Электроэнцефалографический анализ взаимодействия глутамат- и холинергической систем мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Ахметова, Елена Ралифовна

• Ахметова, Елена Ралифовна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ахметова, Елена Ралифовна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Глутаматергическая система

2.1.1. Рецепторы возбуждающих аминокислот

2.1.2. Возбуждающие аминокислоты, их роль в патологии ЦНС и пути ее фармакологической коррекции

2.1.3. Электрофизиологические исследования рецепторов возбуждающих аминокислот

2.2. Холинергическая система

2.2.1. Ацетилхолиновыерецепторы

2.2.2. Роль холинергической системы мозга в патологии ЦНС

2.2.3. Электрофизиологические исследования рецепторов АХ

2.3. Взаимодействие глутамат- и холинергической систем

2.3.1. Совместная локализация рецепторов глутамата и ацетихолина в мозге

2.3.2. Пресинаптические взаимодействия глутаматной и холинергической систем

2.4. Постановка задачи

3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные и технология операций

3.2. Послеоперационный период и схема экспериментов

3.3. Используемые препараты и способы их применения

3.4. Регистрация и анализ ЭЭГ

3.5. Анализ результатов

3.6. Определение локализации электродов и канюль

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 37 4.1. Изменения частотного спектра ЭЭГ, вызванные активацией глутаматных рецепторов 37 4.1.1. Изменение частотных спектров электрограмм коры при внутрижелудочковом введении 2)- и

Ь- глутамата в дозе 100 нмолъ

4.1.2. Изменение частотных спектров электрограмм коры при внунрижелудочковом введении агониста (НМДА) и антагониста (СРР) НМДА-рецепторов и при их совместном применении

4.1.3. Изменение частотных спектров электрограмм коры при внутрижелудочковом введении агонистов (квисквалат, ОПАР) и антагонистов (ОБЕЕ, квисквалатных рецепторов

4.1.4. Обсуждение результатов 53 4.2. Изменения частотного спектра ЭЭГ, вызванного активацией холинорецепторов

4.2.1. Обсуждение результатов

4.3. Взаимодействие холинергической и глутаматергической систем

4.3.1. Эффекты НМДА (агонист НМДА-подтипа глутаматныхрецепторов) в условиях предварительного введения скополамина (антагонист мускариновых холинорецепторов)

4.3.2. Эффекты физостигмина (ингибитор ацетилхолинэстеразы) в условиях предварительного применения СРР (антагонист НМДА- рецепторов)

4.3.3. Эффекты физостигмина (ингибитор АХЭ) в условиях предварительного введения СБЕЕ (антагонист АМРА/ квисквалатного подтипа глутаматных рецепторов)

4.3.4. Сравнительный анализ эффектов физостигмина (ингибитор АХЭ) при совместном применении с антагонистами НМДА- (СРР) и квисквалатного (ОБЕЕ) подтипов глутаматных рецепторов

4.3.5. Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электроэнцефалографический анализ взаимодействия глутамат- и холинергической систем мозга»

Актуальность исследования взаимодействия различных нейромедиаторных систем определяется не только задачами, связанными с пониманием механизмов деятельности мозга, но и необходимостью разработки фармакологических средств коррекции разного рода нейропаталогий. Использование для этой цели электроэнцефалограммы (ЭЭГ) предоставляет уникальную возможность неинвазивного исследования динамических аспектов взаимодействия медиаторных систем мозга. ЭЭГ- подход с успехом использовался ранее и продолжает применяться в настоящее время при изучении различных фармакологических препаратов [Раевский, Георгиев, 1986; Воробьев, Гальченко, 1988; Каминка и др., 1990; Knott et al., 1996]. В настоящее время получен обширный материал по отражению в ЭЭГ изменений в активности многих нейромедиаторных систем мозга [Abercrombie et al., 1986; Sainsburi, Partió, 1990; Emilien, 1990; Воробьев и др., 1992; Панюшкина и др., 1994]. ЭЭГ- подход в исследовании фармакологических препаратов удобен и тем, что он имеет ряд преимуществ перед экспериментами in vitro (возможность прижизненного исследования динамических характеристик электрической активности мозга, возможность сравнения изменений одновременно в нескольких структурах), а также поведенческими методиками, не позволяющими исследовать тонкие механизмы действия этих препаратов на активность нейронов и нервных сетей.

Как показывают многочисленные данные, в нейрохимическом обеспечении интегративной деятельности мозга важную роль играют «классические» медиаторные системы. Это реализуется как на основе собственных эффектов каждой из систем, так и в результате их взаимодействия. Особый интерес в этом отношении представляет изучение особенностей отражения в частотном спектре ЭЭГ активности глутаматной и холинергической систем в отдельности, а также их взаимодействия, поскольку известна их важная роль в механизмах обучения и памяти, а также в возникновении таких патологических состояний как, например, эпилепсия [Мелдрум, 1982; Foster et al., 1987; Dingledine et al., 1990; March, 1998], нейродегенеративные расстройства [Dickenson, 1990], нарушения памяти [Вертоградова и др., 1984], травматические повреждения мозга и при действии наркоза [Irifune et al., 1992]. Наиболее изученной в этом ряду, но до конца не выясненной, является проблема происхождения судорожных состояний, включая эпилепсию [Dingledine et al., 1990]. Сложность решения этой проблемы определяется, с одной стороны, тесным взаимодействием нейрохимических систем мозга [Mercuri et al., 1992], а с другой- сложностью процессов, происходящих на уровне рецепторного аппарата клеток и внутри их [Cooper et al., 1995].

Методическую основу использования ЭЭГ- подхода для исследования этих процессов составляют 2 группы фактов: 1) определяющая роль синаптических потенциалов в генезе ЭЭГ [Goldensohn, 1979] и 2) и тесная связь механизмов генеза ЭЭГ с активностью различных нейромедиаторных систем в мозге [Petsche, 1989; Petsche, 1997]. Однако, несмотря на это, целый ряд причин вызывает необходимость продолжения анализа участия нейромедиаторных систем мозга в формировании частотного спектра ЭЭГ.

Во-первых, большинство работ по изучению ЭЭГ- эффектов фармакологических препаратов медиаторного ряда существенно различаются по методическим подходам. Это может объяснить причину несоответствия данных, полученных в исследованиях разных авторов, однако затрудняет или делает невозможным их интерпретацию.

Во-вторых, известно, что ацетилхолин и глутамат могут влиять на формирование ЭЭГ как благодаря метаболическим процессам, так и посредством медиатор-рецепторного взаимодействия. Участие медиатор- рецепторного взаимодействия в ЭЭГ- эффектах, наблюдаемых при направленном изменении активности различных медиаторных систем, нельзя считать полностью доказанным, поскольку в большинстве работ не представлены полные протоколы опытов по анализу дозовых зависимостей по влиянию агонистов и антагонистов отдельно и, что особенно важно, в условиях их совместного применения.

В-третьих, в рамках единого методического подхода не было проведено сравнительного изучения отражения взаимодействия разных медиаторных систем мозга в частотном составе ЭЭГ, что существенно ограничивает понимание механизмов действия исследуемых фармакологических препаратов, многие из которых могут влиять на активность различных медиаторных систем мозга. Более того, анализ действия агонистов и антагонистов разных нейромедиаторных систем является актуальным и для медицинской практики, поскольку в качестве лекарственных средств используются комбинации разных фармакологических препаратов. Поэтому эффекты комбинированного воздействия лекарств, в частности на ЭЭГ, важны для практической медицины.

Исходя из этого цель нашей работы заключалась в доказательстве участия медиатор-рецепторного взаимодействия глутамат- и холинергической систем в формировании 7 частотного состава ЭЭГ и исследование особенностей отражения в частотном составе ЭЭГ взаимодействия между этими системами.

В соответствии с поставленной целью в настоящем исследовании решались следующие задачи:

1. Исследовать динамику спектральных профилей ЭЭГ в условиях применения агонистов и антагонистов рецепторов глутаматной системы мозга при различных дозах этих веществ, а также при их совместном введении;

2. Исследовать динамику спектральных профилей ЭЭГ в условиях применения агонистов и антагонистов рецепторов холинергической системы мозга при различных дозах этих веществ и при их совместном введении;

3. Изучить изменения частотного спектра ЭЭГ коры мозга крыс при совместном использовании агониста одной из нейромедиаторных систем с антагонистом другой системы.

4. Показать перспективность ЭЭГ- подхода для анализа участия нейромедиаторных систем мозга в механизмах действия фармакологических препаратов.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Ахметова, Елена Ралифовна

1. Результаты исследования выявили участие медиатор- рецепторного взаимодействия глутамат- и холинергической систем мозга в формировании частотных спектров ээг.

2. Основными ЭЭГ-эффектами активации рецепторов глутамата являются усиление ритмов в диапазоне 0.5-3 Гц и ослабление- в полосе частот 8-26 Гц. Действие агонистов глутаматных рецепторов зависело от дозы и устранялось соответствующими антагонистами.

3. Основными ЭЭГ-эффектами активации рецепторов ацетилхолина было усиление ритмов в частотных диапазонах 0.5-2.5, 4-5.7 и 20-26 Гц и ослабление ритмов в диапазоне 6-16 Гц. Действие агонистов холинорецепторов зависело от дозы и устранялось соответствующими антагонистами.

4. Были выявлены ЭЭГ-эффекты взаимовлияния исследуемых медиаторных систем: угнетение холинергической системы повышает активность глутаматергической, тогда как угнетение разных подтипов глутаматных рецепторов может как усиливать, так и снижать активность холинергической системы.

5. Представленные данные показывают перспективность применения ЭЭГ-подхода для анализа участия нейромедиаторных систем мозга в механизмах действия фармакологических препаратов.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью нашей работы являлось доказать участие медиатор- рецепторного взаимодействия глутаматной и ацетилхолиновой систем в формировании частотного спектра ЭЭГ. В связи с поставленной целью в настоящем исследовании было необходимо решить следующие задачи: 1) исследовать характер и динамику спектральных профилей ЭЭГ в условиях применения агонистов и антагонистов рецепторов глутаматной системы мозга при различных дозах этих веществ (выявление дозозависимости) и их совместном применении; 2) изучить характер и динамику спектральных профилей ЭЭГ в условиях применения агониста и антагониста рецепторов холинергической системы мозга при различных дозах этих веществ (выявление дозозависимости) и их совместном применении; 3) выявить особенности отражения взаимодействия глутаматной и холинергической систем в частотном спектре ЭЭГ коры мозга крыс при совместном использовании глутамат- и холинергических препаратов.

Обобщая полученные в ходе экспериментов данные можно прийти к следующему заключению:

В условиях внутримозгового (в латеральный желудочек) введения препаратов, действующих на глутаматные рецепторы в различных дозах наиболее выраженные эффекты в частотном составе электрической активности коры головного мозга крыс наблюдались преимущественно в низко- и высокочастотных областях спектра.

Выявлена дозозависимость в ЭЭГ- эффектах НМДА (агонист НМДА- рецепторов) и квисквалата и ОБАР (агонисты квисквалатных рецепторов). Эффективность НМДА была на два порядка выше эффективности Ъ- глутамата.

При дозе 5 нмоль НМДА и квисквалат вызывали усиление ритмов в диапазонах 0.5-3 и 4 Гц и ослабление- в полосе частот 8.2-26 Гц.

Антагонист НМДА- рецепторов СРР (1 нмоль) вызывал в ЭЭГ коры усиление колебаний 1.9-5 Гц и ослабление- 8.2-20 Гц. Антагонист квисквалатных рецепторов ОБЕЕ практически не изменял частотный спектр ЭЭГ.

Предварительное введение антагонистов СРР (1 нмоль) и ОБЕЕ (1 мкмоль) устраняло эффекты последующего (через 20 мин) применения НМДА (5 нмоль) и квисквалата (5 нмоль), соответственно.

В условиях системного (подкожного) введения физостигмина и скополамина (ингибитор АХЭ и антагонист холинорецепторов, соответственно) выявлена дозозависимость в их ЭЭГ- эффектах.

При дозе 1 мг/кг физостигмин вызывал усиление ритмов в диапазонах 1-1.5, 4.3-5.7 и 20.3-26.5 Гц и ослабление в полосе частот 2-2.5 и 6.4-16.4 Гц.

Антагонист МХР скополамин (0.5 мг/кг) в частотном спектре ЭЭГ усиливал колебания частот в диапазоне 1.9-3.6, 7 Гц и ослаблял ритмы- 4, 8 и 12-26 Гц.

Предварительное (за 30 минут) введение скополамина (0.5 мг/кг) снимало эффекты физостигмина (1 мг/кг).

Полученные данные подтверждают участие глутаматергических и холинергических рецепторных механизмов в формировании и/ или модуляции электрической активности коры головного мозга крыс.

Одновременное введение антагониста МХР скополамина (системное) и агониста НМДА- рецепторов- НМДА (внутрижелудочковое)- модифицировало, но не устраняло эффекты НМДА в частотном спектре ЭЭГ.

Основные эффекты совместного применения скополамина (0.5 мг/кг) и НМДА (5 нмоль) выражались в усилении частотного диапазона 0.5-4.9 Гц и ослаблении полосы частот- 8.2-26.5 Гц. Сравнение результатов этой серии экспериментов с данными, полученными в опыте с совместным использованием физиологического раствора и НМДА выявило, что скополамин усиливал ЭЭГ- эффекты НМДА в диапазонах частот 0.5-2.5 и 8-16 Гц.

Предварительное (за 20 минут) введение СРР или ОБЕЕ (в латеральный желудочек мозга) модифицировало, но не снимало эффектов физостигмина в частотном спектре ЭЭГ.

ЭЭГ- эффекты физостигмина (1 мг/кг) при совместном применении с СРР (1 нмоль) выражаются в усилении колебаний 0.5-2, 4-4.9 и 20.3-26.5 Гц и ослаблении частоты 2.5 и диапазона частот 7-16.4 Гц,.

При сравнении результатов экспериментов с совместным введением СРР и физостигмина и физиологического раствора и физостигмина можно отметить, что СРР усиливает ЭЭГ- эффекты физостигмина в частотных диапазонах 0.5-2 и 7-16 Гц.

ЭЭГ- эффектами совместного применения физостигмина (1 мг/кг) и ОБЕЕ (1 мкмоль) являются усиления колебаний частот в диапазонах 1-1.5, 4-5.7 и 20.3-26.5 Гц и ослабление в полосе частот 2.5-3 и 8.2-16.4 Гц.

81

Сравнение результатов этой серии экспериментов с данными, полученными в опыте с совместным использованием физиологического раствора и физостигмина выявляют, что ОБЕЕ ослабляет ЭЭГ- эффекты физостигмина в следующих диапазонах частот: 1, 4-4.9, 7-10.4 и 20.3-26.5 Гц.

Полученные данные показывают, что при угнетении одной из исследуемых нейромедиаторных систем мозга активность другой системы может как повышаться, так и снижаться. Использование антагониста холинорецепторов скополамина приводило к активации глутаматергической системы. Антагонисты разных подтипов глутаматных рецепторов оказывают противоположное действие на активность холинорецептора за исключением тета- ритма.

Угнетение тета- ритма антагонистами глутаматных рецепторов и активация антагонистами холинорецепторов является специфическим проявлением эффектов антагонистов разных нейромедиаторных систем.

В целом, можно сделать заключение, что электроэнцефалограмма предоставляет возможность неинвазивного (при экспериментах на человеке) исследования динамических аспектов взаимодействия нейромедиаторных систем и является адекватным и эффективным методом для оценки участия нейрохимических систем мозга в механизмах действия фармакологических препаратов.

82

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ахметова, Елена Ралифовна, 2000 год

1. Алликметс ЛХ. Холинергическая природа пускового механизма агрессивно-оборонительных реакций диэнцефального уровня/ В кн.: Достижения современной фармакологии, Л.: Медицина, 1976, с.251-253.

2. Аничков СВ. Нейрофармакология/Л.: Медицина, 1982, с.384.

3. Брежестовский ПД., Вульфиус ЕЛ., Вепринцев БН. Возможные механизмы десенсатизации / В кн.: Природа холинорецептора и структура его активного центра, Пущино, 1975, с. 113-139.

4. Вальдман АВ. Функционально- морфологическое и фармакологическое изучение регуляции системного артериального давления и регионарного сосудистого тонуса/ В кн.: нейрофармакология процессов центрального регулирования тонуса, Л.: Медицина, 1969, с.266-330.

5. Вальдман АВ., Коздовская ММ., Медведев ОС. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса/ М.: Медицина, 1979, сюЗбО.

6. Вертоградова ОП., Волошин ВМ., Громова ЕА. и др. Особенности нарушения памяти и внимания у больных с различными типами эффективных расстройств/ В сб.: Нейромедиаторные механизмы памяти и обучения, Пущино, 1984, с. 140-151.

7. Воробьев ВВ., Ахметова ЕР., Ковалев ГИ. Участие рецепторов Н-метил-Д-аспартата в модификации частотного состава ЭЭГ крыс/ Эксп. И: клин. Фарм., 1997, т.60, н.5, с. 11-14.

8. Воробьев ВВ., Гальченко АА. Анализ электроэнцефалограммы на основе модифицированного амплитудно- интервального алгоритма/ Росс. Физиол. Ж., 1997, т.84, н.З, с.262-266.

9. Воробьев ВВ., Гальченко АА. Частотный спектральный анализ электрической активности головного мозга крыс при действии кетамина/ Фарм. и Токсик., 1988, т.51, н.1, с.26-28.

10. Воробьев ВВ., Шибаев НВ., Прудченко ИА., Михалева ИИ. Частотный состав электрической активности мозга крыс после применения пептида дельта- сна и его аналогов/ЖВНД, 1992, т.42, н.5, с.977-985.

11. Воробьев ВВ., Ахметова ЕР., Ковалев ГИ. Участие 5-НТ и 5-НТ подтипов серотониновых рецепторов в формировании частотного спектра ЭЭГ ненаркотизированных крыс/Эксп. и Клин. Фарм., 1999, т.62, н.1, с. 15-18.

12. Годухин ОВ., Буданцев АЮ., Селифонова ОВ., Агапова ВН. Влияние холиномиметиков на высвобождение и захват Ь-глутаминовой кислоты в неостриатуме мозга крыс/ Физиол. Журн. СССР, 1983, т.64, н. 12, с. 15-631568.

13. Годухин ОВ. Модуляция синаптической передачи в мозге/ М.: Наука, 1987, с.46-56.

14. Гришин ЕВ., Волкова ТМ., Арсеньев АС. Структурно- функциональная характеристика аргиопина- блокатора ионных каналов из яда паука Аг§юре \obaiaJ Биоорг. Химия, 1986, т. 12, н. 8, с. 1121-1124.

15. Дамбинова СА, Нейрорецепторы глутамата/ Л.: Наука, 1988, с.210.

16. Дамбинова СА. Глутаматные рецепторы ЦНС: организация и функции/ Нейрохимия, 1983, т.2, н.4, с.426-440.

17. Ильюченок РЮ. Фармакология поведения и памяти/ Новосибирск: Наука, 1972, с.222.

18. Каминка МЭ., Куксгауз НЭ., Андреева НИ. Влияние нового отечественного противогистаминного и антисеротонинового препарата бикарфена на центральную нервную систему/ Фармакол. и оксикол., 1990, т.53, н.4, с.21-23.

19. Камри М., Пиотровский ЛБ., Александрова ИЯ., Сапронов НС. 14-бутиласпарагиновая кислота- частичный агонист МТУГОА рецепторов/ Эксп. и Клин. Фарм., 1996, т.59, н.З, с.9-11.

20. Каркищенко НН. Катехоламинергическая регуляция эмоционального поведения/В кн.: Катехоламинергические нейроны, М.: Наука, 1979, с.75-85.

21. Киселева НВ., Медведев АВ., Фролов АА. Анализ статистических характеристик суммарных биопотенциалов головного мозга крыс/ ЖВНД, 1989, т.39, н.4, с.783.

22. Кискин НИ., Крышталь ОА., Цындренко АЯ. Рецепторы возбуждающих аминокислот в мембране пирамидных нейронов гиппокампа/ Биол. Мембраны, 1986, т.З, н.9, с.909-919.

23. Ковалев ГИ. Активация глутаматных рецепторов мозга как механизм психофармакологического эффекта пирацетама/ Мед.- фарм. вестник, 1996, н.З, с.49-52.

24. Космачев АБ., Муковский ЛА., Долгл-Сабуров ЕБ., Хоботова ЗИ., Кубарская ЛГ. Роль ацетилхолина в патогенезе судорожных состояний различной этиологии/ Эксп. И клин. Фарм., 1999, т.62, н.2, с.7-9.

25. Крышталь OA., Кискин НИ., Ключков ЕМ., Осипчуг ЮВ., Цындренко АЯ. Аминокислотные рецепторы изолированных нейронов ЦНС млекопитающих/ Рец. И ионные каналы, Ташкент: Наука, 1986, с.596.

26. Курцин ИТ. Теоретические основы психосоматической медицины/ JI: Наука, 1973, с.336.

27. Мелдрум Б. Нейромедиаторы и эпилепсия/ М.: Медицина, 1982, с. 164-179.

28. Панюшкина СВ., Курова НС., Егоров СФ., Кошелев ВВ. Индивидуальные ЭЭГ- реакции здоровых людей на взаимно антагонистические норадренотропные воздействия/ЖВНД, 1994, т.44, н.З, с.457-469.

29. Петров ВН., Пиотровский ЛБ., Григорьев ИА. Возбуждающие аминокислоты/ Монография, Волгоград, 1995.

30. Пиотровский ЛБ. Возбуждающие аминокислоты и их антагонисты (структура и активность)/ Хим.-фармац. ж., 1987, н.7, с.773-782.

31. Раевский КС., Геогиев ВП. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты/ М.: Медицина, София, 1986, с.240.

32. Раевский КС., Георгиев ВП. Медиаторные аминокислоты/ М.: Медицина, 1986.

33. Скок ВИ., Селянко АА., Деркач В А. Нейрональные холинорецепторы/ М.: Наука, 1987, с.343.

34. Скурихин ВИ., Пономарева ИД., Сиверский ПМ., Цепков ГВ. Способ определения спектра аналогового сигнала/А.С.N845600. Б.И., 1981, т.25, с.253.

35. Ташмухамедов БА., Махмудова ЭМ., Усманов ПБ., Казаков И, Атакузиев БУ. Выделение и реконструкция глутаматных рецепторов на бислойных липидных мембранах/Докл. АН СССР, 1984, т.276, н.4, с.977-979.

36. Урбах ВЮ. Биометрические методы/М.: Медицина, 1964, с.415.

37. Шаповалов АИ., Ширяев БИ. Передача сигналов в межнейронных синапсах/ Л.: Наука, т.987, с. 173.

38. Abercrombie ML., Eccles EU., Young GA. Acute effects of physostigmine in rats: behavioral activity and power spectral analysis of cortical EEG/ Toxicologist, 1986, v.6, n.l, p.121.

39. Akopian NS., Sarkisian NV., Karapetian MA. Involvement of central and peripheral cholinergic structures in regulation of central electric activity an cardiac function in rabbits during hypoxia/ Aviakosm. Ecolog. Med., 1999, v.33, n.l, p.28-31.

40. Anwyl R. Metabotropic glutamate receptors: electrophysiological properties and role in plasticity/Brain Res. Rev., 1999, v.29, p.83-120.

41. Asai S., Iribe V., Kohno T., Ishikama K. Real time monitoring of biphasic glutamate release using dialysis electrode in rat acute brain ischemia/ Neuroreport, 1996, v.7, n.5, p. 1092-1096.

42. Baldi G., Russi S., Nannini C., Vezzani A., Consolo S. Trans- synaptic modulation of striatal ACH release in vivo by the parafascicular thalamic nusleus/ Eur. J. Neurosci., 1995, v.7, n.5, p. 1117-1120.

43. Baldi KA. The generation of brain vawes/ Am. J. EEG Technol, 1981, v.21, p.187-190.

44. Balduini W., Murphy SD., Costa LG. Characterization of cholinergic muscarinic receptor- stimulated phosphoinositide metabolism in brain from immature rats/ J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, v.253, n.2, p.573-579.

45. Blackman MB., Tukey JW. The measurement of power spectra/ Dover, NY., 1958.

46. Boddeke HW; Best R; Boeijinga PH. Synchronous 20 Hz rhythmic activity in hippocampal networks induced by activation of metabotropic glutamate receptors in vitro/Neuroscience, 1997, v.76, n.3, p.653-658.

47. Borst JGG., Leung LS., Macfabe DF. Electrical activity of the cigulate cortex, n. Cholinergic modulation/ Brain Res., 1987, v.407, n. 1, p.81-93.

48. Brazhnik ES; Fox SE. Action potentials and relations to the theta rhythm of medial septal neurons in vivo/ Exp Brain Res, 1999, v. 127, n.3, p. 244-258.

49. Brown DA. Slow cholinergic excitation- a mechanism for increasing neuronal excitability/ Trends Neurosci., 1983, v.6, n.8, p.302-307.

50. Buhl EN., Tmas G., Fisahn A. Cholinergic activation and tonic excitation induce persistent gamma oscillations in mouse somatosensory cortex in vivo/ J. Physiol., 1998, v.513 (pt.l), p. 117-126.

51. Buzsaki G. Hippocampal sharp waves: ther origin and significance/ Brain Res., 1986, v.398, n.2, p.242-252.

52. Chaki S., Usuki Ito C., Muramatsu M., Otomo S. Differentiation of the active site of minaprine from that of phencyclidine in rat hippocampus/ Res. Common. Chem. Pathol. Pharmacol., 1990, v.69, n.l, p.85-98.54,5556,57,58,59.60,61.