Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ведерникова, Ольга Олеговна

• Ведерникова, Ольга Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ведерникова, Ольга Олеговна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Побочные эффекты антипсихотических лекарственных средств.

2.2. Взаимосвязь дозы, концентрации в плазме, фармакогенетики, терапевтических и побочных эффектов нейролептиков.

2.3. Генотипическая и фенотипическая вариабельность активности цитохромов Р450, участвующих в метаболизме нейролептиков.

2.4. Генотипические и фенотипические методы исследования полморфизма метаболизма лекарственных средств, выбор тест-субстратов

3. Материалы и методы исследования.

3.1. Исследование фенотипической вариабельности активности метаболизирующих ферментов.

3.1.1. Метод определения концентрации антипирина в слюне.

3.1.2. Метод определения концентрации антипирина в сыворотке крови

3.1.3. Расчет параметров фармакокинетики антипирина.

3.1.4. Определение фенотипа активности 1Ч-ацетилтрансферазы 2-го типа

3.2. Экспериментальное изучение влияния димефосфона, ксидифона и ионола на содержание и показатели активности цитохромов Р450 печени крыс на фоне длительного введения фенобарбитала.

3.3. Анализ переносимости нейролептической терапии у психически больных.

3.4. Методы статистической обработки результатов.

3.5. Характеристика обследованных пациентов и здоровых добровольцев.

4. Результаты исследований и их обсуждение.

4.1. Клиническая часть работы.

4.1.1. Изучение фенотипической вариабельности суммарной окислительной способности печени по результатам антипиринового теста у психически больных Республиканской клинической психиатрической больницы МЗ РТ и здорового населения Республики Татарстан.

4.1.1.1. Анализ параметров фармакокинетики антипирина психически больных и здоровых добровольцев в зависимости от пола.

4.1.1.2. Анализ параметров фармакокинетики антипирина психически больных и здоровых добровольцев Республики Татарстан (20002004 гг.), распределенных по полу, в зависимости от возраста.

4.1.1.3. Характеристика пациентов и параметры фармакокинетики антипирина больных Республиканской клинической психиатрической больницы МЗ РТ (2000-2004 гг.), в зависимости от диагноза.

4.1.2. Особенности биотрансформации антипирина у больных шизофренией.

4.1.3. Исследование результатов антипиринового теста в оценке переносимости нейролептической терапии.

4.1.4. Исследование активности ацетилтрансферазы у психически больных

4.2. Экспериментальная часть работы.

4.2.1. Исследование модулирующей активности новых отечественных препаратов (димефосфона, ксидифона и ионола) при совместном применении с фенобарбиталом в эксперименте у крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования

В настоящее время вопросы психического здоровья становятся приоритетными в мировом масштабе, в особенности в нашей стране, в период модернизации здравоохранения. В 2005 году Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) принята Европейская декларация по охране психического здоровья. По данным ВОЗ психическими и поведенческими расстройствами страдают 10% взрослого населения [ВОЗ, 2001]. В 2002 г. психотические состояния были причиной более 20% всех случаев заболеваний и преждевременной смерти в европейских странах [The World health report. 2004 WHO]. В связи с этим психотропные средства являются широко применяемыми лекарственными средствами. Однако, их применение сопряжено с риском развития разнообразных тяжелых нежелательных лекарственных реакций. Согласно недавнему мета-анализу антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина вызывают повышение частоты суицидальных попыток среди детей [Whittington CJ et al, 2004]. Каждый год число пациентов с неврологическими двигательными реакциями, длительно применяющих нейролептики, увеличивается на 4-5%. Эти побочные эффекты психотропной терапии являются причиной страданий пациентов, приводят к социальной и психической инвалидизации [15, 106, 185].

Поэтому, чрезвычайно важным является дифференцированное дозирование психотропных средств с учетом возраста, пола и индивидуальной чувствительности пациентов. Имеется большое число генетически детерминированных особенностей реакций биотрансформации, которые могут существенно влиять на все этапы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного препарата [16]. Предполагается клиническое значение генетически обусловленного полиморфизма рецепторов D2 дофамина [269]. В то же время генетический полиморфизм реакций биотрансформации является весомой причиной проявления побочных и токсических эффектов лекарств с одной стороны, или причиной их полной или частичной неэффективности - с другой стороны [172]. Это определяет большое социальное и медицинское значение разработки новых методов оптимизации фармакотерапии с учетом полиморфизма реакций биотрансформации лекарственных средств.

Диссертация выполнена при частичной поддержке Фонда НИОКР АН РТ №. 20-4 / 2004 (Г).

Цель исследования

Разработать методы прогнозирования риска развития побочных эффектов нейролептиков и способы повышения безопасности антипсихотической терапии.

Задачи исследования

1. Изучить суммарную окислительную способность печени у больных психиатрической клиники в зависимости от пола, возраста, диагноза и переносимости нейролептической терапии.

2. Оценить активность ацетилтрансферазы у психически больных пациентов, в том числе во взаимосвязи с суммарной окислительной способностью печени.

3. Исследовать окислительный статус у здоровых добровольцев, проживающих в Республике Татарстан, в зависимости от пола и возраста.

4. Изучить возможности модулирования активности изофер-ментов цитохрома Р450 оригинальными отечественными лекарственными средствами в эксперименте.

Научная новизна

Впервые разработан новый метод прогнозирования риска развития нежелательных лекарственных реакций, вызванных приемом нейролептиков. Среди больных шизофренией впервые по результатам антипириново-го теста выделены группы гиперчувствительных и устойчивых пациентов по отношению к побочным эффектам нейролептической терапии.

Исследована активность ацетилтрансферазы у психически больных и обнаружена слабая корреляционная связь с суммарной окислительной активностью печени.

Впервые исследована суммарная окислительная способность печени у здорового населения Республики Татарстан и выявлено ее снижение после 40 лет, в большей степени у женщин.

В эксперименте на крысах показано однонаправленное с фенобарбиталом индуцирующее действие димефосфона, ксидифона и ионола в дозе 1 ммоль/кг на реакции С-гидроксилирования преднизолона и диазепама в системе СУР Р-450. Только ксидифон в исследованной дозе увеличивает активность С-гидроксилирования галоперидола. Совместное введение ионола или ксидифона в дозе 1 ммоль/кг с фенобарбиталом не вызывает увеличения содержания цитохромов Р450 в печени крыс.

Научно-практическая значимость работы

Результаты исследований позволяют повысить безопасность антипсихотической терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению нейролептиков на основе оценки суммарной окислительной способности печени. Результаты экспериментального исследования показали целесообразность дальнейшего изучения димефосфона, ксидифона и ионола как модуляторов активности изоферментов ци-тохрома Р450.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Антипириновый тест позволяет выделить группы больных шизофренией, различающиеся по переносимости нейролептической терапии: медленные метаболизаторы — со сниженной толерантностью к побочным эффектам нейролептиков, быстрые метаболизаторы — с повышенной толерантностью к побочным эффектам нейролептиков.

2) Активность ацетилтрансферазы у пациентов психиатрического стационара не зависит от возраста и пола, имеет слабую отрицательную корреляционную связь с суммарной окислительной способностью печени.

3) Суммарная окислительная способность печени снижена у здоровых добровольцев старше 40 лет, в большей степени у женщин.

4) Димефосфон, ксидифон и ионол в дозе 1 ммоль/кг потенцируют индуцирующее действие фенобарбитала на реакции С-гидроксилироваиия преднизолона и диазепама в системе

СУР Р450. Только ксидифон в исследованной дозе потенцирует увеличение активности С-гидроксилирования галоперидола.

Апробация работы

Материалы работы представлены на научно-практической конференции молодых ученых Казанской Государственной Медицинской Академии (Казань, 2002), Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии», «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия» (Москва, 2002), Второй международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2002), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2003,2004), Восьмом международном конгрессе клинических фармакологов и терапевтов (Брисбейн, 2003), научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы. 30 лет» (Москва, 2004), международной региональной встрече Европейского Колледжа Нейропсихофармакологии (Москва, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 301 источник. Работа изложена на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 35 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ведерникова, Ольга Олеговна

6. выводы

1. Период полувыведения антипирина у психически больных, пациентов психиатрического стационара, и здоровых добровольцев имеет полимодальное распределение.

2. Суммарная окислительная способность печени обусловливает переносимость нейролептической нагрузки больными шизофренией. Пациенты обоего пола с периодом полувыведения антипирина более 20 ч (медленные метаболизаторы), являются гиперчувствительными к действию нейролептиков. Больные шизофренией, период полувыведения антипирина которых менее 10 ч (быстрые метаболизаторы), устойчивы к побочным эффектам нейролептиков, независимо от пола.

3. Суммарная окислительная способность печени у психически больных мужчин, пациентов психиатрического стационара, снижена в возрасте старше 60 лет и не различается в возрастных группах до 40 лет включительно и от 40 до 60 лет включительно. Суммарная окислительная способность психически больных женщин, пациентов психиатрического стационара, снижена в возрасте от 40 до 60 лет включительно в сравнении с возрастной группой до 40 лет включительно.

4. Эффективность ацетилирования сульфадимезина психически больных не зависит от возраста или пола и имеет слабую отрицательную корреляционную связь с суммарной окислительной активностью печени.

5. Удельная максимальная концентрация антипирина, удельная площадь под кривой «концентрация антипирина-время» в интервале от 0 до 24 ч и удельная площадь под кривой «концентрация антипирина-время» в интервале от 0 до бесконечности у женщин добровольцев превышает соответствующие значения добровольцев мужчин. Суммарная окислительная способность печени у здоровых добровольцев снижается после 40 лет, как у мужчин, так и у женщин.

6. Димефосфон, ксидифон, и ионол в дозе 1 ммоль/кг оказывают однонаправленное с фенобарбиталом индуцирующее действие на реакции С-гидроксилирования преднизолона и диазепама в системе СУР Р450 печени крыс. Только ксидифон в исследованной дозе потенцирует увеличение активности С-гидроксилирования галоперидола. Совместное введение ионола или ксидифона в дозе 1 ммоль/кг с фенобарбиталом не вызывает увеличения содержания цитохромов Р450 в печени крыс.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется оценка суммарной окислительной способности печени по результатам антипиринового теста у больных шизофренией. Анти-пириновый тест необходимо проводить как до начала лечения, так и на фоне терапии: сразу после назначения лечения, при дополнительных назначениях или отмене лекарственных средств, являющихся индукторами и/или ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450, при приеме психотропной терапии более 10 лет, в старших возрастных группах — после 40 и после 60 лет. Величина периода полувыведения антипирина прогнозирует переносимость нейролептической нагрузки с выделением относительно устойчивых и гиперчувствительных пациентов.

Дано обоснование нового направления дальнейших исследований оригинальных отечественных лекарственных средств (димефосфона, ио-нола и ксидифона) как модуляторов активности изоферментов цитохрома Р450.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ведерникова, Ольга Олеговна, 2005 год

1. Братковский Р.Х. Микроопределение количества сульфаниламидов в крови. / Братковский Р.Х., Канторович A.C. // Клиническая медицина. — 1947. — № 1. — с. 69-72.

2. Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств. / Викторов А.П., Рыбак А.Т. // Фармакология и токсикология. — 1990. —- Т. 53. №1. - с. 74-77.

3. Гараев P.C. Взаимоотношение малотоксичных фосфорорганических соединений с антихолинэстеразными средствами.: Дисс. д-ра мед. наук / Гараев P.C. — Казань, 1990.

4. Горштейн Э.С. Антипириновый тест и его использование в клинике. / Э.С. Горштейн, A.B. Семенюк, А.Я. Майоре // Успехи гепатологии. Сборник научных статей. Выпуск 14. / Под ред. А.Ф. Блюгера. — Рига, РМИ, 1988. —с. 128-147.

5. Евгеньев М.И. Неинвазивный метод определения биохимического фенотипа ацетилирования. / Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Зайнутдинов JLA. и др. // Казанский медицинский журнал. — 2004. — Том 85. — №5. —с. 388-390. (17 реф.).

6. Заводник Л.Б. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма. / Заводник Л.Б., Лукиенко П.И., Бушма М.И. // Фармакология и токсикология. — 1989. — Т.52. — №3. — с. 95-101.

7. Каркищенко H.H. Фармакокинетика. / H.H. Каркищенко, В.В. Хоронь-ко, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Ростов н/Д: Феникс, 2001. -384 с.

8. Клиническая фармакология: Учебник. / Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е издание, переработанное и дополненное. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 944 е.: ил.

9. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -1184 с. — (Серия «Доказательная медицина»).

10. Лекарственные средства (Справочник-путеводитель практикующего врача) / Под. ред. Р.В. Петрова, Л.Е. Зиганшиной. — М., 2003 800 с.

11. Л ильин Е.Т. Ацетил ирование сульфадимезина в старческом ворасте. / Лильин Е.Т., Мексин В.А., Вашоков М.М. и др. // ХФЖ. — 1981. — №6. —с. 16-17.

12. Методы биохимических исследований. Учебное пособие. / Под ред. М.И. Прохоровой. — Л.: Изд-во Ленинг. ун-та, 1982. — с. 29-52.

13. П.Пономарев В.Д. Резорбция норсульфазола при пероральном введении кроликам в виде гидрофилизированной суспензии и масляной эмульсии. / Пономарев В.Д., Макаров В.А., Мухитдинов Н. // Фармация. — 1971. —№4. —с. 51-52.

14. ПребстингВ.Н. Определение белого стрептоцида (амида сульфанило-вой кислоты) в растворах. / Пребстинг В.Н., Гаврилов Н.И. // Лабораторная практика. — 1939. — №12. — с. 30-34.

15. Семешок А.В. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / Семешок А.В., Колесникова Л.И., Куликов ВЛО. и др. //Лабораторное дело. — 1982. — №10. — с. 31-33.

16. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях. / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 256 с.

17. Соловьев В.Н. Фармакокинетика. / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. — М.: Медицина, 1980. — 423 стр. с ил. (библ. 500).

18. Тимофеева A.M. О количественном определении свободного стрептоцида в крови. / Тимофеева A.M., Валединская Л.К. // Фармакология и токсикология. — 1941. — Т 4. — Вып. 6. — с. 47.

19. Adityanjee Aderibigbe YA. Epidemiology of neuroleptic malignant syndrome. / Adityanjee Aderibigbe YA, Mathews T. // Clin Neuropharma-col.— 1999. — V.22. — p. 151-158.

20. Agrawal AK. Constitutive and inducible hepatic cytochrome p450 isoforms in senescent male and female rats and response to low-dose phenobarbital. / Agrawal AK, Shapiro ВН. // Drug Metab Dispos. — 2003. — May. — V.31(5). — p. 612-9.

21. Agrawal AK. Phenobarbital-imprinted overinduction of adult constituent CYP isoforms. / Agrawal AK, Shapiro ВН. // Pharmacology. — 2003. — Aug. — V.68(4). — pp. 204-15.

22. Ahang-Wong J. Optimal haloperidol dosage for first-episode psychosis. / Ahang-Wong J, Zipursky RB, Beiser M, Bean G // Can J Psychiatry. — 1999. — V.44.—pp. 164-167.

23. AI Khatib SM. What clinicians should know about the QT interval. / Al Khatib SM, LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM . // JAMA. — 2003. — V.289. —p. 2120-2127.

24. Allison DB. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. / Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. // Am J Psychiatry. — 1999. —V. 156. —p. 1686-1696.

25. Andreassen OA. Non-functional CYP2D6 alleles and risk for neuroleptic-induced movement disorders in schizophrenic patients. / Andreassen OA, MacEwan T, Guldbrandsen A-K et al. // Psychopharmacology. — 1997. — V.131. —pp. 174-179.

26. Ann K. Daly. Development of analytical technology in pharmacogenetic research. /Ann K. Daly //Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. — 2004. —V.369. —pp. 133-140.

27. Antipsychotic drugs // Drug Evaluations Annual / American Medical Association. — Chicago, 1995. — 780 p.

28. Arana GW. Anticholinergics and amantadine. / GW Arana, AB Santos. // Comprehensive Textbook of Psychiatry, 6th ed, vol 2. / Edited by Kaplan HI, SadockBJ. — Baltimore.: Williams & Wilkins, 1995. — pp. 19191923.

29. Armstrong M. Antipsychotic drug-induced movement disorders in schizophrenics in relation to CYP2D6 genotype. / Armstrong M, Daly AK, Blen-nerhassett R et al. // Br J Psychiatry. — 1997. — V. 17. — pp. : 23-26.

30. Arthur H. Polymorphic drug metabolism in schizophrenic patients with tardive dyskinesia. / Arthur H, Dahl M-L, Siwers B, Sjôqvist F. // J Clin Psychopharmacol. — 1995. — V.15. — pp. 211-216.

31. Atmaca M. Serum leptin and triglyceride levels in patients on treatment with atypical antipsychotics. / Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E et al. // J Clin Psychiatry. — 2003. — V.64. — pp. 598-604.

32. Atmaca M. Weight gain, serum leptin and triglyceride levels in patients with schizophrenia on antipsychotic treatment with quetiapine, olanzapine and haloperidol. / Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E et al. // Schizophr Res. — 2003. — V.60. — pp 99-100.

33. Ayd FJ Jr. A survey of drug-induced extrapyramidal reactions. / Ayd FJ Jr. // JAMA. —1961. —V. 75. —p. 1054-1060.

34. Aynacioglu A. S. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) genotypes in a Turkish population. / Aynacioglu A. S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. and Roots I. // Pharmacogenetics. — 1997. — V.7. — pp. 327-331.

35. Baldessarini RJ. Significance of neuro-leptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychoses. / Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. //Arch Gen Psychiatry. — 1988. — V.45. — pp. 79-91.

36. Barbeau A. Ecogenetics of Parkinson' s disease: 4-hydroxylation of de-brisoquine. / Barbeau A, Cloutier T, Roy M. et al. // Lancet — 1985. — V.2. —pp. 1213-1216.

37. Basile V.S. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia. / Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. // Mol. Psychiatry. — 2000. — V.5. —pp. 410^117.

38. Beasley CM Jr. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. / Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM et al. // Eur Neuropsychopharmacol. — 1997. — V.7. — pp. 125-137.

39. Bertilsson L. Molecular genetics of CYP2D6: Clinical relevance with focus on psychotropic drugs. / Bertilsson L., Dahl M-L , Dalen P. & Al-Shurbaji A. // British Journal of Clinical Pharmacology. — 2002. — February Volume 53 Issue2. — Page 111.

40. Bertilsson L. Polymorphic drug oxidation. Relevance to the treatment of psychiatric disorders. / Bertilsson L & Dahl M-L. // CNS Drugs. — 1996. — V.5. —pp. 200-223.

41. Bertz R. J. Alprazolam in young and elderly men: sensitivity and tolerance to psychomotor, sedative and memory effects. / Richard J. Bertz , Patricia D. Kroboth, Frank J. Kroboth et al. // JPET. — 1997. — V.281. — Issue 3. — pp. 1317-1329.

42. Bertz RJ. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. / Bertz RJ, Granneman GR. // Clin Pharmacokinet. — 1997. — V.32. — pp. 210- 58.

43. Bourgeois JA. A case of neuro-leptic malignant syndrome with quetiapine (letter). / Bourgeois JA, Babine S, Meyerovich M, Doyle J . // J Neuropsychiatry Clin Neurosci — 2002. — V.14. — p. 87.

44. Bratton A.C. A new coupling component for sulfanilamide determination. / Bratton A.C., Marshall E.K. // J. Biol. Chem. — 1939. — V. 128. — pp. 537-550.

45. British National Formulary. 48 ed. September 2004. / British Medical Association Royal Pharmaceutical Society of Great Britan. — BMJ Books. Pharmaceutical Press. — 902 p.

46. Brockmoller J. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment. / Brock-moller J, Kirchheiner J, Schmider J et al. // Clin Pharmacol Ther. — 2002. — V.72. — pp. 438-452.

47. Brodie BB. The estamaion of antipyrine in biological materials. / Brodie BB, Axelrod J, Sobermann R, Levy BB // J Biol Chem. — 1949. — V.179. — pp. 25-29.

48. Brosen K. Extensive metabolizers of debrisoquine become poor metaboliz-ers during quinidine treatment. / Brosen K, Gram LF, Haghfelt T, Bertilsson L//Pharmacol Toxicol. — 1987. — V.60. — pp. 312-314.

49. Caligiuri M. P. Incidence and risk factors for severe tardive dyskinesia in older patients. / Caligiuri M. P., Lacro J. P., Rockwell E. // British Journal of Psychiatry. — 1997. —V. 171.— pp. 148-153.

50. Caroff SN. Atypical antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome. / Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. // Psychiatr Ann. — 2000. — V.30. — p. 314-321.

51. Caroff SN. The neuroleptic malignant syndrome. / Caroff SN. // J Clin Psychiatry — 1980. — V.41. — p. 79-83.

52. Carter D.E. Effect of oral contraceptives on drug metabolism. / Carter D.E., Goldman J.R., Bressler R., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1976. — V.20. — pp. 219-226.

53. Cascorbi I. Pitfalls in N-acetyltransferase 2 genotyping. / Cascorbi I, Roots I. // Pharmacogenetics. — 1999. — V.9. — pp. 123-127.

54. Casey DE. Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. / Casey DE. // Schizophr Res. — 1991. — V.4. — p. 109-120.

55. Chakos M. H. Incidence and correlates of tardive dyskinesia in first episode of schizophrenia. / Chakos M. H., Alvir J. M., Woerner M. G. // Archives of General Psychiatry. — 1996. — V.53. — pp. 313-319.

56. Chen J. A prospective study of N-acetyltransferase genotype, red meat intake and risk of colorectal cancer. / Chen J., Stampfer M. J., Hough H. L. et al. // Cancer Res. — 1998. — V.58. — pp. 3307-3311.

57. Chen SQ. The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in psychiatry. / Chen SQ, Chou WH, Blouin RA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1996. — V.60. — pp. 522-534.

58. Chou WH. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness. / Chou WH, Yan F-X, de Leon J, et al // J Clin Psychopharmacol. — 2000. —V.20. —pp. 246-251.

59. Christensen PM. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson' s disease: a meta-analysis. / Christensen PM, Gotzsche PC, Brosen K // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 473-479.

60. Christine M. Hunt / Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A. / Christine M. Hunt, William R. Westerkam, Gregg M. Stave. // Biochemical Pharmacology. — 1992. — V.44. — Issue 2. — July. — pp. 275-283.

61. Cole JO. Antipsychotic drugs. / JO Cole, JM Davis. // The Schizophrenic Syndrome. / Edited by Bellak L, Loeb L. — New York, Grune & Stratton, 1969. —pp. 478-568.

62. Coryell W. Haloperidol plasma levels and dose optimization. / Coryell W, Miller DD, Perry PJ. // Am J Psychiatry. — 1998. — V.155. — pp. 48-53.

63. Csernansky JG. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. / Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. // N Engl J Med. — 2002. — V.346. — pp. 16-22.

64. Dahl M-L. Genetically variable metabolism of antidepressants and neuroleptic drugs in man. / Dahl M-L, Bertilsson L. // Pharmacogenetics. — 1993. — V.3. —pp. 61-70.

65. Dahl ML. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. / Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1995a. — V.274. — pp. 516-520.

66. Dahl SG. Pharmacokinetics of antipsychotic drugs in man. / Dahl SG. // Acta Psychiatr Scand Suppl. — 1990. — V.358. — pp. 37-40.

67. Davis JM. Antipsychotic drugs. / JM Davis, JT Barter, JM Kane. // Comprehensive Textbook of Psychiatry, 5th ed. / Edited by Kaplan HI, Sadock

68. BJ. — Baltimore, Williams & Wilkins, 1989. — pp. 1591-1626.

69. Davis John M. MD. Dose Response and Dose Equivalence of Antipsychotics. / Davis John M. MD; Chen, Nancy MS. // Journal of Clinical Psy-chopharmacology. — 2004. — April 24(2). — pp. 192-208.

70. De Haan L. Subjective experience and dopamine D2 receptor occupancy in patients treated with antipsychotics: clinical implications. / De Haan L,1.valaye J, van Brüggen M et al. // Can J Psychiatry. — 2004. — May 49(5). —p. 290-6.

71. De Morias SM. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. / de Morias SM, Wilkinson GR, Blaisdell J et al. // J Biol Chem. — 1994. — V.269. — pp. 15149-15152.

72. De Souich P. Screening methods using sulfamethazine for determining ace-tylator phenotype. / De Souich P, NcLean A.J., Stoeckel K., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. —1979. — V.26. — December N.6. — pp. 757-765.

73. Desta Z. Identification and characterization of human cytochrome P450 iso-forms interacting with pimozide. / Desta Z, Kerbusch T, Soukhova N et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1998. — V.285. — pp. 428-437

74. Drake RE. Suicide attempts associated with akathisia. / Drake RE, Ehrlich J. // Am J Psychiatry — 1985. — V.142. — p. 499-501.

75. Dynes JB. Diabetes in schizophrenia and diabetes in nonpsychotic medical patients. / Dynes JB. // Dis Nerv Syst. — 1969. — V.30. — pp. 341-344.

76. Eap C.B. Non-response to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity: Clinical data and analysis of CYP1A2 gene. / Eap C.B., Bender S., Jaquenoud Si-rot E. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2004. — V.24. — pp. 214-219.

77. Eiselt R. Identification and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. / Eiselt R, Domanski TL, Zibat A et al. // Pharmacogenetics. — 2001. — V. 11. — pp. 447-458.

78. Ellard G. A. Variations between individuals and populations in the acetyla-tion of isoniazid and its significance for the treatment of pulmonary tuberculosis. / Ellard G. A. //Clin. Pharmacol. Ther. — 1976. — V.19. --pp. 610625.

79. E1-Yazigi A. Relationship between antipyrine metabolism and acetylation phenotype in health and chronic liver diseases. / el-Yazigi A, Raines DA,

80. Wahab FA et al. // J Clin Pharmacol. — 1995. — Jun. — V.35(6). — pp. 615-21.

81. Evans D. A. P. Ethnie Differences in Reactions to Drugs and Xenobiotics. // In: Therapy. / W. Kalow, H. W. Goedde, and D. P. Agarwa (eds.). — New York: Alan R. Liss, Inc., 1986. — pp. 491-526.

82. Evans WE. Dextromethorphan and caffeine as probes for simultaneous determination of debrisoquin-oxidation and N-acetylation phenotypes in children. / Evans WE, Relling MV, Petros WP. // Clin Pharmacol Ther. — 1989. — V.45. — pp. 568-573.

83. Farde L. Positron emission tomography studies on D-2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. / Farde L., Nyberg S., Oxenstierna G. et al. // Clin Psychopharmacol. — 1995. — V.15. — pp. S19-S23.

84. Farver DK. Neuroleptic malignant syndrome induced by atypical antipsychotics. / Farver DK. // Expert Opin Drug Saf. — 2003. — V.2. — p. 21-35

85. Fenton WS. Risk factors for spontaneous dyskinesia in schizophrenia. / Fen-ton WS, Wyatt RJ, McGlashan TH. // Arch Gen Psychiatry 1994;51:643-650.

86. Frankel W.N. Who's afraid of epistasis? / Frankel W.N. and SchorkN.J. // Nat. Genet. — 1996.— V. 14.— pp. 371-373.

87. Frankenburg FR. Clozapine and body mass change. / Frankenburg FR, Zanarini MC, Kando J, Centorrino F // Biol Psychiatry 1998 — V.43. — pp. 520-524.

88. Ganzini L. Tardive dyskinesia and diabetes mellitus. / Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF, Heintz RT. // Psychopharmacol Bull. — 1992. — V.28:—pp. 281-286.

89. Gaulin BD. Clozapine-associated elevation in serum triglycerides. / Gaulin BD, Markowitz JS, Caley CF et al. // Am J Psychiatry. — 1999. — V.156. —pp. 1270-1272.

90. Geick A. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. / Geick A, Eichelbaum M, Burk O // J Biol Chem. — 2001.— V.276. — pp. 14581-14587.

91. Gelenberg AJ. A prospective survey of neuroleptic malignant syndrome in a short-term psychiatric hospital. / Gelenberg AJ, Beinghausen B, Wojcik JD et al.//Am J Psychiatry — 1988. —V. 145. —p. 517-518.

92. Gclenbcrg AJ. The catatonic syndrome. / Gelenberg AJ. // Lancet. — 1976. —V.l. —p. 1339-1341.

93. Ghani S.O. Neuroleptic malignant syndrome and severe thrombocytopenia: case report and literature review. / Ghani S.O., Ahmed W., Marco L.A.//Ann. Clin. Psychiatry. 2000.-V. 12. -N.l. - P. 51-4.

94. Glazer WM. Review of incidence studies of tardive dyskinesia associated with typical antipsychotics. / Glazer WM. // J Clin Psychiatry. — 2000.—V.61(suppl4). —pp. 15-20.

95. Glockner R. In vitro induction of cytochrome P450 2B1- and 3A1-mRNA and enzyme immunostaining in cryopreserved precision-cut rat liver slices. / Glockner R, Steinmetzer P, Lupp A et al. // Toxicology. — 2002. — Jul. N.l 5. —V. 176(3). — pp. 187-93.

96. Goldman MB. Intermittent neuroleptic therapy and tardive dyskinesia: a literature review. / Goldman MB, Luchins DJ. // Hosp Community Psychiatry. — 1984. — V.35. — pp. 1215-1219.

97. Grant DM. Human acetyltransferase polymorphisms. / Grant DM, Hughes NC, Janezic SA et al. // Mutat Res. — 1997. — V.376. — pp. 6170.

98. Grant DM. Polymorphic N-acetylation of a caffeine metabolite. / Grant DM, Tang BK, Kalow W // Clin Pharmacol Ther. — 1983. — V.33. —pp. 355-359.

99. Griese EU. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. / Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — p. 15.

100. Guengerich F.P. Analysis and characterization of enzymes. // In: Principles and Methods of Toxicology. / Edited by A. Wallace Hayes. — Second edition. — New York: Raven Press Ltd., 1989. — pp.777-814.

101. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. / Guengerich FP // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 1999. — V.39. — pp. 1-17.

102. Guengerich FP. Human cytochrome P-450 enzymes. // In: Cytochrome P-450. / Ortiz de Montellano PR (ed). — 2nd edn. — New York: Plenum, 1995. —pp. 473-535.

103. Haduch DE. The complex effects of neuroleptics on the level and activity of CYP2C6, CYP2C11 and CYP 3A1/2 in the rat liver. // http://www.mdo2004.de/media/downloads/abstractsfriday.pdf.

104. Haefeli WE. Potent inhibition of cytochrome P450IID6 (debrisoquin 4-hydroxylase) by flecainide in vitro and in vivo. / Haefeli WE, Bargetzi MJ, Follath F, Meyer UA // J Cardiovasc Pharmacol. — 1990. — V. 15 — pp. 776-779.

105. Hamelin BA. CYP2D6 mutations and therapeutic outcome in schizophrenic patients. / Hamelin BA, Dorson PG, Pabis D, et al. // Pharmacotherapy. — 1999. — V. 19. — pp. 1057-1063.

106. Hamner M. B. Hyperprolactinaemia in antipsychotic-treated patients: guidelines for avoidance and management. / Hamner, M. B. & Arana, G.W. //CNS Drugs.— 1998. —V.10.—pp. 209-222.

107. Hansen LB. Dose-response relationships of perphenazine in the treatment of acute psychoses. / Hansen LB, Larsen NE, Gulmann N. // Psy-chopharmacology (Berl). — 1982. — V.78(2). — ph. 112-5.

108. Harman AW. Comparative enzyme-inducing effects of chlorpromaz-ine and fluphenazine therapies in psychotic patients. / Harman AW, Frewin DB, Priestly BG. // Psychopharmacology (Berl). — 1980. — V.69(l). — pp. 35-7.

109. Henderson DC. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study. / Henderson DC, Cagliero E, Gray C et al. // Am J Psychiatry. — 2000. — V. 157. — p. 975-981.

110. Henderson DC. Diabetes mellitus and other metabolic disturbances induced by atypical antipsychotic agents. / Henderson DC. // Curr Diab Rep. —2002. —V.2. —pp. 135-140.

111. Henderson DC: Atypical antipsychotic-induced diabetes mellitus: how strong is the evidence? / Henderson DC. // CNS Drugs. — 2002. — V.16. —pp. 77-89.

112. Henderson DC. Clinical experience with insulin resistance, diabetic ketoacidosis, and type 2 diabetes mellitus in patients treated with atypical antipsychotic agents. / Henderson DC. // J Clin Psychiatry. — 2001. — 62 (suppl. 27). —pp. 10-14.

113. Hiroto Ito Toshiaki Kono. Gender difference in QTc prolongation of people with mental disorders. / Hiroto Ito Toshiaki Kono, Shigenobu Ishida and Hisao Maeda. // Annals of General Hospital Psychiatry. —2004. — V.3. — p.3.

114. Homeida M. Effects of an oral contraceptive on hepatic size and anti-pyrine metabolism in premenopausal women. / Homeida M, Halliwell M., Branch R.A. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1978. — V.24. — pp. 228-232.

115. Huang ML. Pharmacokinetics of novel antipsychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects. / Huang ML, Van Peer A, Woestenborghs R. et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1993. —V54. — pp. 257-68.

116. Hustert E. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYP3A4. / Hustert E, Zibat A, Prese-can-Siedel E. et al. // Drug Metab Dispos. — 2001. — V.29. — pp. 14541459.

117. Ikushiro S. Protein-protein interaction between UDP-glucuronosyltransferase isizymes in rat hepatic microsomes. / Ikushiro S., Emi Y., Ianagi T. // Biochemistry. — 1997. — Vol.36. — №23. —pp. 7154-7161.

118. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes:properties and polymorphisms. / Ingelman-Sundberg M. // Naunyn-Schmiedeberg's. Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — p. 89-104.

119. Jackson PR. Polymorphic drug oxidation: pharmacokinetic basis and comparison of experimental indices. / Jackson PR, Tucker GT, Lennard MS, Woods HF. // Br J Clin Pharmacol. — 1986. — V.22. — pp. 541-550.

120. Jerling M. The CYP2D6 genotype predicts the oral clearance of the neuroleptic agents perphenazine and zuclopenthixol. / Jerling M, Dahl M-L, Aberg-Wistedt A, et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1996. — V.59. — pp. 423-428.

121. Johansson I. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debriso-quine. / Johansson I, Lundqvist E, Bertilsson L. et al. // Proc Natl Acad Sci USA.— 1993. —V.90. —pp. 11825-11829

122. Johansson I. Molecular basis for rational megaprescribing in ultrarapid hydroxylators of debrisoquine. / Johansson I, Lundqvist E, Ingelman-Sundberg M // Lancet. — 1993. — V.341. — p. 63.

123. Johansson I. PCR-based genotyping for duplicated and deleted CYP2D6 genes. / Johansson I, Lundqvist E, Dahl ML, Ingelman-Sundberg M // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 351-355.

124. Jorquera F. The effect of age and sex on metabolism and urinary excretion of antipyrine. / Jorquera F, Almar M, Pozuelo M et al. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. — 1998. —V.53(l). — Jan — M14-9.

125. Kane JM. Adverse Effects of Psychotropic Drugs. / Kane JM, Lie-berman JA. — New York: Guilford, 1992. — p. 536.

126. Kapitany T. Genetic polymorphisms for drug metabolism (CYP2D6) and tardive dyskinesia in schizophrenia. / Kapitany T, Meszaros K, Lenzinger E et al. // Schizophrenia Res. — 1998. — V.32. — pp. 101-106.

127. Kapur S. High levels of dopamine D2 receptor occupancy with low-dose haloperidol treatment: a PET study. / Kapur S., Remington G., Jones C. et al. // Am J Psychiatry. — 1996. — V. 15. — pp. 948-950.

128. Kapur S. The relationship between D-2 receptor occupancy and plasma levels on low dose oral haloperidol: a PET study. / Kapur S, Zipur-sky R, Roy P et al. // Psychopharmacology (Berl). — 1997. — V.13. — pp. : 148-152.

129. Kapur Shitij. 5-HT2 and D2 Receptor Occupancy of Olanzapine in Schizophrenia: A PET Investigation. / Shitij Kapur, Robert B. Zipursky, Gary Remington et al. // American Journal of Psychiatry. — 1998. — V.155 (7). —p. 921-8.

130. Keck PE Jr. Antiepileptic drugs. / Keck PE Jr, Mack Elroy SL. // American Associations Textbook of Psychopharmacology. / Eds.: Schatzberg AF, Nemeroff SB. — 2nd. — Washington DC: American Psychiatric Press; 1998. —pp. 434-454.

131. Keck PE Jr. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome: a case-control study. / Keck PE Jr, Pope HG Jr, Cohen BM et al. // Arch Gen Psychiatry. — 1989. — V.46. — p. 914-918.

132. Kilbane A. J. Human N-acetylation genotype determination with urinary caffeine metabolites. / Kilbane A. J., Silbart L. K., Manis M. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1990. — V.47. — pp. 470-477.

133. Kinirons MT. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. / Kinirons MT, O'Shea D, Kim RB et al. // Clin Pharmacol Ther. — V.66. — pp. 224-231.

134. Kinon BJ. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across comparative clinical trials. / Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich UM. // Psychoneuroendocrinology. — 2003. — V.28(suppl 2). —pp. 69-82.

135. Kinon BJ. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical analysis. / Kinon BJ, Lieberman JA. // Psychopharmacology (Berl). — 1996. — V. 124. — p. 2-34.

136. Koch I. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. / Koch I, Weil R, Wolbold R et al. // Drug Metab Dispos. — 2002. — V.30. — pp. 1108-1114.

137. Kolakowska T. Effect of long-term phenothiazine treatment on drug metabolism. / Kolakowska T, Franklin M, Alapin B. // Br J Clin Pharmacol. — 1975. — 2(1). — Feb. — pp. 25-8.

138. Koller EA. Olanzapine-associated diabetes mellitus. / Koller EA, Doraiswamy PM. // Pharmacotherapy. — 2002. V.22. — pp. 841-852.

139. Kontaxakis VP. Olanzapine-associated neuroleptic malignant syndrome. / Kontaxakis VP, Havaki-Kontaxaki BJ, Christodoulou NG, Paplos KG. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 2002. — V.26. — p. 897-902.

140. Koro CE. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. / Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ et al. // Arch Gen Psychiatry. — 2002. —V.59. —pp. 1021-1026.

141. Koval MS. Diabetic ketoacidosis associated with clozapine treatment. / Koval MS, Rames LJ, Christie S. // Am J Psychiatry. — 1994. — V.151. —pp. 1520-1521.

142. Kuloglu M. Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia. / Kuloglu M, Atmaca M, Ustundag B et al. // Eur Neuropsychopharmacol. — 2003. — Mar; 13(2). — p. 67-71.

143. Landi MT. Gene-environment interaction in Parkinson' s disease. The case of CYP2D6 gene polymorphism. / Landi MT, Ceroni M, Mar-tignoni E et al. // Adv Neurol. — 1996. — V.69. — pp. 61-72.

144. Leathart JBS. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians. / Leathart JBS, London SJ, Adams JD et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 529-542.

145. Lee J-K. Application of semisimultaneous midazolam administration for hepatic and intestinal cytochrome P450 3A phenotyping. / Lee J-K, Chaves-Gnecco D, Amico J.A. et al. // Clin Pharm Ther. — 2002. — V72. —N6. —pp. 718-728.

146. Lennard MS. Evidence for dissociation in the control of sparteine, de-brisoquine and metoprolol metabolism in Nigerians. / Lennard MS, Iyun AO, Jackson PR. et al. // Pharmacogenetics. — 1992. — V.2. — pp. 89- 92.

147. Levin TT. Death from clozapine-induced constipation: case report and literature review. / Levin TT, Barrett J, Mendelowitz A. // Psychoso-matics. — 2002. — V.43. — p. 71-73.

148. Liberman RP. Optimal drug and behavior therapy for treatment-refractory schizophrenic patients. / Liberman RP, Van Putten T, Marshall BD Jr et al. // Am J Psychiatry. — 1994. — 151. — pp. 756-759.

149. Lieberman J. Treatment outcome of first episode schizophrenia. / Lie-berman J, Jody D, Geisler S et al. // Psychopharmacol Bull. — 1989. — V.25. —pp. 92-96.

150. Lindenmayer JP. Olanzapine-induced ketoacidosis with diabetes mellitus (letter). / Lindenmayer JP, Patel R. // Am J Psychiatry. — 1999. — V.156. — p. 1471.

151. Lindenmayer JP. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. / Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J et al. // Am J Psychiatry. — 2003. — V.160. —pp. 290-296.

152. Linder M.W. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficiency. / Linder M.W., Prough R.A., Valdes R. // Clinical Chemistry. — 1997. — V.43. — pp. 254-266.

153. Linnet K. Influence of CYP2D6 genetic polymorphism on ratios of steady-state serum concentrations to dose of the neuroleptic zuclopenthixol. / Linnet K & Wiborg O. // Ther Drug Monit. — 1996. — V. 18. — pp. 629634.

154. Linnet K. Steady-state serum concentrations of the neuroleptic perphenazine in relation to CYP2D6 genetic polymorphism. / Linnet K & Wiborg O. // Clin Pharmacol Ther. — 1996. — V.60. — pp. 41-47.

155. Llerena A. Halopcridol disposition is dependent of debrisoquine hy-droxylation phenotype. / Llerena A, Aim C, Dahl M-L et al. // Ther Drug Monit. — 1992. — V.14. — pp. 92-97.

156. Loga S. Interactions of orphenadrine and phenobarbitone with chlor-promazine: plasma concentrations and effects in man. / Loga S, Curry S, Lader M. // Br J Clin Pharmacol. — 1975. —2(3). — Jun. — pp. 197-208.

157. Lund BC. Clozapine use in patients with schizophrenia and the risk of diabetes, hyperlipidemia, and hypertension: a claims-based approach. / Lund BC, Perry PJ, Brooks JM, Arndt S. // Arch Gen Psychiatry. — 2001. — V.58. — p. 1172-1176.

158. Madani S. Comparison of CYP2D6 content and metoprolol oxidation between microsomes isolated from human livers and small intestines. / Madani S, Paine MF, Lewis L et al. // Pharm Res. — 1999. — V.16. — pp. 1199-1205.

159. Martin A. Triglyceride, cholesterol and weight changes among risper-idone-treated youths: a retrospective study. / Martin A, L'Ecuyer S. // Eur Child Adolesc Psychiatry. — 2002. — V.l 1. — pp. 129-133.

160. Masimirembwa C. Phenotyping and genotyping ofS-mephenytoin hydroxylase (cytochrome P450 2C19) in a Shona population of Zimbabwe. / Masimirembwa C, Bertilsson L, Johnansson I et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1995. — V.57. — pp. 656-661.

161. McEvoy JP. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia: a controlled study of neuroleptic threshold and higher haloperidol dose. / McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S // Arch Gen Psychiatry. — 1991. — V.48. — pp. 739-745.

162. McEvoy JP. Plasma haloperidol levels drawn at neuroleptic threshold doses: a pilot study. / McEvoy JP, Stiller RL, Farr R — J Clin Psychophar-macol. — 1986. — V.6. — p. 133-138.

163. McGrath J.J. Neuroleptic reduction and/or cessation and neuroleptics as specific treatments for tardive dyskinesia. / McGrath J.J., Soares KV // Cochrane Database Syst Rev 2000. (2). - P.CD000459.

164. McKinnon RA. Characterisation of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues. / McKinnon RA, Burgess WM, Hall PM et al. // Gut. — 1995. — V.36. — pp. 259-267.

165. Melkersson KI. Relationship between levels of insulin or triglycerides and serum concentrations of the atypical antipsychotics clozapine and olanzapine in patients on treatment with therapeutic doses. / Melkersson KI,

166. Dahl ML. // Psychopharmacology (Berl). — 2003. — V.170. — pp. 157— 166.

167. Meyer JM. A retrospective comparison of weight, lipid, and glucose changes between risperidone- and olanzapine-treated in-patients: metabolic outcomes after 1 year. / Meyer JM. // J Clin Psychiatry. — 2002. — V.63. —pp. 425^33.

168. Meyer JM. Novel antipsychotics and severe hyperlipidemia. / Meyer JM. // J Clin Psychopharmacol. — 2001. — V.21. — pp. 369-374.

169. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. / Meyer UA. //Lancet. — 2000. — V.356. — pp. 1667-1671.

170. Miksys S. Regional and cellular expression of CYP2D6 in human brain: higher levels in alcoholics. / Miksys S, Rao Y, Hoffmann E et al. // J Neurochem. — 2002. — V.82. —pp. 1376-1387.

171. Miller DD. Review and management of clozapine side effects. / Miller DD.//J Clin Psychiatry. —2000. —V.61(suppl. 8). —pp. 14-17.

172. Mitchell R. S. Clinical implications of isoniazid, PAS and streptomycin blood levels in pulmonary tuberculosis. / Mitchell R. S., and Bell J. C. // Trans. Am. Clin. Chem. Assoc. — 1957. — V.69. — pp. 98-105.

173. Morgenstern H. Identifying risk factors for tardive dyskinesia among long-term outpatients maintained with neuroleptic medications. / Morgenstern H. & Glazer W. M. // Archives of General Psychiatry. — 1993. — V.50. —pp. 723-733.

174. Murty RG. Neuroleptic malignant syndrome with ziprasidone. / Murty RG, Mistry SG, Chacko RC. // J Clin Psychopharmacol. — 2002. —1. V.22. — p. 624-626.

175. Nakamura K. Interethnic differences in genetic polymorphism of de-brisoquin and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations. / Nakamura K, Goto F, Ray WA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. —V.38. —pp. 402-408.

176. Nebert DW. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. / Nebert DW. // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 1-42.

177. Nemeroff CB. Newer antidepressants and the cytochrome P450 system. / Nemeroff CB, DeVane CL, Pollock BG. // Am J Psychiatry. — 1996. —V. 153. — pp. 311-20.

178. Newcomer JW. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. / Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R et al. // Arch Gen Psychiatry. — 2002. — V.59. — pp. 337-345.

179. Nishikawa T. Prophylactic effects of neuroleptics in symptom-free schizophrenics: roles of dopaminergic and noradrenergic blockers. / Nishikawa, T., Tsuda, A., Tanaka, M. // Biological Psychiatry. — 1985. — V.20. —pp. 1161-1666.

180. Nordstrom AL. Central D2-dopamine receptor occupancy in relation to antipsychotic drug effects: a double-blind PET study of schizophrenic patients. / Nordstrom AL, Farde L, Wiesel FA et al. // Biol Psychiatry. — 1993. —V.33.—pp. 227-235.

181. Nordstrom A-L. Di, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in relation to clozapine serum concentration: a PET study of schizophrenic patients. / Nordstrom A-L, Farde L, Nyberg S et al. // Am J Psychiatry. — 1995. — V.152.—pp. 1444-1449.

182. Norio Yasui-Furukori. Different Enantioseleetive 9-Hydroxylation of Risperidone by the Two Human CYP2D6 and CYP3A4 Enzymes. / Norio Yasui-Furukori, Mats Hidestrand, Edoardo Spina et al. // DMD. — 2001. — October Vol. 29, Issue 10. —pp. 1263-1268.

183. Nyberg S. A PET study of 5-HT2 and D-2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Nyberg S, Farde L, Halldin C. // Neuropsychopharmacology. — 1997. — V.16. — pp. 1-7.

184. Nyberg S. D2 dopamine receptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate. / Nyberg S, Farde L, Halldin C et al. // Am J Psychiatry. — 1995. — V.152. — pp. 173-178.

185. Ohmori O. Genetic association analysis between CYP2D6*2 allele and tardive dyskinesia in schizophrenic patients. / Ohmori O, Kojima H, Shinkai T. et al. // Psychiatry Res. — 1999. — V.87. — pp. 239-244.

186. Olson W. Dose-dipendent changes in sulfamethazine kinetiks in rapid and slow izoniazid acetylators. / Olson W., Miceli J, Weber W. // Clin. Pharmacol. Ther. —1978. — V.23. — February N.2. — pp. 204-211.

187. O'Malley K. Increased antipyrine half-life in women taking oral contraceptives. / O'Malley K, Stevenson IH, Alexander W. // Scott Med J. — 1970. — V.15 (12). — Dec. — pp. 454-6.

188. Omura T. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes. / Omura T., Sato R. // J. Biol. Chem. — 1964. — V.239. — №7. — pp. 2370-2378.

189. Oscarson M. A combination of mutations in the CYP2D6*17 (CYP2D6Z) allele causes alterations in enzyme function. / Oscarson M,

190. Hidestrand M, Johansson I, Ingelman-Sundberg M. // Mol Pharmacol. — 1997. —V.52. —pp. 1034-1040.

191. Osser DN. Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. / Osser DN, Najarian DM, Dufresne RL. // J Clin Psychiatry. — 1999. — V.60. —pp. 767-770.

192. Parkin D. P. Trimodality of isoniazid elimination: phenotype and genotype in patients with tuberculosis. / Parkin D. P., Vandenplas S., Botha F. J. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — V. 155. — pp. 17171722.

193. Pelonero AL. Neuroleptic malignant syndrome: a review. / Pelonero AL, Levenson JL, Pandurangi AK. // Psychiatr Serv. — 1998. — V.49. — pp. 1163-1172.

194. Perkins DO. Prolactin and endocrine related disorders. // Medical Illness in Schizophrenia. / Edited by Meyer JM, Nasrallah HA. Arlington VA. — American Psychiatric Publishing, 2003. — pp. 215-232.

195. Perrier D. Clearence and biologic half-life as induces of intrinsic hepatic metabolosm. / Perrier D, Gibaldi M // J Pharmacol Exp Ther. — 1974. —V.191. —pp. 17-24.

196. Peterson GA. Diabetic ketoacidosis from clozapine and lithium co-treatment. / Peterson GA, Byrd SL. // Am J Psychiatry. — 1996. — V.153.— pp. 737-738.

197. Physicians' Desk Reference, 57th ed. Montvale. — NJ, Medical Economics Company, 2003. — 560 p.

198. Pilowsky LS. Antipsychotic medication, D2 dopamine receptor blockade and clinical response: a 1231IBZM SPET (single photon emission tomography) study. / Pilowsky LS, Costa DC, Ell PJ et al. // Psychol

199. Med. — 1993. — V.23. — pp. 791-797.

200. Pollack MH. Genitourinary and sexual adverse effects of psychotropic medication. / Pollack MH, Reiter S, Hammerness P. // Int J Psychiatry Med. — 1992. — V.22. — pp. 305-327.

201. Posner J. The disposition of antipyrine and its metabolites in young and elderly healthy volunteers. / Posner J, DanhofM, Teunissen MW. et al. //Br J Clin Pharmacol. — 1987.—V.24(l).— Jul —pp. 51-5.

202. Prior TI. Drug metabolism and atypical antipsychotics. / Prior TI, Chue PS, Tibbo P, Baker GB. // Eur Neuropsychopharm. — 1999. — V.9.—pp. 301 -309.

203. Prueksaritanont T. (+)-Bufuralol 1 ' -hydroxylation activity in human and rhesus monkey intestine and liver. / Prueksaritanont T, Dwyer LM, Cribb AE // Biochem Pharmacol. — 1995. — V.50. — pp. 1521-1525.

204. Raja M. Managing antipsychotic-induced acute and tardive dystonia. / Raja M. // Drug Saf. — 1998. — V. 19. — p. 57-72.

205. Rao Y. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identification, genotyping, and in vivo effects on smoking. / Rao Y, Hoffmann E, Zia M. et al. // Mol Pharmacol. — 2000. — V.58. — pp. 747-755.

206. Remington G. Pharmacotherapy of first-episode schizophrenia. / Remington G, Kapur S, Zipursky RB. // Br J Psychiatry. — Suppl. 1998. — V. 172. —pp. 66-70.

207. Roh H-K. Plasma concentrations of haloperidol are related to the CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Koreanschizophrenic patients. / Roh H-K, Chung J-Y, Oh DY. et al. // Br J Clin Pharmacol. — 2001. — V.52. — pp. 265-271.

208. Rostami-Hodjegan A. Meta-analysis of studies of the CYP2D6 polymorphism in relation to lung cancer and Parkinson' s disease. / Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Woods HF, Tucker GT // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 227-238.

209. Rupniak NM. Acute dystonia induced by neuroleptic drugs. / Rupniak NM, Jenner P, Marsden CD. // Psychopharmacology (Berl) — 1986. — V.88. —p. 403-419.

210. Sachdev P. Clinical characteristics and predisposing factors in acute drug-induced akathisia. / Sachdev P., Kruk J. // Arch. Gen. Psychiatry. — 1994. — V51. — N12. — p. 963.

211. Sachdev P. Early extrapyramidal side-effects as risk factors for later tardive dyskinesia: a prospective study. / Sachdev P. // Aust N Z J Psychiatry. — 2004. — Jun;38(6). — p. 445-9.

212. Sachse C. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. / Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I // Am J Hum Genet. — 1997. — V.60. — pp. 284-295.

213. Sachse C. Functional significance of a C/A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. / Sachse C., Brockmoller J., Bauer S. and Roots I. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — V.47. —pp. 445-449.

214. Salem SA. Induction of microsomal enzyme activity by flupenthixol in chronic schizophrenics. / Salem SA, King DJ, McDevitt DG. // Psychopharmacology (Berl). — 1982. — V.78(2). — pp. 147-9.

215. Saltz BL. Prospective study of tardive dyskinesia incidence in the elderly. / Saltz BL, Woerner MG, Kane JM et al. // JAMA. — 1991. — V.266. — pp. 2402-2406.

216. Schlegel S. Prolactin plasma levels and D-2-dopamine receptor occupancy measured with IBZM-SPECT. / Schlegel S, Schlosser R, Hiemke C et al. // Psychopharmacology (Berl). — 1996. — V.124. — pp. 285-287.

217. Schmid B. Polymorphie dextromethorphan metabolism: co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation. / Schmid B, Bircher J, Preisig R, Kupfer A // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp. 618-624.

218. Scordo MG. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients. / Scordo MG, Spina E, Romeo P. et al. // Eur J Clin Pharmacol. — 2000. — V.56. — pp. 679-683.

219. Sernyak MJ. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. / Sernyak MJ, Leslie DL, Alar-con RD ct al. // Am J Psychiatry. — 2002. —- V. 159. — pp. 561-566.

220. Sharer JE. Identification of human hepatic cytochromes P450 nvolved in vitro oxidation of antipyrine. / Sharer JE, Wrington SA // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Apr. — V.24(4). — pp. 487-94.

221. Shimoda Kazutaka. Lower plasma levels of haloperidol in smoking than in nonsmoking schizophrenic patients. / Shimoda Kazutaka, Someya Toshiyuki, Morita Sachiyo et al. // Therapeutic Drug Monitoring. —1999. —V.21(3).—June.—p. 293.

222. Shin JG. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. / Shin JG, Soukhova N, Flockhart DA // Drug Metab Dispos. — 1999. — Y.21. — p. 1078-1084.

223. Shulman R. W. Psychotropic Medications and Cytochrome P450 2D6: Pharmacokinetic Considerations in the Elderly. / Richard W Shulman, Vuralzdemir. // Can J Psychiatry. — 1997. — V.42 Suppl 1. —p. 4S-9S.

224. Simooya 00. Debrisoquine and metoprolol oxidation in Zambians: a population study. / Simooya 00, Njunju E, Rostami Hodjegan A et al. // Pharmacogenetics. — 1993. — V.3. — pp. 205- 208.

225. Sindrup SH. The relationship between paroxetine and the sparteine oxidation polymorphism. / Sindrup SH, Brosen K, Gram LF et al // Clin Pharmacol Ther. — 1992. — V.51. — pp. 278-287.

226. Sing KJ. Neuroleptic malignant syndrome and quetiapine. / Sing KJ, Ramaekers GM, Van Harten PN. // Am J Psychiatry. — 2002. — V. 159. — pp. 149-150.

227. Slattery M. L. NAT2, GSTM-1, cigarette smoking, and risk of colon cancer. / Slattery M. L., Potter J. D., Samowitz W. et al. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. — 1998. — V.7. — pp. 1079-1084.

228. Smith P.F., Yi-Min Ku M.S. Pharmacotherapy Self-Assesment Programm 4th Edition, pp. 3-23. // www.accp.com/bookstore.php.

229. Smith RC. Lower dose therapy with traditional neuroleptics and chronically hospitalized schizophrenic patients (letter). / Smith RC. // Arch Gen Psychiatry. — 1994. — 51.— pp. 427-429.

230. Solomons K. Quetiapine and neuroleptic malignant syndrome (letter). / Solomons K. // Can J Psychiatry. — 2002. — V.47. — p. 791.

231. Sotaniemi EA. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. / Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M // Clin Pharmacol Ther. — 1997. —V.61(3). — Mar. — pp. 331-9.

232. Spencer A.J. Antipsychotic agents medicaid drug use review: criteria for outpatient use. / Jessie A. Spencer. // State medicaid dur committee newsletter. — 2000. —V.8. — April, N 1. — p. 5-10.

233. Spivak B. The impact of clozapine treatment on serum lipids in chronic schizophrenic patients. / Spivak B, Lamschtein C, Talmon Y et al. // Clin Neuropharmacol. — 1999. — V.22. — pp. 98-101.

234. Steiner E. A family study of genetic and environmental factors determining polymorphic hydroxylation of debrisoquin. / Steiner E, Isèlius L, Al-van G et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp. 394-401.

235. Stephen Bazire Psychotropic Drug Directory: The professionals' pocket handbook & aid memoire.- Quay Books.- 1997 — 501 p.

236. Stone CK. Further evidence of a dose-response threshold for haloper-idol in psy-chosis. / Stone CK, Garve DL, Griffith J et al. // Am J Psychiatry. — 1995. — V.152. — pp. : 1210—1212.

237. Strange P.G. Antipsychotic Drugs: Importance of Dopamine Receptors for Mechanisms of Therapeutic Actions and Side Effects. / Strange P.G. // Pharmacological Reviews. — 2001. — V.53. — Issue 1, March. — pp. 119-134.

238. Streetman DS. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo phenotyping probes. / Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. // Pharmacogenetics. — 2000. — V. 10. — pp. 187-216.

239. Suzuki A. Effects of the CYP2D6 genotype on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese schizophrenic patients. / Suzuki A, Otani K, Mihara K, et al. // Pharmacogenetics. — 1997. — V.7. — pp. 415-418.

240. Tamminga. New Perspectives in Chronic Psychoses. / Tamminga and Lahti. // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2001. —Vol 3 No. 4. —pp. 286-292.

241. Tan CH. Oculogyric spasm in Asian psychiatric in-patients on maintenance medication. / Tan CH, Chiang PC, Ng LL and Chee KT. //The British Journal of Psychiatry. — 1994.— 165. —p. 381-383.

242. Tardive Dyskinesia. // A Task Force Report of the American Psychiatric Association. / APA. — Washington DC: APA, 1992. — 90 p.

243. Taylor David. Low dose typical antipsychotics a brief evaluation. / Taylor David // Psychiatric Bulletin. — 2000. — V.24. — pp. 465-468.

244. Taylor J. A. The role of N-acetylation polymorphisms in smoking-associated bladder cancer: evidence of a gene-gene-exposure three-way interaction. / Taylor, J. A., Umbach, D. M., Stephens, E. et al. // Cancer Res. — 1998. —V.58. — pp. 3603-3610.

245. The Scottish First Episode Schizophrenia Study, II: treatment: pi-mozide versus flupenthixol: the Scottish Schizophrenia Research Group. / The Scottish Schizophrenia Research Group. // Br J Psychiatry. — 1987. — V.15.—pp. :334-338.

246. Toenniessen L. M. Tardive dyskinesia in the aged. / Toenniessen L. M., Casey D. E. & Mcfarland B. H. // Archives of General Psychiatry. — 1985. — V.42. — pp. 278-284.

247. Tsunoda SM. Preliminary evaluation of progestins as inducers of cytochrome P450 3A4 activity in postmenopausal women. / Tsunoda SM, Harris RZ, Mroczkowski PJ, Benet LZ. // J Clin Pharmacol. — 1998. — Dec. — V.38(12). —pp. 1137-43.

248. Umbricht DS. Clozapine and weight gain. / Umbricht DS, Pollack S, Kane JM //J Clin Psychiatry. — 1994. — V.55(suppl B). — pp. 157-160.

249. Van der Weide J. The effect of smoking and cytochrome P450 CYP1A2 genetic polymorphism on clozapine clearance and dose requirement. / Van der Weide J, Steijns LS, van Weelden MJ // Pharmacogenetics. — 2003. — Mar; 13(3). —pp. 169-72.

250. Van Os J. Tardive dyskinesia: who is at risk? / Van Os J., Fahy T., Jones P. E. // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 1997. — V.96. — pp. 206-216.

251. Van Schaik RHN. CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 variant alleles in the Dutch Caucasian population. / Van Schaik RHN, van der Werf M, van der Heiden IP et al. // Clin Pharmacol Ther. — 2003. — V.73. — p. 42.

252. Vandel P. Drug extrapyramidal side effects. CYP2D6 genotypes and phenotypes. / Vandel P, Haffen E, Vandel S et al. // Eur J Clin Pharmacol. — 1999. — V.55. — pp. 659-665.

253. Vandel S. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. / Van-del S, Bertschy G, Baumann P et al. // Pharmacol Res. — 1995. — V.31. — pp. 347-353.

254. Vessel E.S. Commentary. The antipyrine test in clinical pharmacology: conceptions and misconceptions. / Vessel E.S. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1979. — V.26. — N.3, Sep. — pp. 275-286.

255. Volavka J. High-dose treatment with haloperidol: the effect of dose reduction. / Volavka J, Cooper TB, Czobor P et al. // J Clin Psychopharma-col. — 2000. — V.20. — pp. 252-256.

256. Volavka J. Plasma haloperidol levels and clinical effects in schizophrenia and schizo-affective disorder. / Volavka J, Cooper TB, Czobor P, Meisner M. // Arch Gen Psychiatry. — 1995. — V.52. — pp. 837-845.

257. Waraich PS. Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia (Cochrane Review). / Waraich PS, Adams CE, Roque M et al. // In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

258. Ward SA. S-mephenytoin 4-hydroxylase is inherited as an autosomal recessive trait in Japanese families. / Ward SA, Goto F, Nakamura K et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1987. — V.42. — pp. 96-99.

259. Westlind A. Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5'-upstream regulatory region. / Westlind A, Lofberg L, Tindberg N et al. // Biochem Biophys Res Commun. — V.259. — pp. 201-205.

260. Wilson DR. New-onset diabetes and ketoacidosis with atypical antipsychotics. / Wilson DR, D'Souza L, Sarkar N et al. // Schizophr Res. — 2003. — V.59. — pp. 1-6.

261. Wirshing DA. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. / Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR et al. // J Clin Psychiatry. — 2002. — V.63. — pp. 856-865.

262. Woerner MG. Diabetes and development of tardive dyskinesia. / Wo-erner MG, Saltz BL, Kane JM. et al. // Am J Psychiatry 1993; 150:966-968.

263. Woerner MG. Prospective study of tardive dyskinesia in the elderly: rates and risk factors. / Woerner MG, Alvir JM, Saltz BL et al. // Am J Psychiatry. — 1998. — V.155. — pp. 1521-1528.

264. Wolkin A. Dopamine receptor occupancy and plasma haloperidol levels (letter). / Wolkin A, Brodie J, Barouche F et al. // Arch Gen Psychiatry. — 1989. — V.46. — pp. 482—483.298. www.regmed.ru

265. Young CR. Management of the adverse effects of clozapine. / Young CR, Bowers MB Jr, Mazure CM. // Schizophr Bull. — 1998. — V.24. — pp. 381-390.

266. Zanger M. Ulrich. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. / Ulrich M. Zanger, Sebastian Raimundo, Michel Eichelbaum. // Naunyn-Schmiedeberg' s Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — p. 23-37.

267. Zhang QY Characterization of human small intestinal cytochromes P-450. / Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S et al. // Drug Metab Dispos. — 1999. — V.27. — pp. 804-809.

268. Zullino DF. Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine. / Zullino DF, Delessert D, Eap CB. et al. // International Clinical Pharmacology. — 2002. — V.17(3). — pp. 141-143. (18 refs.)

269. Zwaag Vander C. Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. / Vander Zwaag C, McGee M, McEvoy JP et al. // Am J Psychiatry. — 1996. — V. 15. — pp. 1579-1584.