области корня легкого и на внегрудной части трахеи. Эти рецепторы связаны с наиболее крупными афферентными волокнами блуждающего нерва и могут контактировать с нейронами дорсального дыхательного ядра (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997). Они участвуют рефлекторных реакциях нижних дыхательных путей, в том числе и в кашлевом рефлексе ^аШгАтЫ^ю et а1., 1984). Низкопороговые медленно адаптирующиеся рецепторы передают в дыхательный центр информацию, в основном, об объеме легких. Высокопороговые реагируют на скорость изменения объема легких, то есть на скорость прохождения воздушного потока. Вероятнее всего, что «скоростные» рецепторы расположены в крупных воздухоносных путях, а «объемные» - в мелких (Федин, Ноздрачев, Бреслав, 1997).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кивер, Елена Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абатуров А.Е. Клиническое значение медикаментозного управления активностью гистаминовых рецепторов Н2 // Здоровье ребенка, 2008. - №1, (10). - с.70 - 82.

2. Абросимов В.Н. Нарушения регуляции дыхания. М.: Медицина, 1990.

- 245 с.

3. Агаджанян Н.А., Александров С.И., Аптикаева О.И., Гаврилова Т.В., Гамбурцев А.Г. и др. Экология человека в изменяющемся мире /Под ред. В.А. Черешнева. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. - 562 с.

4. Агаджанян Н.А., Уйба В.В., Куликова М.П., Кочеткова А.В. Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины. М.: Медика, 2006. - 208 с.

5.Александров В. Г, Александрова Н.П., Туманова Т. С., Евсеева А. Д., Меркурьев В. А. Участие NO-эргических механизмов в реализации респираторных эффектов провоспалительного цитокина интерлейкина-lß. Российский физиол.журнал им. И. М. Сеченова. 2015. Т. 101. №12. С. 1372 -1384.

6. Александрова Н.П. Роль афферентной системы легких в обеспечении стабильности верхних дыхательных путей при обструктивном дыхании. Физиол.о-во им.И.П.Павлова.Съезд,Х I Х.Тез.докл.Ч.1.-СПб.-2004.-С.510.-(Рос.физиол.журн.им.И.М.Сеченова.2004.Т.90,№8.Прил.).

7. Александрова Н.П., Меркурьев В. А., Туманова Т. С., Александров В.Г. Механизмы модуляции рефлекторного контроля дыхания при повышении системного уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1ß. Российский физиол.журнал им. И. М. Сеченова. 2015. Т. 101. №10. С. 1158

- 1168.

8. Баскаков М.Б. Механизмы регуляции функций гладких мышц вторичными посредниками / М.Б.Баскаков, М.А.Медведев, Л.В.Капилевич и др. - Томск, 1996. - 154 с.

9. Баскаков М.Б. Роль вторичных мессенджеров и Na/H-обмена в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц / М.Б.Баскаков, М.А.Медведев // Томск, 1987. - с. 128 - 151.

10. Биологические основы применения фармакотерапии в неврологической практике // Справочное методическое пособие // под ред. И.Л.Блинкова и Л.В.Хазиной // Мин-во здравоохранения и социального развития РФ // ФГУЗ ЦМСЧ № 165 Федерального Медико-Биологического Агенства. М-ва, 2012. - 112 с.

11. Биохимия. Учебник для медицинских вузов // под ред. Е.С. Северина. М.: Изд.: Геотар - Медиа, 2003. - 779 с.

12. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. Спб: Сотис, 2002. -

520 с.

13. Варламова Н.Г., Рогачевская О.В., Бойко Е.Р. Функция внешнего дыхания у юношей и девушек в тепле и на холоде. Изв. Коми научн. центра УрО РАН. 2014. Вып. 2(18). С. 50-54. (РИНЦ - 0,126).

14. Геппе Н.А., Пахомова О.А., Нароган М.В. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов в терапии аллергических заболеваний у детей // Лечащий врач, 2002. - № 9. - с. 31.

15. Глебовский В.Д. Рефлексы с рецепторов легких и дыхательных мышц и их значение в регуляции дыхания // Руководство по физиологии. Физиология дыхания. Л., Наука, 1981. - с. 115 - 150.

16. Гущин И.С. Цетиризин - эталон Н1-антигистаминного средства // Пособие для врачей. М.: ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», 2008. - 24 с.

17. Дьякова Е.Ю., Зайцева Т.Н., Носарев А.В. Влияние интерлейкина ИЛ-5 на адренэргические реакции бронхов при модельной бронхиальной астме. / Науки о человеке: материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов / под ред. Л.М.Огородовой, Л.В.Капилевича. Томск: СибГМУ. -2005. - № 124. - с. 178.

18. Дьякова Е.Ю., Капилевич Л.В., Давлетьярова К.В. Исследование ингибитора липоксигеназы на гистаминергическую и серотонинергическую регуляцию воздухоносных путей // Вестник Томского государственного университета, 2007. - № 300 (II), - с. 305.

19. Зашихин А.Л. Развитие и ультраструктура нейромышечных контактов гладкой мышечной ткани бронхов / А.Л.Зашихин // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1989, Т.97, № 7, - С.58 - 63.

20. Иммунология в клинической практике // под ред. проф. К.А.Лебедева. Изд.: Электронная медицинская книга, 1996. - Т. 1. - 386 с.

21. Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г.Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп., 2009 г. - 1056 с.

22. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин - ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах // Вестник РАМН, 2010. - № 6. - С. 49 - 54.

23. Крутецкая З.И. Метаболизм фосфоинозитидов и формирование кальциевого сигнала в клетках / З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев // Цитология. -1992. - Т. 34, № 10. - С. 26 - 45.

24. Крюкова Е.Н., Карпушев А.В., Фролова С.А., Федин А.Н. Влияние гистамина на длительность фаз дыхательного цикла. // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2001. 87(3). 410-417.

25. Лашков В.Ф. Иннервация органов дыхания. М., Медгиз, 1963. - 21 с.

26. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны / Д.О.Левицкий - М.: Высш. школа, 1990. - 124 с.

27. Манина И.В., Сергеев А.Ю., Григорьева И.Н., Кудрявцева Е.В. Иммунопатология и биохимические основы терапии атопических состояний // Журн. Лечащий врач, 2012. - № 4. - с.19 - 24.

28. Наумов Д.Е., Пирогов А.Б., Ушакова Е.В. Роль нейрогуморальной регуляции в сохранении бронхиального тонуса в норме и у больных

бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2009. -№ 32. - с. 24-25.

29. Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов // под ред. акад. РАМН И.П.Ашмарина и проф. П.В.Стукалова. М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1996 г. - 470с.

30. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л., Медицина.- 1983. - 327 с.

31. Ноздрачев А.Д., Колосова Л.И., Моисеева А.Б., Рябчикова О.В. Роль периферической нервной системы в реализации связи иммунной системы с мозгом // Рос. Физиол. Журн. им. Сеченова, 2000. - 86 (6). - с. 728 - 742.

32. Ноздрачев А.Д., Федин А.Н., Самойлова Н.А., Степанова Т.П., Егорова Т.А., Малов М.О. Фоновая активность нейронов трахеального сплетения крысы // Физиол. Ж. СССР, 1985. - т. 71, № 6. - с. 724 - 730.

33. Орлов С.Н. Кальмодулин / С.Н. Орлов // Итоги науки и техники. -М., 1987. - 209 с.

34. Орлов С.Н. Участие кальмодулина в регуляции электрического потенциала плазматической мембраны внутриклеточным кальцием / С.Н.Орлов, Г.М.Кравцов // Биохимия. - 1983. - Т. 48, № 9. - с. 1447 - 1455.

35. Реутов В.П. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента / В.П.Реутов, С.Н.Орлов // Физиология человека. - 1993. - Т. 19, № 1. - с. 124 -137.

36. Сидоров А.В. Физиология межклеточной сигнализации. Минск: БГУ, 2008. - 215 с.

37. Силантьев А. Н., Силантьев М. Н. Экологическая физиология человека и животных с основами биометеорологии: учебное пособие для студентов высших учебных заведений. Майкоп: Издательство АГУ, 2011. -200 с.

38. Скок В.И., Шуба М.В. Нервномышечная физиология. - Л., 1986. -

224 с.

39. Скок В.И., Шуба М.В. Нервномышечная физиология. - Л., 1986. -

224 с.

40. Соколов А.С. Гистаминергическая система и ее роль в развитии аллергии // Журн. Фарматека, 2001. - № 2. - с 34 - 36.

41. Утешев Д.Б., Бунятян Н.Д., Крылов И.А., Саядян Х.С. Клинико-фармакологические особенности применения ß2-агонистов для лечения бронхиальной астмы. // Мед. Совет, 2008. - № 11-12.

42. Федин А.Н. Периферические механизмы регуляции ритма дыхания // Сб. «Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания». Тверь, 2007. - с. 235-241.

43. Федин А.Н. Ритмическая активность нейронов трахеального сплетения // Доклады АН, 1994. - т. 339, № 3. - с. 413 - 416.

44. Федин А.Н. Трахеобронхиальные ганглии и их роль в управлении гладкомышечной тканью // Автореф. дисс. ... докт. биол. наук, СПб., 1995.

45. Федин А.Н. Функциональные характеристики нейронов ганглиев нижних дыхательных путей. // Успехи физиол. наук, 2001. - 32(1). - с. 96 -109.

46. Федин А.Н., Алиева Е.В., Ноздрачев А.Д. Механизмы действия гистамина на гладкую мышцу трахеи // Российский физиол. журн., 1997. - т. 83(7). - с. 102-108.

47. Федин А.Н., Енукашвили Н.И., Кривченко А.И., Некрасова Э.А. Механизмы действия вазоактивного интестинального пептида на гладкую мышцу трахеи крысы // Журн. Эвол. Физиол., 1999. - 35 (2). - с. 123 - 126.

48. Федин А.Н., Крюкова Е.Н. Некрасова Э.А.Взаимодействие гистамина и глюкокортикоидов с нервными структурами дыхательных путей. // Росс. Физиол. Журн. Им. И.М.Сеченова. 2001. - 87(10). - с. 1413 - 1421.

49. Федин А.Н., Крюкова Е.Н., Некрасова Э.А., Кривченко А.И. Действие гистамина на позвоночных животных. //XII международное совещание и V школа по эволюционной физиологии. 2001. С. 150.

50. Федин А.Н., Ноздрачев А. Д., Бреслав И.С. Физиология респираторной системы. Спб: СпбГУ. - 1997. - 187 с.

51. Федин А.Н., Ноздрачев А.Д., Рыбакова Г.И., Пушкарев Ю.П. действие адренергических веществ на гладкую мышцу трахеи крысы // Физиол. журн. Им. Сеченова, 1993. - 79 (11), - с. 59 - 63.

52. Федин А.Н., Нур М.М., Кривченко А.И., Сурков К.Г. Влияние дексаметазона на ацетилхолиновые и гистаминовые реакции гладкой мышцы трахеи и бронхов крысы. // Пульмонология, 2003. - № 6. - с. 11 - 15.

53. (Федин) Fedin A.N., Kryukova E.N., Nekrasova E.A. Interaction of histamine and glucocorticoids with neural structures of the respiratory tract // Neurosci Behav Physiol., 2003. - Mar; 33(3). - р. 289 - 294.

54. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких — М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999. — 512 с.

55. Шуба М.Ф. Мембранные механизмы возбуждения гладомышечных клеток / М.Ф.Шуба, В.А.Бурый // Физиол.журн. - 1984. - Т.30, № 5. - С.545-559.

56. Aas P. Serotonin induced release of acetylcholine from neurons in the bronchial smooth muccle of the rat // Acta physiol.Scand., 1985. - Vol. 117, № 3. -р. 477 - 480.

57. Alioua A. PKG-1 a phosphorylates a-subunit and upregulates reconstituted GK Ca channels from tracheal smooth muscle / A. Alioua, J.P. Huggens, E. Rousseau // Amer. J. Physil. - 1995. - 268, № 6. - p. 1057 - 1063.

58. Antosova M., Strapkova A., Turcan T. Exogenous irritant-induced airway hyperreactivity and inhibition of soluble guanylyl cyclase // Biol. Res. Nurs., 2008. - Oct; 10 (2). - р. 93 - 101.

59. Aoki Y, Qui D, Zhao GH, Kao PN. Leicotriene B-4 mediates histamine induction of NB-kB and IL-8 in human bronchial epithelium cells // J. Appl. Physiol., 1998.- 274(6). - p. 1030 - 1039.

60. Barmani W., McCarthly DF. Synaptic specialization of pulmonary parasympathetic ganglia a twice dimensional study // Act. Anat., 1980. - v. 107. -p. 316 - 372.

61. Barnes P.J. Regulatory peptides in the respiratory system // Experientia, 1987. - Vol. 43, № 7. - p. 832 - 839.

62. Bayat S., Porra L., Suhonen H., Sovijarvi AR. Paradoxical conducting airway responses and heterogeneous regional ventilation after histamine inhalation in rabbit studied by synchrotron radiation CT. // J.Appl.Physiol. 2009.- Jun., 106(6). - p.1949 - 1958.

63. Belmonte K.E. Cholinergic Pathways in the Lungs and Anticholinergic Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. - Vol. 2. - p. 297 - 304.

64. Belvisi M.G., Miura M., Stretton D.J. Endogenous vasoactive intestinal peptide and nitric oxide modulate cholinergic neurotransmission in guinea-pig trachea // Eur. J. Pharmacol., 1993.-Vol.231(1). - p. 97-102.

65. Bergren DR. Chronic tobacco smoke exposure increases airway sensitivity to capsaicin in awake guinea pigs // J. Appl. Physiol., 1990. - 695-704, 2001; Vol. 90, Issue 2, 695-704, Br. J. Pharmacol., 1989. - May, 1997 (1). - p. 1315.

66. Bradley SL., Russell JA. Distribution of histamine receptors in isolated canine airways // J. Appl. Physiol., 1983. - Mar., 54(3). - p. 693-700.

67. Brendan J. Canning, Sandra M. Reynolds, Linus U. Anukwu, Radhika Kajekar, and Allen C. Myers. Endogenous neurokinins facilitate synaptic transmission in guinea pig airway parasympathetic ganglia // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002.- - № 283. - p. 320 - 330.

68. Broun I, Van Genechten J, Scheuermann DW, Timmermans JP, Adriaensen D. Neuroepithelial bodies: a morphologic substrate for the link between neuronal nitric oxide and sensitivity to airway hypoxia? // J. Comp. Neurol., 2002. -Aug., 5. - 449(4). - p. 343-354.

69. Burgaud JL, Oudart N. NG-nitro-L-arginine methyl ester inhibits the effect of an H3-histaminergic receptor agonist on NANC contraction in guinea-pig perfused bronchioles // J. Pharm. Pharmacol., 1994. - Feb., 46(2). - p.153 - 155.

70. Burgaud JL, Javellaud J, Oudart N. Bronchodilator action of an agonist for histamine H3-receptors in guinea pig perfused bronchioles and lung parenchymal strips // Lung., 1992. - 170(2). - p. 95-108.

71. Calupca, M. A., Vizzard, M. A. and Parsons, R. L. Comparison of two soluble guanylyl cyclase inhibitors, methylene blue and ODQ, on sodium nitroprusside-induced relaxation in guinea-pig trachea // Br. J. Pharmacol., 1998. -Nov., 125(6). - p. 1158 - 1163.

72. Canning B. J., S. M. Reynolds and S. B. Mazzone. Multiple mechanisms of reflex bronchospasm in guinea pigs // J. Appl. Physiol., 2001. - Vol. 91, Issue 6. - p. 2642-2653.

73. Canning BJ, Mori N, Mazzone SB. Vagal afferent nerves regulating the cough reflex // Respir. Physiol. Neurobiol., 2006. - Jul. 28. - vol.152(3). - p. 223 -242.

74. Cardell LO, Edvinsson L. Characterization of the histamine receptors in the guinea-pig lung: evidence for relaxant histamine H3 receptors in the trachea // Br. J. Pharmacol., 1994. - (III). - p. 445 - 454.

75. Chand N., Dhawan B.N., Srimal RS., Rahmani NH., Shukla, Altura BM. Reactivity of airway smooth muscle to bronchoactive agents in langur monkeys // J. Appl. Physiol., 1981. - № 3. - p. 513 - 516.

76. Chesrown S.E., Venugopolan C.S., Gold W.M., Prozen J.M. In vivo demonstration of nonadrenergic inhibitory innervation of the guinea pig trachea // J. Clin. Chivest., 1980. - Vol. 65, № 2. - p. 314 - 320.

77. Cheung W.J. Calmodulin: its potential role in cell proliferation and heavy metal toxity / W.J.Cheung // Federat. Proc.,1984. - V. 4. - p. 2995 - 2999.

78. Coburn RF. Peripheral airway ganglia // Ann. Rev. Physiol., 1987. - № 49. - p. 573 - 582.

79. Cohn LA. Interaction between airway epithelium and mediators of inflammation / LA. Cohn, KB. Adler // Exp. Lung. Res., 1992. - Vol. 18 (2). - p. 322 - 325.

80. Connelly W. M., Shenton F. C., Lethbridge N., Leurs R., Waldvogel H. J., Faull R. L., Lees G., Chazot P. L. The histamine H4 receptor is functionally expressed on neurons in the mammalian CNS // Br. J. Pharmacol. 2009. - May, 157 (1). - p. 55 - 63.

81. Costello R.W., Evans C.M., Yost B.L., Belmonte K.E., Gleich G.J., Jacoby D.B., Fryer A.D. Antigen-induced hyperreactivity to histamine role of vagus nerves and eosinophils // J. Appl. Physiol., 1999. - 276 (5). - p. 709 - 714.

82. Daffoncio L. b-adrenoreceptor reactivity after epithelium removal in gunea pig trachea in vitro / L. Daffoncio, A. Hernandes, E. Martinotti, c. Omini // Pharmac. Res.,1990. - V. 22, № 1. - p. 49.

83. De Swert KO, Lefebvre RA, Pauwels RA, Joos GF. Role of the tachykinin NK(1) receptor in mediating contraction to 5-hydroxytryptamine and antigen in the mouse trachea // Pulm. Pharmacol. Ther., 2007. - 20(5). - p. 588 -595.

84. Del Rio R., Noubade R., Saligrama N., Wall E. H., Krementsov D. N., Poynter M. E., Zachary J. F., Thurmond R. L., Teuscher C. Histamine H4 receptor optimizes T regulatory cell frequency and facilitates anti-inflammatory responses within the central nervous system // J. Immunol., 2012. - Jan 15, 188 (2). - p. 541 -547.

85. Dunford PJ, O'Donnell N, Riley JP, Williams KN, Karlsson L, Thurmond RL. The histamine H4 receptor mediates allergic airway inflammation by regulating

the activation of CD4+ T cells // J. Immunol., 2006. - Jun., 1. - v. 176 (11). - p. 7062 - 7070.

86. Ea-Kim L, Javellaud J, Oudart N. Exogenous irritant-induced airway hyperreactivity and inhibition of soluble guanylyl cyclase // Biol. Res. Nurs., 2008. - Oct., 10(2). - p. 93-101.

87. Fischer A., Hoffmann B. Nitric oxide synthase in neurons and nerve fibers of lower airways and in vagal sensory ganglia of man. Correlation with neuropeptides // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996. -.Jul., 154 (1). - p. 209 - 216.

88. Folkerts G, Engels F, Nijkamp FP. Respiratory airway hyperreactivity coincides with decreased epithelium-derived PGE // Agent and Action, 1989. - Vol. 26, N 1-2. - p. 68 - 69.

89. Friberg SG, Kahn LB, Agvald P, Gustafsson LE. Comparison between effects of intravenous and nebulized histamine in guinea pigs: correlation between changes in respiratory mechanics and exhaled nitric oxide // Eur. J. Pharmacol., 2006. - Oct; 10; 547 (1-3). - p. 143 - 151.

90. Gatei M.A., Sheppard M.N., OShaughnessy D.J., Adrian T.E., McGregor G.P., Polac J.M., Bloom S.R. Regulation peptides in the mammalian respiratory tract // Endocrinology, 1982. - Vol. 111, № 4. - p. 1248 - 1254.

91. Godlewski G, Malinovska B, Buczko W, Schlicker E. Inhibitory H3 receptors on sympathetic nerves of the pithed rat: activation by endogenous histamine and operation in spontaneously hypertensive rats // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol., 1997. - Feb; 355 (2). - p. 261 - 266.

92. Gourgoulianis K, Z Iliodromitis A., Hatziefthimiou P., Molyvdas A. Epithelium-dependent regulation of airways smooth muscle function. A histamine-nitric oxide pathway // Mediators Inflamm., 1998. - vol. 7(6). - p. 409-411.

93. Gourgoulianis K.I., Domali A., Molyvdas P.A. Airway responsiveness: role of inflammation, epithelium damage and smooth muscle tension // Mediators Inflamm., 1999. - Vol.8 (4-5), - p. 261 - 263.

94. Hall IP. Second messengers, ion channels and pharmacology of airway smooth muscle // Eur. Respir. J., 2000. - 15 (6). - p. 1120 - 1127.

95. Hardy E, Farahani M, Hall IP. Regulation of histamine H1 receptors coupling by dexamethasone in human cultured airway smooth muscle // Br. J. Pharmacol., 1996. - № 118. - p. 1079-1084.

96. Hill S.J. Distribution, properties, and functional characteristic of three classes of histamine receptor // Pharmacol. Rev., 1990. - № 42. - p. 45 - 83.

97. Hirschman C.A., Lande B., Croxton T.L. Role of M2 muscarinic receptors in airwaysmooth muscle contraction // Life Sci., 1999. - v. 64 (6 - 7). - p. 443 - 448.

98. Hisada T. Properties of membrane currents in isolated smooth muscle cells from guinea pig trachea / T.Hisada, Y.Kurachi, T.Sigimoto // Pflug. Arch, 1990. - V. 416. - p. 151 - 161.

99. Huang JF, Thurmond RL. The new biology of histamine receptors // Curr. Allergy Asthma Rep., 2008. - Mar., vol. 8 (1). - p. 21 - 27.

100. Hwang TL, Wu CC, Teng CM. Dysfunctional inhibitory muscarinic receptors mediate enhanced histamine release in isolated human bronchi // Life Sci., 2007. - May, 80 (24-25). - p. 2294 - 2297.

101. Ichinose M, Barnes PJ. Histamine H3-receptors modulate nonadrenergic noncholinergic neural bronchoconstriction in guinea-pig in vivo // Eur. J. Pharmacol., 1989. - Dec; 174 (1). - p. 49 - 55.

102. Ichinose M, Stretton CD, Schwartz JC, Barnes PJ. Histamine H3-receptors inhibit cholinergic neurotransmission in guinea-pig airways // Br. J. Pharmacol., 1989. - May, 97(1). - p. 13 - 15.

103. Imaizumi Y. The effect of tetraethylammonium chloride on potassium permeability in the smooth muscle cell membrane of canine trachea / Y. Imaizumi, V.Waanabe // J. Physiol., 1981. - V. 316. - p. 33 - 46.

104. Ito Y., Takeda K. Nonadrenergic inhibitory nerves and putative transmittens in the smooth muscle of cat trachea // J. Physiol., 1982. - № 330. - p. 497 - 511.

105. Jacoby D., Yost B., Kumaravel B., Chan-Li Y., Xiao H.Q., Kawashima K., Fryer A. Glucocorticoid treatment increases inhibitory M2 muscarinic receptor expression and function in the airways // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2001.- Vol. 24.- p.485 - 491.

106. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists // Pediatr. Respir. Rev., 2001.-Vol. 2(1).-P.57 - 62.

107. Jolly S, Desmecht D. Functional identification of epithelial and smooth muscle histamine-dependent relaxing mechanisms in the bovine trachea, but not in bronchi // Comp. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol., 2003. - Jan., 134(1). -p. 91-100.

108. Joos G., Pauwells R. The in vivo effect of tachykinins on airway mast cell of the rat // Am. Rev. Respir. Dis., 1993. - Vol. 148. - p. 922 - 926.

109. Karaki H. Calcium release in smooth muscle / H. Karaki, G.B.Weiss // Gastroenterology. - 1984. - V. 87. - p. 960 - 970.

110. Kneussl M.P., Richardson J.B. Alpha-adrenergic receptors in humun and canine tracheal and bronchial muscle // J. Appl. Physiol., 1978. - Vol. 45, № 2. - p. 307 - 315.

111. Koga Y, Iwatsuki N, Hashimoto Y. Direct effects of H2-receptor antagonists on airway smooth muscle and on responses mediated by H1-and H2-receptors // Anesthesiology. 1987. - Feb., 66(2). - p. 181 - 185.

112. Kondo T., Kobayashi I., Hayama N., Tazaki C., Ohta Y. Role of the cholinergic neural transmission on airway resistance in the dog // J. Auton. Nerv. Syst., 2000. - 80 (1 - 2). - p. 64 - 70.

113. Kou YR, Frazier DT, Lee LY. The stimulatory effect of nicotine on vagal pulmonary C-fibers in dogs // Respir. Physiol., 1989. - Jun; 76(3). - p. 347 -356.

114. Kou YR, Lee LY. Mechanisms of cigarette smoke-induced stimulation of rapidly adapting receptors in canine lungs // Respir. Physiol., 1991. - Jan., 83(1).

- p. 61-75.

115. Kou YR, Lin YS, Ho CY, Lin CZ. Neonatal capsaicin treatment alters immediate ventilatory responses to inhaled wood smoke in rats // Respir. Physiol., 1999. - Aug., 3. - 116(2-3). - p. 115 - 123.

116. Kou YR., Lee LY. Mechanisms of cigarette smoke-induced stimulation of rapidly adapting receptors in canine lungs // Respir. Physiol., 1991. - Jan, 83(1).

- p. 61-75.

117. Kou YR., Xu J. Airway irritation and cough evoked by inhaled cigarette smoke: Role of neuronal nicotinic acetylcholine receptors // Pulm. Pharmacol. Ther., 2006. - Oct., 18(3). - p. 318 - 310.

118. Langer G.A. Calcium at the sarcolemma / G.A.Langer // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1984. - V. 16. - p. 147 - 153.

119. Lee LY., Kwong K., Lin YS., Gu Q. Hypersensitivity of bronchopulmonary C-fibers induced by airway mucosal inflammation: cellular mechanisms // Pulm. Pharmacol. Ther., 2002. - № 15(3). - p. 199 - 204.

120. Liu Y.C., Khawaja AM, Rogers Df. Effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) - related peptides on cholinergic neurogenic and direct mucus secretion in ferret trachea in vitro // Br. J. Pharmacol., 1999. - Vol. 128 (6). - p. 1353 - 1359.

121. Liu Y.C., Patel HJ, Khawaja AM, Belsivi MG, Rogers Df. Neuroregulation by vasoactive intestinal peptide (VIP) of mucus secretion in ferret trachea: activation of BK (Ca) channels and inhibition of neurotransmitter release // Br. J. Pharmacol., 1999. - Vol. 126 (1). - p. 147 -158.

122. Lundberg J.E., Hokfelt T., Martling C.R., Saria A., Cuello C., Substanse P - mammals including man // Cell and Tissue Res. 1984. - Vol. 235, № 2. - p. 251

- 261.

123. Maarsingh H., Tio MA., Zaagsma J., Meurs H. Arginase attenuates inhibitory nonadrenergic noncholinergic nerve-induced nitric oxide generation and airway smooth muscle relaxation // Respir. Res.</SPAN>, 2005. - Mar., 4. - p. 6 -23.

124. Mac JC, Roffel AF, Katsunuma T, Elzinga CR, Zaagsma J, Barnes PJ. Upregulation of airway smooth muscle histamine H1-reseptor mRNA, protein and function by beta2-adrenoreseptor activation // Mol. Pharmacol., 2000. - 57 (5). - p. 857 - 864.

125. Maize D.F., Fedan J.S., Dey R.D. Characterization of neural control and contractile function in airway smooth muscle of the ferret // Pulm. Pharmacol. Ther., 1998. - v.11 (1). - p. 57 - 64.

126. Martin JG, Wang A, Lacour M., Biggs DF. The effect of vasoactive intestinal peptide on cholinergic neurotransmission in isolated innervated guinea pig tracheal preparation // Respir. Physiol., 1990. - 79 (2). - p. 111 - 112.

127. Maruno K., Absood A., Said S.I. VIP inhibits basal and histamine-stimulated proliferation of human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol., 1995. - Vol. 268 (6). - p. 1047 - 1051.

128. Matsumoto K, Aizawa H, Takata S, Inoue H, Takahashi N, Hara N. Nitric oxide derived from sympathetic nerves regulates airway responsiveness to histamine in guinea pigs // J. Appl. Physiol., 1985., 1997. - Nov., 83(5). - p. 1432 - 1437.

129. Matsumoto S., Kanno T., Yamasaki M., Nagayama T., Nanno M., Shimizu T. H1- and H2-receptor influences of histamine and ammonia on rapidly adapting pulmonary stretch receptor activities // J. Auton. Nerv. Syst.. 1993. - 43 (1). - p. 17 - 25.

130. Matsumoto S., Nagayama T., Yamasaki M. Cholinergic and H1-receptors influences of histamine on slowly adapting pulmonary stretch receptors activity in the rabbit // J. Auton. Nerv. Syst., 1992. - 40 (2). - p. 107 - 120.

131. Mattila JT, Thomas AS. Nitric oxide synthase: non-canonical expression patterns // Front. Immunol., 2014. - Oct. 9, 5. - p. 478-486.

132. McCaig DJ. Autonomic responses of the isolated, innervated trachea of the guinea pig interaction with autonomic drugs, histamine and 5-hydroxytrytamine // Br. J. Pharmacol., 1986. - 88. - p. 239 - 248.

133. Misava M., Takahashi Y., Hosokava T., Yanaura S. Involvement of inhibitory innervation in reflex tracheal dilatation induced by lung inflation // Jap. J. Physiol., 1990. - vol. 52, № 4. - p. 639 - 642.

134. Mitchell R.W., Ndukwu I.M., Leff A.R., Padrid P.A. Muscarinic hyperresponsiveness of antigen-sensitized feline airway smooth muscle in vitro // Am. J. Vet. Res., 1997. - 58 (6). - p. 672 - 676.

135. Müller T, Myrtek D, Bayer H, Sorichter S, Schneider K, Zissel G, Norgauer J, Idzko M. Functional characterization of histamine receptor subtypes in a human bronchial epithelial cell Line // Int. J. Mol. Med., 2006. - Nov., 18(5). - p. 925 - 931.

136. Myers A.C., Undem B., Kummer W. Anantomical electrophysiological comparisson of the sensory innervation of bronchial and tracheal parasympathetic ganglion neurons // J. Auton. Nerv. Syst., 1996. - Vol. 61 (2). - p. 162 - 168.

137. Myers AC, Bradley JU. Muscarinic receptor regulation of synaptic transmission in airway parasiympathetic ganglia // Am. J. Physiol., 1996. - Vol. 270. - p. 630 - 636.

138. Nevala R. Comparison of the effects of nitric oxide donors and ß2-agonist sulbutamol on the rat bronchial muscle in vitro / R.Nevala, K.Vaali, A.Peitola et al. // Hum. and Exp. Toxicol., 1995. - Vol. 14, № 10. - p. 832 - 840.

139. Patel H.J., Douglas G.J., Herd C.M., Spina D., Giembycz M.A., Barnes P.J., Belvisi M.G., Page C.P. Antigen-induced bronchial hyperresponsiveness in the rabbit is not dependent on M2-receptor dysfunction // Pulm. Pharmacol. Ther., 1999. - V. 12 (4). - p. 245 - 255.

140. Repka-Ramirez MS. New concepts of histamine receptors and actions // Curr. Allergy Asthma. Rep., 2003. - May, 3(3). - p. 227 - 231.

141. Roux E. Role of sarcoplasmic reticulum and mitochondria in Ca (2+) removal in airway myocytes / E.Rjux, M.Marhl // Biophys.J., 2004. - Vol. 86, № 4. - p. 2583 - 2595.

142. SantAmbrogio G., SantAmbrogio FD., Davis A. Airway receptors in cough // Bull. Eur. Physiopathol. Respir., 1984. - v. 20 (1). - p. 43 - 47.

143. Stephens N.L., Packer C.S.., Mitchell R.W. Mechanical propertiesof airway smooth muscle // Bull. Eur. Physiopathol. Respirat., 1985. - vol. 22, suppl. -p. 178 - 190.

144. Santos A.F, Novalbos J, Gallego S.S. et al. Regulation of bronchial tone in chronic obstructive pulmnary disease (COPD): role of muscarinic receptors // An. Med. Interna., 2003. - Vol. 20 (4). - p. 201 - 205.

145. Sato Y. Histopathological and immunohistochemical studies on experimental asthmatic model induced by aerosolized ovalbumin inhalation in guinea pig / Y. Sato, T. Kishi, T. Umemura // J. Toxicol. Sci., 1998. - № 1. - p. 69 -75.

146. Shigyo M, Aizawa H., Koto H., Matsumoto K., Takata S., Hara N. Pre-and post-junctional effect of VIP-like peptides in guinea pig tracheal smooth muscle // Resperation, 1997. - 64 (1). - p. 59 - 65.

147. Shore S., Irvin CG., Shenkier T., Martin JG. Mechanisms of histamine-induced contraction of canine airway smooth muscle // J. Appl. Physiol., 1983. - 55 (1 Pt.1).- p. 22 - 26.

148. Spicuzza L, Basile L, Belvisi MG, Bellofiore S, Matera MG, Cazzola M, Di Maria GU. The protective role of epithelium-derived nitric oxide in isolated bovine trachea // Pulm. Pharmacol Ther., 2002. - 15(4). - p. 357 - 362.

149. Strapkova A., Antosova M. Competition of NO synthases and arginase in the airways hyperreactivity // Gen.Physiol.Biophys., 2011. - Mar., 30 (1). - p. 75 - 83.

150. Strapkova A., Antosova M., Nosalova G. Effect of NO-synthase and arginase inhibition in airway hyperreactivity // Bratisl. Lek. Listy, 2008. - 109 (5). -p. 191 - 197.

151. Takeda N., Kalubi B., Abe Y., Irifune M., Ogino S., Matsunaga T. Neurogenic inflammation in nasal allergy: histochemical and pharmacological studies in guinea pigs // Acta Otolaryngol. Suppl., 1993. - 501. - p. 21 - 24

152. Tamaoki J., Kondo M., Takemura H. et al. Continuous monitoring of nitric oxide release from airway mucosa // Nippon. Kyobu Shikkan. Gakkai Zasshi., 1994. - Vol. 32 (12). - p. 1164 - 1169.

153. Taylor DA., McGrath JL, Orr. LM., Barnes PJ., OConnor BJ. Effect of endogenous nitric oxide inhibition on airway responsiveness to histamine and adenosine-5'-monophosphate in asthma // Thorax., 1998. - Jun; 53 (6). - p. 483 -489.

154. Tomioka K, Yamada T. Effects of histamine H2-receptor agonists and antagonists on isolated guinea-pig airway muscles // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1982. - Jan., 255(1). - p. 16-26.

155. Undem B., Kollarik M. The Role of Vagal Afferent Nerves in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2005. - Vol.2. - p. 355 - 360.

156. Undem B.J., MyersA.C., Barthlow H., Weinreich D. Vagal innervation of guinea pig bronchial smooth muscle // J. Appl. Physiol., 1990. - 69 (4). - p. 1336 - 1346.

157. Vanhoutte P. M. Airway epithelium-derived relaxing factor: myth, reality, or naivety? // American Journal of Physiology - Cell Physiology Published, 2013. -Vol. 304. - p. 813 - 820.

158. Webber S.E., Widdicombe J.G. Reflex control of the trachea of sheep // J. Appl. Physiol., 1993. - 75 (5). - p. 2173 - 2179.

159. Wessler I, Hölper B, Kortsik C, Buhl R, Kilbinger H, Kirkpatrick CJ. A Novel Role for Tachykinin Neurokinin-3 Receptors in Regulation of Human

Bronchial Ganglia Neurons // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2005. - Vol. 171. - p. 212 - 216.

160. Widdicombe J. Reflexes from the lungs and airways: historical perspective // J. Appl. Physiol.. 2006. - Aug., 101(2). - p. 628 - 634.

161. Yu M, Wang Z, Robinson NE. Prejunctional alpha 2-adrenoceptors inhibit acetylcholine release from cholinergic nerves in equine airways // Am. J. Physiol.,1993. - Vol. 265. - p. 565 - 570.