ДНК-специфичные лиганды на основе димеров Хёхста 33258 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Громыко, Александр Викторович

• Громыко, Александр Викторович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Громыко, Александр Викторович

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Основные способы связывания низкомолекулярных органических соединений с двухцепочечной ДНК.

1.2. Внешнее связывание.

1.3. Интеркаляция. 7 1.4 Связывание лигандов по узкой или широкой бороздкам ДНК.

1.4.1. Широкобороздочные лиганды.

1.4.2. Узкобороздочные лиганды.

1.4.2.1. АТ-специфичные лиганды.

1.4.2.2. GC-специфичные лиганды.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.

2.1. Требования к ДНК-сайт-специфичным соединениям.

2.2. Молекулярное моделирование.

2.3. Синтез димерных бисбензимидазолов - бис-ХТ и ДББИ.

2.3.1. Серия бис-ХТ(5,7,8) и 6nc-XT(NMe).

2.3.2. Серия ДББИ(5,7,8).

2.4. Результаты оптических исследований комплексов бис-ХТ и ДББИ с ДНК. 57 2.4.1. Исследование комплексов 6nc-XT(NMe) с ДНК.

2.4.1.1. Первый тип комплекса бис-ХТ(NMe) с ДНК.

2.4.1.2. Второй тип комплекса 6nc-XT(NMe) с ДНК.

2.4.1.3. Третий тип комплекса 6nc-XT(NMe) с ДНК.

2.4.1.4. Исследования комплексов ДББИ с ДНК.

2.5. Биохимические исследования бис-ХТ и ДББИ.

2.6. Цитологические исследования бис-ХТ(5,7,8).

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. Материалы.

3.2. Синтез димерных бисбензимидазолов бис-ХТ и ДББИ.

3.2.1. Синтез бис-ХТ(5,7,8).

3.2.2. Синтез бис-ХТ(ТЧМе).

3.2.3. Синтез ДББИ(5,7,8).

3.3. Оптические методы исследования комплексов бис-ХТ, 6nc-XT(NMe) и ДББИ с ДНК.

3.3.1. Приборы.

3.3.2. Приготовление комплексов бис-ХТ, 6nc-XT(NMe) и ДББИ с ДНК.

3.4. Ингибирование реакции З'-процессинга ДНК-интегразы ВИЧ-1.

3.5. Исследование способности бис-ХТ(5,7,8) дифференциально окрашивать хромосомы и проникать в живые клетки.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДНК-специфичные лиганды на основе димеров Хёхста 33258»

В настоящее время активно развивается область исследований, посвященная изучению взаимодействия с двухцепочечной ДНК низкомолекулярных органических соединений: антибиотиков, красителей, олигопептидов и других биологически активных соединений, взаимодействующих преимущественно с узкой бороздкой ДНК. Эти соединения являются не только объектами самостоятельного изучения, но и находят широкое применение в противоопухолевой и противовирусной терапии, а также в качестве ДНК-специфичных молекулярных зондов в медицинских и научных исследованиях.Перспективность развития исследований в области ДНК-специфичной фармакологии связана с возможностью создания низкомолекулярных соединений, способных проникать внутрь клетки и выполнять сложные биологические функции регуляторных белков: избирательно связываться с определенными последовательностями пар оснований ДНК и оказывать направленное воздействие на функционирование генома и клетки в целом. При этом важно отметить, что низкомолекулярные соединения обычно легко выводятся из организма и не вызывают нежелательных реакций иммунного ответа.В последнее время в химиотерапии рака и противовирусной терапии наблюдается тенденция замены традиционных лекарств на основе интеркаляторов и алкилирующих агентов, повреждающих ДНК неселективным способом, новыми агентами, нековалентно взаимодействующими с ДНК и влияющими на процессы ее репликации и транскрипции.Поэтому большой интерес представляет конструирование и синтез низкомолекулярных органических соединений, которые могли бы нековалентно и сайт-специфично связываться с узкой бороздкой ДНК.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Громыко, Александр Викторович

Синтезированы семь ковалентно связанных димеров Хёхста 33258 (бис-ХТ и ДББИ), соединённые гибкими линкерами различной длины и состава.На примере 6nc-XT(NMe) установлено, что при взаимодействии с ДНК синтезирован ные димерные лиганды образуют три типа комплексов: первый тип имеет максимум КД при 370 нм, интенсивность его флуоресценции в присутствии избытка ДНК возрастает в 350 раз (максимумум эмиссии при 475 нм, максимумум возбуждения при 365 нм), он образуется при низких заполнениях ДНК лигандом Глиганд/ДНК < 0.05); второй тип имеет максимумом КД при 335 нм, не обладает заметной флуоресценцией, образуется при промежуточных заполнениях ДНК лигандом (0.05 < лиганд/ДНК < 0.1); третий тип имеет максимумом КД при 360 нм, не обладает заметной флуоресцен цией, образуется при высоких заполнениях ДНК лигандом (лиганд/ДНК > 0.1).Показано, что в комплексе с ДНК бис-ХТ и ДББИ локализуются в узкой бороздке Синтезированные соединения (бис-ХТ) являются новыми перспективными флуоресцентными красителями, способными проникать через клеточную и ядерную мембраны живых клеток и окрашивать ядра. Соединения бис-ХТ перспективны в цитогенетических исследованиях для дифференциальной окраски хромосом человека и животных.Установлено, что in vitro бис-ХТи ДББИ ингибируют в микро/наномолярных концентрациях ДНК-интегразу ВИЧ-1, один из ключевых ферментов репликации вируса иммунодефицита человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Громыко, Александр Викторович, 2009 год

1. Tse W.C., Boger D.L. (2004) Sequence-selective DNA recognition: natural products and Nature's lessons. Chemistry & Biology, 11, 1607-1617.

2. Ouameur A.A., Tajmir-Riahi H.A. (2004) Structural analysis of DNA interactions with biogenic polyamines and cobalt (III) hexamine studied by fourier transform infrared and capillary electrophoresis. J. Biol. Chem.. 279, 42041-42054

3. Haworth I.S., Rodger A., Richards W.G. (1991) A molecular mechanics study of spermine complexation to DNA: a new model for spermine-poly(dG-dC) binding. Proc. Biol. Sci.. 244. 107-116.

4. Feuerstein B.G., Williams L.D., Basu H.S., Marton L.J. (1991) Implications and concepts of polyamine-nucleic acid interactions. J. Cell. Biochem., 46, 37—47.

5. Zakrzewska K., Pullman B. (1986) Spermine-nucleic acid interactions: a theoretical study. Biopolymers, 25, 375-392.

6. Korolev N.. Lynbartsev A.P., Laaksonen A., Nordenskiold L. (2002) On the competition between water, sodium ions, and spermine in binding to DNA: a molecular dynamics computer simulation study. Biophys. J., 82, 2860-2875.

7. Raspaud E., Olvera de la Cruz M., Sikorav J.L., Livolant F. (1998) Precipitation of DNA by polyamines: a polyelectrolyte behavior. Biophys. J.. 74, 381-393.

8. Braunlin W.H., Strick T.J., RecordM.T. Jr. (1982) Equilibrium dialysis studies of polyamine binding to DNA. Biopolymers. 21, 1301-1314. 9a. Long E.C., Barton J.K. (1990) On demonstrating DNA intercalation. Ace. Chem. Res.. 23,271-273.

9. Wilson W.D. (1999) DNA intercalators, in DNA and Aspects of Molecular Biology. Elsevier Science, New York, 417-476.

10. Remers W.A. (1979) The Chemistry of Antitumor Antibiotics. Wiley, NewYork, 1-301.

11. Arcamone F. (1981) Doxorubin. Academic Press, New York, 1-349.

12. Priebe W. ed. (1993) Anthracyclines Antibiotics, American Chemical Society, Washington, DC, 1-343.

13. Williams L.D., Egli M., Qi G., Bash P., van der Marel G.A., van Boom J.H., Rich A., Frederick С A. (1990) Structure of nogalamycin bound to a DNA hexamer. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 87, 2225-2229.

14. Hannon M.J. (2007) Supramolecular DNA recognition. Chem. Soc. Rev., 36, 280-295.

15. Goldberg I. Я, Rabinowitz M., Reich E. (1962) Basis of aclinomycin action. I. DNA binding and inhibition of RNA-polymers synthetic reaction by actinomycin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48, 2094-2101.

16. De Santis P., Rizzo R., Ughetto G. (1972) Conformational studies on actinomycin. Biopolimers, 11, 279-289.

17. Chen F.-M., Jones СМ., Johnson Q.L. (1993) Dissociation kinetics of actinomycin D from oligonucleotides with hairpin motifs. Biochemistry, 32, 5554-5559.

18. Huifen C, Chen Я , Patel D.J. (1995) Solution structure of the menogaril - DNA complex. J. Am. Chem. Soc, 117, 5901-5913

19. Wang A.H.-J., Ughetto G., Quigley G.J., Hakoshima Т., van der Marel G.A., van Boom J.H., Rich A. (1984) The molecular structure of DNA-triostin A complex. Science, 225, 1115-1121.

20. Lee J.S., Waring M.J. (1978) Interaction between synthetic analogues of quinoxaline antibiotics and nucleic acids. Changes in mechanism and specificity related to structural alterations. Biochem. J., 173, 129-144.

21. Low C.M.L., Fox K.R., Olsen R.K., Waring M.J. (1986) DNA sequence recognition by under-methylated analogues of triostin A. Nucleic Acids Res., 14, 2015-2033.

22. Le Pecq J.-B., Le Bret M., Barbet J., Roques B.P. (1975) DNA polyintercalating drugs: DNA binding of diacridine derivatives. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 2915-2919.

23. Gaugain В., Barbet J., Oberlin R., Roques B.P., Le Pecq J.-B. (1978) DNA bifunctional intercalators. 1. Synthesis and conformational properties of an acridine ethidium heterodimer. Biochemistry, 17, 5071-5078.

24. Becker MM., Dervan P.B. (1979) Molecular recognition of nucleic acid by small molecules. Binding affinity and structural specificity of bis(methidium)spermine. J. Am. Chem. Soc, 101, 3664-3666.

25. Ughetto G., Wang A.H.-J., Quigley G.J., van der Marel G.A., van Boom J.H., Rich A. (1985) A comparison of the structure of echinomycin and triosin A complexed to DNA fragment. Nucleic Acids Res., 13, 2305-2323.

26. Tjandra N., Tate S., Ono A., Kainosho M., Box A. (2000) The NMR structure of a DNA dodecamer in an aqueous dilute liquid crystalline phase. J. Am. Chem. Soc, 122, 6190-6200.

27. Beveridge D.L., McConnell K.J. (2000) Nucleic acids: theory and computer simulation, Y2K. Curr. Opin. Struct. Biol., 10, 182-196.

28. Корка M.L., Yoon C, Goodsell D., Pjura P., Dickerson R.E. (1985) The molecular origin of DNA - drug specificity in netropsin and distamycin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 1376-1380.

29. Zasedatelev A.S., Gursky G.V., Zimmer Ch, Thrum H. (1974) Binding of netropsin of DNA and synthetic polinucleotides. Mol. Biol. Repopts, 1, 337-342.

30. Zimmer Ch. (1975) Effects of the antibiotics netropsin and distamycin A on the stracture and function of nucleic acids. Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol., 15, 285-318.

31. Корка M.L., Yoon C, Goodsell D., Pjura P., Dickerson R.E. (1985) Bindig of an antitumor drug to DNA? Netropsin and CGCGAATT-BrC-GCG. J. Mol. Biol.. 183, 553-563.

32. Zimmer C, Wahnert U. (1986) Nonintercalating DNA-binding ligands: speci.city of the interaction and their tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material. Prog. Biophvs. Mol. Biol., 47, 31-112.

33. Nunn СМ., Gorman E., Neidle S. (1997) Crystal structure of DNA decamer d(CGCAATTGCG)2 complexed with the minor groove binding drug netropsin. Biochemistry, 36, 4792-4799.

34. Goodsell D.S., Корка M.L., Dickerson R.E. (1995) Refinement of netropsin bound to DNA: bias and feedback in electron density map interpretation. Biochemistry, 34, 4983-4993.

35. Abrescia N.G., Malina L., Suhrirana J. A. (1999) Stacking interaction of guanine with netropsin in the minor groove of d(CGTATATACG)2. J. Mol. Biol.. 294, 657-666.

36. Pelton J.G., Wemmer D.E. (1998) Structural modeling of the distamycin A - (CGCGAATTCGCG)2 complex using 2D NMR and molecular mechanics. Biochemistry. 27, 8088-8096.

37. Coll M, Frederick C.A., Wang A.H.-J., Rich A. (1987) A bifurcated hydrogen- bonded conformation in the d(A-T) base pairs of the DNA dodecamer d(CGCAAATTTGCG) and its complex with distamycin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84, 8385-8389.

38. Pelton J.G., Wemmer D.E. (1990) Binding modes of distamycin A with d(CGCAAATTTGCG)2 determined by two-dimensional NMR. J. Am. Chem. S o c 112, 1393-1399.

39. Luck G, Triebel H., Waring M.J., Zimmer C. (1974) Conformation dependent binding of netropsin and distamycin to DNA and DNA model polymers. Nucleic Acids Res., 1, 503-530.

40. Marky L.A., Breslauer K.J. (1987) Origins of netropsin binding affinity and specificity: correlations of thermodynamic and structural data. Proc. Natl. Acad. Sci., 84, 4359-4363.

41. Dann O., Bergan G, Dement E., Volz G. (1971) Trypanocide Diamidine des 2-phenyl- benzofurans, 2-phenylindenes and 2-phenylindols. Liebigs Ann. Chem., 749, 68-89.

42. Narin R.S., Dodson M.L., Humphery R.M. (1982) Comparsion of ethidium bromide and 40,6 - diamidino-2-phenylindole as quantitive fluorescent stains for DNA in agarose gels. J. Biochem. Biophys. Methods, 6, 95-103.

43. Sun Z., McLaughlin L. (2007) Probing the nature of three-centered hydrogen bonds in minor-groove ligand-DNA interactions: the contribution of fluorine hydrogen bonds to complex stability. J. Am. Chem. Soc, 129, 12531-23536.

44. Vlieghe D., Spone, S., Meervelt L. V. (1999) Crystal structure of d(GGCCAATTGG)2 complexed with DAPI reveals novel binding mode. Biochemistry, 38, 16443-16451.

45. Trotta E., D'Ambrosio R, Del Grosso N.. Ravagnan G., Cirilli M., Pad M. (1993) *H- NMR Study of d(GCGATCGC).2 and its interaction with minor groove binding 4',6-diamidino-2-phenylindole. J. Biol. Chem., 268, 3944-3951.

46. Trotta E., D'Ambrosio E., Ravagnan G., PadM. (1995) Evidence for DAPI intercalation in GC sites of DNA oligomer d(CGACGTCG).2: a ! H NMR study. Nucleic Acids Res.. 23, 1330-1340.

47. Trotta E., D'Ambrosio E., Ravagnan G., Pad M. (1996) Simultaneous and different binding mechanisms of 4',6-diamidino-2-phenylindole to DNA hexamer (d(CGATCG))2. J. Biol. Chem., 271, 27608-27614.

48. Greenhill J. V., Lue P. (1993) Amidines and guanidines in medicinal chemistry. Prog. Med. Chem.. 30, 203-325.

49. Pilch D.S., Kirolos M.A., Plum G.E., Breslauer K.J. (1995) Berenil 1,3- Bis(4-ami- dinophenyl)triazene. binding to DNA duplexes and to a RNA duplex: evidence for both intercalative and minor groove binding properties. Biochemistry, 34, 9962-9976.

50. Pilch D.S., Kirolos M.A., Plum G.E. , Breslauer K.J. (1995) Berenil binding to higher ordered nucleic acid structures: complexation with a DNA and a RNA triple helix. Biochemistry, 34, 16107-16124.

51. Lynen L., Van Damme W. (1992) Local application of diminazene aceturate: an effective treatment for cutaneous leishmaniasis? Ann. Soc. Belg. Med. Trop., 72, 13-19.

52. Brown D.G., Sanderson M.R., Skelly J. V., Jenkins T.C., Brown Т., Garman E., Stuart D.I., Neidle S. (1990) Crystal structure of a berenil-dodecanucleotide complex: the role of water in sequence-specific ligand binding. EMBO J„ 9, 1329-1334. I l l

53. Brown D.G., Sanderson M.R., Garman E., Neidle S. (1992) Crystal structure of a berenil d(CGCAAATTTGCG)2 complex. An example of drug-DNA recognition based on sequence-dependent structural features. J. Mol. Biol., 226, 481-490.

54. Apted F.I.C. (1980) Present status of chemotherapy and chemoprophylaxis of human trypanosomiasis in the eastern hemisphere. Pharmacol. Ther., 11, 391—413.

55. Tidwell R.R., Bell С A. (1993) Pentamidine and related compounds in the treatment of Pneumocystis carinii infection, in Pneumocystis carinii, ed. P. Walzer, Marcel Decker: New York, 561-583.

56. Luck G., Zimmer Ch, Schweizer D. (1988) DNA binding studies of the nonintercalative ligand pentaidine: dA-dT base pair preference. Studia Biophysica, 125, 107-119

57. Fox K.R., Sansom C.E., Stevens M.P.G. (1990) Footprinting studies on the sequence selective binding of pentamidine to DNA. FEBS Lett.. 266, 150-154.

58. Loewe H., Urbanietz J. (1974) Basic-substituted 2,6-bisbenzimidazole derivates, a novel class of substances with chemotherapeutic activity. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 24, 1927-1933.

59. Latt S.A., Wohlleb J.C (1975) Optical studies of the interaction of 33258 Hoechst with DNA, chromatin, and metaphase chromosomes. Chromosoma, 52, 297-316.

60. Latt S.A., Stetten G. (1976) Spectral studies on 33258 Hoechst and related bisbenzimi- dazole dyes useful for fluorescent detection of deoxyribonucleic acid synthesis. J. Histochem. Cytochem., 24, 24-33.

61. Steiner R.F., Sternberg H. (1979) The interaction of Hoechst 33258 with natural and biosynthetic nucleic acids. Arch. Biochem. Biophys., 197, 580-588.

62. Заседателев A.C., Михайлов M.B., Крылов A.C., ГурскийГ.В. (1980) Механизм узнавания AT пар ДНК молекулами красителя «Хёхст 33258». Доклады АН СССР, 225, 756-760.

63. Stokke Т., Steen Н.В. (1985) Multiple binding modes for Hoechst 33258 to DNA. J. Histochem. Cytochem., 33, 333-338.

64. Muller W., Gautier F. (1975) Interactions of heteroaromatic compounds with nucleic acids. A - T-specific non-intercalating DNA ligands. Eur. J. Biochem., 54, 385-394.

65. Zimmer C, Waehnert U. (1986)Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material. Prog. Biophys. Mol. Biol., 47, 31-112.

66. Jorgenson K.F., Varshney U., van de Sonde J.H. (1988) Interaction of Hoechst 33258 with repeating synthetic DNA polymers and natural DNA. J. Biomol. Struct. Dyn.. 5. 1005-1023.

67. Martin R.F., Holmes N. (1983) Use of an 125I-labelled DNA ligand to probe DNA structure. Nature. 302, 452-454.

68. Harshman K.D., Dervan P.B. (1985) Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258. Nucleic Acids Res., 13, 4825-4835.

69. Portugal J., Waring M. J. (1988) Assignment of DNA binding sites for 4',6-diamidine-2- phenylindole and bisbenzimide (Hoechst 33258). A comparative footprinting study. Biochim. Biophys. Acta, 949, 158-168.

70. Drobyshev A.S., Zasedatelev A.S., Yershov G.M, Mirzabekov A.D. (1999) Massive parallel analysis of DNA-Hoechst 33258 binding specificity with a generic oligodeoxyribo-nucleotide microchip. Nucleic Acids Res., 27, 4100-4105.

71. Adu-Daya A., Brown P.M., Fox K.R. (1995) DNA sequence preferences of several AT- selective minor groove binding ligands. Nucleic Acids Res.. 23, 3385-3392.

72. Piura P.E.. Grzeskowiak K.. Dickerson R.E. (1987) Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA. J. Mol. Biol.. 197, 257-271.

73. TengM.K., Usman N., Frederick C. A., WangA.H. (1988) The molecular structure of the complex of Hoechst 33258 and the DNA dodecamer d(CGCGAATTCGCG). Nucleic Acids Res., 16, 2671-2690.

74. Spink N., Brown D. G, Skelly J. V., Neidle S. (1994) Sequence-dependent effects in drug- DNA interaction: the crystal structure of Hoechst 33258 bound to the d(CGCAAATTTGCG)2 duplex. Nucleic Acids Res.. 22, 1607-1612.

75. QuintanaJ.R., Lipanov A.A., Dickerson R.E. (1991) Low-temperature crystallographic analyses of the binding of Hoechst 33258 to the double-helical DNA dodecamer C-G-C-G-A-A-T-T-C-G-C-G. Biochemistry, 30, 10294-10306.

76. Searly M.S., Embry K.J. (1990) Sequence-specific interaction of Hoechst 33258 with the minor groove of an adenine-tract DNA duplex studied in solution by !H NMR spectroscopy. Nucleic Acids Res., 18, 3753-3762.

77. Parkinson J.A., Barber J., Douglas К. Т., Rosamond J., Sharpies D. (1990) Minor-groove recognition of the self-complementary duplex d(CGCGAATTCGCG)2 by Hoechst 33258: a high-field NMR study. Biochemistry. 29, 10181-10190.

78. Han F, Taulier N.. Chalikian T. V. (2005) Association of the minor groove binding drug Hoechst 33258 with d(CGCGAATTCGCG)2: volumetric, calorimetric, and spectroscopic characterizations.Bjojchemistry, 44, 9785-9794.

79. Kakkar R., Grover R. (2005) Theoretical study of molecular recognition by Hoechst 33258 derivatives. J. Biomol. Struct. Dyn., 23, 37-47.

80. SatzA.L., Bruice T.C. (2000) Synthesis of fluorescent microgonotropens (FMGTs) and their interactions with dsDNA. Bioorg. Med. Chem., 8, 1871-1880.

81. Родин C.A., Писъменский В.Ф., Никитин A.M., Суровая A.LI., Гурский Г.В. (2001) Связывание красителя Хёхст 33342 в форме мономера и сандвича с nonnd(AT).-polyd(AT). и самокомплементарным додекамером 5'-CGTATATATACG-3'. Докл. АН, 379 , 256-260.

82. Bontemps J., Houssier C, Fredericq E. (1975) Physico-chemical study of the complexes of "33258 Hoechst" with DNA and nucleohistone. Nucleic Acids Res., 2, 971-984.

83. Comings D.E. (1975) Mechanisms of chromosome banding. VIII. Hoechst 33258-DNA interaction. Chromosoma (BerL), 52, 229-243.

84. Bailly C, Colson P., Henichart J.-P., Houssier C. (1993) The different binding modes of Hoechst 33258 to DNA studied by electric linear dichroism. Nucleic Acids Res., 21, 3705-3709.

85. Bailly C, Colson P., Houssier C, Wang H, Bathini Y, Lown J W. (1994) Mode of DNA binding of bis-benzimidazoles and related structures studied by electric linear dichroism. J. Biomol. Struct. Dyn., 12, 173-181.

86. Adhikary A., Buschmann V., Midler C, Sauer M. (2003) Ensemble and single-molecule fluorescence spectroscopic study of the binding modes of the bis-benzimidazole derivative Hoechst 33258 with DNA. Nucleic Acids Res., 31, 2178-2186.

87. Pellon J.G., Wemmer D.E. (1989) Structural characterization of a 2:1 distamycin A- d(CGCAAATTGGC) complex by two-dimensional NMR. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5723-5727.

88. Hofman K. (1953) The Chemistry of Heterocyclic Compaunds, Part I, Imidazole and Its Derivatives. Ed., A. Weissberg., Interscience Publishers, New York.

89. Tidwell R.R., Boykin W.D. (2003) In DNA and RNA Binders: From Small Molecules to Drugs, Vol. 2, Chapter 16, pp. 414-460. Eds., M. Demeunynck, С Bailly, W.D. Wilson., Wiley-VCH.

90. Breusegem S.Y, Sadat-Ebrahimi S.E., Douglas K.T., BichenkovaE. V., CleggR.M., 1.oontiens F.G. (2001) Experimental precedent for the need to involve the primary hydration layer of DNA in lead drug design. J. Med. Chem., 44, 2503-2506

91. Sun X.-W., Neidleb S., Manna J. (2002) Synthesis of a novel dimeric bis-benzimidazole with site-selective DNA-binding properties. Tetrahedron Lett., 43, 7239-7241.

92. Khan Q., Barbieri C., Srinivasan A., Wang Y.-H., LaVoie E., Pilch D. (2006) Drag self- association modulates the cellular bioavailability of DNA minor groove-directed terbenzimidazoles. J. Med. Chem., 49, 5245-5251.

93. Ji Y.H., Bur D., Hasler W., Runtz Schmitt V., Dorn A., Bailly C, Waring M.J., Hochstrasser R., Leupin W. (2001) Tris-benzimidazole derivatives: design, synthesis and DNA sequence recognition. Bioorg. Med. Chem., 9, 2905-2919.

94. Clark G.R., Gray E.J., Neidle S., Li Y.H., Leupin W. (1996) Isohelicity and phasing in drug-DNA sequence recognition: crystal structure of a tris(benzimidazole) - oligonucleo tide complex. Biochemistry, 35, 13745-13752.

95. Reddy P., Toporowski J., Kahane A., Bruice T. (2005) Recognition of a 10 base pair sequence of DNA and stereochemical control of the binding affinity of chiral hairpin polyamide-Hoechst 33258 conjugates. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 15, 5531-5536.

96. Tanada M., Tsujita S., Sasaki S. (2006) Design of new bidentate ligands constructed of two Hoechst 33258 units for discrimination of the length of two A3T3 binding motifs. J. Ore. Chem.. 71, 125-134.

97. Das B.P., Boykin D. W. (1976) Synthesis and antiprotozoal activity of 2,5-bis(4-guanyl- phenyl)furans. J. Med. Chem., 20, 531-536.

98. SteckE.A., Kinnamon K.E., Davidson D.E., DuxburyR.E., Johnson A.J., Masters R.E. (1982) Trypanosoma rhodesiense: Evaluation of antitrypanaosomal action of 2,5-bis(4-guanylphenyl)furan dihydrochloride. Exp. Parasitol., 3, 133-134.

99. Blagburn B.L., Drain K.L., Land T.M., Moore P.H., KinardR.G., Lindsay D.S., Kumar A., Shi J., Boykin D. W., Tidwell R.R. (1998) Dicationic furans inhibit development of Cryptosporidium parvum in HSD/ICR suckling Swiss mice. J. ParasitoL 84, 851-856.

100. Boykin D.W., Kumar A., Spychala J., Zhou M., Lombardy R.J., Wilson W.D., Dykstra C.C., Jones S.K., Hall J.E. (1995) Dicationic diarylfurans as anti-Pneumocystis carinii agents. J. Med. Chem., 38, 912-916.

101. Tanious F.A., Spychala J., Kumar A., Greene K, Boykin D.W., Wilson W.D. (1994) Different binding mode in AT and GC sequences for unfused-aromatic dications. J. Biomol. Struct. Dyn., 11, 1063-1083.

102. Mazur S., Tanious F., Ding D., Kumar A, Boykin D. W., Simpson I. J., Neidle S., Wilson W.D. (2000) A thermodynamic and structural analysis of DNA minor-groove complex formation. J. Mol. Biol., 300, 321-337.

103. Guerri A., Simpson I. J., Neidle S. (1998) Visualization of extensive water ribbons and network in a DNA minor groove drug complex. Nucleic Acids Res., 26, 2873-2878.

104. Simpson I.J., Lee M., Kumar A., Boykin D.W., Neidle S. (2000) DNA minor groove interactions and the biological activity of 2,5-bis-4-(N-alkylamidino)phenyl.furans. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2593-2597.

105. Trotta E., D 'Ambrosio E., Ravagnan G, Paci M. (1995) Evidence for DAPI intercalation in GC sites of DNA oligomer d(CGACGTCG).2: a 'bl NMR study. Nucleic Acids Res.. 23,1333-1340.

106. Trotta E., D 'Ambrosio E,, Ravagnan G., Paci M. (1996) Simultaneous and different binding mechanisms of 4',6-diamidino-2-phenylindole to DNA hexamer (d(CGATCG))2. A lU NMR study. J. Biol. Chem., 271, 27608-27614.

107. Nunn СМ., Neidle S. (1995) Sequence dependent drug binding to the minor groove of DNA: crystal structure of the DNA dodecamer d(CGCAATTGCG)2 complexed with propamidine. J. Med. Chem., 38, 2317—2325.

108. Colson P., Houssier C, Bailly С (1995) Use of electric linear dichroism and competition experiments with intercalating drugs to investigate the mode of binding of Hoechst 33258, berenil and DAPI to GC sequences. J. Biomol. Struct. Dyn., 13, 351- 366.

109. Matesoi D., Kittler L., Bell A., Unger E., Lober G. (1996) Determination of microscopic binding constants at individual DNA base sequences for the minor groove binders Hoechst 33258, DAPI and pentamidine. Biochem. Mol. Biol. Int., 38, 123-132.

110. Colson P., Bailly C, Houssier С (1996) Electric linear dichroism as a new tool to study sequence preference in drug binding to DNA. Biophys. Chem., 58, 125-140.

111. Jansen K, Lincoln P., Norden B. (1993) Binding of a DAPI analogue 2,5-bis(4- amidinophenyl)furan to DNA. Biochemistry, 32, 6605-6612.

112. Coury J.E., McFail-Isom L., Williams L.D., Bottomley L.A. (1996) A novel assay for drug-DNA binding mode, affinity, and exclusion number: scanning force microscopy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 12283-12286.

113. Chaires J.B., Ren J., Hamelberg D., Kumar A., Pandya V., Boykin D.W, Wilson W.D. (2004) Structural selectivity of aromatic diamidines. J. Med. Chem., 47, 5729-5742.

114. Wang L., Bailly C, Kumar A., Ding D., Bajic M., Boykin D. W., Wilson W.D. (2000) Specific molecular recognition of mixed nucleic acid sequences: an aromatic dication that binds in the DNA minor groove as a dimmer. Proc. Nat. Ac. Sci. USA, 97, 12-16.

115. Mallena S, Lee M., Bailly C, Neidle S, Kumar A., Boykin D. W., Wilson W.D. (2004) Thiophene-based diamidine forms a "super" AT binding minor groove agent. J. Am. Chem. Soc, 126, 13659-13669.

116. Patrick D.A., Boykin D. W., Wilson W.D., Tanious F.A., Spychala J., Bender B.C., Hall J.E., Dykstra C.C., Ohemeng K.A., Tidwell R.R. (1997) Anti-Pneumocystis carinii pneumonia activity of dicationic carbazoles. Eur. J. Med. Chem., 32, 781-793.

117. Tanious FA., Ding D., Patrick D.A., Tidwell R.R., Wilson W.D. (19970 A new type of DNA minor-groove complex: Carbazole dication-DNA interactions. Biochemistry. 36, 15315-15325.

118. Bailly C, Chaires J.B. (1998) Sequence specific DNA minor groove binders: design and synthesis of netropsin and distamycin analogs. Bioconjug. Chem., 9, 513-538.

119. Reddy B.S.P., Sondhi S.M., Lown J. W. (1999) Synthetic DNA minor groove-binding drugs. Pharmacol. Ther., 84, 1-111.

120. Hou M. H., Wang, A.H.-J. (2005) Mithramycin forms a stable dimeric complex by chelating with Fe(II): DNA-interacting characteristics, cellular permeation and cytotoxicity. Nucleic Acids Res., 33, 1352-1361.

121. Wemmer D.E. (2000) Designed sequence-specific minor groove ligands. Annu. Rev. Biophvs. Biomol. Struct.. 29, 439-461.

122. Chenoweth D.M., Poposki J.A., Marques M.A., Dervan P.B. (2007) Programmable oligomers targeting 5-GGGG-3' in the minor groove of DNA and NF-&B binding inhibition. Bioorg. Med. Chem., 15, 759-770.

123. Chen A. Y., С Yu., Gatto В., Liu L.F. (1993) DNA minor groove-binding ligands: a different class of mammalian DNA topoisomerase I inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8131-8135.

124. Lyubimova N. V., Coutlas P. G., Yuen K, Martin R.F. ( 2001) In vivo radioprotection of mouse brain endothelial cells by Hoechst 33342. Brit. J. Radiol., 74, 77-82.

125. Ermishov M., Sukhanova A., Kryukov, E., Grokhovsky S., Zhuze A., Oleinikov V., Jardillier J.-C, Nabiev I. (2000) Raman and surface-enhanced Raman scattering spectroscopy of bis-netropsins and their DNA complexes. Biopolymers, 57, 272-281.

126. Bailly C. (2000) Topoisomerase I poisons and suppressors as anticancer drugs. Curr. Med. Chem.. 7, 39-58.

127. Harris S., Gavathiotis E., Searie M., Orozco M, Laughton C. (2001) Cooperativity in drug-DNA recognition: A molecular dynamics study. J. Am. Chem. Soc, 123, 12658-12663

128. Громыко A.B., Стрельцов C.A., Жузе А.Л. (2004) ДНК-специфичный димерный бисбензимидазол. Биоорган, химия, 30, 446-448.

129. Joubert A., SunX.-W., Johansson E., Bailly C, Mann J., Neidle S. (2003) Sequence- selective targeting of long stretches of the DNA minor groove by a novel dimeric bis-benzimidazole. Biochemistry, 42, 5984-5992.

130. Norden B. (1978) Application of linear dichroism spectroscopy. Applied Spectroscopy Reviews. 14, 157-248.

131. Pommier Y., Johnson A.A., Marchand С (2005) Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat. Rev. Drug Discov., 4, 236-248.

132. Arndt-Jovin D.J., Jovin T.M. (1989) Fluorescence labeling and microscopy of DNA. Methods Cell Biol.. 30, 417-448.

133. Macgregor H.C, Varley J.M. (1983) Working with animal chromosomes. Wiley & Sons.

134. Lin M.S., Comings D.E., Alfi O.S. (1977) Optical studies of the interaction of 4',6- diamidino-2-phenylindole with DNA and metaphase chromosomes. Chromosoma, 60. 15-25.

135. Hilwig L, Gropp A. (1972) Staining of constitutive heterochromatin in mammalian chromosomes with a new fluorochrome. Exper. Cell Res., 75, 122-126.

136. Синтезы органических препаратов. M.: ИЛ. 1953, Т. 4. 46-47.

137. Granier С, Guilard R. (1995) First unequivocal synthesis of 1 or 8-N-monosubstituted 1,4,8,12-tetraazacyclopentadecane. Tetrahedron, 51, 1197-1208.

138. Макаров В.Л., Стрельцов C.A., Венгеров Ю.Ю., Хорлгт А.А., Гурский Г.В. (1983) Пространственная структура комплекса ДНК с олигопептидом - дансилгидразидом тривалина. Молекуляр. биология, 17, 1089-1102.

139. Wells R.D., Larson J.E., Grant R.C., Shortle B.E., Cantor CR. (1970) Physicochemical studies on polydeoxyribonucleotides containing defined repeating nucleotide sequences. J. Mol. Biol., 54, 465-497.

140. LehK, BrodinP., Bischerour J., DeprezE., Tauc P., BrochonJ., LeCam E., Coulaud D., Auclair C, Mouscadet J. (2000) Determinants of Mg2+-dependent activities of recombinant human immunodeficiency virus type 1 integrase. Biochemistry, 39, 9285-9294.

141. Rothfels К.Н., Siminovitch L. (1958) An air-drying technique for flattening chrosomes in mammalian oells grown in vitro. Stain Technol., 33, 73-77.