Доклинические исследования эффективности и безопасности ранозаживляющего геля, содержащего хитозан, таурин и аллантоин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Федосов, Павел Александрович

• Федосов, Павел Александрович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Федосов, Павел Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к применению наружных лекарственных форм для фармакотерапии раневого процесса

1.2. Фармакологические свойства хитозана и его применение в медицине

1.3. Таурин - фармакологическое действие и перспективы применения для лечения ран

1.4. Аллантоин - свойства и применение в медицине

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследований

2.2. Сведения о препаратах сравнения

2.3. Реактивы, использованные в исследованиях

2.4. Технологические и физико-химические методы исследования

2.5. Токсикологические методы исследования

2.5.1. Методы изучения накожной острой токсичности

2.5.2. Методы изучения накожной субхронической токсичности

2.5.3. Методы изучения местнораздражающего действия

2.6. Методы исследования специфической активности

2.6.1. Модель плоскостной полнослойной кожной раны

2.6.2. Модель линейной кожной раны

2.6.3. Модель термического ожога кожи

2.6.4. Метод изучения капилляропротекторного действия на модели выхода трипанового синего в место воспаления

2.6.5. Метод изучения противовоспалительного действия на модели отека лапы крыс

2.7. Лабораторные методы исследования

2.8. Патологоанатомические и гистологические методы исследования

2.9. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ ГЕЛЯ ХИТОЗАНА С

ТАУРИНОМ И АЛЛАНТОИНОМ

3.1. Физико-химический анализ совместимости компонентов состава геля с использованием метода ИК-спектроскопии

3.2. Реологические исследования

3.3. Биофармацевтические исследования in vitro

3.4. Разработка технологии и технологической блок-схемы

3.5. Оценка качества и изучение стабильности геля

Резюме

ГЛАВА 4. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕЛЯ

ХИТОЗАНА С ТАУРИНОМ И АЛЛАНТОИНОМ

4.1. Исследование накожной острой токсичности

4.2. Исследование накожной субхронической токсичности

4.3. Изучение местнораздражающего действия

4.3.1. Метод накожных аппликаций

4.3.2. Конъюнктивальная проба

4.3.3. Оценка кожно-резорбтивного действия

Резюме

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ГЕЛЯ ХИТОЗАНА С ТАУРИНОМ И

АЛЛАНТОИНОМ

5.1. Сравнительная оценка влияния геля хитозана с таурином и аллантоином на процесс заживления плоскостной полнослойной раны у мышей

5.2. Сравнительная оценка ранозаживляющего действия геля хитозана с таурином и аллантоином на модели линейной раны у крыс

5.3. Оценка противоожогового действия геля хитозана с таурином и

аллантоином на модели термического ожога кожи

5.4. Изучение противовоспалительного действия геля хитозана с таурином

и аллантоином на модели отека лапы крыс

5.5. Изучение капилляропротекторного действия геля хитозана с таурином

и аллантоином в тесте выхода трипанового синего в место воспаления

Резюме

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВДА - вертикальная двигательная активность

ВНиСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГДА - горизонтальная двигательная активность

ГОСТ - государственный отраслевой стандарт

ГФ - Государственная фармакопея

ИК - инфракрасная спектроскопия

Н11ВС - нестероидные противовоспалительные средства

ООО - общество с ограниченной ответственностью

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭГ - полиэтиленгликоль

р-р - раствор

РФ - Российская Федерация

СФ - спектрофотометрия

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ФС - фармакопейная статья

ХТА - гель хитозана с таурином и аллантоином

ХЧ - химически чистый

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиограмма

Стах - максимальная концентрация вещества в плазме крови

LD50 - доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

MCH - среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците

MCV - средний объем эритроцитов

ОТ-кВ - транскрипционный ядерный фактор каппа-би

N0 - оксид азота

S - площадь ран

Т1/2 - период полувыведения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклинические исследования эффективности и безопасности ранозаживляющего геля, содержащего хитозан, таурин и аллантоин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Каждый десятый житель России ежегодно получает ранения различной степени тяжести, поэтому лечение и уход за ранами различной этиологии продолжает оставаться актуальной задачей современной медицины, что связано с повышением уровня военного, бытового, спортивного, производственного травматизма [1, 12, 109].

На территории Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано более 1000 лекарственных препаратов для местного лечения ран, однако далеко не все они отвечают требованиям предъявляемым к современным ранозаживляющим средствам [8, 30, 100, 104, 132].

Для лечения ран предпочтительно использование комбинированных препаратов для местного применения, проявляющих синергизм действующих веществ и основы в различных лекарственных формах - аэрозоли, мази, пасты, гели, линименты, растворы. Согласно последним данным научной литературы для лечения ран и ожогов предпочтительно использование гелей так как они имеют ряд преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами: не нарушают жидкостный баланс и газообмен; имеют рН от 4,0 до 6,0, близкий к рН кожи; легко наносятся и равномерно распределяются по поверхности; способны связывать экссудат, предотвращают обратную миграцию микроорганизмов в рану; проявляют охлаждающее действие за счет испарения воды; способствуют процессам грануляции и эпителизации; хорошо высвобождают действующие вещества из основы, обеспечивают глубокое проникновение в ткани, увеличивают продолжительность действия активных компонентов и эффективны в течение 1824 ч [46, 108, 204].

Среди множества гелевых основ особое внимание уделяется природным биополимерам, таким как хитозан, получаемый из панцирей ракообразных. Он поддерживает влажную среду и газообмена в ране, обеспечивает создание кислой среды, способствующей репаративным процессам, проявляет антибактериальное и антиоксидантное действие [21, 35, 162, 166, 184]. Выбор компонентов основывался

на данных отдельных экспериментальных доклинических исследований, где перспективным веществом для лечения ран является таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота), так как по данным отдельных экспериментальных доклинических исследований он обладает антиоксидантным, противовоспалительным, ангиопротекторным, мембраностабилизирующим, осморегулирующим действием. Его местное применение увеличивает прочность раневого рубца на разрыв, понижает уровень малонового диальдегида и гистамина в раневой ткани [9, 30, 119, 151, 176]. Одним из перспективных компонентов является аллантоин - низкомолекулярное гетероциклическое соединение, оказывающее ранозаживляющий эффект посредством стимуляции пролиферации фибробластов и синтеза внеклеточного матрикса, что приводит к формированию малозаметного рубца [160, 183, 200, 210, 218].

Таким образом, актуальным направлением является разработка рационального и эффективного ранозаживляющего средства, содержащего хитозан, таурин и аллантоин в лекарственной форме гель для наружного применения, превосходящего существующие аналоги и отвечающего большинству современных требований к препаратам для лечения ран, что в итоге позволит расширить ассортимент ранозаживляющих лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке России.

Степень разработанности темы исследования. За последнее десятилетие проведено множество исследований посвященных разработке и изучению различных комбинаций местных ранозаживляющих средств [18-20, 60, 80]. Многочисленные данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что включение в современные лекарственные формы биодеградируемых полимеров, новых регенерантов-репарантов, антиоксидантов и их комбинаций является перспективным [34, 108, 162]. К настоящему времени достаточно изучены фармакологические свойства таурина, аллантоина и хитозана, при этом сведения о том что каждый из них способствует ускорению течения раневого процесса получены только лишь в ходе экспериментальных исследований [152, 178, 184, 186, 200, 210, 213, 218]. Однако, в РФ отсутствует фармакопейная статья на хитозан, он не является компонентом лекарственных

препаратов и не используется в качестве основы для местных лекарственных форм. Аллантоин входит в состав некоторых комбинированных лекарственных препаратов для местного применения, таких как: раствор «Йокс» (Айвэкс Фармасьютикалс с.р.о., Чешская Республика), гель «Контрактубекс» (Мерц Фарма ГмбХ и Ко.КГаА, Германия), мазь «Гепатромбин» (Хемофарм А.Д., Сербия). Таурин в настоящее время применяется внутрь в виде таблеток «Дибикор», ООО Пик-Фарма, Россия) при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и сахарном диабете, а так же местно в форме глазных капель (глазные капли «Тауфон», ФГУП Московский эндокринный завод, Россия) при заболеваниях глаз дистрофического характера.

К настоящему времени исследований по разработке комбинированной лекарственной формы - гель, содержащий хитозан с таурином и аллантоином, позволяющей значительно ускорить течение раневого процесса не проводилось. Для решения данной проблемы необходимо определить совместимость входящих в состав геля компонентов, оценить его безопасность, влияние на течение раневого и ожогового процесса.

Цель исследования: разработать гель, содержащий хитозан, таурин и аллантоин, изучить его ранозаживляющие свойства в экспериментальных доклинических исследованиях на лабораторных животных.

Задачи исследования:

1. Определить физико-химическую совместимость высокомолекулярного хитозана, таурина, аллантоина и научно обосновать оптимальный состав ранозаживляющего геля. По критерию максимальной эффективности в сравнительном скрининговом исследовании выбрать оптимальную концентрацию таурина и аллантоина на модели плоскостной полнослойной кожной раны у мышей, на основании реологических, биофармацевтических исследований установить оптимальную концентрацию хитозана в геле.

2. Исследовать острую, субхроническую накожную токсичность и местнораздражающее действие разработанной лекарственной формы у экспериментальных животных.

3. Провести сравнительную оценку эффективности геля хитозана с таурином и аллантоином, геля «Солкосерил» и мази «Левомеколь» при лечении плоскостной полнослойной кожной раны у мышей на основании результатов измерения площади ран и гистологических исследований, а также при лечении линейной раны у крыс на основании результатов ранотензиометрии, гематологических и биохимических исследований.

4. Изучить влияние геля хитозана с таурином и аллантоином на течение ожогового процесса у крыс по результатам определения ранозаживляющего действия, данным гематологических, биохимических, гистологических исследований в сравнении с гелем «Солкосерил».

5. Выявить дополнительные фармакологические свойства геля хитозана с таурином и аллантоином в экспериментах по исследованию капилляропротекторного и противовоспалительного действия.

Научная новизна исследования. Впервые на основании фармакологических, реологических, биофармацевтических исследований разработан оптимальный состав геля хитозана с таурином и аллантоином (Патент РФ № 2611400 «Ранозаживляющий гель для наружного применения», опубл. 21.02.17). Гель отличается тем, что содержит 4% таурина, 1% хитозана, 0,5% аллантоина, 0,5% уксусной кислоты и воду очищенную.

Впервые было установлено, что гель хитозана с таурином и аллантоином является малотоксичным (IV класс токсичности), способствует повышению прочности рубца на разрыв в 1,5 раза относительно контроля, превосходя гель «Солкосерил» на 8 сутки на 31,2%, обеспечивая уменьшение неспецифических признаков воспаления и интоксикации. Он значительно превосходит по эффективности мазь «Левомеколь» и гель «Солкосерил», способствует уменьшению площади раны на 9 сутки на 40,24% и 25,38% соответственно. Гель обладает противоожоговым действием, способствует полному заживлению ожоговых ран на 5 суток раньше при сравнении с контрольной группой, превосходит гель «Солкосерил» по эффективности на 28,5% по критерию периода полузаживления. Применение геля хитозана с таурином и аллантоином

обеспечивает достоверное уменьшение проницаемости капилляров в тесте выхода трипанового синего не менее чем на 40,0% относительно контрольной группы. Предварительное нанесение геля ХТА приводит к достоверному уменьшению отека конечности, вызванного введением формалина через 180 минут на 16,6%.

В целях проведения ранотензиометрических исследований для оценки ранозаживляющей эффективности геля было разработано устройство (Патент РФ № 163084 «Механический ранотензиометр», опубл. 10.07.16). Для изучения противоожогового действия геля было разработано устройство (Заявка на выдачу патента РФ № 2016147428 «Устройство для моделирования экспериментальных термических ожоговых ран различных степеней», заявл. 02.12.2016.).

Теоретическая и практическая значимость работы. Впервые в ходе технологических исследований выявлено отсутствие физико-химической несовместимости компонентов и подобран оптимальный состав геля, содержащего хитозан, таурин и аллантоин, что имеет собственную теоретическую значимость и может впоследствии быть использовано практически при разработке сходных гидрофильных лекарственных форм.

С фармакологической точки зрения, теоретическая значимость работы состоит в том, что нами подтверждены ранозаживляющие, противовоспалительные и капиляропротекторные свойства каждого из компонентов разработанного геля в отдельности - высокомолекулярного хитозана, таурина и аллантоина. При этом на модели плоскостной полнослойной раны, модели отека лапы крыс и модели выхода трипанового синего в место воспаления впервые выявлено, что совместное применение всех указанных компонентов в составе геля значительно более эффективно, чем использование каждого из них по отдельности, что позволяет придти к заключению о наличии аддитивного эффекта комбинации веществ в составе лекарственной формы гель.

Практическая значимость работы заключается в том, что гель хитозана с таурином и аллантоином проявляет выраженные ранозаживляющие свойства и значительно сокращает сроки заживления ран, превосходит по эффективности мазь «Левомеколь» и гель «Солкосерил» по критерию периода полузаживления

раны, оказывает сходный по степени выраженности с гелем «Троксевазин» капилляропротекторный эффект и несколько менее выраженный противовоспалительный эффект по сравнению с гелем «Вольтарен эмульгель».

Проведенные исследования открывают перспективу для дальнейших клинических исследований с целью внедрения геля хитозана с таурином и аллантоином на фармацевтическое производство.

Методология и методы диссертационного исследования. При проведении экспериментальных исследований соблюдали методические рекомендации Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств, части первой (А.Н. Миронова, 2012) [112]. Исследования проведено на базе фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет» на белых беспородных конвенциональных половозрелых мышах, крысах, морских свинках обоего пола. Методологический подход был основан на выполнении комплекса теоретических, фармакологических, токсикологических, гистологических, статистических, физико-химических, биофармацевтических, реологических методов, что обеспечило разработку оптимального, безопасного и эффективного ранозаживляющего средства в лекарственной форме гель.

Дизайн исследования составлен с соблюдением норм и правил этических принципов экспериментов над животными с учетом требований Европейской конвенции о защите позвоночных животных [180], используемых для экспериментов или в иных научных целях, и в полной мере отражает структуру диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Компоненты в составе геля, содержащего высокомолекулярный хитозан, таурин и аллантоин являются физико-химически совместимыми.

2. Каждый из компонентов геля - хитозан, таурин и аллантоин - в отдельности обладает ранозаживляющим действием, на модели плоскостной полнослойной раны установлены эффективные ранозаживляющие концентрации таурина - 4,0% и аллантоина - 0,5%. На основании реологических и биофармацевтических

исследований в лекарственной форме гель установлено оптимальное содержание хитозана - 1,0%.

3. Гель хитозана с таурином и аллантоином является низкотоксичным (IV класс токсичности).

4. Гель хитозана с таурином и аллантоином эффективен при лечении плоскостной полнослойной раны у мышей и линейной раны у крыс, превосходя по эффективности мазь «Левомеколь» не менее чем на 40% и гель «Солкосерил» на 25%.

5. Гель хитозана с таурином и аллантоином эффективен при лечении термического ожога кожи у крыс, способствуя полному заживлению на 5 суток раньше по сравнению с контролем.

6. Гель хитозана с таурином и аллантоином при местном применении проявляет противовоспалительные и капилляропротекторные свойства средней степени выраженности.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность полученных результатов базируется на использовании современных методов, приборов и устройств для проведения технологических, физико-химических, биохимических, гематологических и гистологических исследований, достаточном объеме проведенных экспериментов, репрезентативности выборки (381 особь лабораторных животных, не менее чем по 6 особей в группе) и статистической обработке полученной информации с использованием параметрических критериев ^-критерий Стъюдента) и непараметрических критериев (критерий Вилкоксона и U критерий Манна-Уитни).

Апробация результатов. Основные положения диссертации представлены на региональных, всероссийских и международных научных конференциях, ежегодных научных сессиях ФГБОУ ВО «Воронежского государственного университета» с 2014 г. по 2017 г.; «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье», г. Санкт-Петербург, 2016; «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», Киров, 2016; «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», Воронеж, 2016; «Инновационные технологии на базе фундаментальных

научных разработок - прорыв в будущее», Воронеж, 2014; «Всероссийская Бурденковская научная конференция», Воронеж, 2014; «Инновационные разработки молодых ученых Воронежской области на службу региона», Воронеж, 2015. «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине», Москва, 2017. Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании фармацевтического факультета ФГБОУ ВО ВГУ (протокол № 1503-08а от 22.03.2017).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 14 печатных работах и содержат полный объем информации по теме диссертации, в том числе 4 статьи в изданиях рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ. По результатам исследования получен 1 патент РФ на изобретение, 1 патент РФ на полезную модель (Приложение 1).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературных данных по теме диссертации, под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования. Автором лично проведены все исследования по разработке лекарственной формы, все экспериментальные исследования на 381 лабораторном животном с последующей статистической обработкой полученных данных и анализом результатов исследования. Морфологические, биохимических, гематологические исследований проведены при непосредственном личном участии автора. Автором лично подготовлены для публикации все основные печатные работы, включая патенты, написана рукопись диссертации и автореферата. Вклад автора является основным и заключается в участии на всех этапах исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 172 страницах текста компьютерной верстки, проиллюстрирована 23 таблицами, 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), результатов собственных исследований (главы 35), заключения, выводов и списка литературы включающего 219 источников литературы, из них 141 отечественных и 78 зарубежных. В работе имеется 4 приложения на 12 страницах.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к применению наружных лекарственных форм

для фармакотерапии раневого процесса

В России ежегодно получают раны и ушибы более 12 млн. человек. Не смотря на то, что в настоящее время имеется большое количество препаратов для лечения ран, поиск и создание средств отвечающих современным требованиям лечения ран в соответствии с фазами течения раневого процесса является актуальным [1, 12, 13].

Затруднительна объективная оценка эффективности ранозаживляющих средств, в связи с тем, что в настоящее время отсутствуют стандарты и протоколы лечения ран, что затрудняет поиск лекарственных препаратов оказывающих ранозаживляющее действие. Для местного лечения ран используют различные лекарственные вещества в составе мазей, гелей, линиментов, паст, аэрозолей, плёночных и раневых покрытий, растворов, присыпок, которые препятствуют микробной контаминации раны, направлено влияют на очищение раны, регенерацию, эпителизацию, рассасывание рубцовой ткани. При этом предпочтение в настоящее время отдается мягким лекарственным формам на гидрофильной основе [72, 109, 110].

Раневой процесс представляет собой каскад биологических процессов, развивающихся в ответ на повреждение, направленный на регенерацию тканей и полное их заживление [150, 162, 166]. Выделяют три фазы течения раневого процесса:

I фаза - воспаления, подразделяется на этап сосудистых изменений и этап очищения раны от некротических тканей;

II фаза - регенерации, образования и созревание грануляционной ткани;

III фаза - эпителизации и рубцевания. При этом наиболее обоснованным является патогенетический подход к выбору ранозаживляющего средства в зависимости от фазы течения раневого процесса [109].

При этом основными локальными факторами, которые отягощают течение раневого процесса являются: нарушения микроциркуляции, нарушение иннервации, повторная травма, постоянное натяжение кожных краев, наличие в ране инородного тела, инфекция, малигнизация хронической раны, гипотермия. А также системные факторы: пожилой возраст, иммунодефицитные состояния, онкологические заболевания, полинейропатия, нарушения свертываемости крови, синтеза коллагена, углеводного обмена, авитаминоз, дефицит микроэлементов. Действие данных факторов может приводить к хроническому течению раневого процесса [100]. Кроме того неблагоприятное влияние на течение раневого процесса оказывает прием глюкокортикостероидов, нарушает неоангиогенез и фиброплазию, замедляет эпителизацию и контракцию раны, так же прием нестероидных противовоспалительных средств и антикоагулянтов замедляет процесс заживление и понижает прочность раневого рубца [1].

В зависимости от условий возникновения раны подразделяются на хирургические и случайные, по степени инфицирования - на чистые, чистые контаминированные, контаминированные, инфицированные [1]. Однако, раны любого происхождения заживают по единым биологическим законам, что обуславливает сходные принципы их патогенетического лечения [109, 125].

Тем не менее выбор лекарственных средств в зависимости от фазы раневого процесса, осложняется большим ассортиментом лекарственных препаратов обладающих разнонаправленным действием на раневой процесс, к тому же далеко не все они отвечают современным требованиям для местного лечения ран [30]. В настоящее время к местным препаратам для лечения ран применяют следующие требования (таблица 1.1)

Одним из перспективных направлений в разработке ранозаживляющих средств является создание многокомпонентных лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья раневого процесса - обладающих антибактериальным, некролитическим, противовоспалительным,

обезболивающим, осмотическим действием, предотвращающих вторичное инфицирование, обеспечивающих влажную среду, рост и защиту грануляционной

ткани, стимулирующих пролиферацию и формирование эпителия, проявляя таким образом явление синергизма действующих веществ и основы [109, 219].

Таблица 1.1 - Требования предъявляемые к местным современным • ранозаживляющим средствам в зависимости от фаз течения раневого процесса.

Общие требования [1, 8, 100, 104, 118, 132] I фаза [100, 109] II, III фаза [1, 58]

Гипоаллергенность и низкая токсичность + +

Отсутствие резорбтивного действия + +

Репаративная активность + +

Противовоспалительная активность + +

Антибактериальная активность + +

Антиоксидантная активность + +

Обезболивающий эффект + +

Охлаждающий эффект +

Некролитическое действие +

Поддержание влажной среды в ране + +

Стимуляция роста и защиты грануляций +

Сорбция раневого экссудата, осмотическое +

действие

Предотвращение вторичного инфицирования + +

Условия для газообмена в ране + +

Улучшение регионарного кровотока +

Стимуляция эпителизации без косметических дефектов +

Удобство в применении для пациента и + +

медицинского персонала

Длительность хранения + +

П Примечание: + - наличие эффекта является обязательным или важным требованием.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что широко используемые мягкие лекарственные формы применяемые для лечения ран на липофильной основе, в настоящее время считаются малоэффективными, так как они не обладают осмотической активностью, нарушают отток экссудата, создают парниковый эффект в ране, действующие вещества входящие в состав их липофильной основы слабо диффундируют в ткани раны. В основном такие препараты эффективны только при лечении чистых ран в фазу регенерации [109]. Устраняю эти недостатки местные лекарственные формы, в которых действующие вещества растворены в гидрофильной основе [46]. В данном случае одним из возможных

подходов является разработка гелей, так как они не нарушают жидкостный баланс, газообмен в ране, способны уменьшать вязкость при механическом воздействии (тиксотропность), легко наносятся, равномерно распределяются по поверхности кожи, хорошо высвобождают действующие вещества из основы и обеспечивают глубокое проникновение в ткани, увеличивают продолжительность действия активных компонентов и эффективны в течение 18-24 ч, способны связывать экссудат, предотвращают обратную миграцию микроорганизмов в рану, проявляют охлаждающее действие за счет испарения воды, а также способствуют процессам грануляции и эпителизации, обладают микробиологической, химической устойчивостью. По сравнению с мазями на липофильной основе гели имеют рН от 4,0 до 6,0, близкий к рН кожи, что способствует подавлению роста бактерий и усилению роста фибробластов [187, 204]. В состав гелей возможно включение практически любых гидрофильных и гидрофобных лекарственных веществ [108]. Кроме того, по сравнению с повязками, они атравматичны, что крайне важно в плане отсутствия отрицательного психо-эмоционального воздействия на больного [82, 104]. Гели в настоящее время широко применяют для оказания первой помощи при ранениях, при этом для обеспечения полноценной регенерации, их нанесение должно осуществляться в соответствии с фазами раневого процесса [1, 100, 109, 110].

Более 30 лет назад на смену мазям на липофильной основе пришли гидрофильные мази на основе полиэтиленгликолей (ПЭГ), которые имеют ряд преимуществ: основа является физиологически индифферентной, хорошо высвобождает действующие компоненты, смешивается с раневым экссудатом, осмотический эффект наблюдается в течение 18-20 ч, обладает дегидратирующим действием, проявляет солюбилизируюее действие, что способствует проникновению лекарственных веществ в глубину тканей, кроме того возможно применение таких мазей на всех фазах течения раневого процесса [25, 109].

Лечение гнойных ран число которые в настоящее время составляет 35-40% от общего количества хирургических пациентов является актуальным, поэтому необходимо проводить первичную хирургическую обработку ран с последующим

использованием антисептических растворов [1, 12, 46, 100, 101, 110, 130, 217]. Наиболее широко используемыми, малотоксичными, универсальными антисептическими средствами являются «Хлоргексидин» (ООО БиоФармКомбинат, Россия), бензилдиметил [З-(миристоиламино) пропил]аммоний хлорид моногидрат (например, препарат «Мирамистин» (ООО Инфамед, Россия)), повидон-йод+калия йодид (например, препарат «Йодопирон» (ООО ЮжФарм, Россия)), однако синтетические средства не всегда способны оказать воздействие на раневую микрофлору [41, 109].

Важнейшими принципами местной фармакотерапии раневого процесса в I фазе являются обеспечение антибактериального и противовоспалительного действия, поддержание влажной среды в ране, ускорение репаративных процессов. Вместе с тем имеющиеся на рынке ранозаживляющие средства обладают рядом преимуществ и недостатков, например мазь «Банеоцин» (Сандоз ГмбХ, Австрия), содержит неомицин и бацитрацин, применяется для профилактики и лечения инфекции в послеоперационном периоде, одной из особенностей данной мази является отсутствие абсорбции действующих веществ и при этом создание высоких концентраций в коже, при этом средство не оказывает обезболивающего и некролитического действия [100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федосов, Павел Александрович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю.К. Абаев. -Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. - 427 с.

2. Азарин, К.В. Эколого-генетическая оценка защитного эффекта аллантоина и мочевой кислоты в условиях окислительного стресса: автореф. дис. ... канд. биол. наук / К.В. Азарин. - Ростов-на-Дону, 2009. - 23 с.

3. Аллантоин и урат как супрессоры генотоксического эффекта ультрафиолетового излучения длиной волны 300-400 нм / М.А. Сазыкина [и др.] // Экологическая генетика. - 2009. - Т. 7. - № 2. - С. 44-46.

4. Аметов, А.С. Таурин в лечении сахарного диабета / А.С. Аметов, Т.Н. Солуянова // Медицинский совет. - 2011. - № 1-2. - С. 54-58.

5. Анализ некоторых физиологических и этологических характеристик бесшёрстных крыс как новая модель биомедицинских исследований / Д.А. Беляев [и др.] // Биомедицина. - 2012. - Т. 1. - № 1. - С. 29-36.

6. Антибактериальная активность хитозана и его производных / С.Н. Куликов [и др.] // Труды БГУ. - 2009. - Т. 4. - № 1. - С. 95-100.

7. Антибактериальная активность хитозана практика и теория / С.Н. Куликов [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. - Москва, 2008. - С. 184-187.

8. Антиоксидантная активность пиримидиновых производных / В.В. Бесчастнов [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 3. - С. 21-26.

9. Аюшин, Н.Б. Таурин: фармацевтические свойства и перспективы получения из морских организмов / Н.Б. Аюшин // Известия ТИНРО. - 2001. - Т. 129. - С. 129145.

10. Батраков, А.Я. Меры профилактики болезней вымени у коров / А.Я. Батраков, С.В. Васильева, С.В. Винникова // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. - 2014. - Т. 26. - № 2. - С. 80-85.

11. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская //

Химико-фармармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 3. - С. 32-34.

12. Блатун, Л.А. Местное медикаментозное лечение ран / Л.А. Блатун // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2011. - № 4. - С. 51-59.

13. Бледнов, А.В. Перспективные направления в разработке новых перевязочных средств / А.В. Бледнов // Новости хирургии. - 2006. - Т. 14. - № 1. - С. 9-19.

14. Бузлама, А.В. Экспериментальное изучение фармакологических свойств солей гуминовых кислот: дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Бузлама. - Москва, 2015. - 410 с.

15. Видаль: справочник лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal.ru/.

16. Влияние антимикробного пептида бактенецина 5 и его укороченных фрагментов на пролиферацию фибробластов кожи человека и на процесс заживления ран у экспериментальных животных / Е.В. Ямщикова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3. - С. 1-9.

17. Влияние имплантируемых коллаген-хитозановых и желатин-хитозановых губок на состояние организма крысы: экспериментальное исследование / Б.А. Парамонов [и др.] // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2012. -Т. 19. - № 3. - С. 77-81.

18. Влияние компонентов сыворотки крови в составе средства для наружного применения на репаративные остео-, керато- и дермогенез в эксперименте / О.Л. Гребнева [и др.] // Гений Ортопедии. - 2010. - № 3. - С. 135-140.

19. Влияния мази минерала бишофит на прочность рубца инфицированных и неинфицированных ран кожи / А.А. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 4. - С. 43-45.

20. Володина, Т.А. Возможности использования фитокомпозиций и лекарственных препаратов дженериков для разработки наружных мягких лекарственных форм репаративного действия / Т.А. Володина, Ю.Ю. Жидкова, А.В. Майорова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11-1. - С. 198-201.

21. Володько, А.В. Полиэлектролитные комплексы хитозан-каррагинан: дис. ... канд. хим. наук / А.В. Володько. - Владивосток, 2014. - 137 с.

22. Гальбрайх, Л.С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С.

Гальбрайх // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7. - № 1. - С. 5156.

23. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - Москва: Медицина, 1974. -131 с.

24. Генералов, А.А. Изучение внутриклеточного транспорта хитозана с помощью фотоактивируемого красителя на основе родамина: автореф. дис. ... канд. биол. наук / А.А. Генералов. - Москва, 2015. - 19 с.

25. Голуб, А.В. Местная антибактериальная терапия хирургических инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях: слагаемые успеха / А.В. Голуб, В.В. Привольнев // Раны и раневые инфекции. Журнал имени проф. Б.М. Костючёнка. - 2014. - Т. 1. - № 1. - С. 33-37.

26. ГОСТ 29188.2-91. Изделия косметические. Метод определения водородного показателя, рН. - Введ. 1998-01-01. - Москва: Изд-во стандартов, 1992. - 4 с.

27. ГОСТ 32642-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном/многократном накожном поступлении. 28/21-дневный тест. - Введ. 2015-06-01. - Москва: Стандартинформ, 2015. - 6 с.

28. ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. - Введ. 2010-03-01. - Москва: Стандартинформ, 2010. - 12 с.

29. Государственная Фармакопея Российской Федерации [Электронный ресурс]: В 3 т. - 13-е изд. - URL: http://www.femb.ru/feml (дата обращения: 04.03.2017).

30. Грищук, О.Л. Фармакологическое обоснование эффективной концентрации таурина на модели острого термического воспаления у животных / О.Л. Грищук, И.И. Бердей, Л.В. Соколова // Фармацевтический журнал. - 2013. - № 1. - С. 167170.

31. Гуськов, Е.П. Генетика окислительного стресса / Е.П. Гуськов. - Ростов-на-Дону: СКНЦ ВЩ ЮФУ, 2009. - 156 с.

32. Давыденков, В.В. Механизмы действия и история применения в гомеопатии лекарственных растений, обладающих противовоспалительным и

ранозаживляющим свойствами на примере препарата Traumeel ad us. Vet / В.В. Давыденков // Ветеринарная патология. - 2003. - № 4. - С. 14-24.

33. Действие таурина против геморрагии, вызванной металлопротеиназой яда гюрзы (Macrovipera lebetina obtusa) / А.В. Восканян [и др.] // Биологический журнал Армении. - 2012. - Т. 64. - № 1. - С. 37-41.

34. Демьяненко, И.А. Морфологическая характеристика репаративных процессов в коже при действии митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 : автореф. дис. ... канд. биол. наук / И.А. Демьяненко. - Москва, 2012. - 22 с.

35. Довгилева, О.М. Морфофункциональные аспекты посттравматической регенерации кожи в условиях воздействия хитозаном : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.М. Довгилева. - Купавна, 2007. - 19 с.

36. Доклинические исследования лекарственных веществ : учебное пособие / А. В. Бузлама [и др.]; под ред. А. А. Свистунова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. -384 с.

37. Достовалова, А.И. Лечение больных с ожогами лица II-III A степени гелем хитозана: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.И. Достовалова. - Новосибирск, 2004. - 17 с.

38. Евтифеева, О.А. Аллантоин: аналитический обзор и перспективы фармацевтического применения / О.А. Евтифеева, К.И. Проскурина, И.В. Плешакова // Функциональные пищевые продукты - диетические добавки - как действенное средство разноплановой профилактики заболеваний. - Харьков, 2013. - С. 87-89.

39. Елизарова, О.Н. Пособие по токсикологии для лаборантов / О.Н. Елизарова, Л.В. Жидкова, Т.А. Кочеткова. - Москва: Медицина, 1974. - 168 с.

40. Жидкова, Ю.Ю. Разработка состава и фармакотехнологические исследования композитных гелей для профилактики гипертрофических и келоидных рубцов: автореф. дис. ... канд. фармац. наук. / Ю.Ю. Жидкова. - Пятигорск, 2014. - 24 с.

41. Зиновьев, Е.В. Основные направления совершенствования местной медикаментозной терапии ран и ожогов / Е.В. Зиновьев, В.И. Легеза // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2. - № 2. -

С. 66-72.

42. Зорин, В.Ю. Применение препарата ЙОКС для лечения больных с заболеваниями верхних дыхательных путей / В.Ю. Зорин, Л.В. Щербакова // Вестник оториноларингологии. - 2000. - № 6. - С. 58-59.

43. Зубарева, А.А. Разработка систем доставки биологически активных веществ на основе наночастиц хитозана и его производных: автореф. дис. ... канд. хим. наук / А.А. Зубарева. - Москва, 2013. - 24 с.

44. Зупанец, И.А. Клиническая лабораторная диагностика: методы исследования / И.А. Зупанец. - Харьков: Золотые страницы, 2005. - 200 с.

45. Изучение капилляроукрепляющего действия геля с экстрактом лабазника вязолистного / И.В. Жилина [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 12/2. - № 22(93). - С. 29-31.

46. Изучение ранозаживляющего действия твердых лекарственных форм иммунобиологических препаратов для местного применения / К.А. Лукманова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т. 67. - № 3. -С. 73-75.

47. Изучение ранозаживляющей активности новой многокомпонентной мази / Е.А. Грабарская [и др.] // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. - 2015. - № 3. - С. 48-50.

48. Инструментальные методы определения степени деацетилирования хитина / Ю.А. Кучина [и др.] // Вестник Мурманского государственного технического университета. - 2012. - Т. 15. - № 1. - С. 107-113.

49. Исследование адъювантных свойств сукцината хитозана / Д.П. Кузнецов [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. - Москва, 2006. - С. 217-219.

50. Казаишвили, Ю.Г. Исследование противоспалительной активности новых производных тиадиазола при формалиновом отеке лапы у крыс [Электронный ресурс] / Ю.Г. Казаишвили, Н.С. Попов. - Режим доступа: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=9598.

51. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А.

Кишкун. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 798 с.

52. Клиническая биохимия / А.Я. Цыганенко [и др.]. - Москва: Триада-Х, 2002. -504 с.

53. Клиническая лабораторная аналитика: в 5 т. / редкол.: В. В. Меньшиков (гл. ред.) [и др.]. - Москва: Агат-Мед, 2002. - 807 с.

54. Ковалевский, А.А. Профилактика и лечение гипертрофических и келоидных рубцов при ожогах: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.А. Ковалевский. - Омск, 2005. - 15 с.

55. Коваленко, С.М. Термогравиметрические исследование нового лекарственного средства для лечения диабетических язв / С.М. Коваленко // Украинский журнал клинической и лабораторной медицины. - 2013. - Т. 8. - № 2. - С. 59-62.

56. Коваленко, С.Н. Разработка состава геля с тиоктовой кислотой и аллантоином для лечения диабетических язв / С.Н. Коваленко, И.И. Баранова // Хабаршысы «Весник». - 2014. - № 1. - С. 81-86.

57. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. - Минск: Беларусь, 1982. - 360 с.

58. Комплексное лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей у детей с применением гидрогеля «АППОЛО» / А.А. Гумеров [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 1. - № 1. - С. 54-55.

59. Кран, А.С. Изучение биологического действия геля для лечения ран во II фазе раневого процесса / А.С. Кран, И.А. Зупанец, А.Г. Башура // Проблемы экологической и медицинской генетики и клинической иммунологии. - 2012. -№ 5. - С. 450-457.

60. Кузнецова, М.И. Применение комплексных препаратов железа для лечения раневого процесса / М.И. Кузнецова // Аграрный вестник Урала. - 2010. - № 11-2 (77). - С. 29-30.

61. Куликов, С.Н. Активация лизостафина как способ оценки антибактериального потенциала хитозана / С.Н. Куликов, Р.З. Хайруллин // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. - Т. 16. - № 7. - С. 155-157.

62. Куликов, С.Н. Антибактериальная активность хитозана в отношении

энтеробактерий и стафилококков, выделенных у пациентов с дисбактериозом кишечника / С.Н. Куликов, Ю.А. Тюрин, Р.З. Хайруллин // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91. - № 5. - С. 656-660.

63. Куликов, С.Н. Исследование бактерицидных свойств хитозанов / С.Н. Куликов // Рыбпром: технологии и оборудование для переработки водных биоресурсов. -2010. - № 2. - С. 36-41.

64. Лифшиц, В.М. Биохимические анализы в клинике: справочник / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2001. - 303 с.

65. Ломтева, С.В. Изучение роли аллантоина в процессе репродукции человека: автореф. дисс. канд. биол. наук / С.В. Ломтева. - Ставрополь, 2010. - 19 с.

66. Любина, А.Я. Клинические лабораторные исследования / А.Я. Любина, Л.П. Ильичева, Т.В. Катасонова. - Москва: Медицина, 1984. - 288 с.

67. Мазлоев, А.Б. Фармакологические свойства современных зубных паст. Их влияние на воспалительные процессы в полости рта / А.Б. Мазлоев // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2014. - Т. 16. - № 10. - С. 31-32.

68. Максимов, И.В. Биологическая активность хитина и сферы его применения / И.В. Максимов // Известия Уфимского научного центра РАН. - 2013. - № 2. -С. 38-61.

69. Малахова, М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей / М.Я. Малахова. - Санкт-Петербург: МАПО, 1995. - 33 с.

70. Маржохова, А.Р. Показатели синдрома интоксикации у больных рожей: дис. ... канд. мед. наук / А.Р. Маржохова. - Москва, 2015. - 173 с.

71. Меркулов, С.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики: дис. ... канд. мед. наук / С.А. Меркулов. - Волгоград, 2014. - 179 с.

72. Методические подходы к экспериментальному изучению дерматотропных средств / Н.Ю. Фролова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 5. - С. 56-60.

73. Методы морфологических исследований: метод. пособие / С.М. Сулейманов [и др.]. - 3-е изд., перераб. и доп. - Воронеж: ВГАУ, 2012. - 103 с.

74. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / под ред. И.В. Саноцкого. - Москва: Медицина, 1970. - 344 с.

75. Милош, Т.С. Эффект таурина в корригировании нарушений репродуктивной функции крыс при эндотоксинемии / Т.С. Милош, Н.Е. Максимович // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2009. - Т. 8. - № 3. -С. 1-11.

76. Моделирование ожоговой травмы в эксперименте на лабораторных животных [Электронный ресурс] / А.Л. Адмакин [и др.]. - Режим доступа: http://combustiolog.ru/journal/razdel-7-e-ksperimental-ny-e-issledovaniya.

77. Немцев, С.В. Комплексная технология хитина и хитозана из панциря ракообразных / С.В. Немцев. - Москва: ВНИРО, 2006. - 137 с.

78. Нефёдов, Л.И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / Л.И. Нефёдов. - Гродно: ГОУПП «Гродненская типография», 1999. - 145 с.

79. Области применения хитозана / Г.Г. Няникова [и др.] // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2007. - № 2. - С. 20-26.

80. Оболенский, В.Н. Хроническая рана: обзор современных методов лечения / В.Н. Оболенский // РМЖ. - 2013. - № 5. - С. 282.

81. Об утверждении Правил лабораторной практики: приказ М-ва здравоохранения и социального развития, Рос. Федерации от 23 авг. 2010 г. № 708н [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //rg.ru/2010/10/22/laboratornaya-praktika-dok.html.

82. Оказание первой помощи при ожогах / С.В. Смирнов [и др.] // РМЖ. - 2001. -№ 20. - С. 880.

83. Окопник лекарственный. Symphytum officinale L. (Аналитический обзор) [Электронный ресурс] / Б.М. Зузук [и др.]. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N17/art_30.php.

84. Окопник лекарственный. Symphytum officinale L. (Аналитический обзор)

[Электронный ресурс] / Б.М. Зузук [и др.]. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N18/art_25.php.

85. Окопник лекарственный. Symphytum officinale L. (Аналитический обзор) [Электронный ресурс] / Б.М. Зузук [и др.]. - Режим доступа: http: //www.provisor. com.ua/archive/2004/N 19/art_3 5 .php.

86. Основы гистологии и гистологической техники / под общ. ред. В. Г. Елисеева [и др.]. - 2-е изд., испр. и доп. - Москва: Медицина, 1967. - 268 с.

87. Особенности состояния гемостаза у крыс / В.А. Кашкин [и др.] // Международный вестник ветеринарии. - 2003. - № 4. - С. 88-93.

88. Пат. 114147 Российской Федерации, МПК G 01 B 5/26. Палетка для планиметрических измерений объектов в биологии и медицине / А. В. Бузлама, Ю. Н. Чернов, А. И. Сливкин ; заявитель и патентообладатель ФГОУ ВПО ВГУ. -№ 2010135853/28 : заявл. 26.08.10; опубл. 10.03.12, Бюл. № 7. - 2 с.

89. Пат. 163084 Российской Федерации, МПК A 61 B 17/02. Механический ранотензиометр / В. А. Николаевский [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ВГУ. - № 2015151598/14 : заявл. 01.12.15; опубл. 10.07.16, Бюл. № 19. - 2 с.

90. Пат. 2176910 Российской Федерации, МПК A 61 K 31/00. Антиоксидант / Е. П. Гуськов [и др.] : заявитель и патентообладатель Ростовский государственный университет. - № 2000116873/14; заявл. 26.06.00; опубл. 20.12.01, Бюл. № 35. -6 с.

91. Пат. 2202835 Российской Федерации, МПК G 09 B 23/28. Способ получения моделей биологических мембран / Н. Ш. Кайшева, С. В. Москаленко ; заявитель и патентообладатель Пятигорская государственная фармацевтическая академия. -№ 2001121388/14 : заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03, Бюл. № 11. - 12 с.

92. Пат. 2240776 Российская Федерация, МПК А 61 К 7/16. Зубная паста «пародонтол» - тройное действие / К.М. Чигарина [и др.] : заявитель и патентообладатель ОАО «Косметическое объединение Свобода». -№2003114395/15 ; заявл. 19.05.03 ; опубл. 27.11.04, Бюл. № 33. - 5 с.

93. Пат. 2481115 Российской Федерации, МПК A61K35/48. Средство для

заживления ран «Целльгель», способ его получения и способ лечения ран различной этиологии полученным средством / Ю.Г. Суховей [и др.] : заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью Научно-Производственное Объединение «Тюменькриобанк». - № 2011141622/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.05.2013 // Бюл. № 13.

94. Пат. 2484093 Российской Федерации, МПК С 07 D 473/04. Способ получения аллантоина / В. П. Булгаков [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБУН БПИ ДВО РАН, ФГБУН ТИБОХ ДВО РАН. - № 2012111326/10 : заявл. 23.03.12; опубл. 10.06.13, Бюл. № 16. - 8 с.

95. Перспективы использования уникального биополимера хитозана при местном лечении ран кожи в хирургии / И.В. Ярема [и др.] // Хирург. - 2008. - № 4. - С. 4046.

96. Петрова, Ю.С. Потенциометрическое исследование комплексообразования таурина с ионами металлов / Ю.С. Петрова, Л.К. Неудачина // Журнал неорганической химии. - 2013. - Т. 58. - № 5. - С. 697-701.

97. Плотников, М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск: Издательство Томского университета, 2005. - 228 с.

98. Пономаренко, В.В. Изучение токсических и местно-раздражающих свойств фармакологического комплекса спао (стресс-протектор антиоксидант) для животных / В.В. Пономаренко, А.В. Мифтахутдинов // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. - 2016. - № 4 (138). - С. 161-167.

99. Попов, Н.С. Влияние экстракта пиявки медицинской лиофилизированной на образование волосяного покрова у крыс / Н.С. Попов, Ю.Г. Казаишвили, И.В. Кузнецова // Молодежь и медицинская наука. - Тверь, 2013. - С. 87-88.

100. Привольнев, В.В. Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции / В.В. Привольнев, Е.В. Каракулина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т. 13. - № 3. - С. 214-222.

101. Применение препарата «Бетадин» в лечении инфицированных ран / В.В. Михальский [и др.] // РМЖ. - 2010. - № 29. - С. 1780.

102. Проблема нормы в токсикологии: (Современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / И.М. Трахтенберг [и др.]. - Москва: Медицина, 1991. - 208 с.

103. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. - № 3-4. - С. 2090-2120.

104. Противомикробная активность новых лекарственных средств на основе гидрогелевых полимерных матриц / Ю.Г. Чернецкая [и др.] // Вестник фармации.

- 2009. - № 3 (45). - С. 63-75.

105. Прохоренков, В.И. Перспективы использования хитозана и его продуктов при заболеваниях кожи (обзор литературы) / В.И. Прохоренков, И.Н. Большаков, М.Г. Боргоякова // Сибирское медицинское обозрение. - 2002. - Т. 22. - № 2. -С. 45-58.

106. Разработка и доклиническое изучение инновационных композиций мягкой лекарственной формы на основе диметилдиглицероксисилана при термической травме / А.А. Волков [и др.] // Биомедицина. - 2010. - Т. 1. - № 5. - С. 71-73.

107. Ранозаживляющие свойства низкомолекулярного хитозана / А.С. Шеремет [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. - Москва: ВНИРО, 2006. - С. 262-265.

108. Ранозаживляющий эффект гидрогелей карбополов при аллоксановом диабете у крыс / Е.В. Зиновьев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 2014. - Т. 77. - № 1. - С. 20-25.

109. Раны и раневая инфекция : Руководство для врачей / ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченка. - Москва: Медицина, 1990. - 591 с.

110. Репаративная регенерация тканей кожи крысы под действием излучения лампы полого катода с линейчатым спектром марганца и меди / В.И. Мельникова [и др.] // Цитология. - 2010. - Т. 52. - № 3. - С. 204-210.

111. Роль структуры в биологической активности хитозана / С.Н. Куликов [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2007. - № 6. - С. 11-16.

112. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных

средств : В 2 ч. / под ред. А. Н. Миронова. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

113. СанПиН 2.2.1.3218-14. Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) : утв. гл. гос. санитар. Врачом Рос. Федерации 29.08.2014: Введ. 31.10.2014. - Москва: Роспотребнадзор, 2014. - 7 с.

114. Сепетлиев, Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях / Д.А. Сепетлиев. - Москва: Медицина, 1968. - 420 с.

115. Серикбаева, А.С. Эффект прайминга семян пшеницы на содержание аллантоина [Электронный ресурс] / А.С. Серикбаева, Ш.Е. Есимкулова. - Режим доступа: http://www.scienceforum.ru/2014/563/5822.

116. Серосодержащие аминокислоты в диагностике, целенаправленном поддержании и формировании здоровья / В.К. Чокинэ [и др.] // Известия Академии Наук Молдовы. Науки о жизни. - 2011. - Т. 3. - № 315. - С. 15-35.

117. Скальский, С.В. Регуляция верапамилом образования кожного рубца у пострадавших после термической травмы / С.В. Скальский, В.А. Охлопков, А.А. Ковалевский // Омский научный вестник. - 2012. - № 2 (114). - С. 67-71.

118. Смирнов, С.В. Применение отечественного универсального пенополиуретанового покрытия «Локус» для лечения ран, ожогов и язв / С.В. Смирнов, М.В. Шахламов, М.А. Литинский // Пластическая хирургия и косметология. - 2013. - № 1. - С. 117-124.

119. Современные представления о роли таурина в деятельности центральной нервной системы / Л.М. Макарова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - № 5. - С. 38-44.

120. Тарасевич, Б.Н. ИК-спектры основных классов органических соединений: справочные материалы / Б.Н. Тарасевич. - Москва, 2012. - 55 с.

121. Татаренко, О.В. Синтез и подтверждение структуры аллантоина / О.В. Татаренко, В.П. Тугульдурова // Перспективы развития фундаментальных наук. -Томск, 2014. - С. 506-508.

122. Таурин в норме и патологии: результаты экспериментальных и эпидемиологических исследований / Я. Ямори [и др.] // Российский

кардиологический журнал. - 2010. - № 6. - С. 64-75.

123. Фармакологическая коррекция ульцерогенного действия НПВС / Д.Б. Холодов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. -Т. 77. - № 7. - С. 20-22.

124. Фармакологические исследования и технология фитогелей для коррекции последствий сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2009. - № 2. - С. 171-173.

125. Федоров, В.Д. Учение о ране: от А. В. Вишневского до наших дней / В.Д. Федоров, А.М. Светухин, С.П. Глянцев // Хирургия. - 2004. - № 8. - С. 56-61.

126. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных: справочник / Т.В. Абрашова [и др.]. - Санкт-Петербург: Лема, 2013. - 116 с.

127. Фисталь, Н.Н. К вопросу о профилактике и лечении рубцов разной этиологии / Н.Н. Фисталь // Хирургия Украины. - 2013. - № 3. - С. 117-122.

128. Фролова, М.А. Промышленные технологии производства биологически активных веществ из сырья природного происхождения: автореф. дис. ... д-ра. биол. наук / М.А. Фролова. - Щёлково, 2012. - 50 с.

129. Хайруллин, Р.З. Антибактериальная и антимикотическая активность водорастворимых низкомолекулярных и олигомерных форм хитозана: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Р.З. Хайруллин. - Казань, 2013. - 24 с.

130. Хирургическая инфекция: учебник для слушателей-хирургов Украинской военно-медицинской академии, врачей-интернов, практикующих хирургов / ред. Я.Л. Заруцкого. - Киев: Феникс, 2009. - 296 с.

131. Хитозан: структура и свойства. Использование в медицине / Ю.А. Петрович [и др.] // Стоматология. - 2008. - Т. 87. - № 4. - С. 72-77.

132. Хитозан / под ред. К. Г. Скрябина [и др.]. - Москва: Центр «Биоинженерия» РАН, 2013. - 591 с.

133. Хитозан и неспецифическая резистентность организма / Э.И. Хасина [и др.] // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2005. - № 1. -

С. 62-71.

134. Чистяков, В.А. Биохимические механизмы неспецифической защиты от окислительного стресса: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. / В.А. Чистяков. -Ростов-на-Дону, 2011. - 44 с.

135. Шейбак, В.М. Биосинтез и обмен таурина / В.М. Шейбак, Л.Н. Шейбак // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2005. -№ 1(9). - С. 9-12.

136. Шестопалов, А.В. Содержание аллантоина в плаценте и его роль в регуляции апоптоза / А.В. Шестопалов, А. Саллум, И.О. Крыжановская // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки: Приложение. - 2004. - № 3. - С. 69-73.

137. Ших, Е.В. Экспериментальное обоснование возможности регуляции активности Р450 3А4 таурином с целью оптимизации фармакотерапии антибиотиками-макролидами / Е.В. Ших, А.А. Махова // Биомедицина. - 2013. -Т. 1. - № 4. - С. 169-173.

138. Шкурат, Т.П. Забытая молекула, или новый витамин G / Т.П. Шкурат // Научная мысль Кавказа. - 2010. - Т. 3. - С. 25-28.

139. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии / Г. Шрамм. -Москва: КолосС, 2003. - 312 с.

140. Экспериментальная фармакология - принципы, модели, анализ / А.В. Бузлама [и др.]. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета, 2013. - 363 с.

141. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н. Тица. -Москва: Лабинформ, 1997. - 942 с.

142. A molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of taurine-conjugated 5-aminosalicylic acid in inflamed colon / H. Kim [et al.] // Molecular pharmacology. -2006. - Vol. 69. - № 4. - P. 1405-1412.

143. A monitoring of allantoin, uric acid, and malondialdehyde levels in plasma and erythrocytes after ten minutes of running activity / R. Kand'ar [et al.] // Physiological Research. - 2014. - Vol. 63. - № 6. - P. 753-762.

144. Alginate and chitosan polyion complex hybrid fibers for scaffolds in ligament and tendon tissue engineering / T. Majima [et al.] // Journal of Orthopaedic Science. - 2005.

- Vol. 10. - № 3. - P. 302-307.

145. Alishahi, A. Applications of chitosan in the seafood industry and aquaculture / A. Alishahi, M. Aider // Food and Bioprocess Technology. - 2012. - Vol. 5. - № 3. -P. 817-830.

146. Allantoin- and Pyrrolizidine Alkaloids-Free Wound Healing Compositions from Symphytum asperum / V. Barbakadze [et al.] // Bulletin of the gerogian national academy of sciences. - 2009. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-6.

147. Allantoin: a safe and effective skin protectant [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.akema.it/.

148. Allantoin and urate as suppressors of the genotoxic effect of 300-400 nm ultraviolet radiation / M.A. Sazykina [et al.] // Russian Journal of Genetics: Applied Research. - 2011. - Vol. 1. - № 2. - P. 119-120.

149. Allantoin as a free-radical scavenger / E.P. Guskov [et al.] // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2002. - Vol. 383. - № 3. - P. 105-107.

150. An investigation on burn wound healing in rats with chitosan gel formulation containing epidermal growth factor / C. Alemdaroglu [et al.] // Burns. - 2006. - Vol. 32.

- № 3. - P. 319-327.

151. An investigation on skin wound healing in mice with a taurine-chitosan gel formulation / Z. Degim [et al.] // Amino acids. - 2002. - Vol. 22. - № 2. - P. 187-198.

152. Analgesis and wound healing effect of chitosan and carboxymethyl chitosan on scalded rats / S. Huang [et al.] // Journal of Ocean University of China. - 2014. -Vol. 13. - № 5. - P. 837-841.

153. Anti-inflammatory effect of chitosan oligosaccharides in RAW 264.7 cells / E.-J. Yang [et al.] // Open Life Sciences. - 2010. - Vol. 5. - № 1. - P. 95-102.

154. Anti-inflammatory effects of taurine derivatives (taurine chloramine, taurine bromamine, and taurolidine) are mediated by different mechanisms. / J. Marcinkiewicz [et al.] // Advances in experimental medicine and biology. - 2006. - Vol. 583. - P. 481492.

155. Anticancer and anti-inflammatory properties of chitin and chitosan oligosaccharides / K. Azuma [et al.] // Journal of Functional Biomaterials. - 2015. -Vol. 6. - № 1. - P. 33-49.

156. Anticholesterolemic and antiatherogenic effects of taurine supplementation is model dependent / K.E. Eilertsen [et al.] // Lipoproteins - Role in Health and Diseases / eds. S. Frank, G. Kostner. - Rijeka (Croatia), 2012. - P. 269-288.

157. Antimutagenic effects of taurine in a bacterial assay system / S.A. Laidlaw [et al.] // Cancer research. - 1989. - Vol. 49. - № 23. - P. 6600-6604.

158. Application of spectroscopic methods for structural analysis of chitin and chitosan / J. Kumirska [et al.] // Marine Drugs. - 2010. - Vol. 8. - № 5. - P. 1567-1636.

159. Bioactive dietary factors and plant extracts in dermatology / eds. R.R. Watson, S. Zibadi. - New York: Humana Press, 2013. - 538 p.

160. Biological functions of allantoin / A. V. Shestopalov [et al.] // Biology Bulletin. -2006. - Vol. 33. - № 5. - P. 437-440.

161. Bulychev, E.Y. Commercial Synthesis of 2-Aminoethanesulfonic Acid (Taurine) / E.Y. Bulychev, N.Y. Rubanyak // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2013. - Vol. 46. - № 12. - P. 740-741.

162. Chitin, chitosan, and its derivatives for wound healing: old and new materials / K. Azuma [et al.] // Journal of Functional Biomaterials. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - P. 104142.

163. Chitin and chitosan as functional biopolymers for industrial applications / I. Kardas [et al.] // The European Polysaccharide Network of Excellence (EPNOE) / ed. P. Navard. - Vienna, 2012. - P. 329-373.

164. Chitosan-based macromolecular biomaterials for the regeneration of chondroskeletal and nerve tissue / G.D. Guerra [et al.] // International Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2011. - P. 1-9.

165. Chitosan film enriched with an antioxidant agent, taurine, in fenestration defects. / N. Ozmerif [et al.] // Journal of biomedical materials research. - 2000. - Vol. 51. -№ 3. - P. 500-503.

166. Chitosan preparations for wounds and burns: antimicrobial and wound-healing

effects / T. Dai [et al.] // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2011. - Vol. 9. -№ 7. - P. 857-879.

167. Chlorination of taurine by human neutrophils. Evidence for hypochlorous acid generation. / S.J. Weiss [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1982. -Vol. 70. - № 3. - P. 598-607.

168. Degim, I.T. Controlled delivery of peptides and proteins / I.T. Degim, N. Qelebi // Current pharmaceutical design. - 2007. - Vol. 13. - № 1. - P. 99-117.

169. Determination of free amino acids and taurine in Sinonova- culaconstricta with 2, 4-dinitrochlorobenzene precolumn derivatization / W. YueHong [et al.] // International conference on new technology of agricultural engineering. - Zibo, 2011. - P. 10301033.

170. Domb, A.J. Biodegradable Polymers in Clinical Use and Clinical Development / A.J. Domb, N. Kumar, A. Ezra. - Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2011. -752 p.

171. Effect of allantoin on the activity of enzymes providing regulation of the ROS-dependent status of an organism / E.P. GusKov [et al.] // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2001. - Vol. 379. - № 3. - P. 398-401.

172. Effect of intravenous taurine supplementation on plasma, blood cell, and urine taurine concentrations in adults undergoing long-term parenteral nutrition / J.D. Kopple [et al.] // American journal of clinical nutrition. - 1990. - Vol. 52. - № 5. - P. 846-853.

173. Effect of taurine on febrile episodes in acute lymphoblastic leukemia. / M. Islambulchilar [et al.] // Advanced pharmaceutical bulletin. - 2015. - Vol. 5. - № 1. -P. 103-108.

174. Effect of taurine on oxidative stress and apoptosis-related protein expression in trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis / M. Giri§ [et al.] // Clinical & experimental imunology. - 2008. - Vol. 152. - № 1. - P. 102-110.

175. Effect of taurine on platelets and the plasma coagulation system. / M. Miglis [et al.] // Platelets. - 2002. - Vol. 13. - № 1. - P. 5-10.

176. Effect of taurine on wound healing / S. Dinfer [et al.] // Amino Acids. - 1996. -Vol. 10. - № 1. - P. 59-71.

177. Effect of the topical use of the antioxidant taurine on the two basement membrane proteins of regenerating oral gingival epithelium / S.E. Gültekin [et al.] // Journal of periodontology. - 2012. - Vol. 83. - № 1. - P. 127-134.

178. Effects of carboxymethyl-chitosan on wound healing in vivo and in vitro / S. Peng [et al.] // Journal of Ocean University of China. - 2011. - Vol. 10. - № 4. - P. 369-378.

179. Effects of taurine on polymorphonuclear phagocytosis activity in burned patients / M. Farriol [et al.] // Amino acids. - 2002. - Vol. 23. - № 4. - P. 441-445.

180. European convention for the protection of vertebral animals used for experimental and other scientific purpose: Council of Europe 18.03.1986 [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://rm.coe.int/CoERMPublicCommonSearchServices/DisplayDCTMContent7docu mentId=090000168007a67b.

181. European Medicines Agency. The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Committee for Veterinary Medicinal Products. Allantoin [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Maximum_Residue_Limits_-_Report/2009/11/WC500009787.pdf.

182. European Pharmacopoeia. - 7th edition. - Strasbourg: Council of Europe, 2010. -1951 p.

183. Final report of the safety assessment of allantoin and its related complexes / L.C. Becker [et al.] // International Journal of Toxicology. - 2010. - Vol. 29. - № 3. - P. 8497.

184. Francesko, A. Chitin, chitosan and derivatives for wound healing and tissue engineering / A. Francesko, T. Tzanov // Advances in biochemical engineering/biotechnology. - 2011. - P. 1-27.

185. Gavhane, Y.N. Chitosan and its applications: a review of literature / Y.N. Gavhane, A.S. Gurav, A.V. Yadav // International Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 4 (1). - P. 312-331.

186. Immunohistochemistry of EGF receptor and fibronectin / S. Suzuk [et al.] // Gazi medical journal. - 2011. - Vol. 22. - № 1. - P. 6-13.

187. Influence of pH on wound-healing: a new perspective for wound-therapy? / L.A. Schneider [et al.] // Archives of Dermatological Research. - 2007. - Vol. 298. - № 9. -P. 413-420.

188. Insights into the mode of action of chitosan as an antibacterial compound / D. Raafat [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. - 2008. - Vol. 74. - № 12. -P. 3764-3773.

189. Jamalpoor, Z. Chitosan: a breif review on structure and tissue engineering application / Z. Jamalpoor, A. Jafar // Journal of Applied Tissue Engineering. - 2012. -Vol. 1. - № 1. - P. 5-9.

190. Kedjarune-Leggat, U. Chitosan and its modifications: are they possible vehicles for gene therapy / U. Kedjarune-Leggat, P.A. Leggat; ed. X. Yuan. - Rijeka: InTech, 2011. - 439-454 p.

191. Marcinkiewicz, J. Taurine and inflammatory diseases. / J. Marcinkiewicz, E. Kontny // Amino acids. - 2014. - Vol. 46. - № 1. - P. 7-20.

192. Marine nutraceuticals: prospects and perspectives / ed. K. Se-Kwon. - CRC Press, 2013. - 464 p.

193. Millner, R. Chitosan arrests bleeding in major hepatic injuries with clotting dysfunction: An in vivo experimental study in a model of hepatic injury in the presence of moderate systemic heparinisation / R. Millner, A.S. Lockhart, R. Marr // Annals of the Royal College of Surgeons of England. - 2010. - Vol. 92. - № 7. - P. 559-561.

194. Muzzarelli, R.A. Chitosan chemistry: relevance to the biomedical sciences / R.A. Muzzarelli, C. Muzzarelli // Advances in polymer science. - 2005. - Vol. 186. - P. 151209.

195. Oja, S.S. Pharmacology of taurine / S.S. Oja, P. Saransaari // Proceedings of the Western Pharmacology Society. - 2007. - Vol. 50. - P. 8-15.

196. Panda, H. Aloe vera: Handbook on cultivation, research finding, products, formulations, extraction and processing / H. Panda. - New Delh: Asia Pacific Business Press Inc., 2003. - 496 p.

197. Pharmacokinetics of Oral Taurine in Healthy Volunteers / G.S. Mohammadreza [et al.] // Journal of amino acids. - 2010. - Vol. 2010. - № 5. - P. 1-5.

198. Polanuer, B.M. Rapid analysis of taurine in the form of dinitrophenyl derivative by the method of high performance liquid chromatography in biological objects / B.M. Polanuer, S.V. Ivanov, A.F. Sholin // Pharmaceutical chemistry journal. - 1995. -Vol. 29. - № 6. - P. 429-431.

199. Posner, A.M. Allantoin - its properties and uses / A.M. Posner // Journal of Cosmetic Science. - 1958. - Vol. 9. - № 1. - P. 58-61.

200. Profile of wound healing process induced by allantoin / L.U. Araújo [et al.] // Acta Cirurgica Brasileira. - 2010. - Vol. 25. - № 5. - P. 460-461.

201. Protective effect of taurine on TNBS-induced inflammatory bowel disease in rats. / M.W. Son [et al.] // Archives of pharmacal research. - 1998. - Vol. 21. - № 5. - P. 5316.

202. Reviews of environmental contamination and toxicology. Vol. 233 / ed. D.M. Whitacre. - New York: Springer International Publishing, 2015. - 189 p.

203. Role of taurine accumulation in keratinocyte hydration / G. Janeke [et al.] // Journal of Investigative dermatology. - 2003. - Vol. 121. - № 2. - P. 354-361.

204. Schmid, M.H. The concept of the acid mantle of the skin: its relevance for the choice of skin cleansers / M.H. Schmid, H.C. Korting // Dermatology (Basel, Switzerland). - 1995. - Vol. 191. - № 4. - P. 276-280.

205. Schuller, L. Taurine: new implications for an old amino acid / L. Schuller, B. Georgia, E. Park // FEMS microbiology letters. - 2003. - Vol. 226. - № 2. - P. 195202.

206. Sree, S.L. Evaluation of the efficacy of taurine as an antioxidant in the management of patients with chronic periodontitis. / S.L. Sree, S. Sethupathy // Dental research journal. - 2014. - Vol. 11. - № 2. - P. 228-233.

207. Study of cutaneous wound healing in rats treated with Lactobacillus plantarum on days 1, 3, 7, 14 and 21 / M. Heydari Nasrabadi [et al.] // African journal of pharmacy and pharmacology. - 2011. - Vol. 5. - № 21. - P. 2395-2401.

208. Study of wound-healing properties of chitosan / S.F. Antonov [et al.] // Russian Agricultural Sciences. - 2008. - Vol. 34. - № 6. - P. 426-427.

209. Synthesis of taurine / O.M. Bondareva [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal.

- 2008. - Vol. 42. - № 3. - P. 142-144.

210. Szymanska, E. Allantoin - healing and anti - inflammatory properties / E. Szymanska // Pediatria i Medycyna Rodzinna. - 2012. - Vol. 8. - № 1. - P. 73-77.

211. Szymanska, E. Stability of chitosan - a challenge for pharmaceutical and biomedical applications / E. Szymanska, K. Winnicka // Marine Drugs. - 2015. -Vol. 13. - № 4. - P. 1819-1846.

212. Taranukhin, A.G. Lethality of taurine and alcohol coadministration in mice. / A.G. Taranukhin, P. Saransaari, S.S. Oja // Advances in experimental medicine and biology.

- 2013. - Vol. 776. - P. 29-38.

213. Taurine improves the wound healing process in cutaneous leishmaniasis in mice model, based on stereological parameters / S. Rafiee [et al.] // Advanced biomedical research. - 2014. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-5.

214. The United States Pharmacopeia; USP 34-NF 29 // The United States pharmacopeia and the National formulary. The United States Pharmacopeial Convention. - Rockville, 2011. - P. 20852.

215. Todorova, K.A. Analytical approaches and methods in quality control procedures of energy food drinks containing caffeine and taurine / K.A. Todorova, I.P. Pencheva // International Journal of Nutrition and Food Sciences. - 2015. - Vol. 4. - № 1. - P. 1-8.

216. Trachtman, H. Taurine: A therapeutic agent in experimental kidney disease / H. Trachtman, J.A. Sturman // Amino acids. - 1996. - Vol. 11. - № 1. - P. 1-13.

217. Treatment of Purulent Wounds / A.A. Tretyakov [et al.] // Novosti Khirurgii. -2015. - Vol. 23. - № 6. - P. 680-687.

218. Update in cosmetic dermatology / eds. A. Tosti, D. Hexsel. - Berlin: Springer, 2013. - 214 p.

219. Willital, G.H. Efficacy of early initiation of a gel containing extractum cepae, heparin, and allantoin for scar treatment: an observational, noninterventional study of daily practice. / G.H. Willital, J. Simon // Journal of drugs in dermatology: JDD. -2013. - Vol. 12. - № 1. - P. 38-42.

Патент на изобретение