Экспериментальное исследование кардиопротекторных эффектов новых синтетических аналогов энкефалинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Шайхудинова, Эльвира Рауильевна

• Шайхудинова, Эльвира Рауильевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шайхудинова, Эльвира Рауильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о системе опиоидных пептидов

1.1.1. Краткий исторический очерк и современные представления

о структуре и функциях системы опиоидных пептидов

1.1.2. Основные компоненты системы опиодных пептидов

1.1.2.1. Рецепторы опиоидных пептидов

1.1.2.2. Опиоидные пептиды

1.1.2.2.1. Энкефалины

1.1.3. Физиологические и фармакологические эффекты

опиоидных пептидов

1.2. Опиоидные пептиды как звено адаптационной защиты сердца 22 1.2.1. Опиоидная система сердца

1.2.2. Феномен «ишемического прекондиционирования»

1.2.2.1. Участие опиатных рецепторов в формировании феномена

адаптации к ишемии

1.2.2.2. Роль N0 в развитии ишемической адаптации

1.2.3. Состояние опиоидной системы в условиях острой

ишемии миокарда

1.2.4. Кардиопротекторные эффекты экзогенных опиоидных пептидов в

условиях миокардиальной ишемии

1.3. Некоторые аспекты проблем синтеза и практического применения синтетических аналогов энкефалинов. Перспективы их решения

1.3.1. Возможные модификации в структуре энкефалинов

1.3.2. Перспективы поиска новых синтетических аналогов природных опиоидных пептидов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Предмет исследования

2.2. Объект исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Моделирование острого инфаркта миокарда

2.3.2. Имплантация артериальных и венозных катетеров

2.3.3. Определение биохимических показателей крови

2.3.4. Определение площади зоны риска, зоны инфаркта и

общей площади левого желудочка

2.4. Дизайн исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование кардиопротекторной активности новых синтетических аналогов энкефалинов «ЕР91»- «ЕР95» на модели острого инфаркта миокарда

у крыс СБ при профилактическом введении

3.1.1. Исследование кардиопротекторной активности новых аналогов

энкефалинов при однократном профилактическом введении перед

острым инфарктом миокарда

3.1.2. Изучение зависимости «доза-эффект» пептидов «ЕР91»

и «ЕР94»

3.1.3. Исследование кардиопротекторной активности пептидов «ЕР91» и «ЕР94» при многократном профилактическом введении перед острым

инфарктом миокарда

3.1.4.Заключение по исследованию кардиопротекторной активности

новых синтетических аналогов энкефалинов «ЕР91» - «ЕР95» при профилактическом введении

3.2. Изучение терапевтических эффектов пептида «ЕР94» и «ЕР94»

3.2.1. Исследование кардиопротекторной активности пептидов «ЕР91»

и «ЕР94», введенных во время окклюзии ЛКА

3.2.2. Исследование кардиопротекторной активности пептидов

«ЕР94» и «ЕР91», введенных в реперфузионном периоде

3.2.3. Влияние увеличения продолжительности окклюзии ЛКА

на кардиопротекторный эффект пептида «ЕР94»

3.2.4. Заключение по исследованию терапевтических эффектов пептидов «ЕР91» и «ЕР94»

3.3. Исследование механизмов кардиопротекторной активности «ЕР94»

3.3.1. Исследование участия опиоидных рецепторов в реализации кардиопротекторной активности пептида «ЕР94»

3.3.2. Исследование участия N0 в реализации кардиопротекторной

активности пептида «ЕР94»

3.3.3.Заключение по исследованию механизмов кардиопротекторной активности пептида «ЕР94»

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование кардиопротекторных эффектов новых синтетических аналогов энкефалинов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Обнаружение в мозге высокоспецифичных рецепторов классических непептидных опиатов - морфина и др. позволило начать целенаправленный поиск их эндогенных лигандов. Первые работы по изучению опиоидных пептидов принадлежат А. Голдстайну, Дж. Хьюсу, X. Костерлицу, С. Снайдеру, JI. Терениусу (Hughes et al.,1975; Snyder,1980). В исследованиях Дж. Хьюса и X. Костерлица в 1975 году впервые из мозга свиньи были выделены и идентифицированы два морфиноподобных кислото-растворимых пентапептида -Туг-Gly-Gly-Phe-Leu и Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Met, впоследствии названных лей-и мет-энкефалинами соответственно (Hughes et al.,1975).

Начало интенсивного изучения опиоидных пептидов (ОП) было продиктовано поисками эффективных анальгетиков, лишенных побочного действия, присущего известным обезболивающим средствам (Erspamer et al., 1989). Так, опиат растительного происхождения морфин, наиболее часто используемый анальгетик для купирования болевых ощущений, имеет ряд серьезных побочных эффектов (угнетение дыхания, желудочно-кишечные дисфункции, привыкание), что приводит к ограничению его использования в клинической практике. Поиск новых терапевтических агентов, которые бы смогли заменить морфин, главным образом сосредоточен на развитии пептидных аналогов с высокой рецепторной селективностью к опиоидным рецепторам (Janecka et al., 2008). Развитие этой линии исследований привело к созданию энкефалиновых аналогов, которые были бы во много раз активнее морфина по своим анальгетическим свойствам при экзогенном введении.

Помимо участия энкефалинов в регуляции болевых рефлексов, основными известными эффектами в спектре биологической активности опиоидных пептидов можно считать их участие в деятельности сердечно-сосудистой и эндокринной систем, функций желудочно-кишечного тракта, поведения и психоэмоциональных процессов. При этом существенно то, что многие эффекты опиоидов проявляются в гораздо меньших дозах, чем анальгетические. Это свидетельствует о том, что регуляция боли не является доминирующей функцией опиоидной системы.

Имеющиеся на сегодняшний день публикации позволяют говорить о вовлечении опиоидных пептидов в механизмы развития стресса и формирования адаптации. При экстремальных воздействиях и острых патологических состояниях энкефалины проявляют антистрессорное действие, что подтверждается изменением их концентрации в крови (Лишманов и др., 1998, 1999). В ряде работ была показана важная роль ОП в реализации кардиопротекторных (Лишманов и др., 1986) и антиаритмических эффектов (Лишманов и др., 1989).

Согласно мнению многих авторов (Mild et al., 1998; Schultz et al., 1997; Chien et al., 1999; Лишманов и др., 2000; Gross, 2003) опиоидные пептиды являются одними из наиболее значимых эндогенных медиаторов так называемого феномена «ишемического прекондиционирования». Суть названного явления заключается в повышении адаптационной устойчивости сердца к действию длительной ишемии после нескольких предварительных сеансов кратковременной коронароокклюзии и реперфузии (Murry et al., 1986). При ишемическом прекондиционировании происходит синтез и высвобождение опиоидных пептидов, включая мет- и лей-энкефалины, и Jackson с соавт. (2001) показали, что 4 сеанса 10-минутной ишемии, чередующихся с 10-минутными сеансами реперфузии, в миокарде кошки привели к нарастанию высвобождения мет-энкефалина-Arg-Phe (МЕАР) во время ишемии и возвратом к исходным концентрациям опиоидов во время реперфузии. В поддержку данных результатов Paradis еще в 1992 году предположил, что повышение концентрации энкефалинов, подобно МЕАР, в ткани желудочков крысы во время нарушения кровоснабжения может быть компенсаторным механизмом, который помогает ограничить развитие инфарктной зоны. Подобное увеличение концентрации энкефалинов в ткани сердца не является следствием поступления этого пептида в миокард из кровотока, а вызвано усилением синтеза опиоида из высокомолекулярных предшественников. Эти данные позволяют предположить, что опиоидные пептиды могут играть важную роль в патогенезе миокарда и подобное увеличение их синтеза и секреции является реакцией организма на повреждающий фактор.

Некоторыми исследователями было показано, что экзогенное введение энкефалинов и синтетических опиоидных пептидов до окклюзии уменьшали миокардиальную ишемию (Kuzume et al, 2003; Song, 2005).

7

Многообразие кардиоваскулярных эффектов опиоидных пептидов позволяет рассматривать их в качестве модуляторов физиологических и патологических процессов в миокарде, открывая перспективы практического использования синтетических аналогов эндогенных энкефалинов.

Актуальность развития подобного направления исследований обусловлена, главным образом тем, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные и лишенные нежелательных побочных свойств лекарственные средства, позволяющие повысить устойчивость сердца к нарушениям, вызванным действием ишемии и реперфузии. Важным фактором, отягощающим течение острого инфаркта миокарда, является болевой синдром, который также является одним из медиаторов, активирующих симпатическую нервную систему после повреждения сердечной мышцы (Albutaihi, 2003). Таким образом, наличие кардиопротекторного действия таких пептидов повышает перспективность их применения в клинической практике, и подобная терапия будет являться более эффективной для снижения ишемического/реперфузионного повреждения.

Тем не менее, существует ряд сложностей и проблем, которые замедляют внедрение пептидных аналогов в биологическую и медицинскую практику. Одним из основных аргументов против прикладного использования ОП является то, что энкефалины не проникают через гематоэнцефалический барьер. На данный момент существуют работы, в которых авторам удалось синтезировать аналоги энкефалинов с повышенной гидрофобностью и, соответственно, с высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера (Gentilucci, 2004)

Следующая сложность возможного использования пептидных препаратов связана с их относительно быстрым распадом под влиянием эндопептидаз. Так, метаболический период полужизни мет-энкефалина в крови крыс при введении in vivo составляет составляет всего 3,9 минут (Lindstrom et al., 1978). По этой причине они не могут достигнуть ЦНС при использовании доз, достаточных для проявления анальгезии при периферическом введении. Стабильность таких пептидов может быть повышена различными структурными модификациями, что обеспечивает удлинение периода полураспада соединения и позволяет достигнуть органа-мишени.

Модификация структуры пептидов путем использования неприродных D-аминокислот, а также замены С-концевой аминокислоты ведет к увеличению их

стабильности (Piestrzeniewicz et al., 2006). И.В. Бобровой в 2008 году были предложены пять аналогов энкефалинов с линейной и разветвленной структурой пептидной цепи, имеющих общую тетрапептидную последовательность Tyr-A-Gly-Phe(p-N02)-NH2, где «А» является D-изомером основной аминокислоты (Bobrova I. Patent: Cardioprotective compounds, Int.Pub.No.: WO/2008/020802). Эти пептиды получили кодовые названия: «ЕР91», «ЕР92», «ЕР93», «ЕР94» и «ЕР95». В связи с этим представляет интерес изучения кардиопротекторной активности новых синтетических аналогов энкефалинов на лабораторных грызунах, а также оценке их потенциальных возможностей как кардиопротекторов при острой ишемии коронарных сосудов, что в настоящее время представляется актуальным.

Цель и задачи исследования. Целью работы является исследование кардиопротекторных эффектов новых синтетических аналогов энкефалинов, имеющих тетрапептидную структуру.

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать кардиопротекторную активность новых синтетических аналогов энкефалинов при профилактическом однократном и многократном введении на модели острого инфаркта миокарда у крыс CD.

2. Изучить терапевтические кардиопротекторные эффекты наиболее активных пептидов.

3. Оценить кардиопротекторный эффект пептида «ЕР94» при различной продолжительности окклюзии коронарной артерии.

4. Изучить механизмы кардиопротекторного эффекта «ЕР94» с помощью антагонистов опиоидных рецепторов.

5 . Оценить роль N0 в реализации кардиопротекторного действия «ЕР94».

Научная новизна работы. Впервые показано, что кардиопротекторная активность синтетических аналогов энкефалинов, имеющих тетрапептидную структуру зависит от длины боковой цепи второй аминокислоты. Выявлен пептид «ЕР94», обладающий кардиопротекторным эффектом, превосходящим морфин. Обнаружена дозозависимость изучаемого эффекта, наибольший

кардиопротекторный эффект пептида «ЕР94» проявляется в дозе 0,7 мкг/кг.

9

Показано, что с увеличением продолжительности тестовой ишемии отменяются превентивные свойства «ЕР94», однако, защитные эффекты сохраняются при многократных введениях пептида в период ишемии миокарда. Установлено, что «ЕР94» является неселективным агонистом опиоидных рецепторов, в реализации кардиопротекторного эффекта участвует эндогенный N0 клетки.

Практическая значимость работы. Настоящее исследование расширило существующее представление о роли энкефалинов в кардиопротекции при остром инфаркте миокарда. Полученные результаты указывают на эффективность синтетического аналога энкефалина «ЕР94», имеющего тетрапептидную структуру, как потенциального кардиопротектора при терапии острого инфаркта миокарда, а также свидетельствуют о перспективности дальнейшего его доклинического изучения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлены два высокоактивных пептида линейной структуры «ЕР91» и «ЕР94», имеющих общую последовательность Туг-А-С1у-РЬе(р-Ж)2)-]Ж2.

2. Кардиопротекторная активность новых аналогов энкефалинов зависит от длины боковой цепи второй аминокислоты.

3. Максимальный эффект кардиопротекции у экспериментальных животных достигается при однократном введении пептидов «ЕР91» и «ЕР94» до наступления острой ишемии миокарда, наблюдается дозозависимость изучаемого эффекта.

4. Пептид «ЕР94» способен эффективно снижать объем инфаркта при длительной ишемии миокарда.

5. Кардиопротекторное действие нового энкефалинового аналога «ЕР94»реализуется через активацию опиоидной системы, возможным механизмом протекции является эндогенная МО-система клетки.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были представлены на IV Всероссийской школе-конференции с международным участием по физиологии кровообращения (Москва, МГУ, 2008).; на Международной научной конференции по биоорганической химии,

10

биотехнологии и бионанотехнологии, посвященной 75-летию со дня рождения академика Ю.А. Овчинникова (Москва-Пущино, 2009), на 14-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука 21 века», (Пущино,2010); на III Всероссийском конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия 2010» (Нижний Новгород, 2010), на Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине (Санкт-Петербург, 2010), на XXIII Международной зимней молодежной научной школе (Москва, ИБХ,2011), на научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Светлые горы, 2011), на V Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Петрозаводск., 2011), на V Всероссийской школе-конференции с международным участием по физиологии кровообращения (Москва, МГУ, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано "Н печатных работ, из них "/ в журналах, рекомендованном перечнем ВАК РФ.

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на /0/ страницах машинописного текста, иллюстрированы 15 таблицами и 16 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 222 источника, из них 172 работы иностранных авторов.

Работа выполнена в лаборатории биологических испытаний Филиала Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской Академии Наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пущинский Государственный естественно-научный институт».

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шайхудинова, Эльвира Рауильевна

ВЫВОДЫ:

1. Кардиопротекторная активность обнаружена у двух аналогов энкефалинов «ЕР91» и «ЕР94» как при однократном, так и при многократном профилактическом введении, тогда как морфин показал эффективность лишь при многократном применении до наступления острого инфаркта миокарда у крыс СО. Уменьшение размера инфаркта является дозозависимым, наибольший эффект пептидов «ЕР91» и «ЕР94» проявляется в дозах 2,7 и 0,7 мкг/кг соответственно.

2. Терапевтический кардиопротекторный эффект пептида «ЕР94» проявляется только в случае его применения в период острой ишемии миокарда, использование пептида во время реперфузии оказывается неэффективным.

3. При увеличении продолжительности окклюзии коронарной артерии с 25-и до 40-минут превентивный кардиопротекторный эффект «ЕР94» отменяется, однако при многократных инъекциях в период острой ишемии защитный эффект пептида сохраняется.

4. Для реализации кардиопротекторного эффекта энкефалинового аналога «ЕР94» необходимо наличие интактности всех трех (ц-, 8- и к-) типов опиоидных рецепторов.

5. Блокада синтеза эндогенного N0 ингибирует кардиопротекторное действие пептида «ЕР94».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Положительные экспериментальные результаты при введении новых синтетических аналогов энкефалинов тетрапептидной структуры на модели острого инфаркта миокарда у крыс СБ являются основанием для дальнейших доклинических исследований данного класса соединений. Поскольку наибольшей активностью обладали пептиды с короткой боковой цепью второй аминокислоты, целесообразно изучать аналоги с модификацией второй аминокислоты пептида. Необходимо исследовать влияние таких фармакологических агентов на насосную функцию миокарда и электрическую стабильность сердца, а также оценить безвредность и установить возможные побочные эффекты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шайхудинова, Эльвира Рауильевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Итоги наук, и техн.: Физиология человека и животных. 1988. -Т. 34.- С.184-192

2. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально непрерывная совокупность // Биохимия.-1986.-Т.51(4).- С.531-542.

3. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Содержание опиоидных пептидов в коре головного мозга и их центральная активность // Журн. высш. нервн. деят. -1985.-Т.36(2).-С.211-222.

4. Бабичев В.Н., Миронов С.Ф. Нейропептиды мозга и их нейроэндокринные эффекты // Проблемы эндокринологии. -1981. -№3.-С.78-85.

5. Бахарев В. Д. Клиническая нейрофизиология регуляторных пептидов. Свердловск: Изд-во Уральского университета.- 1989. -133с.

6. Беляев H.A., Колесанова Е.Ф. К вопросу о роли аминопептидаз в катаболизме энкефалинов: сравнение исследования регионального распределения аминопептидаз и энкефалиназы А в головном мозге крыс // Биохимия. -1990. -Т.55(10).-С. 1778-1785.

7. Боброва И.В., Аббисова H.A., Розенталь Г.Ф., Чипенс Г.И. Синтез и биологическая активность лизинсодержащего циклоаналога [Ьеи5]энкефалина // Биорганич. химия.-1985.-№11.-С.1457-1466

8. Бокерия Л. А., Чичерин И. Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» // М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. -2007. -302 с.

9. Брагин Е.О., Дионне Р. Изучение изменений содержания опиатподобных веществ при аурикуло-аккупунктурном обезболивании//Вопр. мед. химии.-1982.-№4.-С.102-105.

10. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакология алкоголизма // М. Медицина. -1985.-23с.

11. Вальдман A.B., Арефолов В.А., Дмитриев А.Д. Изменение содержания опиоидных пептидов в надпочечниках крыс при иммобилизационном стрессе // Бюл. экспер.биол.и мед. -1985. -Т.99(4). -С.404-406.

12. Вальдман A.B., Медведев О.С., Рожанская Н.И. Анализ роли эндогенных

опиоидных пептидов при экспериментальной гипертензии // Физиол. журн.-1982.-№8.-С.1091-1095.

13. Власова Т.Н., Каменский A.A., Ашмарин Н.П. Влияние энкефалинов на двигательную активность и поведение крыс в условиях «открытого поля» // Журн. высш. нервн. деят. -1983. -Т.33(6). -С. 1079-1084.

14. Галагудза М.В. Пре и посткондиционирование как способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.16 //Санкт-Петербург.-2007. - 39 с.

15. Гарматина О.Ю., Ткаченко М.Н., Мойбенко A.A. Индуцибельная синтаза оксида азота при патологии сердца // журнал АМН Украины.-2005.-Т.11.-С.645-649.

16. Громов JI. А. Нейропептиды // Киев: «Здоровье». -1992.- 246с.

17. Гомазков O.A. Мозг и нейропептиды // Справочно-информационное издание: М. -1997.-169С.

18. Дмитриев А.Д. Биосинтез нейропептидов // Итоги науки и техники: сер. фармакология. -1982. -№13. -С.749.

19. Дьяконова В.Е., Сахаров Д.А. Участие эндогенной опиоидной системы в регуляции пищевого и защитного поведения моллюска // Журн. высш. нервной деятельности.-1994.-Т.44(2).-С.316-322.

20. Енин Л.Д., Акоев Г.Н., Лебедев В.П. и др. Воздействие опиоидных пептидов мозга на сенсорные окончания кожи как один из механизмов анальгетического эффекта. // В сб. докл. научн. конфер. «Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов» - Пущино. - 1990. - С.55-63.

21. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Итоги наук, и техн.: Физиология человека и животных.- 1991. -Т.46. -С.203.

22. Иохансон О., Хекфельд Т., Эльде Р.П. и др. Иммуногистохимическое распределение энкефалиновых нейронов // в кн. "Эндорфины", под ред. Коста Э., Трабукки М.- М.:Мир.-1981 .-С.61 -79.

23. Каменская Л.Н., Кононенко В.А. Взаимодействие ренин-ангиотензиновой и энкефалинэргической систем мозга и гипофиза крыс в норме и при

экспериментальной патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой комплекса // Физиол.журн.- 1996.-Т.82(4).- С.60-64.

24. Клуша В.Е. Пептиды- регуляторы функций мозга// -Рига. - 1984.-е. 133.

25. Корнева Е.А. Регуляторные пептиды как модуляторы защитных функций организма // Физиол. журн. -1989.-Т.75(5).- С.656-665.

26. Коробов Н.В. Даларгин - опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и токсикол.-1988.-№4. -С.35-38.

27. Ласукова Т.В., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Эффект стимуляции мю-опиатных рецепторов на сократимость изолированного сердца при нормальной оксигенации и при ишемииреперфузии // Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова. -2001 .-Т.87(5).-С.649-658.

28. Ласукова Т.В., Маслов Л.Н., Низкодубова C.B. и др. Роль мю опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии // Вестник ТПГУ. -2009.-№3.-С.7-12

29. Ласукова Т.В., Маслов Л.Н., Горбунов A.C. Агонисты опиоидных рецепторов имитируют феномен «ишемического прекондиционирования» сердца: роль циклических нуклеотидов и Ca АТФАЗЫ саркоплазматического ретикулума // Вестник ТГПУ.-2010.-T.3(93).-C.64-69.

30. Лишманов Ю.Б., Братцев Н.Ф., Ламбина С.А. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии // Вестник ТПУ.-1985.-С.92-93.

31. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца //Томск: Издво Том. Унив-та.-1994.-352 с.

32. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Ласукова Т.В. Роль опиоидной системы в адаптации организма и защите сердца при стрессе // Усп. физиол. наук. - 1997. - Т.28.(1). - С.75-97.

33. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Опиоидергическое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. // Томск: Изд-во «Красное знамя».- 2003 .-224с.

34. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Ишемическое посткондиционирование сердца. Рецепторные механизмы и возможность клинического применения// Кардиология.-2010.-Т.50.-С.68-74.

35. Лупанов A.B., Максименко A.B. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2011.-Т.10(1).- С. 111-119.

36. Максимович Н.Е. Роль оксида азота в патогенезе ишемических и реперфузионных повреждений мозга// Гродно: ГрГМУ. -2004.

37. Маслов, Л. Н., Лишманов, Ю. Б., Гросс, Г. Д., Шультц, Д. Э., Стефано, Д. Активация опиатных рецепторов изменяет устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям // Вестник аритмологии.-2002.-№28.-С.67-78.

38. Маслов, Л. Н., Лишманов, Ю. Б., Хедрик Дж. и др. Перспективы создания препаратов на основе опиоидов, повышающих устойчивость сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии // Экспер. и клин, фармакол. -2012.-№10.-стр.22-28.

39. Морозова Л.Ю. Информативность лабораторных технологий в оценке характера течения острого коронарного синдрома (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 //Санкт-Петербург.-2009. - 22 с.

40. Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения //Саратов: Изд-во Саратов. Ун-та.-1992.-42 с.

41. Носиков В.В. Использование методов генетической инженерии для изучения биосинтеза и получения нейропептидов // Итоги науки и техники: Сер. фармакология. -1982.-№13.-С.50-80.

42. Полонский В.М., Ярыгин К.Н., Кривошеев Н.Г. Место приложения (центральное или периферическое) противоязвенного действия синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина в эксперименталвной модели цистеаминовых дуоденальных язв у крыс// Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1987(4).-С.433-434.

43. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Лишманов А.Ю. Стимуляция ц и 5 опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль NO-синтазы // Биохимия.-2001.-Т.66(4).-С.520-528.

44. Сыркин А.С. Инфаркт миокарда // М.: Медицинское информационное агентство.- 2003. - 466с.

45. Трифонов И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть I. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций // Кардиология.- 2001. -№11.-С.93-98.

46. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ //М: Медицина,2005.- 832 с.

47. Хилл Р.Ц., Ремер Д. ,Бюшер X. Некоторые фармакологические свойства FK33824, стабильного, активного при пероральном введении аналога метионинэнкефалина// в кн. "Эндорфины", под ред. Коста Э., Трабукки М.-М. :Мир.-1981 .-С.212-216.

48. Чазов Е.И., Титов М.И. Виноградов В.А. и др. Клиникоэкспериментальное изучение нейропептидов // Вопр. мед. химии.-1984.-№3. -С.47-51.

49. Чиченков О.Н., Коробов Н.В. Сравнение анальгетической активности опиоидных пептидов при их цистернальном и внутривенном введении мышам // Фармакол. и токсикол.-1984.-№1.-С.23-26.

50. Шурин М.Р. Иммуномодуляторные свойства опиоидных пептидов // Иммунология.-1988.-Т.26.-С. 168-173.

51. Ahmed M.S., Cemerikis В., Agbas A. Propepties and functions of human placental opioid system // Life Sci.-1992.-V.50(2).-P.83-97.

52. Aicher S.A., Randich A. Effects of intrathecal antagonists on the antinociception, hypotension, and bradycardia produced by intravenous administration of DAla2 methionine enkephalinamide (DALA) in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. -1988.-V.30(l).-P.65-72.

53. Aitchison K. A., Baxter G. F, Awan M. M. et al. Opposing effects on infarction of delta and kappa opioid receptor activation in the isolated rat heart: implications for ischemic preconditioning // Bas. Res. Cardiol. -2000. - V.95. - P.1-10.

54. Albutaihi I.A., Hautvast R.W., DeJongste M.J. et all. Cardiac nociception in rats: neuronal pathways and the influence of dermal neurostimulation on conveyance to the central nervous system.// J .Mol. Neurosci.- 2003 .-V.20(l).-P.43-52.

55. Algeri A., Consolazione A., Calderini G. et all. Effect of the administration of D-Ala2-methionineenkephalin on the serotonin metabolism in rat brain// Experientia.-1978.-V.34.(11).-P.1488-1489.

56. Ambrosio G, Flaherty J.T., Duilio C. et all. Oxygen radicals generated at reflow induce peroxidation of membrane lipids in reperfused hearts// J. Clin. Investig. -1991.- V.8.-P.2056-2066.

57. Armstrong S., Downey J. M., Ganóte C. E. Preconditioning of isolated rabbit cardiomyocytes: induction by metabolic stress and blockade by the adenosine antagonist SPT and calphostin C, a protein kinase C inhibitor // Cardiovasc. Res. -1994. - V.28. - P.72-77.

58. Banz Y., Otto M. Hess, Simon C. Robson et all. Locally targeted cytoprotection with dextran sulfate attenuates experimental porcine myocardial ischaemia/reperfusion injury // European Heart Journal. -2005.-V.26. -P.2334-2343.

59. Barua A, Standen N.B., Galinanes M. Dual role of nNOS in ischemic injury and preconditioning // BMC Physiol.- 2010. -V.13.-P. 10-15.

60. Barron B.A. Cardiac opioids // Proc. Soc. Exp. Biol .Med.-.2000.-V.224.-P. 1-7.

61. Bauer A.I., Szurszewski I.H. Effect of opioid peptides on circular muscle of canine duodenum // J. Phisiol. - 1992. - V.434.-P.409-422.

62. Bell S. P., Sack M. N., Pate A. et al. Delta opioid receptor stimulation mimics ischemic preconditioning in human heart muscle // J. Amer. Coll. Cardiol. -2000. - V.36. -P.2296-2302.

63. Benter I.F., Hirsh E.M., Tuchman A.I., Ward P.E. N-terminal degradation of low molecular weight opioid peptides in human cerebrospinal fluid // Biochem. Pharmacol. - 1990. -V.40 (3).-P.465-472.

64. Bloom F., Segal D., Ling N., Guillemin R. Endorphins: profound behaviaral factors in mental illeness // Science. - 1976. - V.194. - P.630-632.

65. Bobrova I. Pat. 12310193 PCT/SE2007/000731. Cardioprotective compounds.

66. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research//J. Mol. Cell. Cardiol. -2001.-V.33(11).-P. 1897-1918.

67. Bolli R. The late phase of preconditioning // Circ. Res. - 2000. - V.87.-P972-983.

68. Bot G., Blake A.D., Li S., Reisine T. Mutagenesis of a single amino acid in the rat mu-opioid receptor discriminates ligand binding // J. Neurochem.- 1998.- V.70(l).-P.358-365.

69. Bruni J., Van Vugt D., Marshall S. Effect of naloxone, morphine and metionin-enkephalin on serum prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and growth hormone // Life Sci.-1977. -V.21.-P.461-466.

70. Carr D.J. The role of endogenous opioids and their receptors in the immune system // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 199l.-V.l98(2). -P.710-200.

71. Catrceles P., Osuna E., Vieira D.N., et all. Biochemical assessment of acute myocardial ischaemia // Clin. Pathol. -1995.-V.48.-P. 124-128.

72. Chang K., Cuatrecasas P. Heterogenity and properties of opiate receptors // Fed. Proc.-1981 .-V.40( 13).-P.2729-2734.

73. Chang W.L., Lee S.S., Su M.J. Attenuation of post-ischemia reperfiision injury by thaliporphine and morphine in rat hearts// J .Biomed. Sci. -2005.- V.12(4).-P.611-619.

74. Chen Z., Li T., Zhang B. Morphine postconditioning protects against reperfusion injury in the isolated rat hearts // J. Surg. Res. -2008. -V.145(2).-P.287-294.

75. Chien G.L., Van Winkle D.M. Naloxone blockade ofmyocardial ischemic preconditioning is stereoselective.//J. Mol. Cell. Cardiol.- 1996. -V.28.-P.1895-1900.

76. Christenson R.H., Hassan M. E. Biochemical markers of the acute coronary syndromes. // Clinical Chemistry.- 1998.-V.44.-P. 1855-1864.

77. Corbett A., Kosterlitz H., McKnight L. Comparison of activités of peptides related to the enkephalins in pharmacological and binding assays // Brit. J. Pharmacol.- 1983.-V.78.- P. 170

78. Cover P.O., Buckingham J.S. Effects of selective opioidreceptor blockade on the hypothalamo pituitary adrenocortical responses to surgical trauma in the rat // J. Endocrinol. - 1989. - V. 121. - P.213-220.

79. Davis H., Hedersen R. Effect of conditional fear on responsiveness to painrlongterm retention and reversibility by naloxone//Behav. Neurosci.-1985.-V.99(2). -P.277-289.

80. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors // Pharmacol. Rev. -1996.-V.48(4).-P.567-592.

81. Dickson E.W., Ludwig P.S, Ackermann L.W., Buresh C.T., Denning G.M. Met5-enkephalin-Arg6-Phe7 (MEAP):a cardioprotective hormonal opioid // Acad. Emerg. Med. -2006.-V.13(8).-P.813-819.

82. Downey J.M., Cohen M.,V, Yang X.,M, et all.. Acetylcholine, bradykinin, opioids, and phenylephrine, but not adenosine, trigger preconditioning by generating free radicals and opening mitochondrial K(ATP) channels // Circ Res.- 2001.-V.89(3).-P.273-278.

83. Drexler H., Kastner S., Strobel A. et al. Expression, activity and functional significance of inducible nitric oxide synthase in the failing human heart // J. Am. Coll. Cardiol. -1998. -V.32. -P.955-963.

84. Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesic //Pharmacol. Exper.Ther.-1953.-V.107.-P.385.

85. Ela C., Barg J., Vogel Z. Hasin Y.Eilam Y. Distinct components of morphine effects on cardiac myocytes are mediated by the kappa and delta opioid receptors. // J. Mol. Cell. Cardiol. -1997. -V.29.-P.711-720.

86. El-Menyar A., Zubaid M., Shehab A. et all. Prevalence and impact of cardiovascular risk factors among patients presenting with acute coronary syndrome in the middle East//Clin. Cardiol. -2011.-V.34(1).-P.51-58.

87. Eric R. Gross, Anna K. Hsu, Garrett J. Gross. Acute aspirin treatment abolishes, whereas acute ibuprofen treatment enhances morphineinduced cardioprotection: role of 12 lipoxygenase // Journal of pharmacology and experimental therapeutics.-2004.-V.310.-P.185-191.

88. Evans C., Erdelyi E., Barchas J.D. Opioid peptides in the adrenal pituitary axes // Psychopharm. Bull. - 1985. -N.3. -P.446-471.

89. Fan Q, Yang XC, Liu Y, et all. // Postconditioning attenuates myocardial injury by reducing nitro-oxidative stress in vivo in rats and in humans// Clin. Sei. (Lond). -201 l.-V.120(6).-P .251-261.

90. Feng Q., Lu X., Jones D. Increased inducible nitric oxide synthase expression contributes to myocardial dysfunction and higher mortality after myocardial infarction in mice// Circulation. -200l.-V. 104(6). -P.700-704.

91. Ferdinandy P., Schulz R. and Baxter G. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning// Pharmacol. Rev.-2007.-V.59.-P.418-458.

92. Freye HE., Ciaramelli F., Fournel M. Nalbuphine versus pentazocin in postoperative pain after orthopedic surgery a double blind study // Schmers. - 1986. - V.3 -P.101- 105.

93. Fryer R.M., Hsu A.K., Eells J.T et all. Opioid-induced second window of cardioprotection: potential role of mitochondrial K-ATP channels // Circ. Res. -1999.-V.84(7).- P.846-851.

94. Gainer H., Russel J.T., Loh Y.P. The enzymology and intracellular organization of peptide precursor processing: the secretory vesicle hypothesis // Neuroendocrin.-1985.-V40(1).-P.171-184.

95. Gentilucci L. New trends in the development of opioid peptide analogues as advanced remedies for pain relief. // Curr. Top Med. Chem. -2004.-V.4(l).-P.19-38.

96. Gerendaei I. Modulation of testicular functions by testicular opioid peptides // J. Physiol. Pharmacol. - 1991.- V.42(4) - P.427-437.

97. Gorelic D.A., Larlin D.H., George R., Li C.H. p-endorphin is behaviorally active in rats after chronic intravenous administration // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1978-V.9(3). - P.385-386.

98. Griffiths E., McDermott J. Biotransformation of neuropeptides // Neuroendocrinology.-1984.-V.39(l).-P.328-331.

99. Gross E.R., Hsu A. K., Gross G.J. Opioid induced cardioprotection occurs via glycogen synthase- kinase beta inhibition during reperfusion in intact rat hearts // Circ Res.- 2004. -V.94.-P.960-966.

100. Gross E.R., Gross G.J. Ligand triggers of classical preconditioning and postconditioning // Cardiovascular Research. -2006.-V.70.-P.212-221.

101. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. The JAK/STAT pathway is essential for opioid-induced cardioprotection: JAK2 as a mediator of STAT3, Akt, and GSK-GSK-3 beta //Am. J .Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2006.-V.291.-P.827-834.

102. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. Acute methadone treatment reduces myocardial infarct size via the deltaopioid receptor in rats during reperfusion // Anesth Analg.-2009.-V.109(5).-P. 1395-1402.

103. Gross G.J., Peart J.N. Opioids and myocardial reperfusion injury // Arch. Mai. Coeur. Vaiss.-. 2007.- V.100(3).-231-237.

104. Gross G., Hsu A., Nithipatikom K., et all. Eribis Peptide 94 reduces infarct size in rat hearts via activation of centrally located |i opioid receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2012 .-V.59(2).-P. 194-197.

105. Hartmann F., Kampmann I., Frey N. et all. Biochemical markers in the diagnosis of coronary artery disease // European Heart Journal.-1998. -V.19.-P.2-7

106. Howells R.D., Kilpatrick D.L., Bailey L.C. et al. Proenkephalin mRNA in rat heart // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA).-1986.-V.83.-P.1960-1963.

107. Huang Z., Huang P.L., Ma J., et all. Enlarged infarcts in endothelial nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by nitro-L-arginine // J. Cerebr. Blood Flow Metab. - 1996. - V.16. -P.981-987.

108. Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity // Nature. - 1975. - V.258 - P.577-579.

109. Huh J., Gross G. J., Nagase H., Liang B. T. Protection of cardiac myocytes via opioid receptors, protein kinase C, and mitochondrial Katp channels // Amer. J. Physiol.-2001.- V.280. -P.377-383.

110. Hui K.S., Lajlha A. Neuropeptidases // Handbook of Neurochemistry. - 1983. - V.4. -P.l-19.

111. Ikeda U., Maeda Y., Yamamoto K., Shimada K. C-reactive protein augments inducible nitric oxide synthase expression in cytokine stimulated cardiac myocytes //Cardiovasc. Res. - 2002. - V.56. -P.86-92.

112. Ikonomidis J. S., TumiatiL. C, Weisel R. D. Preconditioning human ventricular cardiomyocytes with brief periods of simulated ischemia // Cardiovasc. Res. - 1994. -V.28. -P.1285-1291.

113. Iuliano B.A., Anderson R.E., Meyer F. B. Effect of intermittent reperfusion and nitric oxide synthase inhibition on infarct volume during reversible focal cerebral ischemia // J. Neurosurg. - 1995. - V.83(3). - P.491-495.

114. Jackson K.E., Farias M., Stanfill A.S., et all. Transient arterial occlusion raises enkephalin in the canine sinoatrial node and improves vagal bradicardia // Auton. Neurosci. Basic Clin.-2001. -V.256.-P.84-92.

115. Janecka A., Staniszewska R., Gach K. et all. Enzymatic degradation of endomorphins // Peptides.-2008. -V.29(l l).-P.2066-2073.

116. Jang Y., Xi J., Wang H. et all. Postconditioning prevents reperfiision injury by activating delta-opioid receptors //Anesthesiology. -2008.-V.108(2).-P.243-250.

117. Jankovic B.D., Radulovic I. Enkephalins, brain and immunity: modulation of immune responses by methionine-enkephalin injected into the cerebral cavity // Int. J. Neurosci. - 1992. -V.67.-P.241-270.

118. Jordan B.A., Gomes I., Rios C. et all.. Functional interactions between mu -opioid and alpha2-adrenergic receptors // Mol Pharmacol. -2003.- V.64(6).-P.1317-1324.

119. Karlsson L.O, Grip L., Bissessar E., et all. Opioid receptor agonist Eribis peptide 94 reduces infarct size in different porcine models for myocardial ischaemia and reperfiision//Eur. J. Pharmacol. -2011.-V.651.-.P.146-151.

120. Kato R., Foex P. Fentanyl reduces infarction but not stunning via delta opioid receptors and protein kinase C in rats // Br. J. Anaesth.- 2000.-V.84.-P.608-614.

121. Kapoor P., Mandal B., Chowdhury U. et al. Changes in myocardial lactate, pyruvate and lactate-pyruvate ratio during cardiopulmonary bypass for elective adult cardiac surgery: early indicator of morbidity // J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. -2011.-V.27(2).-P. 225-232.

122. Kettler D., Hifiker O., Sonntag H. Narcotics and the coronary circulation // Chapter 34. In: Opioids in Anesthesia. - London. 1991.-P. 194-201.

123. Khawaja X.Z., Green J.C., Thorpe J.R. The occurence and receptor specificy of endogenous opioid peptides within the pancreas and liver of the rat // J. Biochim.-1990.-V.267(l).-P.233-240.

124. Kim J.M., Jang Y.H. Morphine and remifentanil induced cardioprotection: its experimental and clinical outcomes // Korean J. Anesthesiol.-2011. -V.61(5).-P.358-366.

125. Kin H., Zhao Z.Q., Sun H.Y. et all. Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfiision// Cardiovasc. Res. -2004.-V.62.-P.74-85.

126. Kis A., Yellon D.M., Baxter G.F. Second window of protection following myocardial preconditioning: an essential role for PI3-kinase and p70S - kinase // J. Mol. Cell. Cardiol. -2003.- V.35(9). -P. 1063-1071.

127. Kisin I., Markiewicz W., Birkhahn J. Effect of large doses of morphine on experimental myocardial ischemia in cats // Isr. J. Med. Sci. -1979.- V.15.-P.588-591.

128. Kistner J.R., Miller E.D., Lake C.L., Ross W.T. Indices of myocardial oxygenation during coronaryartery revascularization in man with morphine versus halothane anesthesia//Anesthesiology. -1979. -V.50.-P.324-330.

129. Kosterlitz H. McKnight L. Comparison of activités of peptides related to the enkephalins in pharmacological and binding assays// Brit. J. Pharmacol. -1983.- V.78 .- P.170

130. Krumius S.A., Faden A.I., Feurstein G. Opiate binding in rat hearts modularion of binding after hemorrhagic shock // Biochem .Biophys. Res. Commun. - 1985.-V.127.-P.120-128.

131. Kuang P., Tao Y., Tian Y. Effect of radix Salviae miltiorrhizae on nitric oxide in cerebral ischemicreperfusion injury// Tradit. Clin. Med. - 1996. - V.16(3). -P.224-227

132. Kuzume K., Wolff R.A., Amakawa K., et all. Sustained exogenous administration of Met5-enkephalin protects against infarction in vivo //Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol.-2003. -V.285(6).-P.2463-2470.

133. Kuzuya T., Hoshida S., Yamashita N. et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia // Cire. Res.1993. - V.72. -P. 1293-1299.

134. Laubie M., Schmitt H. Indication for central vagal endorphinergic control of heart rate in dogs // Eur. J. Pharmacol. -1981.-V.71(4).-P.401-409.

135. Lee R., Sewell R.,Spenser P. Antinociceptive activity of D-Ala2,D-Leu5enkephalin in the rat after modification to central 5-hydroxytryptamine function //Neuropharmacol.-1979.- V.18.- P.711-717.

136. Lee S.Y., Petrov R., Park C. et all. Development of novel enkephalin analogues which have enhanced opioid activities at both p- and ô- opioid receptors // J. Med. Chem. -2007 .-V.50(22).-P. 5528-5532.

137. Lessa M.A., Tibirica E. Pharmacologic evidence for the involvement of central and peripheral opioid receptors in the cardioprotective effects of fentanyl // Anesth Analg. -2006.-V.103 .-P.815-821.

138. Li J.G., Chen C., Yin J. et al. ASP 147 in the third transmembrane helix of the rat mu opioid receptor forms ion pairing with morphine and naltrexone //Life Sci. -1999. -V.65(2).-P. 175-185.

139. Li R., Wong G., Wong T. et all. Intrathecal morphine preconditioning induces cardioprotection via activation of delta, kappa and mu opioid receptors in rats // Anesth. Analg.- 2009.-V.108.-P.23-29.

140. Liang B. T. Protein kinase Cdependent activation of KAtp channel enhances adenosine induced cardioprotection//Biochem. J. -1998.-V. 336. - P. 337-343.

141. Liang B. T., Gross G. J. Direct preconditioning of cardiac myocytes via opioid receptors and KATP channels // Ibid. -1999. - V.84.- P.1396-1400.

142. Lindstrom L., Widerlov E., Gunne L. Endorpnins in human cerebrospinal fluid: clinical correlation to same psychotic states// Acta Psychiatr. Scand.-1978.-V.57,-P.153-160.

143. Ling H., Lou Y., Wu H., Lou H. Total flavones from Elsholtzia blanda reduce infarct size and improve heart function during acute myocardial infarction by inhibiting myocardial apoptosis in canines //Acta Cardiol. -2005. -V.60(3).-P.295-301.

144. Ling N., Burdus R., Guillemin R. Isolation primary structure and synthesis of a-endorphin and y-endorphin, two peptides of hypothalamic hypophysial origin with morphinomimetic activity // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1976. - V.73. - P.3942-3943.

145. Liu Y., Downey J. M. Ischemic preconditioning protects against infarction in rat heart // Amer. J. Physiol. - 1992. - V.263. - P.l 107-1112.

146. Lowenstein C. J., Snyder S. H. Nitric oxide, a novel biologic messenger // Cell. 1992.-V.70.- P.705-725.

147. Lu X.M., Zhang GX, Yu YQ. et al. The opposite roles of nNOS in cardiac ischemia/reperfusion induced injury and in ischemia preconditioning induced cardioprotection in mice // J. Phsyiol. Sci. -2009.-V.59.-P.253-262.

148. Ludman A., Yellon D., Hausenloy D. Cardiac preconditioning for ischaemia: lost in translation // Disease Models & Mechanisms. -2010.-V.3.-P.35-38.

149. Markiewicz W., Finberg J.P., Lichting C. Morphine increases myocardial infarction size in rats // Anesth. Analg.-1982.-V.61.-P.843-846.

150. Maslov L.N., Lishmanov Y.B. Changes in opioid peptidelevel in the heart and blood plasma during acute myocardial ischaemia complicated by ventricular fibrillation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1995. -V.22.-P.812-816.

151. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. The antiarrhythmic effect of D-Ala2,Leu-5, Arg6-enkephalin and its possible mechanism // Int. J. Cardiol. -1993.-V.40(2).-P.89-94.

152. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P. et al. Activation of peripheral delta2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system // Life Sci. -2009. -V.8.-P. 19-20.

153. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P. et al. Comparative analysis of the cardioprotective properties of opioid receptor agonists in a rat model of myocardial infarction // Academic Emergency Medicine. -2010.-V.17.-P.1239-1246.

154. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., F. Kolar et all. Hypoxic preconditioning - a phenomenon increasing the tolerance of cardiomyocytes to hypoxia reoxygenation // Neuroscience and Behavioral Physiology.-2012.-V.42(4).-P.380-391.

155. Mayfield K.P., D'Alecy L.G. Deltal opioid agonist acutely increases hypoxic tolerance // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1994.- V.268(2).-P.683-688.

156. Miki T., Cohen M.V., Downey J.M. Opioid receptors contributes to ischemic preconditioning through protein kinase C activation in rabbits // Mol. Cell. Biochem.-1998.-V.186.-P.312.

157. Munoz F.,Fearon Z. Opioids analgesic response modified by calcium// Life Sci.-1982.-V.31.- P.1237-1240.

158. Murphy E. Primary and secondary signaling pathways in early preconditioning that converge on the mitochondria to produce cardioprotection // CircRes.-2004. -V.94.-P. 716

159. Murry C. E, Richard V. J., Jennings R. B. et al. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning // Amer. J. Physiol. 1991.-V.260.-P. 796-804.

160. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium// Ciculation.-1986.-V.74.-P.l 124-1136.

161. Murry C.E., Richard V.J., Reimer K.A., Jennings R.B. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode. //Circ. Res. -1990.-V.66.-P.913-931.

162. Nagahara D., Nakata T., Hashimoto A. et all. Early positive biomarker in relation to myocardial necrosis and impaired fatty acid metabolism in patients presenting with acute chest pain at an emergency room // Cir.c J. -2006.-V.70.-P.419 -425.

163. Nakano H., Watanabe T., Owada S. et all. Real -time monitoring of nitric oxide (NO) and p02 levels under ischemic conditions associated with small bowel ischemia/reperfusion injury using selective electrodes for NO and oxygen molecules // Transplant Proc.- 2007.-V.10.-P.3007-3009.

164. North R.A., Williams J.T. Opiate activation of potassium conductance inhibits calcium action potentials in rat locus coeruleus neurones // Br. J. Pharmacol. -1983.-.V.80(2).-P.225-228.

165. Olson G.A., Olson R.D., Kastin AJ. Endogenous opiates // Peptides. - 1986. -V.7(5).- P.907-933.

166. Pain T., Yang X.M., Critz C. D. et al. Opening of mitochondrial K/ATP channels triggers the preconditioned state by generating free radicals // Circ. Res. - 2000. - V.87. -P.460-466.

167. Paradis P., Dumont M., Belichard P. Increased preproenkephalin A gene expression in the rat heart after induction of a myocardial infarction // Biochem. Cell. Biol. -1992.-V.70.-P.593-598.

168. Peart J. N. Effect of exogenous kappaopioid receptor activation in rat model of myocardial infarction// J. Cardiovasc. Pharmacol.-2004.- V.43.- P.410-415.

169. Peart J.N., Gross E.R., Reichelt M.E. et all. Activation of kappa-opioid receptors at reperfusion affords cardioprotection in both rat and mouse hearts // Basic Res Cardiol.- 2008.- V.103.-P .454-463.

170. Reisine T., Law S.F., Blake A., Tallent M. Molecular mechanisms of opiate receptor coupling to G proteins and effector systems. //Ann. N. Y. Acad. Sci. -1996.- V.780.-P.168-175.

171. Riess M. L., Stowe D. F. and Warltier D. C. Cardiac pharmacological preconditioning with volatile anesthetics: from bench to bedside? // Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol.-2004.-V.286.- P. 1603-1607.

172. Piestrzeniewicz M.K., Fichna J., Janecka A. Opioid receptors and their selective ligands//Postepy Biochem. -2006.-V.52(3).-P.313-319.

173. Przewlocki R. Gene expression and lokalization of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinoception // Neurosci.-1992.-V.48(2).- P.491-500.

174. Rajappa M., Sharma A. Biomarkers of cardiac injury: an update // Angiology. -2005.-V56(6).-P.677-691.

175. Rew Y., Malkmus S., Svensson C., et all.. Synthesis and biological activities of cyclic lanthionine-enkephalin analogues: delta-opioid receptor selective ligands // J. Med. Chem.- 2002. -V.45(17).-P.3746-3754.

176. Samii A., Bickel U., Stroth U. et all. Blood brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue //Am.J.Physiol.-1994.-V.267.-P. 124-131.

177. Schultz J. E. J., Rose E., Yao Z. Evidence for involvement of opiod receptors in ischemic preconditioning in rat hearts // Amer. J. Physiol. 1995.- V.268. - P.2157-2161.

178. Schultz J.E.J, Hsu A.K., Gross G.J. Morhine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via glibenclamide sensetive mechanism in the rat heart // Circ.res.-1996.-V.78.-P.l 100-1104.

179. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Ischemic preconditioning and morphine induced cardioprotection involve the delta-opioid receptor in the intact rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. -1997.- V. 29.-P.2187-2195.

180. Schiller P.W. Opioid peptide derived analgesics //AAPS J. -2005.-V.7(3).-P. 560565.

181. Shiller P., Yam G., Prosmanne J. Synthesis opiate receptor affinity and conformational parameters of (4-Tryptophan) enkephalin analogues /J.Med.Chem.-1978.-V21 .-P.l 110-1116

182. Sigg D. C., Coles J.A.„ Oeltgen P. R., et all. Role of d-opioid receptor agonists on infarct size reduction in swine //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2002. -V.282.-P. 1953-1960.

183. Simon E.J. Opioid receptors and endogenous opioid peptides // Med. Res. Rev. -1991. - V.ll(4)-P.357-374.

184. Singh V.K., Bajpai K., Biswas S., Haq W., Khan M.Y., Mathur K.B. Molecular biology of opioid receptors: recent advances //Neuroimmunomodulation.- 1997.-V.4(56).-P.285-297.

185. Snyder S.H. Brain peptides as neurotransmitters // Science. - 1980. - V.209. - P.976-983.

186. Springhorn, J. P., Claycomb W. C. Translation of heart pre-proenkephalin mRNA and secretion of enkephalin peptides from cultured cardiac myocytes // Am. J. Physiol. -1992.-V.32. -P. 1560-1566.

187. Stefano G. B., Salzet M., Magazine H. I., Bilfinger T. V. Antagonism of LPS and IFNg induction of iNOS in human saphenous vein endothelium by morphine and anandamide by nitric oxide inhibition of adenylate cyclase // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1998. -V.31.- P.813-820.

188. Stefano G. B., Zhu W., Cadet P. et al. A hormonal role for endogenous opiate alkaloids: vascular tissues // Neuroendocrinol. Lett.- 2002. -V.23.-.P.21-26

189. Schwarz E.R., Somoano Y., Hale S.L. et al. What is the required reperfusion period for assessment of myocardial infarction size using triphenyltetrazolium chloride staining in the rat // Journal of Trombosis and Trombolysis.- 2000.-V.10.-P. 181-187.

190. Sun H.T., Xue F.S., Liu K.P. et al. Effect of remifentanil preconditioning on myocardial ischemia/reperfiision injury // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. -2009.-Vol.31.-P.612-615.

191. Taegtmeyer H., Doenst T. Ischemia/repcrfusion injury in cardiac surgery// Georgetown.-2001.-P. 79-89.

192. Takasaki Y., Wolff R.A., Grace Let all. Met5-enkephalin protects isolated adult rabbit cardiomyocytes via 8 opioid receptors // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol.-1999.-V. 277.- P.2442-2450.

193. Takahashi T. Acute hyperglycaemia prevents the protective effect of pre infarction angina on microvascular function after primary angioplasty for acute myocardial infarction // Heart. - 2008.- V. 94. - P. 1402-1406.

194. Takimoto Y., Aoyama T., Keyamura R. et al. Differential expression of three types of nitric oxide synthase in both infracted and noninfarcted left ventricles after myocardial infarction in the rat/ /Int. J. Cardiol.- 2000.V.76.-P.135-145.

195. Trescot A.M., Datta S., Lee M., Hansen H. Opioid Pharmacology //Pain Physician: Opioid Special Issue.- 2008.-V.il.- P. 133-153.

196. Tsuchida A., Miura T., Tanno M. et al. Time window for the contribution of the opioid receptor to cardioprotection by ischemic preconditioning in the rat heart // Cardiovasc. Drugs Ther.- 1998.- V.-12.-P.365-371.

197. Toda N., Kishioka S., Hatano Y. et all. Modulation of opioid actions by nitric oxide signaling // Anesthesiology. -2009,- V.l 10.-P. 166-181.

198. Valtchanova Matchouganska A., Ojewole J.A. Mechanisms of opioid delta and kappa receptors' cardioprotection in ischaemic preconditioning in a rat model of myocardial infarction // Cardiovasc J.( S Afr.)- 2003. -V.14(2).-P.73-80.

199. Van der Vusse G.J., van Belle H., van Gerven W. et al. Acute effect of fentanyl on hemodynamics and myocardial carbohydrate utilization and phosphate release during ischemia // Br. J. Anaest.- 1979.-V.51(10).-P.927-935.

200. Villemagne P.S., Dannals R.F., Ravert H.T. et all. PET imaging of human cardiac opioid receptors. Eur. J. Nucl. Med. Mol Imaging.- 2002.-V.29(10).-P.1385-1388.

201. Vinten Johansen J., Ronson R.S. Ischemia/reperfusion injury in cardiac surgery. //Georgetown.- 2001. -P. 227.

202. Vivaldi M. T., Kloner R.A. and F. J. Schoen. Triphenylteterazolium staining of irreversible ischemic injury following coronary artery occlusion in rats // Am. J.Pathol.-1985.-V. 121.-P.522-530.

203. Wang J.B., Imai Y., Eppler C. et all. Mu opiate receptor: cDNA cloning and expression // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1993.- V.90(21).- P. 10230-10234.

204. Warltier D.C, Zyvoloski M.G., Gross G.J. Determination of experimental myocardial infarct size // J. Pharmacol. Methods.-1981.- V.6.-P. 199-210.

205. Way .E. Review and overiew of four decades of opiate research // Ad. Vol. Biochem. and Psychopharmacol.-1979.-V.2.-P.3-28.

206. Weselcouch E. O., Baird A. J., Sleph P. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischemic preconditioning in isolated perfuse drat hearts // Amer. J. Physiol. -1995. - V.37. - P. 242-249.

207. Wittert G., Hope P., Pyle D. Tissue distribution of opioid receptor gene expression in the rat //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996.-V.218,- P. 877-881.

208. Woolfson R.G., Patel V.C., Neild G.H., Yellon D.M. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces infarct size by an adenosine-dependent mechanism// Circulation.-1995.- V.91(5).-P. 1545-1551.

209. Xiao R.P., Pepe S., Spurgeon H.A. et all. Opioid peptide receptor stimulation reverses beta-adrenergic effects in rat heart cells// Am J Physiol.- 1997 .-V. 272.- P.797-805.

210. Younes A., PepeS., Yoshishige D. et al. Ischemic preconditioning increases the bioavailability of cardiac enkephalins // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2005.-V.289.-P. 1652-1661.

211. Ytrehus H, Liu Y., Tsuchida A. et al. Rat and rabbit heart infarction: effects of anesthesia, perfusate, risk zone and method of infarct sizing // Amer. J. Physiol.-1994.- V.267. - P.2383-2390.

212. Yu C.K., Li Y.H., Wong G.T.C. et al. Remifentanil preconditioning confers delayed cardioprotection in the rat // British Journal of Anaesthesia.-2007.-V.99(5).-P.632-638.

213. Yukimura T., Under T., Rascher W. Central peptidergic stimulation in blood pressure control: role of enkephalins in rats // Clin. Sci.l981.-V.61(7).-P.3475-3505.

214. Zadina J.E., Hackler L., Ge L.J., Kastin A.J. A potent and selective endogenous agonist for the p-opiate receptor. // Nature. -1997.- V.386.-P. 499-502.

215. Zatta A. J., Kin H., Yoshishige D. et all. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid receptor activation //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol-.2008-.V.294.-P.1444-1451.

216. Zhang J., Benveniste H., Klitzman B., Piantadosi C.A. Nitric oxide synthase inhibition and extracellular glutamate concentration after cerebral ischemia/reperfusion. // Stroke. - 1995. - V.26(2). -P.298-304.

217. Zhang Y., Irwin M.B., Wong T.M. Remifentanil preconditioning protects against ischemic injury in the intact rat heart // Anestesiology. -2004.-V. 101 .-P .918-923.

218. Zhang Y, Irwin M, Wong T, Chen M, Cao C. Remifentanil preconditioning confers cardioprotection via cardiac kappa- and delta-opioid receptors// Anesthesiology. -2005.-V.102.-P.371-378.

219. Zhang Y., Gu E., Zhang J. et all. Role of p38 mitogen activated protein kinases in cardioprotection of morphine preconditioning // Chinese Medical Journal. -2007.-V.120(9).-P. 777-781.

220. Zhao Z., Corvera J., Halkos et all. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion : comparsion with ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2003.-V.285.-P.579-588.

221. Zhu W., Bilfinger T.V., Baggerman G. et al. Presence of endogenous morphine and morphine 6- glucuronide in human heart tissue // Int. J. Mol. Med.- 2001.-V.7.-P.419-422.

222. Zimlichman R., Gefel D., Eliahou H. et al. Expression of opioid receptors during heart ontogeny in normotensive and hypertensive rats // Circulation. -1996.-V.93(5).-P.1020-1025.