Физико-химические основы синтеза программируемых композитных актуаторов и исследование их поведения в переменном магнитном поле тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кладько Даниил Валериевич

• Кладько Даниил Валериевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кладько Даниил Валериевич

Реферат

Synopsis

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Стимул-чувствительные актуаторы

1.2 Магнитные биоинспирированные микроактуаторы

1.3 Методы получения композитных магнитные актуаторов

1.3.1 3D-печать

1.3.2 Отливка раствора

1.3.3. Самосборка

1.4 Магнитные свойства наночастиц и композитов на их основе

1.4.1 Магнитомягкие материалы

1.4.2. Магнитотвердые материалы

1.5 Методы управления актуаторами магнитным полем

1.6 Биомедицинское и биотехнологическое применение магнитных актуаторов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Список используемых реактивов, материалов и клеточных линий

2.2 Методики синтеза магнитных наночастиц

2.2.1 Синтез магнитных микроактуаторов Fe3O4 с морфологией, подобной морским ежам

2.2.2 Синтез магнитных наночастиц в виде стержней состава FeCo

2.2.3. Синтез магнитных наночастиц в виде нанопроволок состава Co

2.3 Методы исследования физико-химических свойств наночастиц

2.4 Методики получения магнитных композитных актуаторов

2.4.1 Получение программируемых магнитных актуаторов на основе частиц FeCo

2.4.2 Получение композитных магнитных актуаторов на основе частиц Co

2.5 Магнитомеханическая очистка уретральных катетеров композитными актуаторами на основе Co под действием переменных магнитных полей

2.6 Исследование поведения программируемого актуатора на основе FeCo в переменном магнитном поле

2.7 Извлечение тромбов программируемым композитным актуатором на основе FeCo

2.8 Магнитомеханическое воздействие на клеточную мембрану актуатором на основе Fe3O4 под действием переменного поля

2.9 Мультифизическое моделирование физико-химической гидродинамики

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Синтез и физико-химические свойства магнитных нано- и микроактуаторов

3.1.1 Синтез и физико-химические свойства ежеподобных микроструктур на основе Fe3O4

3.1.2 Синтез и физико-химические свойства микрочастиц состава FeCo

3.1.3 Синтез и физико-химические свойства наночастиц на основе Co

3.2 Синтез и получение программируемых композитных актуаторов на основе ферромагнитных наночастиц

3.2.1 Получение и исследование физико-химических свойств программируемых композитных актуаторов на основе частиц FeCo

3.2.2 Получение и исследование физико-химический свойств композитных магнитных актуаторов на основе частиц Co

3.3 Исследование поведения магнитных актуаторов под действием переменных магнитных полей

3.3.1 Общие аспекты взаимодействия магнитных актуаторов с переменным магнитным полем

3.3.2 Поведение композитных программируемых магнитных актуаторов на основе частиц FeCo под действием переменных магнитных полей в зависимости от пространственной структуры намагниченности и условий среды

3.3.3 Поведение композитных актуаторов на основе частиц Co разных форм и размеров под действием переменных магнитных полей

3.4 Физико-химические гидродинамические модели поведения актуаторов под действием переменных магнитных полей

3.4.1 Физико-химическая гидродинамическая модель взаимодействия ежеподобного микроактуатора с дрожжевой клеткой

3.4.2 Физико-химическая модель очистки биопленок композитными актуаторами под действием переменных магнитных полей

3.5. Применение магнитомеханического действия актуаторов для контроля биокаталитических процессов в клетке, удаления тромбов и биопленок из модельных венозных и уретральных сосудов

3.5.1 Магнитное управление клеточным биокатализом за счет магнитомеханического действия ежеподобного микроактуатора

3.5.2 Магнитомеханическое действие программируемого композитного актуатора на основе частиц FeCo для извлечения тромбов из сосудов, имитирующие венозную систему

3.5.3 Магнитомеханическое действие композитных актуаторов на основе частиц Co для очистки уретральных катетеров от биопленок

Заключение

Список используемых источников Приложение

208

Реферат

Актуальность темы.

В течение последних двадцати лет наблюдается постоянно растущий интерес со стороны материаловедов, физиков и робототехников к методам дистанционного контроля и беспроводного управления миниатюрными устройствами - актуаторами, способными превращать энергии внешнего стимула в механическое действие. Среди широкого спектра возможных стимулов (электрический, оптический, химический, и т. д.) особое место занимает магнитное поле, поскольку его можно использовать для широкого спектра задач, благодаря преобразованию энергии поля в тепловые, механические и электрические воздействия. Другими преимуществами магнитных полей является отсутствие рассеивания в биологических тканях и высокая биобезопасность, что во многом обусловливает их широкое применение в биотехнологических и биомедицинских целях (управление биокатализом, микрохирургия, удаленный контроль биологическими системами, внутриклеточная доставка).

В то же время, синтез и получение таких магнитных актуаторов во многом базируется на использовании изотропных ферромагнитных нано/микрочастиц и композитов на их основе, игнорируя потенциальные преимущества, которые могут быть получены при подборе оптимального сочетания структуры-свойство систем, начиная с фундаментальных магнитных параметров, влияющих на композит (магнитная анизотропия, размер наночастиц, химический состав), заканчивая его геометрической формой и намагниченностью, влияющей на поведение актуаторов в жидкостях под действием магнитных полей. Более того, получение программируемых актуаторов, адаптируемых к выполнению определенной задачи за счет соответствующего дизайна, достигаемого в процессе синтеза, является еще более нетривиальной задачей, требующей тонкой физико-химической настройки системы. Вышеуказанные причины и являются основными

тормозящими факторами для использования магнитных актуаторов в биомедицинских целях.

Таким образом, исследование физико-химических основ получения магнитных актуаторов с выявлением взаимосвязи структура - свойство, анализом магнитных характеристик и физико-химической гидродинамики в водных средах, является актуальным направлением физической химии, а также закладывает фундаментальную основу получения таких материалов для работы в биотехнологических и биомедицинских тематиках.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические основы синтеза программируемых композитных актуаторов и исследование их поведения в переменном магнитном поле»

Цель работы

Установление физико-химических закономерностей получения программируемых актуаторов на основе наноразмерных магнитных частиц металлов, биметаллов, оксидов Fe и Со и силиконовых эластомеров, изучение особенностей их взаимодействия с низкочастотным переменным магнитным полем с выявлением связей структуры материалов с магнитомеханическими свойствами.

Задачи работы:

1. Разработать методы синтеза магнитных нано- и микрочастиц с магнитомягкими, полумагнитотвердыми и магнитотвердыми свойствами на основе Fe3O4, FeCo и Со. Исследовать структуру и морфологию объектов методами сканирующей и просвечивающей электронных микроскопий, рентгено-фазового анализа и изучить магнитные свойства СКВИД-магнитометрией.

2. Разработать методы получения органо-неорганических программируемых гибридных материалов на основе синтезированных нано- и микрочастиц FeCo и Со с силиконовыми эластомерами и полимерами с низкой температурой плавления, а также изучить закономерности их формирования с варьированием состава, геометрии и магнитных свойств.

3. Исследовать зависимость частотно-амплитудных характеристик движения композитных актуаторов в переменных магнитных полях (частота - 1-100 Гц, амплитуда - 1-15 мТл) от состава, массовой доли частиц, геометрии и направления намагниченности.

4. Выявить оптимальные режимы приложения переменных магнитных полей к актуаторам для регулирования физико-химической гидродинамики в водных средах и достижения магнитомеханического эффекта с целью управления биокаталитическими процессами, захватом плазменных сгустков из сосудов и удаления биопленок с катетеров.

Научная новизна работы

Впервые разработаны методики и предложены механизмы получения программируемых композитных актуаторов на основе ферромагнитных частиц FeCo и Со, силиконового эластомера и термочувствительного полимера, за счет перестройки профилей намагниченности композита при приложении магнитного поля и температуры, выше температуры плавления полимера.

Исследованы частотно-амплитудные характеристики движения магнитных актуаторов в присутствии переменного магнитного поля. Впервые выявлены критические параметры переменного магнитного поля (амплитуда и частота), при которых достигалась максимальная скорость передвижения актуатора, а также частоты переключения синхронного/асинхронного вращения по отношению к условиям поля в зависимости от массовой доли частиц, геометрических и магнитных свойств композитов. Предложена методология исследования характеристик движения композитных актуаторов в переменных полях.

Впервые разработаны подходы к компьютерному моделированию поведения актуаторов и их биологической активности с учетом изменения физико-химической гидродинамики среды под действием переменного поля.

Впервые установлен биокаталитический эффект в дрожжевых клетках за счет изменения физико-химической гидродинамики посредством магнитного микроактуатора в виде ежеподобной микрочастицы Fe3O4 в присутствие переменного магнитного поля, что позволило повысить проницаемости клеточных мембран, приводящее к увеличению скорости реакции спиртового брожения в дрожжевых клетка на 50%.

Представлена зависимость магнитомеханического действия композитного магнитного актуатора, состоящего из магнитотвердых нанопроволок Co и силиконовой матрицы, на очистку и инактивацию биопленок от размера, формы актуатора, направления и величины намагниченности нанопроволок внутри. Впервые показана способность магнитного актуатора в форме 8-ми конечной звезды и размером 4х15 мм эффективно очищать поверхность уретрального катетера от бактериальных биопленок E. coli и S. aureus и частично инактивировать бактерии.

Объектом исследования являются гибридные органо-неорганические актуаторы на основе магнитных нано- и микростуктур, полимеров с низкой температурой плавления и эластомеров.

Предметом исследования являются механизмы взаимодействия актуаторов, созданных на основе наноразмерных магнитных частиц металлов, биметаллов, оксидов Fe и Co и эластомеров, с переменным магнитным полем; методы и параметры синтеза актуаторов с программируемыми свойствами; физик-химические свойства материалов; влияние взаимодействия магнитного поля с актуаторами на параметры физико-химической гидродинамики в водных средах.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Показан механизм получения программируемых композитных актуаторов, основанный на задании неоднородного профиля намагниченности при нагревании композита выше температуры плавления полимера в

присутствие градиентного магнитного поля. Представлены мультифизические модели удаления биопленок магнитными композитными актуаторами, учитывающие гидродинамические условия среды, вязкоупругие свойства бактериальных биопленок, геометрию и частоту вращения актуатора в присутствие магнитного поля. Представлен новый способ управления клеточным биокатализом с помощью ежеподобных микрочастиц за счет ускорения диффузии субстратов ферментативной реакции внутрь клетки при повышении проницаемости мембраны при магнитомеханическом воздействии.

Практическая значимость представленных работ по магнитных композитным актуаторам подтверждена эффективностью удаления плазменных сгустков из сосудов, мимикрирующих венозные, а также удаления биопленок с поверхности уретральных катетеров, что может стать основой технологий удаленной малоинвазивной хирургии с использованием магнитомеханического действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Механизм программирования актуаторов на основе полумагнитотвердых частиц FeCo, силиконового эластомера и полиэтиленгликоля, основанный на задании неоднородного паттерна намагниченности композита при приложении постоянного магнитного поля и температуры, выше температуры плавления полимера (Тплав = 580С) в составе.

2. Эффект изменения формы программируемого актуатора с Ш на 3D в виде спирали под действием магнитного поля (10 мТл) обеспечивается записанной пространственной структурой намагниченности композита и полумагнитотвердыми свойствами частиц FeCo, входящих в его состав, что обеспечивает движение композита по сосуду со скоростью 8,2 мм/с и захват модельного плазменного сгустка (диаметр - 5 мм) за 3,1 ± 1,1 мин.

3. Взаимодействие актуатора на основе частиц Со и силиконового эластомера с переменным магнитным полем (частота - 15 Гц, амплитуда - 10 мТл), контролируемое геометрией, величиной и направлением намагниченности композита, приводит к магнитомеханическому эффекту, выраженный в синхронном с полем вращении композита в водной среде и формированию высокого напряжения сдвига, способного нарушать межфазную границу биопленка - жидкость и отслаивать её с поверхности уретрального катетера с эффективностью 97±5% и 88±7% для P.aeruginosa и S.aureus в случае актуатора в форме 8-конечной звезды (4,5х1,5 мм).

4. Механизм повышения проницаемости биополимерной мембраны и изменения диффузионного потока в реакционной среде, возникающего в результате магнитомеханического действия ежеподобного микроактуатора на основе частицы Fe3O4 (диаметр - 4 мкм с наноиглами 300х50 нм) в переменном магнитном поле (частота - 100 Гц, амплитуда - 1 мТл), приводящего к ускорению реакции спиртового брожения в дрожжевых клетках на 50±7%.

Достоверность научных достижений и апробация работы.

Достоверность результатов обусловлена использованием современных физико-химических методов исследования, проведением биологических клеточных тестов в соответствии с государственными стандартами, применением общепринятых научным сообществом расчетных моделей и сравнением экспериментальных данных с описанными в научной литературе. Полученные результаты были изложены в научных статьях, которые рецензированы, получили экспертную оценку и опубликованы в научных журналах первого квартиля.

Работа была выполнена в рамках научных направлений химико-биологического кластера Университета ИТМО при поддержке следующих грантов: РНФ № 23-23-00334, РНФ №21-73-10150, РНФ №16-13-00041, РФФИ № 20-53-76023, Приоритет 2030.

Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на 9 российских и международных научных конференциях: XXIX Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием "Актуальные проблемы биомедицины - 2023», Data-Driven Life Conference, Международная конференция по химии для молодых ученых МЕНДЕЛЕЕВ-2021, X Конгресс молодых ученых (КМУ), Современные тенденции развития функциональных материалов, XXIV Международная научно-практической конференция студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященной 85-летию со дня рождения профессора А.В. Кравцова, XXVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием).

Публикации.

Основные результаты по теме диссертации изложены в 4 публикациях в журналах первого квартиля (Q1), входящих в базы данных научного цитирования Scopus/Web of Science:

Kladko D. V., Zakharzhevskii M. A., Vinogradov V. V. Magnetic field-mediated control of whole-cell biocatalysis //The Journal of Physical Chemistry Letters. - 2020. - Т. 11. - №. 21. - С. 8989-8996. Q1 IF = 6.7

Anna V Pozhitkova, Daniil V Kladko, Denis A Vinnik, Sergey V Taskaev, Vladimir V Vinogradov. Reprogrammable soft swimmers for minimally invasive thrombus extraction //ACS Applied Materials & Interfaces. - 2022. - Т. 14. - №. 20. - С. 23896-23908. Q1 IF = 10.2

Polina I Baburova, Daniil V Kladko, Alina Lokteva, Anna Pozhitkova, Viktoriya Rumyantceva, Valeriya Rumyantceva, Ilya V Pankov, Sergey Taskaev, Vladimir V Vinogradov. Magnetic Soft Robot for Minimally Invasive Urethral

Catheter Biofilm Eradication // ACS nano. - 2023. - Т. 17. - №. 21. - С. 2092520938. Q1 IF = 17.1

Kladko D. V., Vinogradov V. V. Magnetosurgery: Principles, design, and applications //Smart Materials in Medicine. - 2023. Q1 IF = 9.304

Личный вклад автора.

В диссертационной работе рассмотрены экспериментальные и теоретические результаты научных исследований, осуществленных лично автором или при непосредственном участии автора на всех этапах исследования.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, экспериментальной части, описывающей методики синтеза наночастиц и материалов на их основе, методы их исследования, результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 278 страницах печатного текста, содержит 1 таблицу и 36 рисунков. Список литературы включает 227 источников.

Диссертация изложена в соответствии с общими требованиями к оформлению, утвержденными в ГОСТР 7.0.100—2018.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, поставлена цель и сформулированы задачи диссертационной работы, раскрыты научная и практическая значимость работы, ее достоверность. Приведены основные научные положения, выносимые на защиту, а также сведения об апробации результатов посредством публикаций статей и тезисов, а также устных докладов.

В первой главе описывается современной состояние по актуаторам и их взаимодействию с внешними полями, приводятся примеры использования

различных стимулов для приведения актуаторов в действие, а именно рН-чувствительные, светочувствительные, ультразвуковые методы управления. Затем рассматриваются магнитные актуаторы, способы их дизайна и получения с учетом физико-химических свойств систем, с использованием аддитивных технологий, литья из формы, литографии и самосборки. Также представляются основные способы их управлением с помощью магнитных полей, как основанные на постоянных магнитах, так и на электромагнитных системах. Далее изложены основные направления применений магнитных актуаторов в биотехнологиях и биомедицине, а именно управление метаболизмом микроорганизмов, ферментативными системами, создание мягкой робототехники и малоинвазивных подходов в диагностике и хирургии, с учетом подбора систем магнитного управления и структурных изменений актуаторов под решаемую задачу.

Во второй главе описываются экспериментальные методы, использованные в диссертации, а также описана необходимость использования приведенных исследований для характеризации полученных образцов. Данная часть включает в себя: описание всех использованных в работе реактивов; синтетических процедур получения магнитных нано- и микрочастиц на основе Fe3O4, FeCo и Со; методов характеризации полученных образцов, а именно, их кристаллической структуры посредством рентгенофазового анализа, морфологии посредством сканирующей и просвечивающей электронных микроскопий, магнитных свойств посредством СКВИД-магнитометрии; представлены оригинальные методики получения программируемых композитных актуаторов на основе разработанных магнитных структур и эластомерных материалов; методы характеризации механических и магнитных свойств композитов, оригинальные методики для оценки эффективности программирования актуаторов и управления их в переменном магнитном поле; методы изучения биологических применений полученных магнитных актуаторов в контексте управления биокатализом, извлечения тромбов и очистки катетеров от бактериальных биопленок.

В третьей главе описывается разработка синтетических методов получения магнитных микро- и наноструктур на основе магнетита, сплава железо-кобальт и кобальта, синтез и получение композитных актуаторов на основе магнитных частиц, исследование их взаимодействия с переменным магнитным полем с выявлением взаимосвязей структурных, геометрических, магнитных свойств; описывается разработка подходов к моделированию изменения физико-химической гидродинамики в средах за счет действия актуаторов под действием переменного магнитного поля; далее представлено применение разработанных актуаторов с учетом их взаимодействия с полем для магнитомеханического управления клеточным биокатализом, извлечения плазменных сгустков из сосудов и удаления бактериальных биопленок с поверхности уретральных катетеров.

Первый раздел главы посвящен демонстрации синтетических подходов для получения объектов с различными магнитными свойствами, а именно ежеподобные микрочастицы FeзO4 с магнитомягким поведением, одномерные стержневидные микрочастицы FeCo с полумагнитотвердым поведением и одномерные нанопроволки из Со с магнитотвердым поведением.

На первом этапе работы были получены ежеподобные микрочастицы FeзO4 двухстадийным синтезом, включая получения частиц-шаблона из гетита с ежеподобной морфологией (рисунок 1). Согласно результатам сканирующей и просвечивающей электронных микроскопий, частицы имеют морфологию, напоминающую морского ежа, со средним диаметром 4 мкм, с многочисленными наностержнями, длиной 300 нм и толщиной 50 нм, растущих радиально из ядра.

Н20, РеЭО

350°С н, *

в

Д

10 20 30 40 50 60 70 20 (град.)

В Щ <М| ^^ "А г Ш , / лй ■ ( ! л ^ яЬ? Т / '/ 1Д1 '• Ж

Е§Ш 2 мкм| 25 нм

Рисунок 1 - Схема синтеза, морфология, рентгенограмма синтезированных ежеподобных частиц: а) схема синтеза, б) сферическое аморфное ядро микрочастиц оксигидроксида железа, в) микрофотография сканирующей электронной микроскопии ежеподобных частиц, (г) микрофотография просвечивающей электронной микроскопии наностержней на поверхности синтезированных микрочастиц, (д) рентгенограмма синтезированных ежеподобных частиц.

Последующее восстановление гетитовых частиц до ежеподобных микрочастиц магнетита с сохранением морфологии (рис.2А) представлены на рисунке 2. Полученные данные со СКВИД-магнитометрии (рис.2В) подтвердили данные о магнитомягком поведении микрочастиц.

Н(кЭ)

Рисунок 2 - Микрофотографии СЭМ, рентгенограммы и СКВИД магнитометрия магнитных частиц после восстановления ежеподобных частиц:

а) микрофотографии СЭМ восстановленных частиц; б) рентгенограмма частиц после восстановления; в) СКВИД-магнитометрия частиц

Далее были получены частицы FeCo с анизотропией формы, метод синтеза которых заключался в совместном восстановлении хлорида железа (II) и нитрата кобальта (II) сильным восстановителем боргидридом натрия в присутствии пиррола под действием слабого магнитного поля, в результате чего появились одномерные стержневидные аморфные частицы, имеющие средний размер длины и ширины в диапазоне 3±0,5 мкм и 0,2±0,05 мкм (рисунок 3А).

30 40 50 60 20 40 60 80 - 30 - 20 -10 О 10 2 0 30 -30 -20 -10 0 10 20 30

29 (град.) 20 Сграп.) н (кэ> н Ш

Рисунок 3 -Структурная характеристика полученных частиц железо-кобальт. (А) СЭМ-изображения синтезированных частиц до отжига. (Б) СЭМ-изображения синтезированных частиц после отжига. (В) ПЭМ изображения синтезированных частиц перед отжигом. (Г) ПЭМ-изображения синтезированных частиц после отжига. (Д) Рентгенограмма синтезированных частиц перед отжигом. (Е) Рентгенограмма синтезированных частиц после отжига. (Ё) Петли магнитного гистерезиса синтезированных частиц при

комнатной температуре перед отжигом. На вставке: увеличенный фрагмент петли гистерезиса, показывающий область от -40 до 40 Э. (Ж) Петли магнитного гистерезиса синтезированных частиц при комнатной температуре после отжига.

Преобразование полученных аморфных частиц FeCo в кристаллические с полумагнитотвердыми свойствами включало процесс отжига в потоке аргона при температуре 550 °С в течение 10 минут. После отжига аморфных частиц на рентгенограмме можно наблюдать три основных дифракционных пика (рис. 3Е), соответствующих сплаву Со-Ре со средним размером кристаллитов 22 нм. СКВИД-магнитометрия показывает ярко выраженное полумагнитотвердое поведение с намагниченности насыщения, равной 138,15 Ам2/кг, остаточной намагниченностью в 32 Ам2/кг и коэрцитивной силой в 338 Э.

Далее были получены нанопроволки из Со, метод синтеза которых включал сольвотермальное восстановление лаурата кобальта (II) 1,2-бутандиолом с участием зародышеобразователя в виде Ru (рисунок 4).

Рисунок 4 -Структурная характеристика полученных частиц из кобальта. (А) Микрофотография СЭМ синтезированных частиц. (Б) Рентгеновские дифрактограммы (РФА) синтезированных частиц Со. (В) Петли магнитного гистерезиса синтезированных частиц при комнатной температуре (Г) Микрофотография ПЭМ синтезированных Со нанопроволок. (Д) ПЭМ изображения лучеобразных нанопроволок

Все дифракционные пики на рентгенограмме индексируются к гексагональной фазе кобальта с межплоскостным расстоянием 2,04 А без обнаружения примесей гидроксидов или оксидов кобальта. Анализ СКВИД-измерений показывает ярко выраженное магнитотвердое поведение образца, с большой коэрцитивной силой (3,9 кЭ), намагниченностью насыщения (134,1 Ам2/кг) и остаточной намагниченностью (71,85 Ам2/кг).

Второй раздел главы описывает получение программируемых композитных актуаторов на основе магнитных частиц БеСо и Со, и эластомерных матриц, а также исследование их механических и магнитных свойств. Процесс программирования (рисунок 5) включает переход термочувствительного полимера из более вязкого состояния в жидкое. Этот переход позволяет изменить физическое положение магнитных частиц в соответствии с приложенными полями. Следовательно, мы можем изменять профили намагниченности, нагревая композит и прикладывая магнитные поля в разных направлениях, в результате чего после охлаждения композита ниже температуры плавления полимера происходит фиксация частиц в матрице. В качестве термочувствительного полимера использовался полиэтиленгликоль (ПЭГ, 4000 Да) за счет его низкой температуры плавления (Тплав = 58°С) и сравнительно низкой вязкости (п = 114-142 мПа-с).

Рисунок 5 -Принципиальная схема процесса программирования магнитного актуатора: 1) начальное состояние актуатора, характеризующаяся случайным направлением намагниченности доменов, и) программирование

магнитных доменов за счет приложения магнитных полей (В) при температуре, выше Тпл, 111) проверка заданного паттерна намагниченности

через магнитный отклик актуатора

В качестве заданных форм для программирования композита использовалось три дизайна («спираль», «водолаз», «гарпун»), способных

быстро перемещаться в жидких средах, что является определяющим фактором для применения подобных материалов в биомедицине (Рисунок 6).

Рисунок 6 -Изображение трех дизайнов магнитных актуаторов, способных перемещаться в жидких средах. (^ Биоинспирированный дизайн магнитного актуатора. (и) Схематическая иллюстрация исходного состояния предлагаемых актуаторов и их отклика под действием внешнего магнитного

поля.

Для программирования форм и получения необходимых биоинспирированных дизайнов для последующего анализа их поведения в переменном магнитном поле в жидкой среде использовались установки с заданными распределениями магнитных полей (рисунок 7). Программирование включало преобразование исходного магнитного актуатора в «спирали», для «водолаза» - чередование положения ног для плавания, «гарпуна» - расправление плавников для балансировки тела актуатора в среде и передвижение остальной частью тела. Проектирование магнитных установок и последующий анализ деформации актуатора выполнялись в программе СОМБОЬ МиШрИуБЮВ 5.5. Установки были изготовлены из сферических магнитов диаметром 4 мм и 5 мм и форм из органического стекла, которое вырезалось с помощью фрезерной установки.

Рисунок 7 - Программирование биоинспирированных форм магнитных актуаторов: А-В: Схема установки для программирования актуаторов для «спирали» (А), «водолаза» (Б) и «гарпуна» (В). Г-Е: Численное моделирование деформации актуаторов в магнитных установках в процессе программирования: Г - «спирали», Д - «водолаза», Е - «гарпуна», Ж-И: Исходное состояние актуаторов и приведение в действие полученных образцов после процесса программирования под действием приложенного магнитного поля для Ж - «спирали», З - «водолаза», И - «гарпуна»

На рисунках 7Ж, 73 и 7И представлены фотографии реальных образцов после процесса программирования под действием приложенного поля. Постоянный магнит использовался для определения того, действительно ли процесс программирования позволяет изменить форму актуатора под действием внешнего магнитного поля. Полученные фотографии реальных магнитных композитных актуаторов согласуются с численным моделированием деформаций, что говорит о правильном дизайне магнитных установок под задачу и о корректности разработанной модели.

Далее представлено получение программируемых композитных актуаторов разных размеров и форм для выявления геометрических особенностей поведения материалов с магнитотвердыми свойствами в присутствии переменных магнитных полей. Для этой задачи мы смоделировали «эволюцию» форм магнитных актуаторов (рисунок 8А). Термин «эволюция» в данном случае использован в контексте постепенного изменения геометрии актуатора для выявления тонких характеристик каждой из исследуемых форм в контексте их поведения в магнитном поле. Кроме того, также представлен метод для получения заданного направления намагниченности внутри композита во время его изготовления, что важно для управления поведением актуатора под действием переменного магнитного поля.

доменов

Рисунок 8 - Эволюция и изготовление магнитных композитных актуаторов. А - эволюция актуаторов от простого двумерного плоского

актуатора до звезды (пятиконечной) и октаграмма (восьмиконечной); Б -печать формы для литья композитов, В - иллюстрация процесса формования композита, Г - отверждение композита в форме под действием магнитного поля, Д - извлечение актуатора из формы после отверждения.

Третий раздел главы представляет исследование поведения магнитных композитных актуаторов под действием переменных магнитных полей. В начале этой части главы проводился анализ частот вращения актуаторов 3-х разных форм («спираль», «водолаз» и «гарпун»), который выявил различную характеристику их движения: «спираль» продемонстрировала автономное движение и достигла максимальной частоты вращения (9,7 ± 1,1 Гц) при частоте внешнего магнитного поля 40 Гц. «Гарпун» и «водолаз», напротив, показали отсутствие вращательного движения и, согласно запрограммированному дизайну, относительно высокая скорость передвижения достигалась за счет чередования плавательных частей тела актуаторов (рис. 9).

ШАГ 1. СРАВНЕНИЕ АКТУАТОРОВ

Л —-

частота о © ©

подвижность © о ©

скорость © © о

поведение чередование вращение чередование

9- б

(¡) ■

Г г

/ —»—«гарпун» |

/ ^ * «водолаз» |

О 10 20 30 40

Частота магнитного поля (Гц)

В

Н

л I-

и О О.

О ^

и

Ч Л Л-

/ • * \ Эта работа ■ Нематоды

1 '

• ф Водолаз (чел) / А Акулы ф Мягкие акту^торы

10* 10* 10* 10"* 10 10" 10 10' Масса тела

10* 10* 10* 10" (г)

Рисунок 9 -Анализ поведения магнитных композитных актуаторов в присутствие переменного поля. (А) Сравнение актуаторов по характеристикам движения. Цветными кругами обозначается соотношение величины изучаемой характеристики между актуаторами. (Б) Зависимости частоты движения актуатора от частоты внешнего переменного магнитного поля. (В) Сравнение скорости актуатора (длина тела (ДТ)/мин) с биоинспирированными примера и мягкими актуаторами из литературы.

Сопоставимые частотные характеристики для всех форм (8,5±0,6 Гц для «водолаза» и 9,7±1,4 Гц для «гарпуна» при частоте вращающегося магнитного поля 40 Гц и 10 Гц соответственно) показало эффективность подобранных стратегий биоинспирации и процедуры магнитного программирования. Аналогичное частотно-зависимое поведение для «спирали» и «водолаза», в отличие от «гарпуна», соответствует схожему коэффициенту вязкого сопротивления, зависящему от геометрии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кладько Даниил Валериевич, 2024 год

Список используемых источников

1. 3D printed shape-programmable magneto-active soft matter for biomimetic

applications / S. Qi, H. Guo, J. Fu [et al.] // Composites Science and Technology. -2020. - Vol. 188.

2. 3D Printing of Functional Magnetic Materials: From Design to Applications / C. Zhang, X. Li, L. Jiang [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2021. -Vol. 31. - № 34.

3. 3D printing of magneto-active smart materials for advanced actuators and soft robotics applications / M. Y. Khalid, Z. U. Arif, A. Tariq [et al.] // European Polymer Journal. - 2024. - Vol. 205.

4. A 3D numerical study of antimicrobial persistence in heterogeneous multi-species biofilms / J. Zhao, Y. Shen, M. Haapasalo [et al.] // Journal of Theoretical Biology. - 2016. - Vol. 392. - P. 83-98.

5. A bioinspired multilegged soft millirobot that functions in both dry and wet conditions / H. Lu, M. Zhang, Y. Yang [et al.] // Nature Communications 2018 9:1. - 2018. - Vol. 9. - № 1. - P. 1-7.

6. A biomimetic undulatory tadpole robot using ionic polymer-metal composite actuators / B. Kim, D.-H. Kim, J. Jung, J.-O. Park // Smart Materials and Structures. - 2005. - Vol. 14. - № 6. - P. 1579-1585.

7. A comprehensive thermo-viscoelastic experimental investigation of Ecoflex polymer / Z. Liao, M. Hossain, X. Yao [et al.] // Polymer Testing. - 2020. -

Vol. 86. - P. 106478.

8. A general scaling law reveals why the largest animals are not the fastest / M. R. Hirt, W. Jetz, B. C. Rall, U. Brose // Nature Ecology & Evolution 2017 1:8. -2017. - Vol. 1. - № 8. - P. 1116-1122.

9. A Glance at Antimicrobial Strategies to Prevent Catheter-Associated Medical Infections / S. I. C. Ricardo, I. I. L. Anjos, N. Monge [et al.] // ACS

Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 6. - № 12. - P. 3109-3130.

10. A Hydrothermal Reduction Route to Single-Crystalline Hexagonal Cobalt Nanowires / B. Xie, Y. Qian, S. Zhang [et al.] // European Journal of Inorganic Chemistry. - 2006. - Vol. 2006. - № 12. - P. 2454-2459.

11. A Magnetically Controlled Soft Microrobot Steering a Guidewire in a Three-Dimensional Phantom Vascular Network / S. Jeon, A. K. Hoshiar, K. Kim [et al.]

// Soft Robotics. - 2019. - Vol. 6. - № 1. - P. 54-68.

12. A Magnetically Steered Endolaser Probe for Automated Panretinal Photocoagulation / S. L. Charreyron, E. Gabbi, Q. Boehler [et al.] // IEEE Robotics and Automation Letters. - 2019. - Vol. 4. - № 2. - P. 284-290.

13. A Maze in Plastic Wastes: Autonomous Motile Photocatalytic Microrobots against Microplastics / S. M. Beladi-Mousavi, S. Hermanova, Y. Ying [et al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2021.

14. A micro-robot fish with embedded SMA wire actuated flexible biomimetic fin / Z. Wang, G. Hang, J. Li [et al.] // Sensors and Actuators A: Physical. - 2008. - Vol. 144. - № 2. - P. 354-360.

15. A navigation console to steer magnetic instruments under radiological guidance for neuro-vascular interventions / R. Dreyfus, Q. Boehler, C. Chautems,

B. . Nelson. - 2022. - P. 79-80.

16. A scope at antifouling strategies to prevent catheter-associated infections /

C. M. C. Faustino, S. M. C. Lemos, N. Monge, I. A. C. Ribeiro // Advances in Colloid and Interface Science. - 2020. - Vol. 284. - P. 102230.

17. A Simple Model for Binding and Rupture of Bacterial Cells on Nanopillar Surfaces / G. S. Watson, D. W. Green, J. A. Watson [et al.] // Advanced Materials Interfaces. - 2019. - Vol. 6. - № 10. - P. 1-8.

18. A Stimuli-Responsive Nanocomposite for 3D Anisotropic Cell-Guidance

and Magnetic Soft Robotics / R. Tognato, A. R. Armiento, V. Bonfrate [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2019. - Vol. 29. - № 9.

19. A Submillimeter Continuous Variable Stiffness Catheter for Compliance Control / J. Lussi, M. Mattmann, S. Sevim [et al.] // Advanced Science. - 2021. -Vol. 8. - № 18.

20. Abbott, J. J. Magnetic Methods in Robotics / J. J. Abbott, E. Diller, A. J. Petruska // Annual Review of Control, Robotics, and Autonomous Systems. -2020. - Vol. 3. - № 1. - P. 57-90.

21. Acoustically Mediated Controlled Drug Release and Targeted Therapy with Degradable 3D Porous Magnetic Microrobots / J. Park, J. young Kim, S. Pané [et al.] // Advanced Healthcare Materials. - 2021. - Vol. 10. - № 2.

22. Active scaffolds for on-demand drug and cell delivery / X. Zhao, J. Kim, C. A. Cezar [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108. - № 1. - P. 67-72.

23. Adaptive Dynamic Control for Magnetically Actuated Medical Robots / L. Barducci, G. Pittiglio, J. C. Norton [et al.] // IEEE Robotics and Automation Letters. - 2019. - Vol. 4. - № 4. - P. 3633-3640.

24. Adaptive locomotion of artificial microswimmers / H.-W. Huang, F. E. Uslu, P. Katsamba [et al.] // Science Advances. - 2019. - Vol. 5. - № 1.

25. Adaptive Simultaneous Magnetic Actuation and Localization for WCE in a Tubular Environment / Y. Xu, K. Li, Z. Zhao, M. Q. H. Meng // IEEE Transactions on Robotics. - 2022.

26. Adaptive wireless millirobotic locomotion into distal vasculature / T. Wang, H. Ugurlu, Y. Yan [et al.] // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13. - № 1.

27. Advanced materials and processes for magnetically driven micro- and nano-machines for biomedical application / N. Murali, S. K. Rainu, N. Singh, S. Betal //

Biosensors and Bioelectronics: X. - 2022. - Vol. 11.

28. Alexander, R. M. Principles of Animal Locomotion / R. M. Alexander. -2002.

29. AmphiBot I: an amphibious snake-like robot / A. Crespi, A. Badertscher, A. Guignard, A. J. Ijspeert // Robotics and Autonomous Systems. - 2005. - Vol. 50. -№ 4. - P. 163-175.

30. An Acidic-Microenvironment-Driven DNA Nanomachine Enables Specific ATP Imaging in the Extracellular Milieu of Tumor / Z. Di, J. Zhao, H. Chu [et al.] // Advanced Materials. - 2019. - Vol. 31. - № 33.

31. Andrews, N. W. Damage control: Cellular mechanisms of plasma membrane repair / N. W. Andrews, P. E. Almeida, M. Corrotte // Trends in Cell Biology. -2014. - Vol. 24. - № 12. - P. 734-742.

32. Anisotropic Magnetite Nanorods for Enhanced Magnetic Hyperthermia / S. Geng, H. Yang, X. Ren [et al.] // Chemistry - An Asian Journal. - 2016. - Vol. 11.

- № 21. - P. 2996-3000.

33. Behavior of rotating magnetic microrobots above the step-out frequency with application to control of multi-microrobot systems / A. W. Mahoney, N. D. Nelson, K. E. Peyer [et al.] // Applied Physics Letters. - 2014. - Vol. 104. - № 14.

- P. 144101.

34. Biodegradable Untethered Magnetic Hydrogel Milli-Grippers / S. R. Goudu, I. C. Yasa, X. Hu [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2020.

35. Biofilm mechanics: Implications in infection and survival / E. S. Gloag, S. Fabbri, D. J. Wozniak, P. Stoodley // Biofilm. - 2020. - Vol. 2. - P. 100017.

36. Catalytic antimicrobial robots for biofilm eradication / G. Hwang, A. J. Paula, E. E. Hunter [et al.] // Science Robotics. - 2019. - Vol. 4. - № 29.

37. Catheter-associated Urinary Tract Infections / P. Tenke, T. Mezei, I. Bode,

B. Koves // European Urology Supplements. - 2017. - Vol. 16. - № 4. - P. 138143.

38. Catheter steering in interventional cardiology: Mechanical analysis and novel solution: / A. Ali, A. Sakes, E. A. Arkenbout [et al.] // https://doi.org/10.1177/0954411919877709. - 2019. - Vol. 233. - № 12. -

P. 1207-1218.

39. Celi, N. Artificial flexible sperm-like nanorobot based on self-assembly and its bidirectional propulsion in precessing magnetic fields / N. Celi, D. Gong, J. Cai // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1.

40. Cheang, U. K. Self-assembly of robotic micro- and nanoswimmers using magnetic nanoparticles / U. K. Cheang, M. J. Kim // Journal of Nanoparticle Research. - 2015. - Vol. 17. - № 3.

41. Chemically programmable microrobots weaving a web from hormones / L. Dekanovsky, B. Khezri, Z. Rottnerova [et al.] // Nature Machine Intelligence. -2020. - Vol. 2. - № 11. - P. 711-718.

42. Chen, Y. A cobalt-pyrrole coordination compound as high performance cathode catalyst for direct borohydride fuel cells / Y. Chen, S. Wang, Z. Li // RSC Advances. - 2020. - Vol. 10. - № 49. - P. 29119-29127.

43. Choi, J. Synthesis of various magnetite nanoparticles through simple phase transformation and their shape-dependent magnetic properties / J. Choi, J. Cha, J. K. Lee // RSC Advances. - 2013. - Vol. 3. - № 22. - P. 8365-8371.

44. Collective behavior of magnetic microrobots through immuno-sandwich assay: On-the-fly COVID-19 sensing / C. C. Mayorga-Martinez, J. Vyskocil, F. Novotny [et al.] // Applied Materials Today. - 2022. - Vol. 26.

45. Continuum Robots for Medical Interventions / P. E. Dupont, N. Simaan, H. Choset, C. Rucker // Proceedings of the IEEE. - 2022. - Vol. 110. - № 7. - P. 847-

46. Cornell, R. M. The Iron Oxides. Iron Oxides / R. M. Cornell, U. Schwertmann. - Wiley, 2003.

47. Curran, M. Nanoflex Robotics website.

48. Current progress and future challenges in rare-earth-free permanent magnets / J. Cui, M. Kramer, L. Zhou [et al.] // Acta Materialia. - 2018. - Vol. 158. -

P. 118-137.

49. Danas, K. Experiments and modeling of iron-particle-filled magnetorheological elastomers / K. Danas, S. V. Kankanala, N. Triantafyllidis // Journal of the Mechanics and Physics of Solids. - 2012. - Vol. 60. - № 1. -

P. 120-138.

50. Deep vein thrombosis: update on diagnosis and management / P. C. Kruger, J. W. Eikelboom, J. D. Douketis, G. J. Hankey // Medical Journal of Australia. -2019. - Vol. 210. - № 11. - P. 516-524.

51. Dense arrays of cobalt nanorods as rare-earth free permanent magnets / E. Anagnostopoulou, B. Grindi, L. M. Lacroix [et al.] // Nanoscale. - 2016. - Vol. 8.

- № 7. - P. 4020-4029.

52. Dobson, J. Remote control of cellular behaviour with magnetic nanoparticles / J. Dobson // Nature Nanotechnology. - 2008. - Vol. 3. - № 3. - P. 139-143.

53. Dual-arm control for enhanced magnetic manipulation / G. Pittiglio, J. H. Chandler, M. Richter [et al.] // IEEE International Conference on Intelligent Robots and Systems. - 2020. - P. 7211-7218.

54. Dynamic tension spectroscopy and strength of biomembranes / E. Evans, V. Heinrich, F. Ludwig, W. Rawicz // Biophysical Journal. - 2003. - Vol. 85. - № 4.

- P. 2342-2350.

55. Dynamically shaped magnetic fields: Initial animal validation of a new

remote electrophysiology catheter guidance and control system / E. S. Gang, B. L. Nguyen, Y. Shachar [et al.] // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. -2011. - Vol. 4. - № 5. - P. 770-777.

56. Dysprosium-free melt-spun permanent magnets / D. N. Brown, Z. Wu, F. He [et al.] // Journal of Physics Condensed Matter. - 2014. - Vol. 26. - № 6.

57. Effects of high-gradient magnetic fields on living cell machinery / V. Zablotskii, O. Lunov, S. Kubinova [et a!.] // Journal of Physics D: Applied Physics. - 2016. - Vol. 49. - № 49.

58. Elasticity, strength, and water permeability of bilayers that contain raft microdomain-forming lipids / W. Rawicz, B. A. Smith, T. J. McIntosh [et al.] // Biophysical Journal. - 2008. - Vol. 94. - № 12. - P. 4725-4736.

59. Elongated Plant Virus-Based Nanoparticles for Enhanced Delivery of Thrombolytic Therapies / A. S. Pitek, Y. Wang, S. Gulati [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 14. - № 11. - P. 3815-3823.

60. Elsharawy, M. Early Results of Thrombolysis vs Anticoagulation in Iliofemoral Venous Thrombosis. A Randomised Clinical Trial / M. Elsharawy, E. Elzayat // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. - 2002. -Vol. 24. - № 3. - P. 209-214.

61. Emerging robotic platforms for minimally invasive surgery / V. Vitiello, S. L. Lee, T. P. Cundy, G. Z. Yang // IEEE Reviews in Biomedical Engineering. -2013. - Vol. 6. - P. 111-126.

62. Emerging Robotic Platforms for Minimally Invasive Surgery / V. Vitiello, S.-L. Lee, T. P. Cundy, G.-Z. Yang // IEEE REVIEWS IN BIOMEDICAL ENGINEERING. - 2013. - Vol. 6.

63. Endoscope-assisted magnetic helical micromachine delivery for biofilm eradication in tympanostomy tube / Y. Dong, L. Wang, Z. Zhang [et al.] // Science

Advances. - 2022. - Vol. 8. - № 40.

64. Engineering yeast for the production of breviscapine by genomic analysis and synthetic biology approaches / X. Liu, J. Cheng, G. Zhang [et al.] // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9. - № 1. - P. 1-10.

65. Enzymatic Nanocomposites with Radio Frequency Field-Modulated Activity / Y. I. Andreeva, A. S. Drozdov, D. Avnir, V. V. Vinogradov // ACS Biomaterials Science and Engineering. - 2018. - Vol. 4. - № 12. - P. 3962-3967.

66. Evaluating rare earth element availability: A case with revolutionary demand from clean technologies / E. Alonso, A. M. Sherman, T. J. Wallington [et al.] // Environmental Science and Technology. - 2012. - Vol. 46. - № 6. - P. 3406-3414.

67. Evolutionary Algorithm-Guided Voxel-Encoding Printing of Functional Hard-Magnetic Soft Active Materials / S. Wu, C. M. Hamel, Q. Ze [et al.] // Advanced Intelligent Systems. - 2020. - Vol. 2. - № 8.

68. Exceptionally tough and notch-insensitive magnetic hydrogels / H. Haider, C. H. Yang, W. J. Zheng [et al.] // Soft Matter. - 2015. - Vol. 11. - № 42. -

P. 8253-8261.

69. Extraordinary Magnetic Hardening in Nanowire Assemblies: the Geometry and Proximity Effects / J. Mohapatra, M. Xing, J. Elkins [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2021. - Vol. 31. - № 13.

70. Extraordinary Magnetic Hardening in Nanowire Assemblies: the Geometry and Proximity Effects / J. Mohapatra, M. Xing, J. Elkins [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2021. - Vol. 31. - № 13. - P. 2010157.

71. Fabrication and Characterization of a Magnetic Drilling Actuator for Navigation in a Three-dimensional Phantom Vascular Network / S. Lee, S. Lee, S. Kim [et al.] // Scientific Reports 2018 8:1. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 1-9.

72. Fabrication and manipulation of ciliary microrobots with non-reciprocal

magnetic actuation / S. Kim, S. Lee, J. Lee [et al.] // Scientific Reports. - 2016. -Vol. 6.

73. Fast-moving piezoelectric micro-robotic fish with double caudal fins / Q. Zhao, S. Liu, J. Chen [et al.] // Robotics and Autonomous Systems. - 2021. -Vol. 140. - P. 103733.

74. Fe3O4/BSA particles induce osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells under static magnetic field / P. Jiang, Y. Zhang, C. Zhu [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2016. - Vol. 46. - P. 141-150.

75. Fibrin clot structure and mechanics associated with specific oxidation of methionine residues in fibrinogen / W. KM, W. N, C. D [et al.] // Biophysical journal. - 2012. - Vol. 103. - № 11. - P. 2399-2407.

76. Fluid-driven interfacial instabilities and turbulence in bacterial biofilms / S. Fabbri, J. Li, R. P. Howlin [et al.] // Environmental Microbiology. - 2017. -Vol. 19. - № 11. - P. 4417-4431.

77. Forbes. He saved people's hearts. Now he gets his own from Moser. The device from Homolka turns into a work of art.

78. Gandha, K. Coherent magnetization reversal and high magnetic coercivity in Co nanowire assemblies / K. Gandha, J. Mohapatra, J. P. Liu // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2017. - Vol. 438. - P. 41-45.

79. Gogia, S. Role of fluid shear stress in regulating VWF structure, function and related blood disorders / S. Gogia, S. Neelamegham // Biorheology. - 2016. -Vol. 52. - № 5-6. - P. 319-335.

80. Goktay, A. Y. Endovascular treatment of thrombosis and embolism / A. Y. Goktay, C. Senturk // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2017. -Vol. 906. - P. 195-213.

81. Gould C. V. UC, Agarwal RK, Kuntz G, P. DA. Guideline for prevention of

catheter-associated urinary tract infections / P. DA Gould C. V. UC, Agarwal RK, Kuntz G // Infect Control Hosp Epidemiol. - 2010. - Vol. 31. - № 4. - P. 319-326.

82. Han, Y. Field-stiffening effect of magneto-rheological elastomers / Y. Han, W. Hong, L. E. Faidley // International Journal of Solids and Structures. - 2013. -Vol. 50. - № 14-15. - P. 2281-2288.

83. Hard and semi-hard magnetic materials based on cobalt and cobalt alloys / J. Mohapatra, M. Xing, J. Elkins, J. P. Liu // Journal of Alloys and Compounds. -2020. - Vol. 824.

84. Health care-associated infections &ndash; an overview / M. Haque, M. Sartelli, J. McKimm, M. Bin Abu Bakar // Infection and Drug Resistance. - 2018. - Vol. Volume 11. - P. 2321-2333.

85. Healthcare-associated infections, medical devices and biofilms: risk, tolerance and control / S. L. Percival, L. Suleman, C. Vuotto, G. Donelli // Journal of Medical Microbiology. - 2015. - Vol. 64. - № 4. - P. 323-334.

86. Heinrich, G. Reinforcement of elastomers / G. Heinrich, M. Kluppel, T. A. Vilgis // Current Opinion in Solid State and Materials Science. - 2002. - Vol. 6. -№ 3. - P. 195-203.

87. Hematite with the urchinlike structure: Its shape-selective synthesis, magnetism, and enhanced photocatalytic performance after TIO2 encapsulation / S. Zeng, K. Tang, T. Li, Z. Liang // Journal of Physical Chemistry C. - 2010. -

Vol. 114. - № 1. - P. 274-283.

88. Heron, M. Deaths: Leading causes for 2017 / M. Heron // National Vital Statistics Reports. - 2019. - Vol. 68. - № 6.

89. High-frequency, high-intensity electromagnetic field effects on Saccharomyces cerevisiae conversion yields and growth rates in a reverberant environment / E. Bertrand, C. Pasquier, D. Duchez [et al.] // Bioresource

Technology. - 2018. - Vol. 260. - P. 264-272.

90. High-Resolution SPECT Imaging of Stimuli-Responsive Soft Microrobots / V. Iacovacci, A. Blanc, H. Huang [et al.] // Small. - 2019. - Vol. 15. - № 34.

91. High-speed propulsion of flexible nanowire motors: Theory and experiments / O. S. Pak, W. Gao, J. Wang, E. Lauga // Soft Matter. - 2011. - Vol. 7. - № 18. -P. 8169-8181.

92. High energy product developed from cobalt nanowires / K. Gandha, K. Elkins, N. Poudyal [et al.] // Scientific Reports. - 2014. - Vol. 4.

93. High Energy Product Developed from Cobalt Nanowires / K. Gandha, K. Elkins, N. Poudyal [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 4. - № 1. - P. 5345.

94. Hwang, J. A review of magnetic actuation systems and magnetically actuated guidewire- and catheter-based microrobots for vascular interventions / J. Hwang, J. young Kim, H. Choi // Intelligent Service Robotics. - 2020. - Vol. 13. -№ 1.

95. In-situ biofilm characterization in membrane systems using Optical Coherence Tomography: Formation, structure, detachment and impact of flux change / C. Dreszer, A. D. Wexler, S. Drusova [et al.] // Water Research. - 2014. -Vol. 67. - P. 243-254.

96. In Situ Observation of Chymotrypsin Catalytic Activity Change Actuated by Nonheating Low-Frequency Magnetic Field / M. V. Efremova, M. M. Veselov, A. V. Barulin [et al.] // ACS Nano. - 2018. - Vol. 12. - № 4. - P. 3190-3199.

97. In Vitro Design Investigation of a Rotating Helical Magnetic Swimmer for Combined 3-D Navigation and Blood Clot Removal / J. Leclerc, H. Zhao, D. Bao, A. T. Becker // IEEE Transactions on Robotics. - 2020. - Vol. 36. - № 3. - P. 975982.

98. Infection Prevention and Control UHL. Report on the Burden of Endemic

Health Care-Associated Infection Worldwide / Infection Prevention and Control UHL; ed. World Health Organization. - 2011. - 40 p.

99. Insect-scale fast moving and ultrarobust soft robot / Y. Wu, J. K. Yim, J. Liang [et al.] // Science Robotics. - 2019. - Vol. 4. - № 32.

100. Introducing BigMag - A novel system for 3D magnetic actuation of flexible surgical manipulators / J. Sikorski, I. Dawson, A. Denasi [et al.] // Proceedings -IEEE International Conference on Robotics and Automation. - 2017. - P. 35943599.

101. Iron oxide monocrystalline nanoflowers for highly efficient magnetic hyperthermia / P. Hugounenq, M. Levy, D. Alloyeau [et al.] // Journal of Physical Chemistry C. - 2012.

102. IRONSperm: Sperm-Templated soft magnetic microrobots / V. Magdanz, I. S. M. Khalil, J. Simmchen [et al.] // Science Advances. - 2020. - Vol. 6. - № 28.

103. Jeon, G. H. Development and Verification of Mechanism for Enhancement of Steering Angle and Active Locomotion for Magnetic Micro Active-Guidewire /

G. H. Jeon, S. H. Kim // IEEE Access. - 2020. - Vol. 8. - P. 31103-31113.

104. Jeon, S. M. Precise steering and unclogging motions of a catheter with a rotary magnetic drill tip actuated by a magnetic navigation system / S. M. Jeon, G.

H. Jang // IEEE Transactions on Magnetics. - 2012. - Vol. 48. - № 11. - P. 40624065.

105. Kim, Y. Magnetic Soft Materials and Robots / Y. Kim, X. Zhao // Chemical Reviews. - 2022. - Vol. 122. - № 5. - P. 5317-5364.

106. Konopacka, A. The effect of rotating magnetic field on bioethanol production by yeast strain modified by ferrimagnetic nanoparticles / A. Konopacka, R. Rakoczy, M. Konopacki // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2019. - Vol. 473. - P. 176-183.

107. Krzyzek, P. Challenges and Limitations of Anti-quorum Sensing Therapies / P. Krzyzek // Frontiers in Microbiology. - 2019. - Vol. 10.

108. Large Coercive Field of 45 kOe in a Magnetic Film Based on Metal-Substituted e-Iron Oxide / S. I. Ohkoshi, K. Imoto, A. Namai [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2017. - Vol. 139. - № 38. - P. 13268-13271.

109. Leach-proof magnetic thrombolytic nanoparticles and coatings of enhanced activity / A. S. Drozdov, V. V. Vinogradov, I. P. Dudanov, V. V. Vinogradov // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - № May. - P. 1-8.

110. Li, L. Design and Applications of Photoresponsive Hydrogels / L. Li, J. M. Scheiger, P. A. Levkin // Advanced Materials. - 2019. - Vol. 31. - № 26.

111. Li, M. Predicting biofilm deformation with a viscoelastic phase-field model: Modeling and experimental studies / M. Li, K. Matous, R. Nerenberg // Biotechnology and Bioengineering. - 2020. - Vol. 117. - № 11. - P. 3486-3498.

112. Li, Z. Light-powered soft steam engines for self-adaptive oscillation and biomimetic swimming / Z. Li, N. V. Myung, Y. Yin // Science Robotics. - 2021. -Vol. 6. - № 61.

113. Light-Driven Hovering of a Magnetic Microswarm in Fluid / F. Ji, D. Jin, B. Wang, L. Zhang // ACS Nano. - 2020. - № May. - P. 0-24.

114. Light-Fueled Microscopic Walkers / H. Zeng, P. Wasylczyk, C. Parmeggiani [et al.] // Advanced Materials. - 2015. - Vol. 27. - № 26. - P. 3883-3887.

115. Light-Triggered Drug Release from 3D-Printed Magnetic Chitosan Microswimmers / U. Bozuyuk, O. Yasa, I. C. Yasa [et al.] // ACS Nano. - 2018. -Vol. 12. - № 9. - P. 9617-9625.

116. Locomotion of Miniature Soft Robots / C. S. X. Ng, M. W. M. Tan, C. Xu [et al.] // Advanced Materials. - 2021. - Vol. 33. - № 19.

117. Magdanz, V. Tubular micromotors: from microjets to spermbots / V.

Magdanz, M. Guix, O. G. Schmidt // Robotics and Biomimetics. - 2014. - Vol. 1. - № 1.

118. Magnetic/pH-sensitive double-layer microrobots for drug delivery and sustained release / W. Chen, M. Sun, X. Fan, H. Xie // Applied Materials Today. -

2020. - Vol. 19.

119. Magnetic actuation based motion control for microrobots: An overview / T. Xu, J. Yu, X. Yan [et al.] // Micromachines. - 2015. - Vol. 6. - № 9. - P. 13461364.

120. Magnetic Dynamic Polymers for Modular Assembling and Reconfigurable Morphing Architectures / X. Kuang, S. Wu, Q. Ze [et al.] // Advanced Materials. -

2021. - Vol. 33. - № 30. - P. 2102113.

121. Magnetic Enhancement of Chondrogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells / J. Huang, Y. Liang, Z. Huang [et al.] // ACS Biomaterials Science and Engineering. - 2019. - Vol. 5. - № 5. - P. 2200-2207.

122. Magnetic field remotely controlled selective biocatalysis / A. Zakharchenko, N. Guz, A. M. Laradji [et al.] // Nature Catalysis. - 2018. - Vol. 1. - № 1. - P. 7381.

123. Magnetic Measurement and Stimulation of Cellular and Intracellular Structures / X. Wang, J. Law, M. Luo [et al.] // ACS Nano. - 2020.

124. Magnetic nanorods for remote disruption of lipid membranes by non-heating low frequency magnetic field / I. M. Le-Deygen, K. Y. Vlasova, E. O. Kutsenok [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2019. -

Vol. 21. - P. 102065.

125. Magnetic nanorods for remote disruption of lipid membranes by non-heating low frequency magnetic field / I. M. Le-Deygen, K. Y. Vlasova, E. O. Kutsenok [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. - 2019. -

Vol. 21. - P. 102065.

126. Magnetic properties of NdFeB alloys obtained by gas atomization technique / G. Sarriegui, J. M. Martin, M. Ipatov [et al.] // IEEE Transactions on Magnetics.

- 2018. - Vol. 54. - № 11.

127. Magnetic soft robotic bladder for assisted urination / Y. Yang, J. Wang, L. Wang [et al.] // Science Advances. - 2022. - Vol. 8. - № 34.

128. Magnetic tri-bead microrobot assisted near-infrared triggered combined photothermal and chemotherapy of cancer cells / X. Song, Z. Chen, X. Zhang [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1.

129. Magnetic Vortex States in Toroidal Iron Oxide Nanoparticles: Combining Micromagnetics with Tomography / G. R. Lewis, J. C. Loudon, R. Tovey [et al.] // Nano Letters. - 2020. - P. 0-7.

130. Magnetically Active Cardiac Patches as an Untethered, Non-Blood Contacting Ventricular Assist Device / H. Gu, T. Bertrand, Q. Boehler [et al.] // Advanced Science. - 2021. - Vol. 8. - № 1.

131. Magnetostriction and field stiffening of magneto-active elastomers / Y. Han, A. Mohla, X. Huang [et al.] // International Journal of Applied Mechanics. - 2015.

- Vol. 7. - № 1.

132. Magnetostriction of field-structured magnetoelastomers / J. E. Martin, R. A. Anderson, D. Read, G. Gulley // Physical Review E - Statistical, Nonlinear, and Soft Matter Physics. - 2006. - Vol. 74. - № 5.

133. Magnetostrictive phenomena in magnetorheological elastomers / J. M. Ginder, S. M. Clark, W. F. Schlotter, M. E. Nichols // International Journal of Modern Physics B. - 2002. - Vol. 16. - № 17-18. - P. 2412-2418.

134. Mechanical model of vertical nanowire cell penetration / X. Xie, A. M. Xu, M. R. Angle [et al.] // Nano Letters. - 2013. - Vol. 13. - № 12. - P. 6002-6008.

135. Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumour targeted drug delivery: A review / M. Kanamala, W. R. Wilson, M. Yang [et al.] // Biomaterials. - 2016. - Vol. 85. - P. 152-167.

136. Micro/nanorobots for Biomedicine: Delivery, surgery, sensing, and detoxification. Vol. 2 / J. Li, B. E. F. De Ávila, W. Gao [et al.]. - American Association for the Advancement of Science, 2017.

137. Microbial factories for recombinant pharmaceuticals / N. Ferrer-Miralles, J. Domingo-Espín, J. Corchero [et al.] // Microbial Cell Factories. - 2009. - Vol. 8. -P. 1-8.

138. Microrobots: A new era in ocular drug delivery / S. Fusco, F. Ullrich, J. Pokki [et al.] // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2014. - Vol. 11. - № 11. -P. 1815-1826.

139. Microrobots Derived from Variety Plant Pollen Grains for Efficient Environmental Clean Up and as an Anti-Cancer Drug Carrier / T. Maric, M. Z. M. Nasir, N. F. Rosli [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2020. - Vol. 30. -№ 19.

140. Microscopic artificial swimmers / R. Dreyfus, J. Baudry, M. L. Roper [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 437. - № 7060. - P. 862-865.

141. Microstructure and Magnetic Properties of Bulk FeCo Alloys Fabricated from Mechanically Alloying and Chemically Synthesized Powders / V. A. Bautin, S. A. Gudoshnikov, A. G. Seferyan, N. A. Usov // Journal of Superconductivity and Novel Magnetism. - 2017. - Vol. 30. - № 5. - P. 1281-1286.

142. Millimeter-scale flexible robots with programmable three-dimensional magnetization and motions / T. Xu, J. Zhang, M. Salehizadeh [et al.] // Science Robotics. - 2019. - Vol. 4. - № 29.

143. Mitra, D. Polymer-Based Coatings with Integrated Antifouling and

Bactericidal Properties for Targeted Biomedical Applications / D. Mitra, E.-T. Kang, K. G. Neoh // ACS Applied Polymer Materials. - 2021. - Vol. 3. - № 5. -P. 2233-2263.

144. Multicomponent model of deformation and detachment of a biofilm under fluid flow / G. Tierra, J. P. Pavissich, R. Nerenberg [et al.] // Journal of The Royal Society Interface. - 2015. - Vol. 12. - № 106. - P. 20150045.

145. Nelson, B. J. Microrobots for minimally invasive medicine. Vol. 12 / B. J. Nelson, I. K. Kaliakatsos, J. J. Abbott. - Annu Rev Biomed Eng, 2010.

146. Nguyen, V. Q. Morphing soft magnetic composites / V. Q. Nguyen, A. S. Ahmed, R. V. Ramanujan // Advanced Materials. - 2012. - Vol. 24. - № 30. -P. 4041-4054.

147. Nicolle, L. E. Catheter associated urinary tract infections / L. E. Nicolle // Antimicrobial Resistance and Infection Control. - 2014. - Vol. 3. - № 1. - P. 23.

148. Non-contact long-range magnetic stimulation of mechanosensitive ion channels in freely moving animals / J. uk Lee, W. Shin, Y. Lim [et al.] // Nature Materials. - 2021.

149. Octomag: An electromagnetic system for 5-DOF wireless micromanipulation / M. P. Kummer, J. J. Abbott, B. E. Kratochvil [et al.] // IEEE Transactions on Robotics. - 2010. - Vol. 26. - № 6. - P. 1006-1017.

150. On-demand anchoring of wireless soft miniature robots on soft surfaces / R. H. Soon, Z. Ren, W. Hu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2022. - Vol. 119. - № 34.

151. On-the-fly catalytic degradation of organic pollutants using magneto-photoresponsive bacterialated microcleaners / F. Mushtaq, X. Chen, S. Staufert [et al.] // Journal of Materials Chemistry A. - 2019. - Vol. 7. - № 43. - P. 2484724856.

152. On the dynamics of magnetically driven elastic filaments / M. Roper, R. Dreyfus, J. Baudry [et al.] // Journal of Fluid Mechanics. - 2006. - Vol. 554. -P. 167-190.

153. Optimization and fabrication of programmable domains for soft magnetic robots: A review / A. Bacchetti, P. Lloyd, S. Taccola [et al.] // Frontiers in Robotics and AI. - 2022. - Vol. 9.

154. Osman, N. I. Contemporary concepts in the aetiopathogenesis of detrusor underactivity / N. I. Osman, C. R. Chapple // Nature Reviews Urology. - 2014. -Vol. 11. - № 11. - P. 639-648.

155. Patient-Specific Magnetic Catheters for Atraumatic Autonomous Endoscopy / G. Pittiglio, P. Lloyd, T. da Veiga [et al.] // Soft Robotics. - 2022.

156. PH-Sensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy / J. Liu, Y. Huang, A. Kumar [et al.] // Biotechnology Advances. - 2014. - Vol. 32. - № 4. -P. 693-710.

157. Pharmacomechanical Catheter-Directed Thrombolysis for Deep-Vein Thrombosis / S. Vedantham, S. Z. Goldhaber, J. A. Julian [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 23. - P. 2240-2252.

158. Photonic artificial muscles: From micro robots to tissue engineering / D. Martella, S. Nocentini, C. Parmeggiani, D. S. Wiersma // Faraday Discussions. -2020. - Vol. 223. - P. 216-232.

159. Photonic Microhand with Autonomous Action / D. Martella, S. Nocentini, D. Nuzhdin [et al.] // Advanced Materials. - 2017. - Vol. 29. - № 42.

160. Polymer brush-based approaches for the development of infection-resistant surfaces / N. Hadjesfandiari, K. Yu, Y. Mei, J. N. Kizhakkedathu // Journal of Materials Chemistry B. - 2014. - Vol. 2. - № 31. - P. 4968.

161. Polymer brush grafted antimicrobial peptide on hydroxyapatite nanorods for

highly effective antibacterial performance / K. Li, J. Chen, Y. Xue [et al.] // Chemical Engineering Journal. - 2021. - Vol. 423. - P. 130133.

162. Preliminary study on alginate/NIPAM hydrogel-based soft microrobot for controlled drug delivery using electromagnetic actuation and near-infrared stimulus / H. Lee, H. Choi, M. Lee, S. Park // Biomedical Microdevices. - 2018. -Vol. 20. - № 4.

163. Printing ferromagnetic domains for untethered fast-transforming soft materials / Y. Kim, H. Yuk, R. Zhao [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 558. -№ 7709. - P. 274-279.

164. Programmable Transformation and Controllable Locomotion of Magnetoactive Soft Materials with 3D-Patterned Magnetization / Z. Chen, Y. Lin, G. Zheng [et al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2020. - Vol. 12. -№ 52. - P. 58179-58190.

165. Qiu, Y. The biophysics and mechanics of blood from a materials perspective / Y. Qiu, D. R. Myers, W. A. Lam // Nature Reviews Materials 2019 4:5. - 2019. -Vol. 4. - № 5. - P. 294-311.

166. Qualitative Exploration of the Patient Experience of Underactive Bladder / A. D. Uren, N. Cotterill, C. Harding [et al.] // European Urology. - 2017. -Vol. 72. - № 3. - P. 402-407.

167. Quaternary ammonium-based biomedical materials: State-of-the-art, toxicological aspects and antimicrobial resistance / Y. Jiao, L. Niu, S. Ma [et al.] // Progress in Polymer Science. - 2017. - Vol. 71. - P. 53-90.

168. Real-Time Optoacoustic Tracking of Single Moving Micro-objects in Deep Phantom and Ex Vivo Tissues / A. Aziz, M. Medina-Sánchez, J. Claussen, O. G. Schmidt // Nano Letters. - 2019. - Vol. 19. - № 9. - P. 6612-6620.

169. Recent Advances in Magnetic-Nanomaterial-Based Mechanotransduction

for Cell Fate Regulation / C. Wu, Y. Shen, M. Chen [et al.] // Advanced Materials.

- 2018. - Vol. 30. - № 17. - P. 1-8.

170. Recent development in bonded NdFeB magnets / B. M. Ma, J. W. Herchenroeder, B. Smith [et al.] // Journal of Magnetism and Magnetic Materials.

- 2002. - Vol. 239. - № 1-3. - P. 418-423.

171. Remote actuation of magnetic nanoparticles for cancer cell selective treatment through cytoskeletal disruption / A. M. Master, P. N. Williams, N. Pothayee [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - № April. - P. 1-13.

172. Remote magnetic control of autophagy in mouse b-lymphoma cells with iron oxide nanoparticles / Y. R. Lin, C. H. Chan, H. T. Lee [et al.] // Nanomaterials. -2019. - Vol. 9. - № 4.

173. Remote magnetic navigation for accurate, real-time catheter positioning and ablation in cardiac electrophysiology procedures / D. Filgueiras-Rama, A. Estrada, J. Shachar [et al.] // Journal of visualized experiments : JoVE. - 2013. - № 74.

174. Repetitive exposure to a 60-Hz time-varying magnetic field induces DNA double-strand breaks and apoptosis in human cells / J. Kim, C. S. Ha, H. J. Lee, K. Song // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. -

Vol. 400. - № 4. - P. 739-744.

175. Reprogrammable Ferromagnetic Domains for Reconfigurable Soft Magnetic Actuators / H. Song, H. Lee, J. Lee [et al.] // Nano Letters. - 2020. - Vol. 20. -

№ 7. - P. 5185-5192.

176. Reprogrammable Soft Swimmers for Minimally Invasive Thrombus Extraction / A. V. Pozhitkova, D. V. Kladko, D. A. Vinnik [et al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2022. - Vol. 14. - № 20. - P. 23896-23908.

177. Rich, S. I. Untethered soft robotics / S. I. Rich, R. J. Wood, C. Majidi // Nature Electronics. - 2018. - Vol. 1. - № 2. - P. 102-112.

178. Riedel, E. Simulation of ultrasonic induced cavitation and acoustic streaming in liquid and solidifying aluminum / E. Riedel, M. Liepe, S. Scharf // Metals. - 2020. - Vol. 10. - № 4.

179. Sakkos, J. K. Enhancement of biocatalyst activity and protection against stressors using a microbial exoskeleton / J. K. Sakkos, L. P. Wackett, A. Aksan // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 1-12.

180. Schümann, M. In-situ observation of the particle microstructure of magnetorheological elastomers in presence of mechanical strain and magnetic fields / M. Schümann, S. Odenbach // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2017. - Vol. 441. - P. 88-92.

181. Self-Propelling Targeted Magneto-Nanobots for Deep Tumor Penetration and pH-Responsive Intracellular Drug Delivery / S. S. Andhari, R. D. Wavhale, K. D. Dhobale [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1.

182. Self-Template Etching Synthesis of Urchin-Like Fe3O4 Microspheres for Enhanced Heavy Metal Ions Removal / Y. Yu, Y. Li, Y. Wang, B. Zou // Langmuir. - 2018. - Vol. 34. - № 32. - P. 9359-9365.

183. Self-Limiting Mussel Inspired Thin Antifouling Coating with Broad-Spectrum Resistance to Biofilm Formation to Prevent Catheter-Associated Infection in Mouse and Porcine Models / K. Yu, A. Alzahrani, S. Khoddami [et al.] // Advanced Healthcare Materials. - 2021. - Vol. 10. - № 6. - P. 2001573.

184. Shah, Z. H. Multistimuli-responsive microrobots: A comprehensive review / Z. H. Shah, B. Wu, S. Das // Frontiers in Robotics and AI. - 2022. - Vol. 9.

185. Shao, Z. Rare-earth-free magnetically hard ferrous materials / Z. Shao, S. Ren // Nanoscale Advances. - 2020. - Vol. 2. - № 10. - P. 4341-4349.

186. Shape-switching microrobots for medical applications: The influence of shape in drug delivery and locomotion / S. Fusco, H. W. Huang, K. E. Peyer [et

al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2015. - Vol. 7. - № 12. - P. 68036811.

187. Siddiq, D. M. New strategies to prevent catheter-associated urinary tract infections / D. M. Siddiq, R. O. Darouiche // Nature Reviews Urology. - 2012. -Vol. 9. - № 6. - P. 305-314.

188. Singha, P. A review of the recent advances in antimicrobial coatings for urinary catheters / P. Singha, J. Locklin, H. Handa // Acta Biomaterialia. - 2017. -Vol. 50. - P. 20-40.

189. Small-scale soft-bodied robot with multimodal locomotion / W. Hu, G. Z. Lum, M. Mastrangeli, M. Sitti // Nature. - 2018. - Vol. 554. - № 7690. - P. 81-85.

190. Small-scale soft-bodied robot with multimodal locomotion / W. Hu, G. Z. Lum, M. Mastrangeli, M. Sitti // Nature. - 2018. - Vol. 554. - № 7690. - P. 81-85.

191. Soft-bodied adaptive multimodal locomotion strategies in fluid-filled confined spaces / Z. Ren, R. Zhang, R. H. Soon [et al.] // Science Advances. -2021. - Vol. 7. - № 27.

192. Soft Magnetic Microrobot Doped with Porous Silica for Stability-Enhanced Multimodal Locomotion in a Nonideal Environment / S. Li, D. Liu, Y. Hu [et al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2022. - Vol. 14. - № 8. - P. 1085610874.

193. Soft robotic steerable microcatheter for the endovascular treatment of cerebral disorders / T. Gopesh, J. H. Wen, D. Santiago-Dieppa [et al.] // Science Robotics. - 2021. - Vol. 6. - № 57.

194. Steerable catheters for minimally invasive surgery: a review and future directions / X. Hu, A. Chen, Y. Luo [et al.] //

https://doi.org/10.1080/24699322.2018.1526972. - 2018. - Vol. 23. - № 1. -P. 21-41.

195. Stereotaxis. Company Website.

196. Stewart, M. P. Intracellular delivery by membrane disruption: Mechanisms, strategies, and concepts / M. P. Stewart, R. Langer, K. F. Jensen // Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 118. - № 16. - P. 7409-7531.

197. Stewart S. et al. Epidemiology of healthcare-associated infection reported from a hospital-wide incidence study: considerations for infection prevention and control planning / Stewart S. et al. // Journal of Hospital Infection. - 2021. -Vol. 114. - P. 10-22.

198. Streptococcus mutans biofilm transient viscoelastic fluid behaviour during high-velocity microsprays / S. Fabbri, D. A. Johnston, A. Rmaile [et al.] // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. - 2016. - Vol. 59. - P. 197206.

199. Superior Magnetic Performance in FePt L10 Nanomaterials / K. Son, G. Ryu, H. H. Jeong [et al.] // Small. - 2019. - Vol. 15. - № 34.

200. Surface modification strategies for combating catheter-related complications: recent advances and challenges / K. G. Neoh, M. Li, E.-T. Kang [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2017. - Vol. 5. - № 11. - P. 2045-2067.

201. Synthesis of size-tuneable P-FeOOH nanoellipsoids and a study of their morphological and compositional changes by reduction / G. Kasparis, A. S. Erdocio, J. M. Tuffnell, N. T. K. Thanh // CrystEngComm. - 2019. - Vol. 21. -№ 8. - P. 1293-1301.

202. Synthesis of urchin-like nickel nanoparticles with enhanced rotating magnetic field-induced cell necrosis and tumor inhibition / Y. Qian, D. Wang, X. Tian [et al.] // Chemical Engineering Journal. - 2020. - P. 125823.

203. Tabatabaei, S. N. Shrinkable hydrogel-based magnetic microrobots for interventions in the vascular network / S. N. Tabatabaei, J. Lapointe, S. Martel //

Advanced Robotics. - 2011. - Vol. 25. - № 8. - P. 1049-1067.

204. Targeting microbial biofilms: Current and prospective therapeutic strategies / H. Koo, R. N. Allan, R. P. Howlin [et al.] // Nature Reviews Microbiology. -2017. - Vol. 15. - № 12. - P. 740-755.

205. Telerobotic neurovascular interventions with magnetic manipulation / Y. Kim, E. Genevriere, P. Harker [et al.] // Science Robotics. - 2022. - Vol. 7. -№ 65.

206. Temperature-Responsive 4D Liquid Crystal Microactuators Fabricated by Direct Laser Writing by Two-Photon Polymerization / M. del Pozo, C. Delaney, M. Pilz da Cunha [et al.] // Small Structures. - 2022. - Vol. 3. - № 2.

207. Template-free formation of uniform urchin-like a-FeOOH hollow spheres with superior capability for water treatment / B. Wang, H. Wu, L. Yu [et al.] // Advanced Materials. - 2012. - Vol. 24. - № 8. - P. 1111-1116.

208. The effects of surface topography of nanostructure arrays on cell adhesion / J. Zhou, X. Zhang, J. Sun [et al.] // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2018. - Vol. 20. - № 35. - P. 22946-22951.

209. Thorpe, S. K. S. Origin of Human Bipedalism As an Adaptation for Locomotion on Flexible Branches / S. K. S. Thorpe, R. L. Holder, R. H. Crompton // Science. - 2007. - Vol. 316. - № 5829. - P. 1328-1331.

210. Thrombin@Fe3O4 nanoparticles for use as a hemostatic agent in internal bleeding / E. M. Shabanova, A. S. Drozdov, A. F. Fakhardo [et al.] // Scientific Reports. - 2018.

211. Thrombosis: A major contributor to global disease burden. Vol. 34 / G. E. Raskob, P. Angchaisuksiri, A. N. Blanco [et al.]. - Lippincott Williams and Wilkins, 2014.

212. Tissue Plasminogen Activator-Porous Magnetic Microrods for Targeted

Thrombolytic Therapy after Ischemic Stroke / J. Hu, S. Huang, L. Zhu [et al.] // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2018. - Vol. 10. - № 39. - P. 3298832997.

213. Towards a better prediction of cell settling on nanostructure arrays - Simple means to complicated ends / S. Bonde, J. Bolinsson, T. Berthing, K. L. Martinez // Advanced Functional Materials. - 2015. - Vol. 25. - № 21. - P. 3246-3255.

214. Ultrasound-propelled nanoporous gold wire for efficient drug loading and release / V. Garcia-Gradilla, S. Sattayasamitsathit, F. Soto [et al.] // Small. - 2014. - Vol. 10. - № 20. - P. 4154-4159.

215. Ultrasound-responsive alkaline nanorobots for the treatment of lactic acidosis-mediated doxorubicin resistance / X. Meng, Y. Xu, Q. Lu [et al.] // Nanoscale. - 2020. - Vol. 12. - № 25. - P. 13801-13810.

216. Undulatory Locomotion of Magnetic Multilink Nanoswimmers / B. Jang, E. Gutman, N. Stucki [et al.] // Nano Letters. - 2015. - Vol. 15. - № 7. - P. 48294833.

217. Untethered and ultrafast soft-bodied robots / X. Wang, G. Mao, J. Ge [et al.] // Communications Materials. - 2020. - № 2020.

218. Untethered small-scale magnetic soft robot with programmable magnetization and integrated multifunctional modules / Y. Dong, L. Wang, N. Xia [et al.] // Science Advances. - 2022. - Vol. 8. - № 25.

219. Untethered small-scale magnetic soft robot with programmable magnetization and integrated multifunctional modules / Y. Dong, L. Wang, N. Xia [et al.] // Science Advances. - 2022. - Vol. 8. - № 25.

220. Varga, Z. Magnetic field sensitive functional elastomers with tuneable elastic modulus / Z. Varga, G. Filipcsei, M. Zrinyi // Polymer. - 2006. - Vol. 47. -№ 1. - P. 227-233.

221. Voxelated three-dimensional miniature magnetic soft machines via multimaterial heterogeneous assembly / J. Zhang, Z. Ren, W. Hu [et al.] // Science Robotics. - 2021. - Vol. 6. - № 53.

222. Wang, Q. External Power-Driven Microrobotic Swarm: From Fundamental Understanding to Imaging-Guided Delivery / Q. Wang, L. Zhang // ACS Nano. -2021. - Vol. 15. - № 1. - P. 149-174.

223. Wu, J. Acoustic streaming and its applications / J. Wu // Fluids. - 2018. -Vol. 3. - № 4.

224. Yang, Y. Discretized Motion of Surface Walker under a Nonuniform AC Magnetic Field / Y. Yang, Y. Zhao // Langmuir. - 2020. - Vol. 36. - № 37. -P. 11125-11137.

225. Yu, J. Pattern generation and motion control of a vortex-like paramagnetic nanoparticle swarm / J. Yu, L. Yang, L. Zhang // International Journal of Robotics Research. - 2018. - Vol. 37. - № 8. - P. 912-930.

226. Zhang, Y. Development and Application of Magnetically Controlled Capsule Endoscopy in Detecting Gastric Lesions / Y. Zhang, Y. Zhang, X. Huang // Gastroenterology Research and Practice. - 2021. - Vol. 2021.

227. Zrinyi, M. Deformation of ferrogels induced by nonuniform magnetic fields / M. Zrinyi, L. Barsi, A. Buki // Journal of Chemical Physics. - 1996. - Vol. 104. -№ 21. - P. 8750-8756.

Приложение 1

Тексты публикаций

The Journal of

Physical Chemistry

pubs.acs.org/JPCL

Magnetic Field-Mediated Control of Whole-Cell Biocatalysis

Daniil V. Kladko, Maxim A. Zakharzhevskii, and Vladimir V. Vinogradov* Cite This: J. Phys. Chem. Lett. 2020, 11, 8989-8996 ^^ Read Online

ACCESS

lilil Metrics & More

mi Article Recommendations

[s) Supporting Information

ABSTRACT: For decades, scientists have been looking for a way to control catalytic and biocatalytic processes through external physical stimuli. In this Letter, for the first time, we demonstrate the 150 ± 8% increase of the conversion of glucose to ethanol by Saccharomyces cerevisiae due to the application of a low-frequency magnetic field (100 Hz). This effect was achieved by the specially developed magnetic urchin-like particles, consisting of micrometer-sized core coated nanoneedles with high density, which could provide a biosafe permeabilization of cell membranes in a selected frequency and concentration range. We propose an acceleration mechanism based on magnetic field-induced cell membrane permeabilization. The ability to control cell metabolism without affecting their viability is a promising way for industrial biosynthesis to obtain a beneficial product with genetically engineered cells and subsequent improvement of biotechnological processes.

Ü -A

S

Microbial cell factories are an alternative strategy to produce valuable compounds from renewable raw materials, including biofuels,1 chemicals,2'3 and pharmaceuticals.4-6 Using enzymatically active microbes versus inorganic catalysts has benefits such as mild reaction conditions, reusability, low cost, and catalytic specificity.7 Recently, enhanced biocatalysis has shown tremendous progress, especially in 3D printing with bioinks,8 genetic engineering, and metabolic pathway design.9

However, the above-mentioned methods for modifying microbial cells do not solve one of the essential physical limitations of whole-cell biocatalysis—the low diffusion rate of the substrate into the cell to the reaction centers, where the enzymatic reaction occurs.10 To overcome this disadvantage, an increase in cell membrane permeability without decrease in cell viability can be implemented. To date, chemical and genetics pathways such as detergents, coexpression of substrate transporters, and displaying of enzymes on cell membrane have been successfully used for intensification of biocatalysis.11 Nevertheless, these approaches have several crucial problems, such as critical membrane damage, reactive oxygen species generation, and the inability to precisely control substrate

transport.12

Recently, deposited nanomaterials with high aspect ratio have been used to improve membrane permeabilization.13'14 This approach is currently successfully used for intracellular drug delivery for enhancing the differentiation of cells as well as for transfection.15 Unlike deposited nanostructured materials, an application of suspended hedgehog-like pollen grain particles has been shown for an intracellular drug delivery

system based on controlled membrane perforation under the action of a magnetic field.16 At the same time, there is a lack of experimental studies that explore the effect of nanostructured materials that are capable of permeabilizing the cell membrane for biosynthetic or biocatalytic processes in cells.

The magnetic field is considered as a safe trigger for on-off control of cell behavior.17 In the case of modulation of biocatalysis, examples include the magnetically controlled biocatalysis, based on magnetic dipole-dipole interaction of magnetite biocatalytic particles;18 heat transfer from the radio frequency magnetic field and magnetite-based entrapped enzyme1^20 for reaction acceleration;21 and an inhibition of an enzyme by reversible adsorption on a magnetic nanoparticle complex in the presence of an alternating magnetic field.22

Still, whole-cell biocatalysis compared to single-enzyme catalysis has a set of advantages, such as lower cost, self-regeneration of cofactors, and higher durability.23 The remote control of whole-cell biocatalysis remains much less explored. The approach based on the mixing ability of ferrimagnetic particles has been demonstrated to enhance biocatalysis in a yeast strain.24 However, application of the magnetic particle showed a smaller impact on metabolism in comparison to a rotating magnetic field.25 Moreover, the relatively high

Received: August 22, 2020 Accepted: October 6, 2020 Published: October 9, 2020

ACS Publications

© 2020 American Chemical Society

8989

Letter

Magnetic urchin-like particles Goethite urchin-like particles ■ Fe304

10 20 30 40 50 60 70

2-Theta-Scale

Figure 1. Formation mechanism, morphology, and XRD pattern of the synthesized urchin-like particles formed using the typical conditions given in the Experimental Section in the Supporting Information: (a) formation mechanism, (b) spherical amorphous core of iron oxyhydroxide nanoparticles, (c) SEM and TEM (inset) images of as-synthesized urchin-like particles, (d) SEM image of particles after reduction of as-synthesized particles, and (e) XRD patterns.

magnetic flux density could be a source of eddy currents, which cause unpredictable and unreproducible biological effects.

Herein, we propose, for the first time, the approach based on magnetically controlled membrane permeabilization for enhancing the biocatalysis process in live yeast cells. We demonstrated that under the influence of a magnetic field it is possible to increase the biocatalytic conversion of glucose to alcohol up to 150 ± 8%. The result was achieved by developing magnetic urchin-like particles, which consist of a micrometer-sized core (4 y«m in diameter) with small nanostructures (50 nm in diameter) and high density of nanospikes (15 nanostructures per 1 y«m2), allowing the creation of safe conditions for controlled membrane penetration and the increase of the diffusion of the substrate into the cell. We demonstrated that even after penetration of the membrane, cells continue to grow and metabolize because of membrane self-healing after damaging. Baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae) was employed as a model organism for industrial biocatalysis. Unlike in previous work, the nanostructured particles were not deposited onto the surface and worked in a cell medium as a suspended magnetic actuator, synthesized by a chemical route.

In order to develop a magnetic field-assisted protocol for enhanced biocatalysis, it is necessary to establish the criteria for magnetic actuators, such as high magnetic susceptibility, biocompatibility, and a size comparable to the cell itself (about 3-5 y«m) to ensure uniform permeabilization conditions of the cell wall over the entire interaction surface of the cell. The size of the spike should match the optimal range for nonlysis membrane permeabilization only under the

action of the external magnetic field, required for cell activity, at the same time temporarily providing easier diffusion of the substrate into the cell.

Next, we developed a synthesis of such systems that best match these specified criteria. Goethite and akaganeite (a-FeOOH and ^-FeOOH) are commonly used as precursors in preparing magnetite particles with anisometric morphology. - The most suitable routes to synthesize a hierarchical particle are solvo- and hydrothermal procedures.29 However, most of the previous syntheses involve the use of templates, surfactants, and toxic organic solvents.29,30 Thus, the nano-structured particles were synthesized via a one-pot hydrothermal reaction without adding surfactants and templates (Supporting Information S1). The magnetic nanostructured particles were obtained by high-temperature reduction of the as-prepared urchin particles under H2 gas flow.

The formation mechanism of the urchin-like particles is expected to be similar to those proposed in ref 31 (Figure 1a). Initial oxidation of ferrous ion (Fe2+) by hydrogen peroxide leads to the formation of a spherical amorphous core (Figure 1b). The iron ions adsorbed onto the surface of the core undergo oriented recrystallization under hydrothermal conditions resulting in a formation of urchin-like particles with crystalline nanorods, which are a typical form for a-FeOOH.32

The surface morphology of particles was examined by both SEM and TEM analyses. As shown, particles have urchin-like architectures (Figure 1c) with an average diameter of 4 y«m. The detailed morphology reveals that the architecture is built by a spherical core and numerous nanorods growing radially from the core.

8990

Figure 2. Experimental setup and multiphysical simulation of yeast—urchins' rotation in the presence of rotational magnetic field: (a) experimental setup, (b) conditions with no membrane damage, and (c) conditions with local membrane damage. The arrow lines, surface, and streamline correspond to the velocity field of the liquid. In panels b and c, the white object is urchin-like particles, and the blue circle with white wall is a yeast cell.

Figure 1c (inset) displays the representative HRTEM image of the obtained particles, indicating that the urchin-like patterns are built up with nanorods, which is in a good agreement with SEM images. These nanorods are composed of several radially aligned nanoneedles with an average diameter of 10 nm and a length of 300 nm. The diameter of coupled nanoneedles in the nanorods is 50 nm with a surface density of about 15 nanorods per 1 ^m2. These parameters are in good agreement with the above-mentioned requirements for the absence of membrane penetration by the particle itself.

After high-temperature reduction, the morphology of the obtained magnetic samples remains (Figure 1d) practically the same with slightly deformed rods on the surface of the particles.

The XRD pattern shows clear diffraction peaks (Figure 1e) of as-synthesized particles matching with the orthorhombic phase of FeOOH (JCPDS file No. 29-0713). After the reduction of as-synthesized goethite urchin-like particles, XRD shows a magnetite crystal structure (about 70%) (JCPDS file No. 19-0629) with goethite impurity (about 30%) studied by Rietveld refinement of XRD patterns. The average crystallite size of the urchin-like goethite particles evaluated by Scherrer's formula is 7.9 nm, which is consistent with the diameter of nanorods (about 10 nm) obtained from TEM observations. After the reduction of as-synthesized particles, the average crystallite size is 8.9 nm, possibly because of rod deformation due to changes in the crystalline phase.

At the next stage of the research, it was important to understand how the synthesized hierarchical particles interact with the yeast cell wall. Initially, the behavior of synthesized particles should be examined in the presence of static or varying magnetic fields. In accordance with the physics of magnetic materials, on a magnetic particle with the magnetic moment ¡1 in a magnetic field with flux density B acts the

torque M = X B. At the same time, the magnetic particle can be a source of the nonuniform magnetic field providing force action on objects within that field. The analytical estimation (Supporting Information S2, Figure S1) shows that the most plausible mechanism of particle action on the cell membrane is torque. To avoid the effect of eddy currents,25,34 we used the small amplitude of the magnetic field (1 mT) and low frequency of the magnetic field (100 Hz) for magneto-mechanical action on the cell.

To illustrate the effects of particle-mediated torques on cell membrane permeability, we incubated yeast cells with urchinlike particles in the presence of a rotating magnetic field and studied their movement in the magnetic field. The experimental setup based on 3D Helmholtz coils with an optical microscope is shown in Figure 2a and was used for magneto-mechanical action and visualization of yeast movement.

The video of the yeast—urchins' movement (Movie S1) suggests that the force-mediated action of particles could change the hydrodynamics profile in external and internal fluids in the cell required for acceleration of the diffusion of substrate. To prove this, we provide a multiphysical simulation in COMSOL Multiphasics 5.5 (Supporting Information S1). We analyzed the yeast-urchins' movement under the magnetic field to estimate changes in the hydrodynamics profile both outside and inside the cells during rotation in cases of presence or absence of membrane penetration.

Panels b and c of Figure 2 show the results of a multiphysical study of yeast-urchins interaction. Under the action of the magnetic field, the rotation of cells with particles leads to changes in the velocity profile and mixing of the fluid outside the cell, leaving the fluid in the cell steady (Figure 2b). As shown on Figure 2c, local membrane damage in the yeast cell wall with desired dimensions provides a change in the velocity

8991

Figure 3. Concept of magnetically controlled enhance of substrate mass transfer through the cell membrane. Under the action of the magnetic field, the magnetic particles provide mechanical stress on the cell wall, which create local membrane breaks and make favorable conditions for cargo delivery into the cell.

profile both inside and outside the cell. These results allow for a way to control the diffusion of dissolved species in the culture medium and subsequently the rate of an enzymatic reaction.

Figure 3 shows the concept of a magnetic field-mediated increase in the mass transfer of dissolved cargos through the cell membrane. The magnetic particles under the action of the rotating magnetic field create a local membrane break, which assists the delivery of dissolved molecules into the cell. To support Figure S3, the assembling and rotation of the yeast cell with the urchin-like particle is shown in Movie S2. The interaction and movement of yeast—urchins in the presence of the magnetic field increases the diffusion rate of the substrate which also creates favorable conditions for acceleration of chemical reaction in cells or cargo delivery through the cell membrane.

Let us consider the features of the mechanical forces and deformations in the membrane in more detail. According to previous reports,35-37 a high density of spikes (more than 50 nanostructures per 100 /m2) and a moderate range of nanospike diameter (more than 50 nm) provides poor penetration capability without any external forces. These facts allow us to create an on—off system based on synthesized magnetic particles for magnetic field-mediated cell membrane permeabilization for the acceleration of biocatalysis.

In the presence of a rotational magnetic field, the action of an oscillating torque M on yeast with urchin particles and the resistance forces f of membrane deformation creates a moment of magnitude equal to M, but it is oppositely directed (Supporting Information, section 2.1 Torque Force). The value of M could be expressed as M = / X B = VMsB, where V

is the volume of urchin-like particle which depends on the radius of particles (R), number of nanostructures per particle (N), and their radius (r) and height (h). Thus, the resulting moment of resistance to the movement of urchin particles on yeasts could be expressed as f38

f = ij4nR2 + 1 rnN(2h + r^s-^

In this approximation, the surface tension a = —f— = 1.3

rr (4nRc)

mN/m does not exceed a critical value for membrane lysis acrit = 3-15 mN/m.36,39,40 This allows us to conclude that the forces created in our experiments are less than the critical membrane tension required for increasing membrane permeability. However, it follows that in such conditions, destruction of the membrane during the first oscillations is impossible and several loading cycles are required for its increase in permeability. As discussed earlier,41 a high loading rate is proportional to the frequency and amplitude of the magnetic field, so the tension from nanostructures under the rotating magnetic field can be significantly higher than in static conditions. Partly, this effect can be compensated by an increase in the strength of the membrane tension with an increase in the loading rates.42 Probably because of the increase in the number of loading cycles of particle action on cell membrane with the frequency of the magnetic field, we presume the effect of increasing membrane permeability would depend on the time and frequency of the magneto-mechanical action of particles on the cell.

8992

0 1 1 25 2 00 o.5 1.0 1.5 2.0 0.0 05 1.0 1.5 2.0

Number of urchins per cell Number of urchins per cell Number of urchins per cell

Figure 4. Magnetic field-mediated changes in biological response of yeast cell: (a) the assemble of urchin-like particles with yeast cell on SEM image; (b) study of membrane permeability via estimation of propidium iodide (Pl)-permeable cell; (c) representative fluorescent merged image of PI-permeable cell after magnetic field-mediated membrane permeabilization, dependent on a number of urchins per cell (yellow cell, PI permeable; green cell, PI impermeable cell); (d) cytotoxicity test studied by Resazurin test; (e) study of yeast growth after magnetic field-mediated permeabilization and without it; (f) study of ethanol fermentation by yeast after membrane permeabilization and without it. The error bars on plots show the standard deviation obtained from three experimental repeats.

The next stage of research was to quantify the influence of magnetic particles on the biological response of yeast cells, such as membrane integrity, cell viability, yeast growth rate, and ethanol fermentation. The assemble of urchin-like particles with yeast cells is clearly visible on a representative SEM image (Figure 4a).

Using multiphysical and analytical estimations, we studied the membrane permeability in yeast cells under the magneto-mechanical action of particles on the cell wall. Although propidium iodide (PI) is typically used to quantify dead cells, in the current work, it was employed as a model of membraneimpermeable, small-molecule cargo (668 Da) that allowed for fluorescence-based confirmation of increasing the membrane permeability.

We observed a significant change in membrane permeability of yeast cells under the magneto-mechanical action of magnetic particles (Figure 4b). It was found that the number of PI-permeable cells has a maximum level in the concentration range between 0.75 and 1 particle per cell (Figure 4c, left part) where permeability achieves the highest level, possibly because of the higher concentration of particles in cells corresponding to cell aggregation (Figure 4c, right part) which reduces the particle's oscillation and loading cycles required for yeast— urchins movement and membrane penetration. The fact that in a high concentration range we observed no influence of the magnetic field on membrane permeability speaks in favor of this suggestion. High delivery efficiencies reached as high as 30% at 1 urchin-like particle per cell, thus establishing that this is the optimal concentration range for increasing membrane permeability. Notice that the presence of a magnetic urchin-

like particle itself does not provide any intracellular delivery of fluorescent cargo into the cell, which is in a good agreement with previous studies and the above-mentioned parameters for the magnetic actuator.

Next, we studied the cell viability after the magnetic field-mediated action of urchin-like particles by the Resazurin redox test. We observed no significant change in cell viability (Figure 4d) after cell labeling by magnetic particles in the whole concentration range. This result could be explained by membrane self-healing after noncritical membrane damage under the action of magnetic particles in the presence of a magnetic field. Previous studies suggested that the membrane self-healing depends on the size of the pore; the large hole repaired immediately after damage, which caused a significant change in cell behavior.15,43,44 In our case, the membrane pore is believed to be in the moderate range, which allows us to use this approach for biologically safe membrane permeabilization.

The specific growth rate of yeast cells (Figure 4e) decreases with respect to the concentration of magnetic particles in the culture medium. This effect could be explained by cell aggregation and membrane blockage due to critically high particle concentrations for the cell division process. Still, we observed a concentration range (between 0.25 and 0.5 particles per cell) when the yeast growth rate was as high as in the native cell. Importantly, we observed no cytotoxic synergistic effect of magnetic particles and a rotating magnetic field on the growth rate and viability of yeast cells. Also, the negative effect of the rotating magnetic field was not observed for the native yeast cell. These results suggest that the magnetic field

8993

parameters are biologically safe and could be used to enhance biocatalysis.

With the experiment parameters optimized, we proceeded to the validation of the magnetic field-mediated concept of membrane permeabilization within the exemplary biocatalysis process as ethanol fermentation. It is well-known that yeast cells ferment glucose into ethanol and CO2 according to the multistep biochemical process, including a glycolysis and two-step pyruvate decomposition to ethanol. The reaction could be expressed by the following equation:10

C6H12O6 (glucose) + 2ADP + 2Pt

^ 2C2H5OH(EtOH) + 2CO2t + 2ATP + 2H2O

Quantitative measurements of ethanol production were performed by spectrophotometry using an enzyme kit (Supporting Information, section S1). In these studies, we observed a significant change in the rate of fermentation in the presence of the rotating magnetic field and urchin-like particles (Figure 4f). In terms of reaction rate, the amount of ethanol produced by the magnetic field-mediated fermentation was up to 50% greater than that of the native yeast.

Taken together, these results suggest the ability to enhance the biocatalytic activity of model yeast cells because of an increase in the mass transfer of substrate through the cell membrane in the presence of a rotating magnetic field and nanostructured particles. It should be noted that magnetic field-mediated changes in ethanol production have a maximum at the backshift concentration of nanostructured particles in comparison with the membrane permeability curve. This result could be explained by the saturation of the enzymatic reaction center in cells with high substrate concentration, which increases after the permeabilization of the membrane under the magnetic field and particle action. Notice that the presence of a rotating magnetic field itself does not provide the enhancement of ethanol fermentation (Figure 4f, the first point), which also confirms the biosafe magnetic field conditions. Moreover, the influence of roughness of the particle in magnetic field-mediated biocatalysis was studied. The increasing ethanol fermentation in the presence of the rotating magnetic field and smooth particles is less than the experimental error (Figure S2). Following this result we conclude that the shape of the magnetic actuator plays a crucial role in magnetic field-mediated control of biocatalysis and membrane permeabilization for the presented approach is essential. The cell density also does not have a significant influence on the magnetic field-mediated enhancement of biocatalysis (Figure S3); therefore, the scale-up of the presented system is possible and could be beneficial for biotechnological processes.

In summary, we developed a new magnetic field-mediated system that enables a significant enhancement of metabolic activity up to 150%. Compared to the native yeast, the controlled increase in membrane permeability allowed a rapid mass transfer of the substrate, leading to an increase in ethanol generation. The ability to control whole cells without reduction of their viability will be promising toward industrial biosynthesis of the beneficial product with genetically engineered cells and improvement of such bioprocesses.45,46 The capability of urchin-like particles to change the velocity profiles in the fluid under the action of a rotating magnetic field could be a useful technique where diffusion rate is mainly

a limited variable, such as in microfluidic and homo- and heterogeneous catalysis.

■ ASSOCIATED CONTENT ji Supporting Information

The Supporting Information is available free of charge at https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.0c02564.

Experimental details (section 1), analytical estimation

(section 2), and Figures S1—S3 (PDF)

Movie S1: yeast—urchin particles movement in the

presence of rotational magnetic field (MP4)

Movie S2: assembly of yeast and urchin-like particle and

their rotation in the presence of a rotating magnetic field

(AVI)

■ AUTHOR INFORMATION Corresponding Author

Vladimir V. Vinogradov — International Institute "Solution Chemistry of Advanced Materials and Technologies", ITMO University, 197101 Saint-Petersburg, Russia; <9 orcid.org/ 0000-0002-5081-4876; Email: [e-mail]

Authors

Daniil V. Kladko — International Institute "Solution Chemistry of Advanced Materials and Technologies", ITMO University, 197101 Saint-Petersburg, Russia Maxim A. Zakharzhevskii — International Institute "Solution Chemistry of Advanced Materials and Technologies", ITMO University, 197101 Saint-Petersburg, Russia

Complete contact information is available at: https://pubs.acs.org/10.1021/acs.jpclett.0c02564

Notes

The authors declare no competing financial interest.

■ ACKNOWLEDGMENTS

The X-ray powder diffraction studies were performed on Rigaku SmartLab 3 diffTactometer of the Saint-Petersburg State Technological Institute (Technical University). This work was supported by Russian Science Foundation project 16-1300041.

■ REFERENCES

(1) Zhou, Y. J.; Buijs, N. A.; Zhu, Z.; Qin, J.; Siewers, V.; Nielsen, J. Production of Fatty Acid-Derived Oleochemicals and Biofuels by Synthetic Yeast Cell Factories. Nat. Commun. 2016, 7 (May), 11709.

(2) Ko, Y. S.; Kim, J. W.; Lee, J. A.; Han, T.; Kim, G. B.; Park, J. E.; Lee, S. Y. Tools and Strategies of Systems Metabolic Engineering for the Development of Microbial Cell Factories for Chemical Production. Chem. Soc. Rev. 2020, 49 (14), 4615—4636.

(3) Zhou, J.; Liu, X.; Yuan, F.; Deng, B.; Yu, X. Biocatalysis of Heterogenously-Expressed Chitosanase for the Preparation of Desirable Chitosan Oligosaccharides Applied against Phytopathogenic Fungi. ACS Sustainable Chem. Eng. 2020, 8 (12), 4781—4791.

(4) Christopher, L. P.; Kumar, H.; Zambare, V. P. Enzymatic Biodiesel: Challenges and Opportunities. Appl. Energy 2014, 119, 497—520.

(5) Nielsen, J.; Keasling, J. D. Engineering Cellular Metabolism. Cell 2016, 164 (6), 1185—1197.

(6) Davy, A. M.; Kildegaard, H. F.; Andersen, M. R. Cell Factory Engineering. Cell Syst. 2017, 4 (3), 262—275.

(7) Abdelraheem, E. M. M.; Busch, H.; Hanefeld, U.; Tonin, F. Biocatalysis Explained: From Pharmaceutical to Bulk Chemical Production. React. Chem. Eng. 2019, 4 (11), 1878—1894.

8994

(8) Qian, F.; Zhu, C.; Knipe, J. M.; Ruelas, S.; Stolaroff, J. K.; Deotte, J. R; Duoss, E. B.; Spadaccini, C. M.; Henard, C. A.; Guarnieri, M. T.; Baker, S. E. Direct Writing of Tunable Living Inks for Bioprocess Intensification. Nana Lett. 2019, 19 (9), 5829—5835.

(9) Liu, X.; Yu, X. Enhancement of Butanol Production: From Biocatalysis to Bioelectrocatalysis. ACS Energy Lett. 2020, 5, 867—878.

(10) Yu, T.; Zhou, Y. J.; Huang, M.; Liu, Q.; Pereira, R.; David, F.; Nielsen, J. Reprogramming Yeast Metabolism from Alcoholic Fermentation to Lipogenesis. Cell 2018, 174 (6), 1549—1558.

(11) Sheldon, R A.; Brady, D. The Limits to Biocatalysis: Pushing the Envelope. Chem. Cammun. 2018, 54 (48), 6088—6104.

(12) Chen, R R Permeability Issues in Whole-Cell Bioprocesses and Cellular Membrane Engineering. Appl. Microbial. Biatechnal. 2007, 74 (4), 730—738.

(13) Dixit, H. G.; Starr, R.; Dundon, M. L.; Pairs, P. I.; Yang, X.; Zhang, Y.; Nampe, D.; Ballas, C. B.; Tsutsui, H.; Forman, S. J.; Brown, C. E.; Rao, M. P. Massively-Parallelized, Deterministic Mechanopora-tion for Intracellular Delivery. Nana Lett. 2020, 20, 860—867.

(14) Vandersarl, J. J.; Xu, A. M.; Melosh, N. A. Nanostraws for Direct Fluidic Intracellular Access. Nana Lett. 2012, 12 (8), 3881 — 3886.

(15) Stewart, M. P.; Langer, R.; Jensen, K. F. Intracellular Delivery by Membrane Disruption: Mechanisms, Strategies, and Concepts. Chem. Rev. 2018, 118 (16), 7409—7531.

(16) Sun, M.; Liu, Q.; Fan, X.; Wang, Y.; Chen, W.; Tian, C. Autonomous Biohybrid Urchin-Like Microperforator for Intracellular Payload Delivery. Small 2020, 16, 1906701.

(17) Wang, X.; Law, J.; Luo, M.; Gong, Z.; Yu, J.; Tang, W.; Zhang, Z.; Mei, X.; Huang, Z.; You, L.; Sun, Y. Magnetic Measurement and Stimulation of Cellular and Intracellular Structures. ACS Nana 2020, 14, 3805.

(18) Zakharchenko, A.; Guz, N.; Laradji, A. M.; Katz, E.; Minko, S. Magnetic Field Remotely Controlled Selective Biocatalysis. Nat. Catal. 2018, 1 (1), 73—81.

(19) Shabanova, E. M.; Drozdov, A. S.; Fakhardo, A. F.; Dudanov, I. P.; Kovalchuk, M. S.; Vinogradov, V. V. Thrombin@Fe3O4 Nanoparticles for Use as a Hemostatic Agent in Internal Bleeding. Sci. Rep. 2018, 233 DOI: 10.1038/s41598-017-18665-4.

(20) Drozdov, A. S.; Vinogradov, V. V.; Dudanov, I. P.; Vinogradov, V. V. Leach-Proof Magnetic Thrombolytic Nanoparticles and Coatings of Enhanced Activity. Sci. Rep. 2016, 6 (May), 1—8.

(21) Andreeva, Y. I.; Drozdov, A. S.; Avnir, D.; Vinogradov, V. V. Enzymatic Nanocomposites with Radio Frequency Field-Modulated Activity. ACS Biamater. Sci. Eng. 2018, 4 (12), 3962—3967.

(22) Efremova, M. V.; Veselov, M. M.; Barulin, A. V.; Gribanovsky, S. L.; Le-Deygen, I. M.; Uporov, I. V.; Kudryashova, E. V.; Sokolsky-Papkov, M.; Majouga, A. G.; Golovin, Y. I.; Kabanov, A. V.; Klyachko, N. L. In Situ Observation of Chymotrypsin Catalytic Activity Change Actuated by Nonheating Low-Frequency Magnetic Field. ACS Nana

2018, 12 (4), 3190—3199.

(23) Sakkos, J. K.; Wackett, L. P.; Aksan, A. Enhancement of Biocatalyst Activity and Protection against Stressors Using a Microbial Exoskeleton. Sci. Rep. 2019, 9 (1), 1 — 12.

(24) Konopacka, A.; Rakoczy, R.; Konopacki, M. The Effect of Rotating Magnetic Field on Bioethanol Production by Yeast Strain Modified by Ferrimagnetic Nanoparticles. J. Magn. Magn. Mater.

2019, 473, 176—183.

(25) Bertrand, E.; Pasquier, C.; Duchez, D.; Girard, S.; Pons, A.; Bonnet, P.; Creuly, C.; Dussap, C. G. High-Frequency, High-Intensity Electromagnetic Field Effects on Saccharomyces Cerevisiae Conversion Yields and Growth Rates in a Reverberant Environment. Biaresaur. Technal. 2018, 260, 264—272.

(26) Choi, J.; Cha, J.; Lee, J. K. Synthesis of Various Magnetite Nanoparticles through Simple Phase Transformation and Their Shape-Dependent Magnetic Properties. RSC Adv. 2013, 3 (22), 8365—8371.

(27) Kasparis, G.; Erdocio, A. S.; Tuffnell, J. M.; Thanh, N. T. K. Synthesis of Size-Tuneable в-FeOOH Nanoellipsoids and a Study of

Their Morphological and Compositional Changes by Reduction. CrystEngComm 2019, 21 (8), 1293-1301.