Эффективность фенбендазола при нематодозах свиней и его фармако-токсикологическая характеристика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Кузьмин, Анатолий Альбертович

• Кузьмин, Анатолий Альбертович
• кандидат ветеринарных наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Кузьмин, Анатолий Альбертович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Кишечные нематодозы свиней и сравнительная характеристика антгельминтиков, используемых при этих гельминтозах

2.2. Физико-химические свойства и механизм действия фенбендазола

2.3. Терапевтическая эффективность фенбендазола

2.4. Исследования по токсичности фенбендазола

2.5. Методы анализа остатков антгельминтиков - производных бензимидазола - в объектах животного происхождения и исследования по фармакокинетике фенбендазола

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность фенбендазола при нематодозах свиней и его фармако-токсикологическая характеристика»

I. В В Е Д Е Н И Е В решении задач, поставленных Партией и Правительсгвом по выполнению Продовольственной программы, увеличению производства продукции животноводства, важная роль отводится ветеринарным специалистам. Борьба с болезнями животных, в часности с гельминтозами, не может успешно проводиться без вне дрения в практику новых, высокоэффективных, обладающих широким спектром действия антгельминтиков. Однако, в связи с тем, что с каждым годом синтезируются новые соединения, обладающие антгельминтной активностью, их фармакр-токсикологические свойства изучены в ряде случаев недостаточно. Среди средств борьбы с гельминтозами большое значение имеют антгельминтики из группы производных бензимидазолкарбамата, хорошо зарекомендовавшие себя при профижактике и лечении нематодозов, а также некоторых трематодозов и цестодозов животных, Существует мнение (s.Marriner, J.Bogan, I98I; Ahmed Awad Abdel-Hameed, 1984 ЧТО различия В эффективности отдельных бензимидазолкарбаматов обусловлены, большей частью, фармакокинетическими различиями. Изучение фармакокияетики ксенобиотиков в организме животных имеет также целью определить сроки убоя (время ожидания) дня предотвращения попадания в пищу человека биологически активных веществ. Одним из наиболее перспективных антгельминтиков из этой грзпшы, применяемых в основном при нематодозах животных, является фенбендазол.Несмотря на использование фенбендазола в хфактике, ряд вопросов, касающихся определения оптимальных доз препарата при различных гельвшятозах, влияния его на организм млекопитающих и птиц в терапевтических и увеличенных дозах, изучения фармакокинетики в организме животных, остаются неизученными. Отсутствует также чувствительный и простой метод обнаружения производных бензимидазолкарбамата в биологических объектах. В связи с этим, диссертационная работа является актуальной и входит в план научно-исследовательских работ ЗШИИЭБ по заданию 0.51,09,06,06, номер госрегистрации 01.83.0 034984. Целью нашей работы было изучение эффективности фенбендазола при кишечных яематодозах свиней, его влияния на организм млекопитающих и птиц в терапевтических и увеличенных дозах, фармакокинетики в организме животных, В задачи исследований входило: 1. Испытать в производственных условиях эективность различных доз фенбендазола при аскаридозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней» 2. Разработать простой, чувствительный и специфичный метод определения фенбендазола, его метаболитов и других представителей этой группы антгельминтиков в биологических объектах животного происхождения. 3. Изучить токсикологические параметры фенбендазола острую и хроническую токсичность для крыс, аллергенные свойства, влияние на организм свиней и кур в терапевтических и увеличенных дозах. 4. Изучить закономерности всасывания, распределения, биотрансфохмации и выделения фенбендазола у крыс, свиней и кур, а также выделения его с молоком у коров, Нами впервые были изучены некоторые особенности токсикодинамики фенбендазола. Разработан (в соавторстве) метод определения фенбендазола, оксфендазола, мебендазола, альбендазола, БМК и Ж Х б б в биологических объектах животного происхождения на основе тонкослойной хроматографии. Техническое решение данной задачи признано изобретением (Положительное решение Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий от 30.05,84 г. по заявке Ш 3645000/30-15) Изучены закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения фенбендазола у свиней и кур, а также выделения метаболитов фенбендазола с молоком у коров, Практическая ценность работы заключается в следующем: результаты изучения эффективности фенбендазола при аскаридозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней позволяют применять ДО1Я терапии и профилактики этих гельминтозов оптимальные дозы препарата; разработанный метод обнаружения остаточных количеств производных бензимидазолкарбамата может быть использован для контроля за содержанием этих ксенобиотиков в продуктах жи** вотноводства, На защиту выносятся следующие положения диссертации: 1, Результаты изучения эффективности фенбендазола при аскаридозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней. 2, Результаты исследований по изучению токсичности фенбендазола для теплокровных животных. 3, Метод определения фенбендазола, оксфендазола, мебендазола, альбендазола, БМК и Ж 1 6 8 в биологических объектах, Данные по изучению фармакокинетики фенбендазола в организме свиней и кур, и выделению его с молоком у коров»

2. О Б З О Р ЛИТЕРАТУРЫ 2 Д Кишечные нематодозы свиней и сравнительная характеристика антгельминтиков. используемых при этих гельминтозах Большой экономический ущерб свиноводству причиняют гельминтозы, в частности, кишечные нематодозы аскаридоз, трихоцефалез, эзофагостомоз. Перевод животноводства на индустриальную основу, создание крупных комплексов по производству свинины, оказало влияние на заболеваемость гельминтозами свиней, В настоящее время меньшее значение имеют биогельминтозы, требующие для своего проявления наличия промежуточных хозяев (фасциолез, эхинохазмоз, цистицеркозы, метастроягилез, физоцефалез, макраканторинхоз),а при исследованиях чаще диагностируются такие геогельминтозы, как аскаридоз, трихоцефалез, эзофагостомоз, стронгилоидоз. Этому способствует сосредоточение большого количества животных на ограниченном пространстве, нарушение ветеринарно-санитарных правил содержания свиней, несвоевременное проведение исследований на гельминтозы, нерегулярная дегельминтизация больных живот» ных, использование недостаточно эффективных антгельминтиков» Аскаридоз свиней вызывается нематодой Asoaris suum (aoeze, 1782) паразитирующей в тонком отделе кишечника, реже в желудке, домашних и диких свиней. Развитие аскарид протекает без участия промежуточных хозяев. Самки паразитов откладывают, по данным различных авторов, от 200 тысяч до 2 миллионов яиц в сутки. Так suis (Schrank, 1788) паразитирующей в толстом отделе кишечника свиней, Самки власоглавов выделяют в просвет кишечника яйца, которые попав во внешнюю среду, развиваются при благоприятных условиях за 29-35 дней (иногда меньше) до инвазионной стадии /Ф.М.Орлов, 1970» с,310/. Из проглоченных инвазионных яиц в кишечнике свиней вылупливаются личинки, которые вбуравливаются в стенку кишечника и достигают там половой зрелости. Болеют трихоцефалезом, как и аскаридозом, в основном молодые свиньи, Патогенез трихоцефалеза обусловливается механическим повреждением слизистой оболочки кишечника свиней и токсичес» КИМ действием продуктов метаболизма паразитов. При этом в кишечнике создаются условия для проявления патогенного действия бактерий и простейших. В кишечнике, свиней трихоцефалы развиваются до половозрелой стадии за 70-75 дней /А.А.Мозговой, 1967, с.430/. Эзофагостомоз у свиней вызывается нематодой Oesophagostomum dentatum (Hudolphi, 1803) паразитирующей в толстом отделе кишечника. Инвазированные свиньи выделяют с фекалиями яйца гельминтов. Из попавших в благоприятные условия яиц вылупливаются личинки I стадии, которые линяют два раза и, достигнув третьей стадии, становятся инвазионными. Свиньи заражаются инвазионными личинками. Личинки в толстом отделе кишечника сбрасывают чехпик и внедряются в слизистую оболочку кишечника. Находясь в толще стенки кишечника личинки дважды линяют, превращаясь последовательно в личинки 4 и 5 стадии. В этот II период вокруг личинок образуются узелки. Затеи личинки вы« ходят в просвет кишечника и достигают там половой зрелости. Болеют эзофагостомозом свиньи всех возрастов, начиная с 2-х месячного возраста. Наибольший ущерб организму хозяина наносит личиночная стадия паразита. Взрослые гельминты менее патогенны. Для дегельминтизации свиней при аскаридозе, трихоцефа-* лезе и эзофагостомозе свиней предложено большое количество антгельминтиков, различающихся по эффективности, безопасности и стоимости, Так в нашей стране при аскаридозе свиней рекомендуется применять пиперазин в курсовой дозе 0,6 г/кг при Эй (экстенсинвазированности) менее 4(Ж5 1#2 г/кг при ЭИ 40-70 и 1,6 г/кг при ЭИ более 70, но не более 30 г на одно животное. Нилверм рекомендуется применять в курсовой дозе 14 мг/кг при Эй аскаридами менее 40 и 21 мг/кг при ЭИ более 40. Кремнефтористый натрий по одно- двухдневному курсу лечения, раз« работанному Ю.Я.Дольниковым. Хлорофос в дозе 0,1 г/кг, дцукратно, но не более 10 г на голову. При эзофагостомозе свиней тиабендазол в курсовой дозе 250 мг/кг. Нилверм как при аскаридозе. Пиперазин в кзфсовой дозе 150 г/голову (свиноматкам). Хлорофос в курсовой дозе 0,2 г/кг. При трихоцефалезе хлорофос в курсовой дозе 0,2 г/кг, тиабендазол в комбинации с нафтамоном (350 мг/кг 200 мг/кг). Нилверм в комбинации с нафтамоном (50 мг/кг 200 мг/кг), трехкратно (Инструкция от 30.12,81 г. 115-6а "О мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами"). Кроме того, для дегельминтизации свиней при аскарвдозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе рекомендуется применять сантонин с каломелем, беяацил, мебендазол, гигромицин Б, бубулия, фенотиазин /Н.В.Демидов, В.А.Потемкияа, 1980, с Ш 117, 123/. В литературе имеется множество публикаций, касающихся эффективности отдельных антгельмиятиков при кишечных нематодозах свиней. В табл«1 представлены данные по эффективности некоторых препаратов и комбинации их при аскаридозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней. Таблица, естественно, не претендует на полноту, Как видно из приведенных литературных данных, такие препараты, как соли пиперазина, кремнефтористый натрий не обладают достаточно широким спектром антгельминтного действия и эффективны,главным образом, при аскаридозе. Тиабеядазол обладает сравнительно высокой эффективностью при эзофагостомозе и аскаридозе свиней и низкой при трихоцефалезе. То же самое можно сказать в отношении мебендазола и пирантела тартрата. Морантела тартрат в дозе 25 мг/кг проявил себя достаточно эффективным при аскарвдозе и недостаточно при эзофагостомозе и, особенно, при трихоцефалезе» Беяацил, хлорофос, нафтамон обладают 60-80 эффективностью при всех трех гельмиятозах. Высокую эффективность при аскарвдозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней проявил яилверм, а также его комбинация с мебендазолом, тиабендазолом и нафтамоном.17 2.2, Физикохимические свойства и механизм действия фенбендазола В начале 70-х годов сотрудниками фирмы "Хехст АГ" (ФЕГ) был синтезирован фенбендазоя который оказался одним из самых эффективных антгельминтиков, обладающий широким спектром гельмИНТОЦИДНОГО действия /s.Baeder, H.Bahr, O.Christ, D.Duwel et al., 1974; H.Loewe, J.Urbanietz,I977; Н.В.ДемиДОВ, 1977, 1979a, 19796, 1982/. Фенбендазол в чистом виде представляет собой темно-жел*» тый порошок без вкуса и запаха, слабо растворимый в воде и большинстве органических растворителей, хорошо растворяется в диметилсульфоксиде и диметилформамиде. Молекулярная масса 299,2. Плавится с разложением при 2330. Ультрафиолетовый спектр имеет максимум поглощения при 295-298 нм. В химическом отношении фенбендазол является производным бензимидазолкарбамата (метил-5*/фенитио/-2-бензимидазолкабамат), эмпирическая формула CJCHJ-JONS. Структурная формула: rS-fVVNH-CO-OCHj Синонимы; панакур, Ное-881. Фенбендазол выпускается в 6 лекарственных формах, пред* назначенных для применения внутрь: суспензии, содержащей 2,5 и 10 действующего вещества (ДВ); гранулята, содержащего 2,5 и 22,2 ДВ, порошка и пшшль, содержащих 2% ДВ. Во Всесоюзном институте гельминтологии имени К.И.Скря*» бина синтезирован отечественный аналог фенбендазола.Механизм действия фенбеядазола до настоящего времени окончательно не изучен. B.Duwel, H.Schleioh /1980/ изучали влияние фенбеядазола на гельминтов Hymenolepis diminuta в опыте in vivo. Через несколько часов гельминты теряли способность присасываться к кишечной стенке, что было обусловлено потерей тону*» са присоски и нарушением структуры сколекса. Исследования с Asoaris suum eq.orum показали, что фенбендазол нарушает всасывание глюкозы паразитами, а с Parascaris изменяет кишечный эпителий. Гельминты теряли подвижность и подвергались мацерации, K.Prichard et ai. /1978/ указывают на то, что камбендазол, фенбендазол, оксфендазол и тиабендазол в концентрации 10 10 М иягибирр)Т систему фр1аратредуктазы митохонд« (фенбендазол на 31%) Однако, рий Haemonhus oontortus имеется сообщение о том, что фенбендазол не ингибирует фрларатредуктазу митохондрий нематод, а его активность основывается на нарушении энергетического метаболизма и нейротокси*» ческом эффекте D.Duwel, 1977/. P.Friedman, E.Platzer /1980/ с использованием меченого тритием колхицина исследовали способность мебендазола и фенбендазола связываться с тубулином 8-дневных эмбрионов Asoaris suum 6,5 X 10 М, p.Piccardi /1980/ указывает, что бензимидазолы, к которым относится и фенбендазол, задерживают процессы клеточного деления у гельминтов, разрушая цитоплазматические микроканальцы органеллы тубулярной структуры, что препятствует расхождению хромосом во время митоза. Обнаружено, что фенбендазол неконкурентно ингибирует связывание колхицина с тубулином в концентрации томических изменений выявлено не было /R.Hayes et al,,l983/. Фенбендазол не оказал влияния на иммунологический ста*» туе (активность гуморального и клеточного иммунитета) у сви»ней /В.В.Бурик, 1982/. Несмотря на наличие в молекуле фенбендазола карбамат ной группировки, он не оказал ингибирующего влияния на акти** ность холинэстеразы сыворотки крови подопытных животных /г.Booze, F.Oehme, 1983; R.Hayes et al., 1983 А.Д.Нечи- ненный, 1980/. В опыте на морских свинках, при накожной аппликации, фенбендазол не проявил сенсибилизирующих свойств D.Duwel, 1976/. При испытании на лошадях в одном случае после однократной дозы 5 мг/кг, наблюдались симптомы моментальной аллергической реакции, которые удалось купировать антигистаминным средством. По многочисленным сообщениям, ряд производных бензими** дазола, в том числе и бензимидазолкарбамата, к которым отно сится фенбендазол, обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Такое отрицательное действие установлено у бенамила, В Ж бенацила /Ю.С.Каган, I98I; В.А.Рябова, Л.А.Лаптева, I98I; Б.А.Грушинская, 1983/, мебендазола /н.МагзЪоот, I97I парбендазола/M.Lapras et al., 1973 оксфендазола/p.Delatour et al., 1975 /t камбеядазола/E.Milhand, 1978 В отношении фенбендазола, большинство авторов сходятся на отсутствии у него эмбриотоксического и тератогенного действия. Опыты проводились в лабораторных условиях на крысах, овцах /B.Tlefenbaoh, 1972; D.Duwel, 1977/, а также в производственных условиях на овцах, коровах, кобылах и свиноматках /B.Tiefenbaoh, 1976 Эмбриотоксического и тератогенного действия отмечено не было. Однако, пероральное введение фенбендазола в дозе 63 мг/кг крольчихам ежедневно с 7 по 19 день беременности, привело к аборту одной из 10 маток, у двух других при вскрытии на 29 день беременности обнаружены имплантационные участки, которые указывают либо на аборт, либо на раннюю резорбцию /o.Duwei, 1976 Таким образом, в этом опыте установлено частичное эмбриотоксическое действие фенбендазола, Изучение эмбриожоксичности фенбендазола и трех его производных выполнили на крысах P.Deiatour, M.Lapras /1979/. Тестировался сам фенбендазол и OH-,so sOg- производные. Установлено, что фенбендазол хорошо переносится эмбрионами в дозах не более 250 мг/кг. То же относится и к его ОН- и SO производным, so- производное (оксфендазол) в дозе 15,75 мг/кг проявил эмбриотоксическое и тератогенное дейст»* вне. Не установлено влияния фенбендазола в дозе 10 мг/кг на качество спермы быков-производителей /D.Krause, 1975 и в дозе 20 мг/кг жеребцов A.Sambeth, 1980/. Фенбендазол не оказал отрицательного действия на продуктивность, плодовитость и эмбриональную смертность молодняка перепелов /w.Sambeth, 1980 f R.Supperer,E,Kut2ier,I98I/. По данным D.MoBeath et al. /1979/применение фенбендазола у спонтанно инвазированных остертагиями коров в дозе 7,5 мг/кг привело к повышению молочной продуктивности на 173 кг, по сравнению с контрольной группой, Дегельминтизация телок голштин-фризской породы фенбендазолом в дозе 5 мг/кг с интервалом 30-60 дней, способство*вала повышению мясной продуктивности на 50-90 г в день G.Myers, A.Todd, 1980/.2.5» Методы анализа остатков антгельминтиков произ»водных бензимидазола в объектах животного птроисхозйдения и исследования до Фашакокинетике фенбендазола Анализ остатков антгельминтиков, как и других лекарст* венных препаратов, в органах и тканях животных необходим для решения двух основных задач: а) контроля за содержанием этих ксенобиотиков в продукции животноводства и б) изучения их фармакокинетики в организме животных с целью разработки рацио» нальных схем терапии гельмиятозов и установления "сроков ожидания" после дегельминтизации» К настоящему времени для большинства используемых в практике антгельминтиков разработаны методы их анализа. Для обнаружения антгельминтиков производных бензимидазола используют метод меченых атомов /А.И.Вишняускас, К.Ю#Бараускас, I98I; j.Brebion, 1977 сочетание его с тонкослойной хроматографией /c.DiCuollo, 1974 спектрофотометрию /Т.С.Но вик, I98I/, спектрофлуорометрию /G.Pradella, 1977 высоко* эффективную жидкостную хроматографию /s.Marriner, J.Bogan, I98I Анализ фенбендазола проводился с использованием метода прямой радиометрии. Для этого использовался меченый в имида*» зольном кольце радиоактивным углеродом фенбендазол. Пробы плазмы крови в объеме I мл смешивались с водой и сцинтдашято" ром "Тритон X-IOO". Количество препарата было пропорционально числу вспышек /K.Priohard et al., 1978 При анализе фенбендазола с помощью радиоактивной тонко*» слойной хроматографии также использовался фенбендазол меченый С, Экстракты кала и мочи хроматографировались на пластинах С силикагелем в системе подвижных растворителей этанол ацетон бензин 2Ъ% аммиак /5+45+45+I/, Пластины затем подвергались поэтапному радиометрироваяию, а количество фенбендазола было пропорционально радиоактивности /D.Duwel, 1977 Спектрофлуорометрический метод анализа фенбендазола в сыворотке крови разработали D.Duwel et ai.,/l975/, Фенбенда« зол экстрагировался из сыворотки эфиром, эфирная фракция испа* рялась, остаток растворялся в этаноле и 2 мкл этого раствора подвергались спектрофлуорометрированию. Был также разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа фенбендазола, оксфендазола и альбен* дазола в сыворотке крови и содержимом желудочно-кишечного тракта /J.Bogan, s.Marriner, 1980/, Система жидкостной хроматографии включала насос для подкачки растворителя, колонку 10 X 8 мм, заполненную адсорбентом и ультрафиолетовый детек-* тор с переменной длиной волны, Элюирование производилось смесью метанола и карбоната аммония» Чувствительность радиометрического метода и метода жид«* костной хроматографии составила 0,01 мг/кг, спектрофлуоромет« рического 0,05 мг/кг» Изучение фариакокинетики фенбендазола в сыворотке кро*ви с использованием не меченого, а также меченого радиоак« тивным углеродом препарата проводили у кроликов, крупного рогатого скота, овец, свиней и лошадей /),Duwel 1975, 1977; H.-H.Frey, H.Keller s.Marriner, J.Bogan 1980/, и, за исключением работы /I98I/, в которой сообщается о наличии в сыворотке крови овеЦ, обработанных фенбендазолом, двух его метаболитов, полученные данные касаются только неизмененного препарата. По этим данным, в зависимости от дозы и вида животного содержание фенбендазола достигало максимума в сыворотке крови через 6-30 часов после введения. Средний период полувыведения равнялся 10-27 часов. У свиней после введения фенбендазола в дозе 5 мг/кг максимальный уровень неизмененного препарата (0,45 мг/л) отмечался в сыворотке крови через 6-12 часов. Средний период полувыведения соста» вил 10 часов. Ниже предела обнаружения концентрация снизи** лась через 48 часов /D.Duwel et al», 1975 При использовании в той же дозе меченого радиоактивным углеродом фенбен дазола, у свиней получены несколько иные результаты: максимальная концентрация (0,86 мг/л) была достигнута уже через 4,5 часа /D.Duwel, 1976 Д H.-H,Frey, H.Keller /1980/ изучали содержание фенбея» дазола в сыворотке крови лошадей после применения фенбендазо*ла в форме гранул и пасты. Установлено, что большей биодос** тупностью фенбендазол обладает в ввде гранул, чем пасты. S.Marriner,J.Bogan /I98I/ с ПОМОЩЬЮ метода жидкостной хроматографии исследовали содержание фенбендазола и двух его метаболитов в сыворотке крови и содержимом желудочнокишеч*» ного тракта у овец. Максимальный уровень фенбендазола, оке» фендазола и сульфона в сыворотке крови после введения фея«* бендазола в дозе 10 мг/кг составил 0,15-0,29-0,17 мг/л соответственно на 24*30-36 час после введения» D.Duwel /1977, 1980/ приводит данныв ПО выделению фенбендазола с калом и мочой у овец, крупного рогатого скота и свиней. Согласно этому сообщению, большая часть (44-90J?) фенбендазола экскретируетоя с калом и 7-33 с мочой. Одновременно выделяется несколько метаболитов, главным из которых является производное, потерявшее карбаматную группировку и гидрокси-производное» Фенбендазол выделяется с молоком у коров /D.Duwel, 1980 Установлено, что после введения его в дозе 7,5 мг/кг максимальный уровень (0,35 мг/л) достигается через 30 часов, Через 96 часов содеркание его в молоке было ниже предела обнаружения (0,05 мг/л). Анализ остатков фенбендазола в тканях животных провоз дился без учета его возможной биотрансфордации /D.Duwei, 1977 При введении фенбендазола в дозе 5 мг/кг овцам и свиньям и в дозе 10 мг/кг крупному рогатому скоту, в наиболь** шей концентрации наиболее длительное время он обнаруживался в печени (у овец до 21 дня) и, затем, в жире (у овец в поч** ках)* При использовании в тех же дозах радиоактивного фенбен*» дазола обнаруживаемые концентрации были выше, чем в случае немеченого препарата. Максимальная концентрация отмечалась в печени крупного рогатого скота на вторые сутки после вве» дения фенбендазола в дозе 10 мг/кг (7,86 мг/кг печени)» 2.6. Заключение по обзору литературы Приведенные литературные данные свидетельствуют о большой перспективности фенбендазола как антгельминтика. Вместе с тем, вопросы, касающиеся эффективности фенбендазола при кишечных нематодозах свиней изучены недостаточно. Зачастую авторы, изучавшие антгельминтные свойства фенбендазола, получали противоречивые результаты, что возможно связано с обьективными цричинами различной экстенсивностью и интен* сивностью инвазии подопытных животных, возрастом, различными способами введения антгельвяинтика в организм и т.д. А широ« кая распространенность аскаридоза, трихоцефалеза и эзофаго стомоза у свиней требует разработки более эффективных спосо*» бов борьбы с ними, внедрения в ветеринарную практику новых антгельминтиков, в то числе и с целью предотвращения привыкания гельминтов к длительно применяемым препаратам» Использование антгельминтика, как и любого другого лекарственного препарата, в животноводстве недопустимо без изу** ченил его токсикологических свойств как для выяснения его возможной опасности для здоровья животных, так и для здоровья человека. Фенбендазол сравнительно полно изучен в отношении токсичности его дия лабораторных животных. Однако, эти исследо** вания, как и исследования на сельскохозяйственных животных, проводились без изучения влияния фенбендазола на метаболизм, в частности, на углеводный обмен, тогда как известно, что фенбендазол у гельминтов затрагивает именно использование глюкозы. Совершенно, также, отсутствуют данные по влиянию фенбендазола на организм птиц. В работах, посвященных изучению фармакокинетики фенбен**" дазола в организме животных, отсутствуют сведения о содержании метаболитов фенбендазола в органах и тканях, о выделении метаболитов фенбендазола с молоком. Известно (см.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Кузьмин, Анатолий Альбертович, 1984 год

1. Альтгаузен А.Я, Лабораторные клинические исследования.-М.: Медицина, I964.~c.I06-I09.

2. Антонов Н.Е. Эффективность рафоксанида и панакура прифасциолезе домашних жвачных.-В кн.: Достижения ветеринарной науки и передового опыта животноводству: Межведомственный темат. сборник. Минск, 1978, вып.4, с.64-66.

3. Асатиани B.C. Биохимическая фотометрия.- М.: Изд. АН СССР,1953, с.453.

4. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии.- М.:Наука, 1965, с.26.

5. Батрак Т.Е., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственныхсредств экспериментальным животным.-М,: Медицина, 1979,

6. Баягин В.Н. Испытание рафоксанида и фенбендазола прифасциолезе овец.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1977, вып.21, с.17-18.

7. Березкина С.В,, Демидов Н,В., Куташова Н.Е. Эффективность панакура и камбендазола при аскаридиозе кур,-Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1978, вып. 22, с,7-9.

8. Бессонов А.С., Архипова Н.С., Аветисян И.Г. Химиотерапияценуроза жвачных,- Бюл. Всес. ин^та гельминтол, им, Скрябина, 1981, вып.30, с.ПЗ-114,

9. Веселова Т.П. Проблемы фармакологии и токсикологии антгельминтиков, применяемых в ветеринарии.- Животноводство и ветеринария, том 10. (Итоги науки и техники. ВИНИТИ АН СССР), М., 1978,- с.99.

10. Вишняускас А.И., Бараускас К.Ю. Всасывание, выделение иостаточные количества "^С-БМК и "^С-бенацила в организме овец.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. ш. Скрябина,1981, вып.28, с.32-34.

11. Гагарин В,Г, К методике оценки эффективности антгельминтных препаратов.- Бюл, Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1973, вып.12, с.23-26.

12. Грушинская В.А. Влияние бенацила на течение суягностиовец.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1983, вып.33, с.74.

13. Гузенок М.А,, Филипцов Г.Т. К методике определения количества эритроцитов в крови свиней на эритрогемомет-ре (модель 065).- в кн.: Ветеринарная наука производству. Минск, 1978, т.16, с.127-128.

14. Дахно И, Испытание панакура при нематодозах свиней,Свиноводство, 1983, №9, с,32.

15. Демидов Н.В. Основные этапы изучения антгельминтныхсредств.- Сб. науч. тр. Моск. вет. акад., 1977 (1978), т.94, с.28-32,

16. Демидов Н.В. Новые антгельминтики (обзор).- Сельскоехозяйство за рубежей., 1979, №6, с.50-53,

17. Демидов Н.В. Новые антгельминтики и их применение в животноводстве.- В кн.: Паразитарные болезни с.-х. животных и меры борьбы с ними. Алма-Ата, 1979, с.49-51.

18. Демидов Н.В., Потемкина В.А. Справочник по терапии ипрофилактике гельминтозов животных.- М.: Колос, 1980.240 с.

19. Демидов Н.В, Антгельминтики в ветеринарии.- М,: Колос,1982, с.265-273.

20. Дервиз Г.В., Воробьев А.И. Количественное определениегемоглобина крови посредством аппарата ФЭК-М.- Лабораторное дело, 1959, 13, с.3-8.

21. Елизарова О.Н,, Жидкова Л,В., Кочеткова Т.А. Пособие потоксикологии для лаборантов,- М.: Медицина, 1974,

22. Ерболатов К.М. Эпизоотология и профилактика диктиокаулеза молодняка крупного рогатого скота в Западном и Юго-Западном Казахстане.- В кн.: Вопросы ветеринарнойпаразитологии в Казахстане. Алма-Ата, 1982, с.18-24.

23. Жабин P.P. Сравнительная эффективность различных дозпанакура при гельминтозах овец.- В кн.: Вопросы ветеринарной паразитологии в Казахстане. Алма-Ата, 1982, с,53—55.

24. Заболоцкий В.Т. Поляков В.Ф. Методика подсчета эритроцитов крупного рогатого скота на колориметре типа ФЭК-М,- В кн.: Труды ВИЭВ, 1965, с.281.

25. Ивашкин В.М., Назарова Н.С. Применение панакура при желудочно-кишечных нематодозах лошадей.- В кн.: Гельмин-тозы человека, животных, растений и меры борьбы с ними: Тез. докл. конфер. ВОГ АН СССР. Москва, 1980.

26. Ильясов И.Н., Насыров И.М., Юсупов М.Ю. и др.- Изысканиеи испытание препаратов при гельминтозах кур.- Труды НИИВ МСХ Тадж. ССР, 1977, т.7, с.73-75.

27. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов,- Киев: Здоровье, 1981, с.109.

28. Клисенко М.А., Александрова Л.Г. Определение остаточныхколичеств пестицидов,- Киев: Здоровье, 1983.

29. Кост Е.А. Справочник по клиническим лаборатрным методам исследования,- М.: Медицина, 1975, с,38-45,

30. Котельников Г.А. Гельминтологичесиие исследования животных и окружающей среды: Справочник,- М.: Колос, 1983, с.48.

31. Лакин Г.Ф. Биометрия,- М.: Высшая школа, 1983.

32. Лепахин В.К., Ульянова Г.А,, З^уденко Г.М. Доклиническоеи ^следование и оценка новых лекарственных средств.-Фармакология. Химиотерапевтические средства. Том 9, (Итоги науки и техники. ВИНИТИ АН СССР), М., 1977, с. 8-42»

33. Лиховоз Л.К., Манжос А.Ф., Шеховцов B.C., Сумцов B.C.Смешанные инвазии у свиней и их сочетанная терапия.-II Всес. съезд паразитоценологов: Тез, докл.- Киев, Наукова думка, 1983, с.189-190.

34. Любавин B.C. Сравнительная эффективность бенацила, гидрохлорида бенацила и пиперазина сульфата при аскаридозе и трихоцефалезе свиней,- Бюл. Всес, ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1976, вып.17, с.41-44.

35. Любавин B.C., Малазова Е.И., Сайфуллов И.С., Фролова Н.П.Бенацил новый антгельминтик при смешанных инвазиях свиней,- Бш, Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1977, вып.20, с.34-37.

36. Любавин B.C. Применение гидрохлорида беяацила при аскаридозе, трихоцефалезе и эзофагостомозе свиней,- Бш. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1981, вып.28, с. 73-74.

37. Любавин B.C., Лукьянова Н.Н, Применение бенацила при аскаридозе и трихоцефалезе свиней.- Бш. Всес. ин-та гельминтол. ми. Скрябина, 1981, вып.28, с.74.

38. Максина Т.П., Ивашкин Ю,Д., Шурдумов Б. Испытание кормолекарственных смесей с нилвермом и панакуром при стронгилоидозе свиноматок,- Бш. Всес. ин-та гельминтол, им. Скрябина, 1983, вып.34, с.24-26.

39. Малахова Е.И., Воробьев М.А., Байдалин А.Я. и др,Сравнительная эффективность ноксида, бубулина и про-минтика при трихоцефалезе свиней.- Бш. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1971, вып.5, с.61-65.

40. Малинин О.А. Исследования по токсичности севина,Дис. . канд. вет. наук,- Харьков, 1968,

41. Мамедов Р.Г, Терапия свиней при смешанных инвазияхаскаридоз и эзофагостомоз) солями пиперазина.- Материалы к научной конференции всес. об-ва гельминтологов, ч.4, М., 1966, с,206-209.

42. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н. Применение международной системы единиц в клинической лабораторной диагностике,- Лабораторное дело, 1977, HI, с.694-702.

43. Мозговой А.А, Гельминты домашних и диких свиней и вызываемые ими заболевания,- М.: Наука, 1967.

44. Мустафи А.0. Эпизоотология мониезиоза овец в условияхСеверо-Восточного Казахстана и испытание новых антгельминтиков при этом гельминтозе.- Автореф. Дис. . канд. вет. наук.- М., 1981.

45. Назарова Н.С., Неупокоев В.Н., Эпельдимов Л.С. Применение ринтала и панакура при нематодозах лосей,- В кн.: Гельминтозы человека, животных, растений и меры борьбы с ними: Тез. докл. конф. В0Г АН СССР. М., 1980.

46. Нечиненный А.Д., Путимов В.А, Эффективность препаратов бензимидазольной группы при геогельминтозах лошадей продуцентов.- Бюл. Всес. ин-та гельшнтол. им. Скрябина, 1980, вып.25, с.40-43.

47. Никитин В.Н. Атлас клеток крови сельскохозяйственныхи лабораторных животных.- М.: Сельскохозяйственная литература, 1949, с,5-9.

48. Новик Т.С. Спектрофотометрический метод определениябенацила и ЕМК в тканях животного происхождения.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1981, вып.28, с.77-79.

49. Новицкая С.А. Препараты пиперазина как антгельминтикипри аскаридозе свиней.- Бюл. н.-т. инф. ВИГИС, М., 1958, №3, с.20-22.

50. Орлов Ф.М, Болезни свиней.- M.s Колос, 1970,

51. Ошерович A.M., Мильнер Б.И. К методике определения глутаминовых трансаминаз в сыворотке крови,- Лабораторное дело, 1965, №11, с.662^665.

52. Переверзева Э.В, Воздействие фенбендазола и парбендазола на течение экспериментального трихинеллеза у белых мышей.- Мед, паразитология и паразитарные болезни, 1981, №2, с.46-50.

53. Петрухин М. Действие фенбендазола на половозрелые и личиночные стадии эзофагостомы радиальной.- Тр. Дальневосточного зонального НИВИ, Омск, 1979, т.10, с.40-42.

54. Покровский А.А. Биохимические методы исследования вклинике.- М,: Медицина, 1969, с.260-261, 156-147,

55. Рокицкий П.Ф, Биологическая статистика.- Минск:Высшая • школа, 1973,

56. Рябова В.А., Лаптева Л,А. Эмбриотоксическое и тератогенное действие БМК на зародышей крыс.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол, им. Скрябина, 1981, вып.28, с,56-60,

57. Сайфуллов И.С., Канцуров Н.А. Эффективность бубулина приаскаридозе свиней.- Бюл, Всес. ин-та гельминтол, им, Скрябина, 1971, вып.5, с.87-88.

58. Сафиуллин Р.Т. Сравнительная эффективность гигроветина, нилверма, тиабендазола, нафтамона, пиперазина и их комбинаций при смешанных гельминтозах свиней,- Бюл, Всес. ин-та гельминтол, им.Скрябина, 1976, вып.17, с.63-67.

59. Самохин Б.Т., Петров П.Е., Кондрахин И.П.", Лебедев ПЛ.,Радченков В.П., Антонов В.Я, Методические указания по применению унифицированных биохимических методов исследования крови, мочи и молока в ветеринарных лабораториях,- М., ВАСХНИЛ, 1981.

60. Саноцкий И.В., Уланова И.П, Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений,- М.: Медицина, 1975, с,59.

61. Сафиуллин Р.Т. Эффективность тиабендазола при нематодозах свиней,- Бюл.Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1977, вып.20, с.57-62.

62. Сафиуллин Р.Т. Испытание антгельминтиков при эзофагостомозе свиней,- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1977, вып.20, с,62-66.

63. Сафиуллин Р. Т. Дегельминтизация нилвермом глубокосупоросных свиноматок при аскаридозе и эзофагостомозе.!-' Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1980, вып.27, с.73-76.

64. Сафиуллин Р.Т. Антгельминтная эффективность мебенветагранулята при кишечных гельминтозах свиней,- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1981, вып.29, с#48-52.

65. Сафиуллин Р.Т. Комбинированное применение антгельминтиков в свиноводстве.- Бюл, Всес. ин-та гельминтол, им. Скрябина, 1981, вып.29, с.40-47.

66. Сигачева Ю.П., Трушин И.И., Зинченко И.М. Панакурэффективный антгельминтик при диктиокаулезе овец.- В кн.: Легочные гельминтозы жвачных животных.: ВАСХНИЛ, М., 1981, с.255-258.

67. Сигачева Ю.П., Петрик И.Г., Николаенко И.Я. Эффективность панакура при диктиокаулезе овец,- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1982, вып.32, с.67-68.

68. Сосипатров Г.В., Воробьев М.А., Кашинский А.Д., Сигачева Ю.П., Костюнина А,П. Эффективность нилверма при некоторых нематодозах свиней.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. Скрябина, 1973, вып.12, с.78.

69. Твердохлебов П.Т. Биологические основы профилактикидикроцелиоза.: Автореф, Дис. . докт. вет, наук. М., 1981,

70. Теплов О.В. Эффективность дегельминтизации пиперазиномпри различной экстенсивности поражения свиней аскаридозом,- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им» Скрябина, 1979, вып.24, с.54-59.

71. Теплов О.В., Сайфулов И.С., Воробьев М.А., Хренов В.М.,Мамержанов С.И, Оценка технической эффективности некоторых схем дегельминтизации свиней пиперазином,-Бюл. Всес. ин-та гельминтол, им.Скрябина, 1980, вып. 27, с,79-82,

72. Теплов О.В, Эффективность дегельминтизации свиней• кремнефтористым натрием при аскаридозе.- Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им.Скрябина, 1981, вып.29, с.65-69,

73. Удинцев Г.Н., Бланк В.Б», Кравец Д.А., Тимесков И.С.Пособие по клиническим методам исследований,- I.: Медицина, 1968, с.12-13,

74. Филиппович Ю.Б., Егорова Г.А,, Севастьянова Г,А. Практикум по общей биохимии.- М.: Просвещение, 1975, с.307.

75. Шамрай Е.Ф, Практикум по органической химии.- Киев.:Здоровье, 1967, с.258-259.

76. Шицкова А.П., Елизарова 0.Н,, Жидкова Л.В,, Кочеткова Т.А,Левин А.И», Резанова Р.А,, Шевырева Н.А, Методы гигиенической и токсикологической оценки биологического действия пестицидов.- М.: Медицина, 1977,

77. Шнайдмиллер А,П,, Кавардакова Л.В. Эффективность антгельминтиков при смешанной инвазии у свиней,- В кн,: Паразитарные болезни животных. Сборник научн, работ СибНИВИ, вып.35, 1979, с.24-27,

78. Шпакаускас В., Матусявичус А, Сравнительная эффективностьморантела тартрата, банминта-С и банминта-Д против гельминтозов свиней,- В кн.: Теоретические и практические опоросы паразитологии, Тарту, 1979, с.109-111.

79. Якубовский М.В. Эффективность 20$ тетрамизола гранулятаи морантела тартрата при смешанных нематодозах свиней,-В кн.: Ветеринарная наука производству, труды, т.16, Минск, 1978, с,100-104,

80. Якубовский М.В*, Мясцова Т.Я, Применение фенбендазоладля борьбы с гельминтозами свиней.- В кн.: Ветеринарная наука производству, труды, т.21, Минск,1983, с.84-88.

81. Ahmed Awad Abdel-Hameed. Effects of benzimidazole anthelmintics on the Survival and migratory behavior of Toxocara canis larvae in the mouse.- Am. J. Vet. Res.,1984, N 7, p.1430-1433.

82. Anderson N. The efficiency of levamisole, thiabendazoleand fenbendazole against naturally aequires infections of Ostertagia ostertagi in cattle.- Res. in Vet. Sci., 1977, N 3, p.298-302.

83. Anderson N., Lordt V. Antihelmintic effeciency of oxfendazole, fenbendazole and levamizole against naturally acquired infections of 0. ostertagi and T. axei in cattle.- Austral. Vet. J.,.1979, N 4, p.138-162.

84. Baeder C., Bahr H., Christ 0., Duwel D., Kellner H.-M.,Kirsch R., Loewe H., Schultes E., Schutz E., lesten H. Fenbendazole: A New, Highly Effective anthelmintic.- Experientia, 1974, N 7, p.753-754.

85. Batte E. Evaluation of fenbendazole as a swine anthelmintic.- Veter. med. small anim. Clin., 1978, N 9, p.1183—1186.

86. Becker H.N., Bradley R.E. Fenbendazole as a therapy fornaturally aequired Stephanurus dentatus as gastrointestinal nematodes in feral swine.- Vet. Parasitol., 1981, N 2, p.Ill—115.

87. Benz G., Ernst J. Anthelmintic activity of fenbendazoleagainst gastrointestinal nematodes in calves.- Am. J. Veter. Res., 1978, N 7, p.II03-II05.

88. Bogan J.A., Marriner S.E. The analysis of benzimidazole s in body fluids by hygh-perforance liquid chromatography.- J. Pharm. Sci., 1980, V.69, p.422-423.

89. Booze T.F., Oehme F.W. A literature review of the anthelmintic fenbendazole.- Veter. hum. Toxicol., 1982, N I, p.49-52.

90. Booze T.F., Oehme F.W* Safety evaluation of fenbendazole in swine.- Am. J. Vet. Res., 1983, N 6, p.II7-II9.

91. Brebion J. Etude de 1,elimination par les feces, lesurines et le lait de L'oxfendazole ohes la brevis.-Rec. Med. Veter., 1977, N 4, p,485-502.

92. Burke Т., Roberson E. Critical studies of fenbendazolesuspension (10$) against naturally ocouring helminth infections in dogs.- Am. J. Veter. Res., 1978, N II, p.1799-1801.

93. Coles G.C., Briscol M.G. Benzimidazoles and fluke eggs.Vet. Rec., 1978, N 16, p.360-36Ii

94. Corba J., Lietava P., Duwel D., Reisenleiter R. Efficacyof fenbendazole against the most important trematodes and cestodes of ruminants.- Brit. Veter. J., 1979, N 4, p.318-323.

95. Craig Т., Bell R. Evaluation of fenbendazole as an anthelmintic for gastrointestinal nematodes of cattle.-Am. J. Veter. Res., 1978, N 6, p.I037-I038.

96. Cummius L., Callinan A. Effioacies of albendazole andfenbendazole against cattle nematodes of Western Victoria.- Austral. Veter. J., 1979, N 7, p.348-349.

97. Delatour P., Debroye J., Lorgue G., Courtot D. Embriotoxlcite experimental de l'oxfendazole de ches le rat et le moution.- Rec. Med. Veter., 1975, N 10, p.639-645.

98. Delatour P., Lapras M. Embryotoxicite comparee du fenbendazole et de ses metabolites.- Actual, toxicol. Act. I er Congr. Mond toxicol. Clin, et Cent, antipoisons, Lyon, 1978, Paris e.a., 1979, p.145-146.

99. Денев Й. Ефикасност на фенбендазола' при дехелминтизация на пьски, инвазирони с амидостоми и стрептокари.-Бетер. Сб., 1977, }Ь 8, с.29-31.

100. DiCuollo С. Metabolic and tissue residue studies on parbendazole in sheep.- J.Agr. and Food Chem., 1974, N 6, p.948-953.

101. Dlugiewiez-Bulla M., Seniuta R., Piotrowski R.,Grzywinski L. Scutecznose dzialania novibenu i pana-curu w miesniowej fazie wlosnicymyszu.- Wiadomosci parazytologiezne, 1981, N 3, p.521-525.

102. Drudge J.H., Lyons E.T., Tollivers C, Kubis J.E. Clinical trials with fenbendazole and oxibendazole forStrongyloides westerni infection in foals.- Amer. J. Vet. Res., 1981, H 3, p.526-927.

103. Dubey J., Miller Т., Sharma S. Fenbendazole for treatmentof Paragonimus kellicotti infection in dogs.- J. Amer. Vet. Med. Assoc., 1979, N 8, p.835-837.

104. Duwel D., Hajdu P., Damm D. Zur pharmakokinetik vonFenbendazol.- Burl. u. Munoh. tierarztl. Wschr., 1975, H.7, s.131-134.

105. Duwel D., Hajdu P., Damm D. Zur pharmakokinetik vonFenbendazol. Mitt. 2.- Berl. u. Munch, tierarztl. Wschr., 1975, H.21, s.418-419.

106. Duwel D, Kirsch R., Reinsenleiter R. The efficacy offenbendazole in the control of trematodes and oesto-des.- Veter. Rec., 1975, N 19, p.37I.

107. Duwel D., Kirsch R. Experimental Untersuchungen zurWirksamkeit von Fenbendazol auf Magen-Darm und Langen wurm befalle des Rindes.- Z. Parasitenk., 1975, N I, s.83-90.

108. Duwel D. Panacur die Entwicklung eines neuen Breitband-Anthelminthikums.- Die Blauen Hefte, 1976, N 55, s.189-203.

109. Duwel D. Fenbendazole. II Biologioal Properties andActivity.- Pest. Sci., 1977, V.8, p.550-555.

110. Duwel D. Activity of fenbendazole on metacestodes ofdifferent tapeworms in small and domestlo animals.-In: Curr. Chemoterap. Proc. 10-th Int. Congr. Chemother., Zurich, 1977, V.I. Y/ashington, D.C., 1978, p.142-144.

111. Duwel D,, Tiefenbach B. Die Behandlung des Bandwurmbefalles bei Schafen mit Panacur.- Tierarztl. Umsch., 1978, N 5, p.252-255.

112. Duwel D., Schleich H. In vivo Untersuchungen zur wirtkungsweise von Fenbendazol.- Zbl. Veter.-Med. Reihe В., 1978, N 10, p.800-805.

113. Duwel D. Zur oviziden und larviziden Wirksamkeit vonPanacur.- Blauen Hefte Tierarzt., 1979, H.59, s.441-452.

114. Duwel D. Zur Wirksamkeit von Panacur auf immatureRinder-Nematoden.- Blauen Hefte Tierarzt., 1979, H.59, s.459-464.

115. Duwel D. Panacur preparat przeoinpazozytniozy оszerokim apeotrum dzialania.- Med. Wet., 1980, N II, 655-659.

116. Duwel D. Kirsch R. Laborexperimentelle Untersuchungenmit Panaour.- Blauen Hefte Tierarzt, 1980, H. 61, s.31-37.

117. Duwel D., Kirsch R., Rossaller W. Entwurmung Lauferschwelnen mit Panacur. I. Anthelminthischer Effekt einer I5-tagigen Futtermedikation.- Blauen Hefte Tierarztl., 1982, H.65, s.212-216.

118. Elliot D. The effect of fenbendazole in removing inhibited early-fourth-stage 0f ostertagi from yearling cattle.- N.Z. Veter. J.,.1977, N 6, p.I45-I47.

119. Enigk K., Dey-Hazra A., Batke J. Zur Wirksamkeit vonFenbendazol auf den Nematodenbefalle des Magen-Darra-kanals beim Schwein.- Deutsche Tierarztl. Wochensch-rift, 1974, N 8, pЛ77-182.

120. Forstner M., Hasslinger M.-A. Untersuohungen uber dieY/irkung des Anthelminkums Fenbendazol an Pferden.-Berlin. u. Munchen. tierarztl V/ochensohr., 1974, H.I7, s.325-327.

121. Frey H.-H., Keller H. Bioverfugbarkeit verschiedenerpharmazeutischBr Zubereitungen von Anthelminthika aus der Benzimidazol-Gruppe beim Pferd.- Praxt. Tierarzt., 1980, H.3, s.234-240.

122. Friedman P., Platzer E. Interaction of anthelminticbenzimidazoles with Ascaris suum embrionio tubulin.-Biochim. et. biophys. acta, 1980, Ы 2, p.271-278.

123. Gerlach R. Zur Behandlung des Nematodenbefales derHunde mit Fenbendazol.- Berlin, u. Munchen. tierarztl. Wochenschr., 1975, N 14, s.269-271.

124. Gunawan M., Sangster N., Kelly J., Griffin D.,Whitlock H. The efficacy of fenbendazole and albendazole against immature and adult stages of benzimi-dazole-resistant sheep trichostrongylids.- Res. Vet. Sci., 1979, N I, p.III-115.

125. Hayes R., Oehme F., Leipold H. Toxicity investigationof fenbendazole, an anthelmintic of swine.- Am.J. Vet. Res., 1983, N 6, p.II08-IIII.

126. Hayes R., OehmeF., Leipold H. Safety of fenbendazolein swine.- Am. J. Vet. Res., 1983, N 6, p.III2-III6.

127. Hestrin S. The reaction of aeoetylcholine suia othercarboxylio acid derivatives with hydroxylamine and its analytical application.- J. Biol. Chem., 1949, V.I80, p.249.

128. Jagota S., Dani H. A new colorimetric technique forthe estamination of vitamin С using Folin phenol reagent.- Anal. Biochem., 1982, N I, p.178-182.

129. Kirsch R., Duwel D. Laboratory investigations on pigswith the new anthelmintic fenbendazole.- Res. Veter. Sc., 1975, N 3, p.327-329.

130. Kirsch R, Zur Behandlung des Strongyliden und Askaridenbefalles der Pferda mit Fenbendazol.- Dt. tierar-ztl. Wschr., 1977, N 2, p.52-54.

131. Kirsch R. Treatment of oopillariasis and ascaridiasiswith fenbendazole in pigeons.- In: 4-th Int. Congr. Parasitol., Warszawa, 1978, Short oommun. Sec. D., S. I., .1978, p.38.

132. Kirsch R. In vivo and in vitro studies on the ovicidalactivity of fenbendazole.- Res. Vet. Sci., 1978, N 3, p.263-265.

133. Krause D. (Jntersuchungen uber die Wirkung des Anthelminthikums Fenbendazol zur die Spermaqualitat von Besamungsbullen.- Dt. tierarztl. Wschr., 1975, H 6, s.231-233.

134. Lancaster M., Hong C., Michel J. Further observationson the action of fenbendazole against inhibited fourth stage larvae of 0. ostertagi.- Vet. Rec., I98I,.N 22, p.473-475.

135. Lange E., Tomsen K. Erfahrungen mit Fenbendazol bei derBehandlung des Helminthenbefalles der Pferde unter Beidingungen der tierarztliohen Praxit.- Tierarztl. Umsch., 1976, N 10, s.441-443.

136. Lapras M., Deschanel J., Delatour P., Castellu J.,1.mbard N. Accidents teratilogiques ches le mouton apres administration de parbendazol.- Bull. Soc* soi. vet. et med. сотр., 1973, N I, p.53-6I.

137. Loewe H., Urbanietz J. Fenbendagole. I.Structureactivity relationships.- Pestic. Sci., 1977, N 5, p.544-549.

138. Malan F. Anthelmintic efficacy of fenbendazole againstcestodes in sheep and cattle.- J. S. Afr. Veter. Assn., 1980, N I, p.25-26.

139. Malan F., Reinecke R. Anthelmintic efficiency of fenbendazole in equines.- J. S. Afr. Yet. Assn.- 1979, N 4, p.255-258.

140. Marriner S., Bogan J. Pharmacokinetics of f eiobendazolein sheep.- Amer. J. Vet. Res., 1981, N 7, p.II46-1148.

141. Marti 0. Comparative efficacy of fenbendazole, dichlorvos, and levamizole against gastrointestinal nematodes of pigs.- J. Parasitol., 1978, N 6, p.1028-1031.

142. Marsboom R. Eventuell effects embryotoxi.ques et teratogenes ches le mouton par administration orale quotidienne de I g de R-I7635 (Mebendazole) du 7-e au 35-e jour de gestation.- Document confidentul., 1971, p.684.

143. McBeath D., Best J., Preston N«, Duncan J. Studieson the use of fenbendazole in the treatment of nematode infections of horses.- In: 4-th Int. Congr. Barasitil., Warszawa, 1978, Short commun. Sec. D. S. I., 1978, p.33-34.

144. McBeath D., Dean S., Preston N. The effect of a preparturient fenbendazole treatment on lactation yield in dairy cows.- Vet. Rec., 1979, N 22, p.507-509.

145. McBeath D. Fenbehdazole in the.worming of pigs.1.vestock Internat., 1981, Й 3, p.5-6.

146. Milhand E. Residus de cambendasole dans la viande etles abats d'animaux traites.- Rec. Med. Veter., 1978, N I, p.43-47.

147. Myers G-., Todd A. Increased weight gains of Wisconsindairy heifers following systematic with fenbendazole.— Am. J. Veter. Res., 1980, N II, p.I886-I889.

148. Pfeiffer H. Zur Wirksamkeit von Fenbendazol nach driger Dosen gegen entwicklungsgehemmte Rinderlungen-wurmer.- Wien tierarztl. Mschr., 1978, N. II, s.343-346.

149. Pfeiffer H., Supperer R. Zur Wirksamkeit von Fenbendazol gegen Nematodirus helvetianus des Rindes.- Berl. u. munch, tierarztl. Wschr., 1976, N 13, s.249-252.

150. Piccardi P. Modernl agenti antihelmintici lo svilupodella loro ricerca.- Riv. zootecn. e. vet., 1980, N 5, p.377-387.

151. Piotrowski R, Dlugiewicz-Bulia M. Pozwoj plodnosciwlosni T.spiralis poohodzacych z larw poddanyoh dzi-alaniu Novibenu i Panacuru in vivo.- Wiadomosci pa-razytologiezne, 1981, N 3, s,517-520.

152. Pradella G. Valutazione spettrofluopimetrioa dei live Hi plasmatic! dl tiabendazolo libero e di suoi metaboliti hella pecora.- Riv. zootech. e# vet.,1977, N 2, p.I6I-I65.•,

153. Prichard R., Hennessy D., Stell J. Prolonged administration a new conoept for increasing the spectrum and effectiveness of anthelmintics.- Vet* Parasitol.,1978, N 4, p.309-315.

154. Prichard R., Kelly J, Thompson H. The effect of benzimidazol resistance and route of administration on the uptake of fenbendazole and thiabendazole by H.oontortus and T.colubriformis in sheep.- Vet. Parasitol., 1978, N 3, p.243-255.

155. Reuss U. Behandlung des Magen-Darmwurmbefalles derRinder mit Fenbendazol unter tierarztlichen Praxis-bedingugen.- Dt. tierarztl. Wsohr., 1974, N 22, s.525-528.

156. Roberson В., Burke T. Evaluation of granulated fenbendazole (22,2$) aganist induced and naturally occurring, helmintth infections in cats.- Amer. J. Vet. Res., 1980, N 9, p.I499-I502.

157. Romaniuk K. Zwalezanie inwazji tasiemcow Moiesia sp.oraz nicieni zoladkowo-jelitowjch i plucnych u owic.za poraoca fenbendazolu.- Wiad. parazytol., 1979, N 4, p.461-465*

158. Romaniuk K. Panacur w zwalozaniu jelitowych nematodozswin.-Wi.ad. parasitol., .1981, N 4-5, s.619-628.

159. Romaniuk K., Tarozynski S., Brzeska E. The fenbendazol effioiency (Panacur hoehst) in the control of parasites in pigs.— In; 4-th Int. Congr. Parasitol., Warszawa, 1978, Short commun. Sec. D., S. I., 1978, p.34.

160. Saad M., Rubin R. Efficacy of fenbendazole againstadult D.viviparus.in experimentally infected calves.-Am. J. Veter. Res., 1977, N 9, p.I427-I428.

161. Sambeth W. Vertraglichkeit von Fenbendazol im Hinblickauf die Fruchtbarkeit von Wachteln.- Berl. u. munch. tierarztl. Wschr., 1980, H, 14, s.274-275.

162. Snider Т., Williams J. Recovery of dead early fourthatage O.ostertagi following benzimidasole administration.- Vet. Rec., 1980, N 2, p.34.

163. Squires E., Amann R., Voss J. Effect of fenbendazoleon reproductive function in stallions.- Theriogeno-logy, 1978, N 5, p.447-455.

164. Ssenyonga G. Efficacy of fenbendazole against helminth parasites of poultry in Uganda.- Trop. anim. Health. Product., 1982, N 3, p.163-166.

165. Stewart T. Efficacy of fenbendazole against the swinekidney worm Stephanurus dentatus.- Amer. J, Vett Res., 1981, N 9, 1627-1629.

166. Stewart Т., Marti 0., Hale 0. Efficacy of fenbendazole against five genera of swine parasites.- Amer. J. Vet. Res., 1981, N 7, p.II60-II62

167. Tiefenbach B. Fenbendazol (Metyl 5 -/phenyl-thio/-2-benzimidazolcarbamat), Investigations on Teratogenicity in sheep in Fieldtrials.- Congress Mond Vet*, 1972, p.63-65.

168. Tiefenbach B. Panacur weltweite klinix Prufung einesneuen Brfcitband Anthelminthikums.- Blauen Hefte Tierarzt., 1976, H.55, s.204-218.

169. Tiefenbach В., Kirsnh R. The efficacy of multipleadministration of low dosages of fenbendazole on pigs.- In: 4-th Int. Congr. Parasitol., Warszawa, 1978. Short oommun. S. D., S. I., 1978, p.44.

170. Townsend R., Kelly J. The anthelmintic efficacy offenbendazole in the control of Moniezia expansa and Trichuris ovis in sheep.- Res. veter, Sci#, 1977, N 3, p.385-386.

171. Vindevogel H., Duchatel J., Fievez I». Traitment dela capillariose . du pigeon par le fenbendazol.- Ann. med. vet., 1978, N 2, p.I09-II5.