Синтез и изучение биологической активности гетероциклических полидентатных узкобороздочных лигандов ДНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Арутюнян Альберт Ферроевич

• Арутюнян Альберт Ферроевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Арутюнян Альберт Ферроевич

Список сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Литературный обзор

1.1 АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

1.1.1 Антибактериальная активность

1.1.2 Противогрибковая активность

1.2 ПРОТИВОРАКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

1.2.1 Ингибиторы топоизомеразы

1.2.2 Ингибиторы теломеразы. Стабилизаторы G-квадруплекса

1.2.3 Иммунопротеасомные ингибиторы

1.2.4 Ингибиторы вакуолярной Н+-АТФазы

1.2.5 Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы

1.4 ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

1.5 ХЕМОСЕНСОРНАЯ АКТИВНОСТЬ

1.6 МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

1.7 ПРОЧИЕ СФЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ

1.7.1 Противовоспалительные средства

1.7.2 Анорексигенные средства

1.7.3 Цитогенетические исследования

1.7.4 Контроль экспрессии генов и структурный анализ бактериального сайта

Выводы из литературного обзора

Глава 2 Обсуждение результатов

2.1. Синтез новых серий узкобороздочных лигандов ББ3(п), ББ3Р(п) и ББ2Ру(п)

2.1.1. Синтез новых димерных бибензимидазолпирольных узкобороздочных лигандов ББ2Ру(п)

2.1.2. Синтез новых димерных трисбензимидазольных узкобороздочных лигандов ББ3(п) и ББ3Р(п)

2.2. Физико-химические исследования

2.2.1. Спектры поглощения ББ3(п), ББ3Р(п) и ББ2Ру(п)

2.2.2. Спектры флуоресценции ББ3(п), ББ3Р(п) и ББ2Ру(п)

2.2.3. Спектры кругового дихроизма ББ3(п), ББ3Р(п) и ББ2Ру(п) в комплексе с ХЖКД ДНК

2.2.4. Кинетика затухания флуоресценции ББ3Р(п) в присутствии и отсутствии ДНК

2.3. Биохимические исследования

2.3.1. Проникновение в клетку и окрашивание ДНК

2.3.2. Цитотоксичность мономерных соединений МБ3, МБ2Ру, МБ2Ру(Ас) и димерных DB3(n), ББ^п) и ББ2Ру(п)

2.3.3. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I

2.3.4. Противовирусная активность

Глава 3 Экспериментальная часть

3.1. Синтез мономерных биссбензимидазолпирролов MB2Py, MB2Рy(Ac) и димерных соединений ББ2Ру(п)

3.2. Синтез мономерного трисбензимидазола MB3 и димерных соединений ББ3(п)

3.3. Синтез димерных соединений ББ3Р(п)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

Список сокращений и условных обозначений

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВПГ-1/ HSV-1- вирус простого герпеса 1 типа

дцДНК - двухцепочечная ДНК

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДМСО/DMSO - диметилсульфоксид

ДМФА/DMF - К,К-диметилформамид

кДНК - комплементарная ДНК

Мтаза - метилтрансфераза

п.о. - пара оснований

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ссДНК - суперскрученная ДНК

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолет

ХЖКД - жидкокристаллическая холистерическая дисперсия ДНК

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦМВ/ CMV - цитомегаловирус

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Ac - ацетил

ACV - ацикловир

AT1R - антагонист ангиотензина II типа

СС50 - средняя доза вещества, вызывающая гибель половины клеток CPX - цефалексин

DAPI - 4',6-диамидино-2-фенилиндол DIPEA - К,К-диизопропилэтиламин Et - этил

FLA - свободноживущие амебы

HBTU - 3-[бис(диметиламино)метилиумил]-3H-бензотриазол-1-оксид гексафторфосфат

IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования

IL-10 - интерлейкин

i-PrOH - изо-пропиловыйспирт

LANCL2 - С-подобная лантионсинтетаза

MBC - минимальная бактерицидная концентрация

Me - метил

MIC - минимальная ингибирующая концентрация MR - устойчивые к метронидазолу изоляты MS - чувствительные к метронидазолу изоляты NMM - N-метил морфолин PBS - фосфатно-солевой буфер Pen-G - пеницилин G

PFO -пируват:ферредоксиноксидоредуктаза PIP - пиперазин

PPAR - рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами SI - индекс селективности TNFa - фактор некроза опухоли

TRAP-LIG - протокол амплификации теломерных повторов VEGF - фактор роста эндотелия сосудов VCM - ванкомицин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение биологической активности гетероциклических полидентатных узкобороздочных лигандов ДНК»

Актуальность работы и степень ее разработанности

Одной из актуальных проблем биоорганической химии и молекулярной биологии является создание и исследование низкомолекулярных соединений, сайт-специфически узнающих нуклеотидные последовательности в двухцепочечной ДНК, поскольку химиотерапевтическая активность большинства из существующих противоопухолевых препаратов зависит от аффинности и селективности их взаимодействия с ДНК. В перспективе подобные молекулярные инструменты могут быть использованы для изучения и контроля экспрессии конкретных генов. Создание таких мишень-направленных низкомолекулярных соединений является важной фармакологической задачей.

Низкомолекулярные сайт-специфичные соединения, способные образовывать нековалентные комплексы с ДНК, могут быть разделены на две группы в зависимости от их механизма взаимодействия с ДНК: интеркаляторы и соединения, связывающиеся в широкой, либо в узкой бороздках двойной спирали. Данная работа посвящена синтезу и изучению свойств лигандов, связывающихся с двухцепочечечной ДНК по узкой бороздке. К последним относятся узкобороздочные лиганды, представителями которых являются такие соединения, как антибиотики нетропсин и дистамицин А, флуоресцентные красители Hoechst 33258 и DAPI, а также беренил и подобные ему диамидины1. Существует прямая зависимость между биологической активностью этих лигандов и прочностью их комплекса с АТ-последовательностями в узкой бороздке. Узкая бороздка ДНК важна для функционирования большого числа ДНК-зависимых ферментов и для аллостерической регуляции транскрипционных факторов. Поэтому она является наиболее удобной мишенью для проявления биологической активности

1 Bhaduri S., Ranjan N., Arya D. P. An overview of recent advances in duplex DNA recognition by small molecules //Beilstein journal of organic chemistry. - 2018 - V. 14 - №. 1 - p. 1051-1086.

синтетических терапевтических препаратов и соединений способных специфически взаимодействовать с последовательностями ДНК .

Производные бензимидазола относятся к числу таких перспективных соединений. Бензимидазол структурно родственен пуриновым основаниями ДНК и обнаружен в ряде биологически значимых природных соединений . Производные бензимидазола были широко изучены и показали широкий диапазон биологической активности4. Кроме того, бисбензимидазолы интенсивно изучались в качестве узкобороздочных агентов5. Замещенные производные бензимидазола нашли применение в различных терапевтических областях. В статье Кери6 приведен всесторонний обзор текущих разработок соединений на основе бензимидазола во всем спектре медицинской химии в качестве противоопухолевых, антибактериальных, противогрибковых,

противовоспалительных, обезболивающее агентов, анти-ВИЧ, антиоксидантных, противосудорожных, противотуберкулезных, противодиабетических,

противолейшманических, антигистаминных, противомалярийных агентов и других лекарственных средств.

Данная работа посвящена синтезу и изучению АТ-специфичных узкобороздочных лигандов на основе бисбензимидазольного красителя Hoechst 33258 (Рисунок 1), широко используемого в цитологии в качестве ДНК-специфичной флуоресцентной метки.

2 Rahman A., O'Sullivan P., Rozas I. Recent developments in compounds acting in the DNA minor groove //MedChemComm. - 2019 -V. 10 - №. 1 - p. 26-40.

3 Battersby A. R. Synthetic and biosynthetic studies on vitamin B12 //Journal of natural products. - 1988 - V. 51 - №. 4 - p. 643-661.

4 a. Gudmundsson K. S. et al. Synthesis of fluorosugar analogues of 2, 5, 6-trichloro-1-(P-d-ribofuranosyl) benzimidazole as antivirals with potentially increased glycosidic bond stability //Journal of medicinal chemistry. - 2000 - V. 43 - №. 12 - p. 2473-2478. b. Skalitzky D. J. et al. Tricyclic benzimidazoles as potent poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors //Journal of medicinal chemistry. -2003 - V. 46 - №. 2 - p. 210-213. c. He Y. et al. Synthesis and biological evaluations of novel benzimidazoles as potential antibacterial agents //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2004 - V. 14 - №. 5 - p. 1217-1220. d. Seth P. P. et al. SAR by MS: discovery of a new class of RNA-binding small molecules for the hepatitis C virus: internal ribosome entry site IIA subdomain //Journal of medicinal chemistry. - 2005 - V. 48 - №. 23 - p. 7099-7102.

5 a. Tanious F. A. et al. DNA sequence dependent monomer- dimer binding modulation of asymmetric benzimidazole derivatives //Journal of the American Chemical Society. - 2004 - V. 126 - №. 1 - p. 143-153. b. Bailly C. et al. Sequence-specific minor groove binding by bis-benzimidazoles: water molecules in ligand recognition //Nucleic acids research. - 2003 - V. 31 - №. 5 - p. 1514-1524.

6 Keri R. S. et al. Comprehensive review in current developments of benzimidazole-based medicinal chemistry //Chemical biology & drug design. - 2015 - V. 86 - №. 1 - p. 19-65.

Такие, так называемые «узкобороздочные лиганды», в значительной степени свободны от недостатков, свойственных традиционным ДНК-направленным биологически активным препаратам на основе алкилирующих агентов и интеркаляторов. В частности, они не повреждают ДНК, не вызывают значительного искажения ее пространственной структуры и не обладают мутагенным эффектом.

Целями исследования является:

- разработка методов синтеза и очистки новых лигандов, представляющих собой низкомолекулярные соединения на основе производных бензимидазола, сайт-специфически узнающие нуклеотидные последовательности в двухцепочечной ДНК и связывающиеся с двухцепочечечной ДНК по узкой бороздке;

- исследование биологической активности полученных узкобороздочных лигандов: связывание с двунитевой цепочкой ДНК, способность к мембранному транспорту, цитотоксические свойства, ингибирование ДНК-зависимых ферментов, противовирусная активность.

Задачами исследования является:

- разработка и оптимизация способов многостадийного синтеза и последующей очистки 2-х типов новых мономерных узкобороздочных лигандов, являющихся производными красителя Hoehst 33258 и антибиотика нетропсина А;

- получение на основе мономерных узкобороздочных лигандов трех серий димерных производных с олигометиленовыми мостиками, путем димеризации исходных мономеров а,ю-дикарбоновыми кислотами или 1,4-пиперазиндиалкилдикарбоновыми кислотами;

- подтверждение структур и гомогенности полученных соединений рядом физико-химических методов анализа, таких как ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия;

- исследование способности полученных соединений связываться с двунитевой цепочкой ДНК спектрофотометрическими методами анализа.

- исследование способности полученных соединений к мембранному транспорту, т.е. изучение способности проникать через клеточную и ядерную мембраны;

- изучение цитотоксических свойств, способности ингибировать ДНК-зависимые ферменты (в отношении ДНК-топоизомеразы I), противовирусной активности (в отношении ВПГ-1, ВИЧ-1 и ЦМВ);

- проведение анализа зависимости структура-активность на основании эмпирически полученных результатов.

Научная новизна исследования

Осуществлен многостадийный синтез 2-х типов новых, ранее не описанных в литературе, мономерных узкобороздочных лигандов. На базе мономерных узкобороздочных лигандов получено 16 соединений-димеров (Рисунок 2). Получение димеров DBзP(n), ББ3(п) и ВБ2Ру(п) осуществлено путем димеризации мономерных фрагментов узкобороздочных лигандов МБ2Ру и МБ3 олигометиленовыми а,ю-дикислотами или 1,4-пиперазиндиалкилдикарбоновыми кислотами. Димеры представляют из себя производные на основе структур красителя Hoehst 33258 и антибиотика нетропсина с увеличенным количеством А/Т распознающих фрагментов (Рисунок 2). Увеличенное количество А/Т распознающих фрагментов привело к значительному росту константы связывания новых соединений с двунитевой спиралью ДНК.

\ / n- 1,3,5,7.9.11

Г"*

Рисунок 2. Структурные формулы новых узкобороздочных лигандов. Получены полидентатные лиганды DB2Py(n), которые представляют из себя комбинацию бензимидазольных и пиролкарбоксамидных фрагментов. Полученные фундаментальные данные отражают вклад химической структуры распознающих фрагментов и дентатности исследуемых соединений на уровень их цитотоксичности и способность ингибировать ДНК-зависимые ферменты. На основе полученных данных возможно предложить рациональный дизайн препаратов, способных направленно действовать на вирусные ДНК-специфичные белки в качестве противовирусных агентов.

Кроме того, был оценен уровень ингибирующей активности в отношении интегразы ВИЧ-1, который для ряда соединений составил порядка нескольких десятков нМ.

Практическая значимость результатов исследования

Водорастворимые сайт-специфичные узкобороздочные лиганды представляют большой интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов, способных направленно воздействовать на вирусные частицы. Интерес обусловлен возможностью связывания сайт-специфичных узкобороздочных лигандов с определенными участками ДНК, а также низкими показателями

мутагенности, канцерогенности и цитотоксичности. Соединения МБ3, МБ2Ру и их димерные производные способны ингибировать З'-процессинг интегразы вируса иммунодефицита человека первого типа в концентрациях порядка нескольких десятков нМ. Данный показатель на 2-4 порядка ниже их уровня цитотоксичности, что делает их потенциальными лекарственными препаратами против синдрома приобретенного иммунодефицита.

В случае создание фармакофора, способного селективно связываться с G/C парой по узкой бороздке ДНК, приведет к возможности синтеза конструкций, способных связываться с определенными последовательностями любого нуклеотидного состава. В случае обнаружения О/С селективности, соединения будут иметь колоссальный потенциал в создании новых лекарственных соединений, направленных на лечение не только вирусных инфекций, но и на терапию генетических заболеваний, связанных с гиперэкспрессией конкретных генов. Такие вещества, подобранные под последовательности энхансеров или промоторов гиперэкспрессируемых генов, будут приводить к уменьшению уровня экспрессии.

Другим важным аспектом применения узкобороздочных лигандов является их использование в качестве флуоресцентных ДНК красителей.Лиганды, способные узнавать и связываться с конкретными генетическими последовательностями, могут применяться в качестве очень удобного и функционального инструмента в фундаментальных исследованиях в области биохимии и молекулярной биологии, выступая в качестве инактиваторов конкретных последовательностей или флуоресцентных меток на заданные нуклеотидные последовательности.

Положения, выносимые на защиту

1) Многостадийный синтез ряда новых флуоресцентных узкобороздочных лигандов, являющихся производными красителя Hoehst 33258, и их димерных производных.

2) Способность новых узкобороздочных лигандов связываться с дцДНК.

3) Способность новых узкобороздочных лигандов к мембранному транспорту - транслоцирование через цитоплазматическую и ядерную мембраны.

4) Цитотоксичность новых соединений.

5) Способность новых узкобороздочных лигандов ингибировать ДНК-топоизоперазу I.

6) Противовирусная активность и способность новых узкобороздочных лигандов к ингибированию З'-процессинга интегразы вируса иммунодефицита человека первого типа.

Апробация результатов исследования

Основные материалы диссертации представлены в 5 научных статьях.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно сформулированы основные задачи, выполнен весь объем экспериментальных исследований по синтезу узкобороздочных лигандов, отработаны методики получения 19-ти новых узкобороздочных лигандов. Совместно с соавторами проведены физико-химические и биологические исследования синтезированных узкобороздочных лигандов, проанализирован массив полученных физико-химических данных, на основании чего сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Работа состоит из списка условных сокращений, введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка используемой литературы из 230 источников. Объем работы составляет 154 страницы, включая 61 рисунок и 19 таблиц.

Благодарности

Выражаю благодарности за оказание помощи в осуществлении научной работы:

- сотруднику Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Королеву С.П. за проведение опытов по ингибированию 3Л-процессинга интегразы и обратной транскриптазы ВИЧ-1;

- сотруднику института вирусологии имени Д.И. Ивановского ФГБУ "Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России Климовой Р.Р. и Кущ А.А. за исследования противовирусной активности по отношению к вирусу простого герпеса и цитомегаловируса первого типа;

- сотрудникам института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук Солянову В.И., Калюжному Д.Н. и сотруднику Института биохимической физики имени Н. М. Эмануэля РАН Костюкову А.А. за регистрацию спектров поглощения, флуоресценции, кругового дихроизма и затухания флуоресценции;

- сотрудникам института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук Стомахину А.А., Сольеву П.Н., Новикову Р.А. и Ткачёву Я.В., сотруднику Государственного научно-исследовательского института химии и технологии элементоорганических соединений Ештукову А.В., сотрудникам Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биоорганической химии им. Академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова Российской академии наук Минееву К.С., Лушпе В.А. за регистрацию ЯМР и масс-спектров;

- сотруднику института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук Ревтович С.В. за изучение цитотоксичности методом МТТ;

- сотруднику института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук Жузе А.Л. за идею темы, контроль и обсуждение на всех этапах выполнения работы.

Глава 1 Литературный обзор

Бензимидазол является ароматическим веществом, вызывающим интерес у большого числа исследователей , поскольку на его основе разработано множество разнообразных лекарственных препаратов, включая такие лекарственные средства как ингибиторы протонной помпы, антипаразитные препараты, противораковые, противогрибковые, опиоидные анальгетики, агонисты канабиоидных рецепторов. Помимо этого, на основе бензимидазола были синтезированы узкобороздочные

о

ДНК-лиганды . На данный момент в мире работают несколько научных коллективов, изучающих проблемы «структура-активность» полисопряженных бензимидазолов. Общая концепция модификаций показывает, что увеличение числа бензимидазольных фрагментов приводит к образованию более устойчивых комплексов с ДНК; так, бисбензимидазолы показывают более высокую активность по сравнению с бензимидазолом. Бисбензимидазолы широко применяются в качестве ДНК сиквенс-специфичных связывающих агентов, направленных на двухцепочечный дуплекс ДНК и на прямое ингибирование ДНК зависимых ферментов9 и связывания структур G-квадруплексов10.

Бисбензимидазольные лиганды можно разбить на две основные группы: первая группа включает в себя асимметричные структуры, где бензимидазольные звенья имеют различные заместители (Рисунок 3 (в)), и вторая группа, включающая бисбензимидазольные фрагменты, которые симметрично связаны через линкер (Рисунок 3 (а и б))11. Структуры комплексов некоторых бисбензимидазолов в связанном состоянии с консенсусной последовательностью ДНК были охарактеризованы методом рентгеноструктурного анализа. Известно,

7 Roth T. et al. Synthesis and biological activity of novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2-Aryl-substituted benzimidazoles //Journal of Medicinal Chemistry. - 1997 - V. 40 - №. 26 - p. 4199-4207.

8 Anand K., Wakode S. Development of drugs based on benzimidazole heterocycle: recent advancement and insights //J Chem Biol. -2017 - V. 5 - №. 2 - p. 350-362.

9 a. Bansal S. et al. 3, 4-Dimethoxyphenyl bis-benzimidazole, a novel DNA topoisomerase inhibitor that preferentially targets Escherichia coli topoisomerase I //Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2012 - V. 67 - №. 12 - p. 2882-2891. b. Ranjan N. et al. Selective inhibition of bacterial topoisomerase I by alkynyl-bisbenzimidazoles //MedChemComm. - 2014 - V. 5 - №. 6 - p. 816-825.

10 a. Maiti S., Chaudhury N. K., Chowdhury S. Hoechst 33258 binds to G-quadruplex in the promoter region of human c-myc //Biochemical and biophysical research communications. - 2003 - V. 310 - №. 2 - p. 505-512. b. Li G. et al. Bis (benzimidazole) pyridine derivative as a new class of G-quadruplex inducing and stabilizing ligand //Chemical communications. - 2008 - №. 38 - p. 4564-4566. c. Bhattacharya S. et al. Symmetrical bisbenzimidazoles with benzenediyl spacer: the role of the shape of the ligand on the stabilization and structural alterations in telomeric G-quadruplex DNA and telomerase inhibition //Bioconjugate chemistry. - 2010 - V. 21 - №. 7. - p. 1148-1159.

11 a. Ji Y. H. et al. Tris-benzimidazole derivatives: design, synthesis and DNA sequence recognition //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2001 - V. 9 - №. 11 - p. 2905-2919. b. Joubert A. et al. Sequence-selective targeting of long stretches of the DNA minor groove by a novel dimeric bis-benzimidazole //Biochemistry. - 2003 - V. 42 - №. 20 - p. 5984-5992.

что они связываются по узкой бороздке В-ДНК и ингибируют функции ДНК топоизомераз и/или ДНК геликаз, таким образом, служа потенциальным ядром для создания противоопухолевых и антибактериальных агентов12.

(в)

Рисунок 3. Химические структуры, основных классов лигандов на основе бисбензимидазольного мотива.

Основополагающей разработкой, давшей основу к исследованию свойств бисбензимидазолов как терапевтических агентов, стало открытие флуоресцентных красителей клеточных ядер, таких как Hoechst 33258 и Hoechst

13

33342 . Красители Hoechst представляют собой лиганды, обладающие способностью к проникновению через клеточные и ядерные мембраны (Рисунок 4), и являются АТ-специфичными лигандами, связывающимися с АТ-богатыми участками ДНК. Красители Hoechst образуют прочные комплексы в узкой бороздке, характеризующиеся разгоранием флуоресценции14. Hoechst 33258 был первоначально разработан как хромосомный краситель, а ДНК-специфичность этого флуорофора была детально изучена позднее15. Было обнаружено, что в связанном с ДНК состоянии усиление флуоресценции в области, богатой AT-

12 Baraldi P. G. et al. DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents //Medicinal research reviews. - 2004 -V. 24 - №. 4 - p. 475-528.

13 a. Roth T. et al. Synthesis and biological activity of novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2-Aryl-substituted benzimidazoles //Journal of Medicinal Chemistry. - 1997 - V. 40 - №. 26 - p. 4199-4207. b. Anand K., Wakode S. Development of drugs based on benzimidazole heterocycle: recent advancement and insights //J Chem Biol. - 2017 - V. 5 - №. 2 - p. 350-362.

14 Hilwig I., Gropp A. Staining of constitutive heterochromatin in mammalian chromosomes with a new fluorochrome //Experimental cell research. - 1972 - V. 75 - №. 1 - p. 122-126.

15 a. Latt S. A. et al. Recent developments in the detection of deoxyribonucleic acid synthesis by 33258 Hoechst fluorescence //Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1975 - V. 23 - №. 7 - p. 493-505. b. Latt S. A. Microfluorometry detection of deoxyribonucleic acid replication in human metaphase chromosomes //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1973 - V. 70 - №. 12 - p. 3395-3399.

парами, было значительно больше, чем в области, богатой GC-парами16. Впослествии, красители Hoechst были дополнительно исследованы на предмет их способности связываться с ДНК по специфическим последовательностям рядом

17

физико-химических методов анализа , таких как рентгеновская кристаллография18 и спектроскопия ЯМР в растворе19. Эти исследования выявили молекулярное распознавание B-ДНК с помощью Hoechst 33258 и дали подробные сведения о природе связывающих взаимодействиях (гидрофобных, водородных, электростатических)20.

(1) Hoehst 33258 R=OH

(2) Hoehst 33342 R=OEt

Рисунок 4. Химическая структура Hoechst 33258 и Hoechst 33342.

Позднее, в конце 1980-х годов, было установлено значение ДНК топоизомеразы млекопитающих как одной из противораковых мишеней21. Сообщалось, что структурные аналоги Hoechst 33258 также являются мощными ингибиторами топоизомераз I и II типа млекопитающих как in vitro, так и в интактных клетках22. Было также показано, что Hoechst 33258 модулирует

16 a. Raposa T., Natarajan A. T. Fluorescence banding pattern of human and mouse chromosomes with a benzimidazol derivative (Hoechst 33258) //Humangenetik. - 1974 - V. 21 - №. 3 - p. 221-226. b. Weisblum B., Haenssler E. Fluorometric properties of the bibenzimidazole derivative Hoechst 33258, a fluorescent probe specific for AT concentration in chromosomal DNA //Chromosoma. -1974 - V. 46 - №. 3 - p. 255-260.

17 Harshman K. D., Dervan P. B. Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258 //Nucleic acids research. - 1985 - V. 13 - №. 13 -p. 4825-4835.

18 Harshman K. D., Dervan P. B. Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258 //Nucleic acids research. - 1985 - V. 13 - №. 13 -p. 4825-4835.

19 a. Parkinson J. A. et al. Minor-groove recognition of the self-complementary duplex d (CGCGAATTCGCG) 2 by Hoechst 33258: a high-field NMR study //Biochemistry. - 1990 - V. 29 - №. 44 - p. 10181-10190. b. Searle M. S., Embrey K. J. Sequence-specific interaction of Hoescht 33258 with the minor groove of an adenine-tract DNA duplex studied in solution by 1 H NMR spectroscopy //Nucleic Acids Research. - 1990 - V. 18 - №. 13 - p. 3753-3762.

20 a. Harshman K. D., Dervan P. B. Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258 //Nucleic acids research. - 1985 - V. 13 - №. 13 - p. 4825-4835. b. Zimmer C., Wähnert U. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material //Progress in biophysics and molecular biology. - 1986 -V. 47 - №. 1 - p. 31-112.

21 Liu L. F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs //Annual review of biochemistry. - 1989 - V. 58 - №. 1 - p. 351-375.

22 Beerman T. A. et al. Effects of analogs of the DNA minor groove binder Hoechst 33258 on topoisomerase II and I mediated activities //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Structure and Expression. - 1992 - V. 1131 - №. 1 - p. 53-61.

каталитическую активность топоизомеразы II путем ингибирования релаксации сверхспиральной ДНК. В этих сообщениях производные Hoechst 33258 были признаны новым классом агентов, модулирующих активность фермента

23

топоизомеразы II . Значительная работа в 1990-х годах была сосредоточена на установлении аффинности и способа связывания бисбензимидазола (Hoechst 33258 в качестве модельного соединения) с олигонуклеотидами и

24

полинуклеотидами определенной последовательности оснований . В 1994 году Хашимото и др. сообщили об использовании Hoechst 33258 в качестве ДНК-зонда для специфического и количественного обнаружения последовательностей

25

ДНК . В конце 1990-х годов был изучен полный термодинамический профиль комплексообразования Hoechst 33258 с его наиболее оптимальной олигонуклеотидной последовательности B-ДНК, что проливает свет на роль гидратации малых бороздок в процессе связывания26.

1.1 АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

Возникновение устойчивости к различным противомикробным препаратам является серьёзной проблемой. Несколько групп химических соединений были исследованы в качестве потенциальных противомикробных препаратов для лечения возникающих в последнее время резистентных к существующим антибиотикам патогенных организмов. За последние пять десятилетий важная роль была отведена модификациям известных противомикробных препаратов как природного, так и синтетического происхождения, но за последние три

23 a. Woynarowski J. M. et al. Modulation of topoisomerase II catalytic activity by DNA minor groove binding agents distamycin, Hoechst 33258, and 4', 6-diamidine-2-phenylindole //Molecular pharmacology. - 1989 - V. 35 - №. 2 - p. 177-182. b. Singh M. P. et al. Synthesis and sequence-specific DNA binding of a topoisomerase inhibitory analog of Hoechst 33258 designed for altered base and sequence recognition //Chemical research in toxicology. - 1992 - V. 5 - №. 5 - p. 597-607.

24 a. Loontiens F. G. et al. Binding characteristics of Hoechst 33258 with calf thymus DNA, poly [d (AT)] and d (CCGGAATTCCGG): multiple stoichiometries and determination of tight binding with a wide spectrum of site affinities //Biochemistry. - 1990 - V. 29 - №. 38 - p. 9029-9039. b. Adnet F. et al. FTIR study of specific binding interactions between DNA minor groove binding ligands and polynucleotides //Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 1992 - V. 10 - №. 3 - p. 565-575. c. Bailly C. et al. The different binding modes of Hoechst 33258 to DNA studied by electirc linear dichroism //Nucleic acids research. - 1993 - V. 21 - №. 16 - p. 3705-3709. d. Loontiens F. G. et al. Binding of Hoechst 33258 and 4', 6-diamidino-2-phenylindole to self-complementary decadeoxynucleotides with modified exocyclic base substituents //Biochemistry. - 1991 - V. 30 - №. 1 - p. 182-189.

25 Hashimoto K., Ito K., Ishimori Y. Sequence-specific gene detection with a gold electrode modified with DNA probes and an electrochemically active dye //Analytical chemistry. - 1994 - V. 66 - №. 21 - p. 3830-3833.

26 Haq I. et al. Specific binding of Hoechst 33258 to the d (CGCAAATTTGCG) 2 duplex: calorimetric and spectroscopic studies //Journal of molecular biology. - 1997 - V. 271 - №. 2 - p. 244-257.

десятилетия в разработке новых классов противомикробных препаратов не было

27

крупных открытий (Рисунок ) .

1910 1920 1930 1940 1950 (9&0 1970 1980 1990 2000 2010

Рисунок 5. Хронология разработки противомикробных препаратов.

Бензимидазол и его производные широко исследовались как противомикробные агенты для дальнейшей разработки в качестве потенциального кандидата в лекарственные средства. Существенный сдвиг в разработке новых

противомикробных препаратов на основе бензимидазольного ядра произошел в

28

1990-х годах . Комбинирование гетероциклических блоков, таких как Р-лактам, тиадиазол, гидразон, с бензимидазольным ядром привело к появлению ряда

27 Walsh C. Where will new antibiotics come from? //Nature Reviews Microbiology. - 2003 - V. 1 - №. 1 - p. 65-70.

28 Hasler W., Ji Y., Leupin W. Antibacterial dibenzimidazole derivatives. - 1998. US 5824698 A

гибридных молекул со значительной антимикробной активностью . В частности, такие комбинированные соединения бисбензимидазола показали повышенную

30

биологическую активность по сравнению с монобензимидазолами .

1.1.1 Антибактериальная активность

Продолжающийся кризис эффективных терапевтических средств, обладающих антибактериальной активностью по отношению к бактериям с широким спектром резистентности, и нехватка новых антибактериальных средств привели к ограниченным возможностям лечения. Следовательно, разработка новых антибактериальных агентов, предпочтительно с новыми механизмами

31

связывания, является актуальной задачей . В этом контексте в последние годы широко исследуется бисбензимидазольное ядро как фармокофорный фрагмент.

Бактериальная топоизомераза II (ДНК-гираза) и человеческая топоизомераза IB и IIA являются хорошо изученными клиническими мишенями

32

для антибактериальной и противоопухолевой химиотерапии, соответственно . ДНК-гираза присутствует во всех бактериях, но отсутствует у высших эукариот, что делает ее привлекательной мишенью для антибактериальных препаратов. Фторхинолоновые антибиотики (например, ципрофлоксацин, налидиксовая кислота) являются успешными примерами лекарств, направленных на эту

33

мишень . Иные бактериальные мишени, такие как, ДНК-топоизомеразы, которые

29 a. Güven Ö. Ö. et al. Synthesis and antimicrobial activity of some novel phenyl and benzimidazole substituted benzyl ethers //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2007 - V. 17 - №. 8 - p. 2233-2236. b. Torres-Gómez H. et al. Design, synthesis and in vitro antiprotozoal activity of benzimidazole-pentamidine hybrids //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008 - V. 18 - №. 11 -p. 3147-3151. c. Ansari K. F., Lal C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives //European journal of medicinal chemistry. - 2009 - V. 44 - №. 10 - p. 4028-4033. d. Shingalapur R. V., Hosamani K. M., Keri R. S. Synthesis and evaluation of in vitro anti-microbial and anti-tubercular activity of 2-styryl benzimidazoles //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009 - V. 44 - №. 10 - p. 4244-4248. e. Özkay Y. et al. Antimicrobial activity and a SAR study of some novel benzimidazole derivatives bearing hydrazone moiety //European journal of medicinal chemistry. - 2010 - V. 45 - №. 8 - p. 32933298.

30 Roderick W. R. et al. Bisbenzimidazoles. Potent inhibitors of rhinoviruses //Journal of medicinal chemistry. - 1972 - V. 15 - №. 6 - p. 655-658.

31 Walsh C. T., Wencewicz T. A. Prospects for new antibiotics: a molecule-centered perspective //The Journal of antibiotics. - 2014 - V. 67 - №. 1 - p. 7-22.

32 a. Maxwell A. DNA gyrase as a drug target //Trends in microbiology. - 1997 - V. 5 - №. 3 - p. 102-109. b. Giles G. I., Sharma R. P. Topoisomerase enzymes as therapeutic targets for cancer chemotherapy //Medicinal Chemistry. - 2005 - V. 1 - №. 4 - p. 383-394. c. Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond //Nature Reviews Cancer. - 2006 - V. 6 - №. 10 - p. 789-802.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арутюнян Альберт Ферроевич, 2023 год

Список литературы Иностранные источники A

Adnet F. et al. FTIR study of specific binding interactions between DNA minor groove binding ligands and polynucleotides //Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 1992 - V. 10 - №. 3 - p. 565-575.

Aguirre G. et al. Novel Antiprotozoal Products: Imidazole and Benzimidazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds //Archiv der Pharmazie: An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry. - 2004. - V. 337. - №. 5. - p. 259270.

Ahmed I. et al. Dual PPAR a/y agonists: promises and pitfalls in type 2 diabetes //American journal of therapeutics. - 2007 - V. 14 - №. 1 - p. 49-62.

Akihama S. et al. Inhibitory Effect of 1, 2-bis (2-Benzim-idazolyl) 1, 2-ethanediol Derivatives on Poliovirus //Nature. - 1968. - V. 217. - p. 562-563.

Alp M. et al. Synthesis and antiparasitic and antifungal evaluation of 2'-arylsubstituted-1H, 1' H-[2, 5'] bisbenzimidazolyl-5-carboxamidines //European journal of medicinal chemistry. - 2009. - V. 44. - №. 5. - p. 2002-2008.

Anand K., Wakode S. Development of drugs based on benzimidazole heterocycle: recent advancement and insights //J Chem Biol. - 2017 - V. 5 - №. 2 - p. 350-362.

Ansari K. F., Lal C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives //European journal of medicinal chemistry. - 2009 - V. 44 - №. 10 - p. 4028-4033.

Apted F. I. C. Present status of chemotherapy and chemoprohylaxis of human trypanosomiasis in the Eastern Hemisphere // Pharmacology & therapeutics. - 1980 -V. 11. - №. 2. - p. 391-413.

Atlung T., Ingmer H. H-NS: a modulator of environmentally regulated gene expression //Molecular microbiology. - 1997 - V. 24 - №. 1 - p. 7-17.

Austin T. W. et al. Metronidazole in a single dose for the treatment of trichomoniasis. Failure of a 1-g single dose //Sexually Transmitted Infections. - 1982. -V. 58. - №. 2. - p. 121-123.

B

Bailly C. et al. Sequence-specific minor groove binding by bis-benzimidazoles: water molecules in ligand recognition //Nucleic acids research. - 2003 - V. 31 - №. 5 -p. 1514-1524.

Bailly C. et al. The different binding modes of Hoechst 33258 to DNA studied by electirc linear dichroism //Nucleic acids research. - 1993 - V. 21 - №. 16 - p. 37053709.

Bali A. et al. Design, synthesis, and evaluation of novelly substituted benzimidazole compounds as angiotensin II receptor antagonists //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2005 - V. 15 - №. 17 - p. 3962-3965.

Balkau B. et al. A review of the metabolic syndrome //Diabetes & metabolism. -2007 - V. 33 - №. 6 - p. 405-413.

Bansal S. et al. 3, 4-Dimethoxyphenyl bis-benzimidazole, a novel DNA topoisomerase inhibitor that preferentially targets Escherichia coli topoisomerase I //Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2012 - V. 67 - №. 12 - p. 2882-2891.

Bansal S. et al. Old class but new dimethoxy analogue of benzimidazole: a bacterial topoisomerase I inhibitor //International journal of antimicrobial agents. -2010 - V. 35 - №. 2 - p. 186-190.

Baraldi P. G. et al. DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents //Medicinal research reviews. - 2004 - V. 24 - №. 4 - p. 475-528.

Bathini Y. et al. Molecular recognition between ligands and nucleic acids: novel pyridine-and benzoxazole-containing agents related to Hoechst 33258 that exhibit altered DNA sequence specificity deduced from footprinting analysis and spectroscopic studies //Chemical Research in Toxicology. - 1990 - V. 3 - №. 3 - p. 268-280.

Battersby A. R. Synthetic and biosynthetic studies on vitamin B12 //Journal of natural products. - 1988 - V. 51 - №. 4 - p. 643-661.

Beer P. D., Gale P. A. Anion recognition and sensing: the state of the art and future perspectives //Angewandte Chemie International Edition. - 2001 - V. 40 - №. 3

- p. 486-516.

Beerman T. A. et al. Effects of analogs of the DNA minor groove binder Hoechst 33258 on topoisomerase II and I mediated activities //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Structure and Expression. - 1992 - V. 1131 - №. 1 - p. 53-61.

Belinsky S. A. et al. Aberrant methylation of p16 INK4a is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998 - V. 95 - №. 20 - p. 11891-11896.

Bellavista E. et al. Immunoproteasome in cancer and neuropathologies: a new therapeutic target? //Current pharmaceutical design. - 2013 - V. 19 - №. 4 - p. 702718.

Beswick R. W., Ambrose H. E., Wagner S. D. Nocodazole, a microtubule depolymerising agent, induces apoptosis of chronic lymphocytic leukaemia cells associated with changes in Bcl-2 phosphorylation and expression //Leukemia research.

- 2006 - V. 30 - №. 4 - p. 427-436.

Bhaduri S., Ranjan N., Arya D. P. An overview of recent advances in duplex DNA recognition by small molecules //Beilstein journal of organic chemistry. - 2018 -V. 14 - №. 1 - p. 1051-1086.

Bhattacharya S. et al. Symmetrical bisbenzimidazoles with benzenediyl spacer: the role of the shape of the ligand on the stabilization and structural alterations in telomeric G-quadruplex DNA and telomerase inhibition //Bioconjugate chemistry. -2010 - V. 21 - №. 7. - p. 1148-1159.

Biffi G. et al. Visualization and selective chemical targeting of RNA G-quadruplex structures in the cytoplasm of human cells //Nature chemistry. - 2014 - V. 6

- №. 1 - p. 75-80.

Bilsborough J., Targan S. R., Snapper S. B. Therapeutic targets in inflammatory bowel disease: current and future //The American Journal of Gastroenterology Supplements. - 2016 - V. 3 - №. 3 - p. 27.

Brazeau A. L. et al. Anion sensing with a blue fluorescent triarylboron-functionalized bisbenzimidazole and its bisbenzimidazolium salt //ACS omega. - 2017

- V. 2 - №. 12 - p. 8625-8632.

Burge S. et al. Quadruplex DNA: sequence, topology and structure //Nucleic acids research. - 2006 - V. 34 - №. 19 - p. 5402-5415.

C

Carbo A. et al. An N, N-Bis (benzimidazolylpicolinoyl) piperazine (BT-11): a novel lanthionine synthetase C-like 2-based therapeutic for inflammatory bowel disease //Journal of medicinal chemistry. - 2016 - V. 59 - №. 22 - p. 10113-10126.

Cavender M. A., Lincoff A. M. Therapeutic potential of aleglitazar, a new dual PPAR-a/y agonist: implications for cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus //American journal of cardiovascular drugs. - 2010 - V. 10 - p. 209-216.

Chandrika N. T. et al. Synthesis and investigation of novel benzimidazole derivatives as antifungal agents //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2016 - V. 24 -№. 16 - p. 3680-3686.

Changela A., DiGate R. J., Mondragon A. Structural studies of E. coli topoisomerase III-DNA complexes reveal a novel type IA topoisomerase-DNA conformational intermediate //Journal of molecular biology. - 2007 - V. 368 - №. 1 - p. 105-118.

Chen A. Y. et al. A new mammalian DNA topoisomerase I poison Hoechst 33342: cytotoxicity and drug resistance in human cell cultures //Cancer research. - 1993

- V. 53 - №. 6 - p. 1332-1337.

Cheng B., Liu I. F., Tse-Dinh Y. C. Compounds with antibacterial activity that enhance DNA cleavage by bacterial DNA topoisomerase I //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2007 - V. 59 - №. 4 - p. 640-645.

Cherepanova N. A. et al. Dimeric bisbenzimidazoles inhibit the DNA methylation catalyzed by the murine Dnmt3a catalytic domain //Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2011 - V. 26 - №. 2 - p. 295-300.

Chittiboyina A. G. et al. Design, synthesis, and docking studies of novel telmisartan-glitazone hybrid analogs for the treatment of metabolic syndrome //Medicinal chemistry research. - 2009 - V. 18 - p. 589-610.

Cipriano D. J. et al. Structure and regulation of the vacuolar ATPases //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 2008 - V. 1777 - №. 7-8 - p. 599-604.

Czarny A., Wilson W. D., Boykin D. W. Synthesis of mono-cationic and dicationic analogs of hoechst 33258 //Journal of heterocyclic chemistry. - 1996. - V. 33. - №. 4. - p. 1393-1397.

D

Darii M. V. et al. Dimeric bisbenzimidazoles: Cytotoxicity and effects on DNA methylation in normal and cancer human cells //Molecular Biology. - 2013 - V. 47 - p. 259-266.

Day C. Metabolic syndrome, or What you will: definitions and epidemiology //Diabetes and vascular disease research. - 2007 - V. 4 - №. 1 - p. 32-38.

Del Poeta M. et al. Structure-in vitro activity relationships of pentamidine analogues and dication-substituted bis-benzimidazoles as new antifungal agents //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1998 - V. 42 - №. 10 - p. 2495-2502.

Deng L. et al. Integrated self-powered microchip biosensor for endogenous biological cyanide //Analytical chemistry. - 2010 - V. 82 - №. 10 - p. 4283-4287.

Deshpande S. M. et al. Potential antidiabetics. Benzimidazole-2-sulfonylglycamide derivatives //Journal of Medicinal Chemistry. - 1970 - V. 13 - №. 1 - p. 143-144.

Dhamodharan V. et al. Topology specific stabilization of promoter over telomeric G-quadruplex DNAs by bisbenzimidazole carboxamide derivatives //ACS chemical biology. - 2015 - V. 10 - №. 3 - p. 821-833.

Dinparast L. et al. Design, synthesis, a-glucosidase inhibitory activity, molecular docking and QSAR studies of benzimidazole derivatives //Journal of Molecular Structure. - 2016 - V. 1114 - p. 84-94.

Donawho C. K. et al. ABT-888, an orally active poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models //Clinical cancer research. - 2007 - V. 13 - №. 9 - p. 2728-2737.

Dorman C. J. H-NS: a universal regulator for a dynamic genome //Nature Reviews Microbiology. - 2004 - V. 2 - №. 5 - p. 391-400.

Drent M. L., Van der Veen E. A. Lipase inhibition: a novel concept in the treatment of obesity //International journal of obesity and related metabolic disorders: journal of the International Association for the Study of Obesity. - 1993 - V. 17 - №. 4

- p. 241-244.

Duncan S. H. et al. Acetate utilization and butyryl coenzyme A (CoA): acetate-CoA transferase in butyrate-producing bacteria from the human large intestine //Applied and environmental microbiology. - 2002 - V. 68 - №. 10 - p. 5186-5190.

E

Elson-Schwab L., Tor Y. Targeting HIV-1 RNA with Aminoglycoside Antibiotics and Their Derivatives //Aminoglycoside Antibiotics: From Chemical Biology to Drug Discovery. - 2007. - p. 267-287.

Enoch D. A., Ludlam H. A., Brown N. M. Invasive fungal infections: a review of epidemiology and management options //Journal of medical microbiology. - 2006 - V. 55 - №. 7 - p. 809-818.

F

Fais S. et al. Targeting vacuolar H+-ATPases as a new strategy against cancer //Cancer research. - 2007 - V. 67 - №. 22 - p. 10627-10630.

Ferrington D. A., Gregerson D. S. Immunoproteasomes: structure, function, and antigen presentation //Progress in molecular biology and translational science. - 2012 -V. 109 - p. 75-112.

Forterre P., Gadelle D. Phylogenomics of DNA topoisomerases: their origin and putative roles in the emergence of modern organisms //Nucleic Acids Research. - 2009

- V. 37 - №. 3 - p. 679-692.

Fosso M. et al. Structure-activity relationships for antibacterial to antifungal conversion of kanamycin to amphiphilic analogues //The Journal of Organic Chemistry. - 2015 - V. 80 - №. 9 - p. 4398-4411.

Franson K., Rössner S. Fat intake and food choices during weight reduction with diet, behavioural modification and a lipase inhibitor //Journal of internal medicine. -2000 - V. 247 - №. 5 - p. 607-614.

Frenkel G. et al. Test Bank for Nelson and Cox, Lehninger Principles of Biochemistry. - Worth Publishers, 2000.

G

Gami A. S. et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies //Journal of the American College of Cardiology. - 2007 - V. 49 - №. 4 - p. 403-414.

Gerbase A. C. et al. Global prevalence and incidence estimates of selected curable STDs //Sexually transmitted infections. - 1998 - V. 74 - p. S12-6.

Ghoshal K., Bai S. DNA methyltransferases as targets for cancer therapy //Drugs Today (Barc). - 2007 - N. 43 - №. 6 - p. 395-422.

Giles G. I., Sharma R. P. Topoisomerase enzymes as therapeutic targets for cancer chemotherapy //Medicinal Chemistry. - 2005 - V. 1 - №. 4 - p. 383-394.

Givens M. D. et al. Detection of inhibition of bovine viral diarrhea virus by aromatic cationic molecules //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2003 - V. 47 -№. 7 - p. 2223-2230.

Glazer G. Long-term pharmacotherapy of obesity 2000: a review of efficacy and safety //Archives of internal medicine. - 2001 - V. 161 - №. 15 - p. 1814-1824.

Greider C. W., Blackburn E. H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts //cell. - 1985 - V. 43 - №. 2 - p. 405-413.

Gromyko A. V. et al. DNA sequence-specific ligands: XII. Synthesis and cytological studies of dimeric Hoechst 33258 molecules //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2005 - V. 31 - p. 344-351.

Gromyko A. V. et al. DNA sequence-specific ligands: XIII. New dimeric Hoechst 33258 molecules, inhibitors of HIV-1 integrase in vitro //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2007 - V. 33 - p. 569-578.

Gromyko A. V., Streltsov S. A., Zhuze A. L. A DNA-specific dimeric bisbenzimidazole //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2004 - V. 30 - p. 400402.

Gudmundsson K. S. et al. Synthesis of fluorosugar analogues of 2, 5, 6-trichloro-l-(ß-d-ribofuranosyl) benzimidazole as antivirals with potentially increased glycosidic bond stability //Journal of medicinal chemistry. - 2000 - V. 43 - №. 12 - p. 2473-2478.

Gupta C. P. Role of iron (Fe) in body //IOSR Journal of Applied Chemistry. -2014 - V. 7 - №. 11 - p. 38-46.

Güven Ö. Ö. et al. Synthesis and antimicrobial activity of some novel phenyl and benzimidazole substituted benzyl ethers //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2007 - V. 17 - №. 8 - p. 2233-2236.

H

Haq I. et al. Specific binding of Hoechst 33258 to the d (CGCAAATTTGCG) 2 duplex: calorimetric and spectroscopic studies //Journal of molecular biology. - 1997 -V. 271 - №. 2 - p. 244-257.

Harshman K. D., Dervan P. B. Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258 //Nucleic acids research. - 1985 - V. 13 - №. 13 - p. 4825-4835.

Hashimoto K., Ito K., Ishimori Y. Sequence-specific gene detection with a gold electrode modified with DNA probes and an electrochemically active dye //Analytical chemistry. - 1994 - V. 66 - №. 21 - p. 3830-3833.

Hasler W., Ji Y., Leupin W. Antibacterial dibenzimidazole derivatives. - 1998. US 5824698 A

He Y. et al. 2-Piperidin-4-yl-benzimidazoles with broad spectrum antibacterial activities //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2003 - V. 13 - №. 19 - p. 32533256.

He Y. et al. Synthesis and biological evaluations of novel benzimidazoles as potential antibacterial agents //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2004 - V. 14

- №. 5 - p. 1217-1220.

Hilwig I., Gropp A. Staining of constitutive heterochromatin in mammalian chromosomes with a new fluorochrome //Experimental cell research. - 1972 - V. 75 -№. 1 - p. 122-126.

Hommais F. et al. Large-scale monitoring of pleiotropic regulation of gene expression by the prokaryotic nucleoid-associated protein, H-NS //Molecular microbiology. - 2001 - V. 40 - №. 1 - p. 20-36.

Hruby A., Hu F. B. The epidemiology of obesity: a big picture //Pharmacoeconomics. - 2015 - V. 33 - p. 673-689.

Hu L. et al. Optimization of the central linker of dicationic bis-benzimidazole anti-MRSA and anti-VRE agents //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2009 -V. 19 - №. 13 - p. 3374-3377.

Hu L. et al. Synthesis and in vitro activity of dicationic bis-benzimidazoles as a new class of anti-MRSA and anti-VRE agents //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - V. 19. - №. 5. - p. 1292-1295.

Hu L. et al. Synthesis and structure-activity relationship of dicationic diaryl ethers as novel potent anti-MRSA and anti-VRE agents //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2009 - V. 19 - №. 16 - p. 4626-4629.

Hudson J. B., Graham E. A., Simpson M. F. The efficacy of amantadine and other antiviral compounds against two salmonid viruses in vitro //Antiviral research. - 1988.

- V. 9. - №. 6. - p. 379-385.

I

Ioannides-Demos L. L. et al. Safety of drug therapies used for weight loss and treatment of obesity //Drug safety. - 2006 - V. 29 - p. 277-302.

Ismail M. A. et al. Dicationic biphenyl benzimidazole derivatives as antiprotozoal agents //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2004 - V. 12 - №. 20 - p. 5405-5413.

Ismail M. A. et al. Dicationic near-linear biphenyl benzimidazole derivatives as DNA-targeted antiprotozoal agents //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2005 - V. 13 - №. 24 - p. 6718-6726.

Ivanov A. A. et al. DNA sequence-specific ligands: XIV. Synthesis of fluorescent biologically active dimeric bisbenzimidazoles DB (3, 4, 5, 7, 11) //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2011 - V. 37 - p. 472-482.

Ivanov A. A., Salyanov V. I., Zhuze A. L. DNA sequence-specific ligands: XV. Synthesis and spectral characteristics of a new series of dimeric bisbenzimidazoles DB (1, 2, 6, 8, 9, 10, 12) //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2016 - V. 42 - p. 183-190.

J

Ji Y. H. et al. Tris-benzimidazole derivatives: design, synthesis and DNA sequence recognition //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2001 - V. 9 - №. 11 - p. 2905-2919.

Jin B., Robertson K. D. DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer //Epigenetic alterations in oncogenesis. - 2012 - p. 3-29.

Jones P. A., Buckley J. D. The role of DNA methylation in cancer //Advances in cancer research. - 1990 - V. 54 - p. 1-23.

Joubert A. et al. Sequence-selective targeting of long stretches of the DNA minor groove by a novel dimeric bis-benzimidazole //Biochemistry. - 2003 - V. 42 - №. 20 -p. 5984-5992.

K

Kahveci B. et al. An efficient synthesis of benzimidazoles via a microwave technique and evaluation of their biological activities //Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly. - 2013 - V. 144 - p. 993-1001.

Kanduti D., Sterbenk P., Artnik B. Fluoride: a review of use and effects on health //Materia socio-medica. - 2016 - V. 28 - №. 2 - p. 133.

Karataç H. et al. Synthesis and potent in vitro activity of novel 1H-benzimidazoles as anti-mrsa agents //Chemical biology & drug design. - 2012 - V. 80 - №. 2 - p. 237-244.

Katz, R.A. et al. High-Frequency Epigenetic Repression and Silencing of Retroviruses Can Be Antagonized by Histone Deacetylase Inhibitors and Transcriptional Activators, but Uniform Reactivation in Cell Clones Is Restricted by Additional Mechanisms.// J. Virol. -2007 -V. 81 - p. 2592.

Kaulage M. H. et al. Targeting G-quadruplex DNA structures in the telomere and oncogene promoter regions by benzimidazole-carbazole ligands //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018 - V. 148 - p. 178-194.

Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome //Cardiology research and practice. - 2014 - V. 2014, p. 943162.

Keri R. S. et al. Comprehensive review in current developments of benzimidazole-based medicinal chemistry //Chemical biology & drug design. - 2015 -V. 86 - №. 1 - p. 19-65.

Korolev S. P. et al. HIV-1 integrase inhibition by dimeric bisbenzimidazoles with different spacer structures //Molecular biology. - 2010 - V. 44 - p. 633-641.

Koroleva O. N. et al. Bisbenzimidazole derivatives as potent inhibitors of the trypsin-like sites of the immunoproteasome core particle //Biochimie. - 2015 - V. 108 -p. 94-100.

Korosh T. et al. Potential of bisbenzimidazole-analogs toward metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis isolates //Chemical Biology & Drug Design. - 2017. - V. 90. - №. 4. - p. 489-495.

Koval V. S. et al. DNA sequence-specific ligands: XVI. Series of the DBP (n) fluorescent dimeric bisbenzimidazoles with 1, 4-piperazine-containing linkers //Russian Journal of Bioorganic Chemistry - 2017. - V. 43. - p. 143-149.

Koval V. S. et al. DNA sequence-specific ligands. XVII. Synthesis, spectral properties, virological and biochemical studies of fluorescent dimeric bisbenzimidazoles DBA (n) //Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2018 - V. 26 - №. 9 - p. 2302-2309.

Król-Turminska K., Olender A. Human infections caused by free-living amoebae //Annals of Agricultural and Environmental Medicine. - 2017. - V. 24. - №. 2.

Kubo K. et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzimidazoles //Journal of medicinal chemistry. - 1993 - V. 36 -№. 12 - p. 1772-1784.

Kubo K. et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzimidazolecarboxylic acids //Journal of medicinal chemistry. -1993 - V. 36 - №. 15 - p. 2182-2195.

Kuhn D. J. et al. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific proteasome inhibitors //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2009 - V. 113 - №. 19 - p. 4667-4676.

Kühn L. C. et al. Control of cellular iron transport and storage at the molecular level // John Libbey and Co. Ltd.. - 1996 - p. 17-29.

Kü?ükbay H. et al. Synthesis and antimicrobial activities of some bridged bis-benzimidazole derivatives //Turkish Journal of Chemistry. - 2011 - V. 35 - №. 4 - p. 561-571.

Kwak H. J. et al. Synthesis and biological evaluation of aminobenzimidazole derivatives with a phenylcyclohexyl acetic acid group as anti-obesity and anti-diabetic agents //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2013 - V. 23 - №. 16 - p. 47134718.

L

Laryea D. et al. Characterization of the cytotoxic properties of the benzimidazole fungicides, benomyl and carbendazim, in human tumour cell lines and primary cultures of patient tumour cells //Anti-Cancer Drugs. - 2010 - V. 21 - №. 1 - p. 33-42.

Latt S. A. et al. Recent developments in the detection of deoxyribonucleic acid synthesis by 33258 Hoechst fluorescence //Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1975 - V. 23 - №. 7 - p. 493-505.

Latt S. A. Microfluorometry detection of deoxyribonucleic acid replication in human metaphase chromosomes //Proceedings of the National Academy of Sciences. -1973 - V. 70 - №. 12 - p. 3395-3399.

Leoni L. M. Bendamustine: rescue of an effective antineoplastic agent from the mid-twentieth century //Seminars in hematology. - WB Saunders, 2011 - V. 48. - p. S4-S11.

Li G. et al. Bis (benzimidazole) pyridine derivative as a new class of G-quadruplex inducing and stabilizing ligand //Chemical communications. - 2008 - №. 38 - p. 4564-4566.

Li, T.-K. Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs. / L.F. Liu // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. -2001. -V. 41. -p. 53.

Liu J. et al. A reversible fluorescent chemosensor for Fe3+ and H2PO4- with "on-off-on" switching in aqueous media //Science China Chemistry. - 2014 - V. 57 - p. 1257-1263.

Liu J. et al. Dipodal fluorescent chemosensor for Fe3+ and resultant complex as a chemosensor for fluoride //Sensors and Actuators B: Chemical. - 2013 - V. 186 - p. 657-665.

Liu L. F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs //Annual review of biochemistry. - 1989 - V. 58 - №. 1 - p. 351-375.

Liu J. et al. Turn-on fluorescence sensing of cyanide ions in aqueous solution //Chinese Chemical Letters. - 2014 - V. 25 - №. 1 - p. 35-38.

Loontiens F. G. et al. Binding characteristics of Hoechst 33258 with calf thymus DNA, poly [d (AT)] and d (CCGGAATTCCGG): multiple stoichiometries and determination of tight binding with a wide spectrum of site affinities //Biochemistry. -1990 - V. 29 - №. 38 - p. 9029-9039.

Loontiens F. G. et al. Binding of Hoechst 33258 and 4', 6-diamidino-2-phenylindole to self-complementary decadeoxynucleotides with modified exocyclic base substituents //Biochemistry. - 1991 - V. 30 - №. 1 - p. 182-189.

Lu P. et al. Lanthionine synthetase component C-like protein 2: a new drug target for inflammatory diseases and diabetes //Current drug targets. - 2014 - V. 15 - №. 6 -p. 565-572.

M

Maiti S., Chaudhury N. K., Chowdhury S. Hoechst 33258 binds to G-quadruplex in the promoter region of human c-myc //Biochemical and biophysical research communications. - 2003 - V. 310 - №. 2 - p. 505-512.

Martinez A. J. Free-living amebas: natural history, prevention, diagnosis, pathology, and treatment of disease. - Crc Press, 2019.

Martinez A. J., Visvesvara G. S. Free-living, amphizoic and opportunistic amebas //Brain Pathology. - 1997. - V. 7. - №. 1. - p. 583-598.

Maxwell A. DNA gyrase as a drug target //Trends in microbiology. - 1997 - V. 5

- №. 3 - p. 102-109.

Melkina O. E. et al. DNA sequence-specific dimeric bisbenzimidazoles DBP (n) and DBPA (n) as inhibitors of H-NS silencing in bacterial cells //Microbiological research. - 2018 - V. 207 - p. 75-82.

Menteçe E. et al. Microwave-assisted synthesis of new benzimidazole derivatives with lipase inhibition activity //Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry.

- 2014 - V. 29 - №. 1 - p. 64-68.

Menteçe E. et al. Rapid synthesis and lipase inhibition activity of some new benzimidazole and perimidine derivatives //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. -2014 - V. 40 - p. 336-342.

Menteçe E. et al. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of some benzimidazole derivatives as potent pancreatic lipase inhibitors //Bioorganic Chemistry.

- 2018 - V. 76 - p. 478-486.

Mergny J. L., Hélène C. G-quadruplex DNA: a target for drug design //Nature medicine. - 1998 - V. 4 - №. 12 - p. 1366-1367.

Mikhaîlov M. V. et al. Mechanism of AT base pairs recognition by molecules of dye" Hoechst 33258" //Molekuliarnaia Biologiia. - 1981 - V. 15 - №. 3 - p. 690-705.

Mitscher L. A. Bacterial topoisomerase inhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents //Chemical reviews. - 2005 - V. 105 - №. 2 - p. 559-592.

Mizuno C. S. et al. Design, synthesis, and docking studies of novel benzimidazoles for the treatment of metabolic syndrome //Journal of medicinal chemistry. - 2010 - V. 53 - №. 3 - p. 1076-1085.

Mizuno C. S. et al. Design, synthesis, and docking studies of telmisartan analogs for the treatment of metabolic syndrome //Medicinal chemistry research. - 2009 - V. 18 - p. 611-628.

Molina P., Zapata F., Caballero A. Anion recognition strategies based on combined noncovalent interactions //Chemical Reviews. - 2017 - V. 117 - №. 15 - p. 9907-9972.

Momenimovahed Z. et al. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors //International journal of women's health. - 2019 - p. 287-299.

Moragues M. E., Martinez-Manez R., Sancenon F. Chromogenic and fluorogenic chemosensors and reagents for anions. A comprehensive review of the year 2009 //Chemical Society Reviews. - 2011 - V. 40 - №. 5 - p. 2593-2643.

Moreira J. B. et al. Antibacterial activity of head-to-head bis-benzimidazoles //International journal of antimicrobial agents. - 2013 - V. 42 - №. 4 - p. 361-366.

Morphy R., Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm //Journal of medicinal chemistry. - 2005 - V. 48 - №. 21 - p. 6523-6543.

Morphy R., Rankovic Z. The physicochemical challenges of designing multiple ligands //Journal of medicinal chemistry. - 2006 - V. 49 - №. 16 - p. 4961-4970.

Murata S. et al. The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolution and human disease //Nature immunology. - 2018 - V. 19 - №. 9 - p. 923931.

N

Nahar S. et al. Potent inhibition of miR-27a by neomycin-bisbenzimidazole conjugates //Chemical Science. - 2015 - V. 6 - №. 10 - p. 5837-5846.

Nailor M. D., Sobel J. D. Tinidazole for the treatment of vaginal infections //Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2007. - V. 16. - №. 5. - p. 743-751.

Nimesh H. et al. Synthesis and biological evaluation of novel bisbenzimidazoles as Escherichia coli topoisomerase IA inhibitors and potential antibacterial agents //Journal of Medicinal Chemistry. - 2014 - V. 57 - №. 12 - p. 5238-5257.

Nitiss J. L. DNA topoisomerases in cancer chemotherapy: using enzymes to generate selective DNA damage //Current opinion in investigational drugs- 2002 - V. 3 - №. 10 - p. 1512-1516.

Norden, B. Applications of linear Dichroism // SpectroscopyAppl. Spectrosc. Rev. -1978. -V. 14. -p. 157-248.

Norden, B. High-sensitivity linear dichroism as a tool for equilibrium analysis in biochemistry- stability constant of DNA-ethidiumbromide. / F. Tjerneld // Biophys. Chem. -1976. -V. 4. -p. 191-198.

Norden B., Tjerneld F. High-sensitivity linear dichroism as a tool for equilibrium analysis in biochemistry-stability constant of DNA-ethidiumbromide complex //Biophysical Chemistry. - 1976 - V. 4 - №. 2 - p. 191-198.

O

Owen-Hughes T. A. et al. The chromatin-associated protein H-NS interacts with curved DNA to influence DNA topology and gene expression //Cell. - 1992 - V. 71 -№. 2 - p. 255-265.

Özil M. et al. Molecular docking studies and synthesis of novel bisbenzimidazole derivatives as inhibitors of a-glucosidase //Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2016 -V. 24 - №. 21 - p. 5103-5114.

Özkay Y. et al. Antimicrobial activity and a SAR study of some novel benzimidazole derivatives bearing hydrazone moiety //European journal of medicinal chemistry. - 2010 - V. 45 - №. 8 - p. 3293-3298.

P

Parkinson J. A. et al. Minor-groove recognition of the self-complementary duplex d (CGCGAATTCGCG) 2 by Hoechst 33258: a high-field NMR study //Biochemistry. -1990 - V. 29 - №. 44 - p. 10181-10190.

Patil R. et al. Identification of novel bisbenzimidazole derivatives as anticancer vacuolar (H+)-ATPase inhibitors //Molecules. - 2017 - V. 22 - №. 9 - p. 1559.

Paul A. et al. Binding of gemini bisbenzimidazole drugs with human telomeric G-quadruplex dimers: effect of the spacer in the design of potent telomerase inhibitors //PLoS One. - 2012 - V. 7 - №. 6 - p. e39467.

Perrine D. et al. Amoebicidal efficiencies of various diamidines against two strains of Acanthamoeba polyphaga //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1995 -V. 39 - №. 2 - p. 339-342.

Perry K., Mondragon A. Structure of a complex between E. coli DNA topoisomerase I and single-stranded DNA //Structure. - 2003 - V. 11 - №. 11 - p. 1349-1358.

Pershadsingh H. A. Dual peroxisome proliferator-activated receptor-a/y agonists: In the treatment of type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome //Treatments in Endocrinology. - 2006 - V. 5 - p. 89-99.

Podolsky D. K. Inflammatory bowel disease II //N Engl J Med. - 1991 - V.325 -p. 928-937.

Pommier Y. Drugging topoisomerases: lessons and challenges //ACS chemical biology. - 2013 - V. 8 - №. 1 - p. 82-95.

Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond //Nature Reviews Cancer. - 2006 - V. 6 - №. 10 - p. 789-802.

Pommier Y., Johnson A. A., Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS //Nature reviews Drug discovery. - 2005 - V. 4- №. 3 - p. 236-248.

Ponticorbo L. et al. The utilization of acetate for the synthesis of fatty acids, cholesterol, and protoporphyrin //Journal of Biological Chemistry. - 1949 - V. 179 - p. 830-842.

Powell A. G., Apovian C. M., Aronne L. J. New drug targets for the treatment of obesity //Clinical pharmacology & therapeutics. - 2011 - V. 90 - №. 1 - p. 40-51.

Pjura P. E., Grzeskowiak K., Dickerson R. E. Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA //Journal of Molecular Biology. - 1987 - V. 197 - №. 2 - p. 257-271.

R

Rahman A., O'Sullivan P., Rozas I. Recent developments in compounds acting in the DNA minor groove //MedChemComm. - 2019 - V. 10 - №. 1 - p. 26-40.

Ranjan N. et al. Selective inhibition of bacterial topoisomerase I by alkynyl-bisbenzimidazoles //MedChemComm. - 2014 - V. 5 - №. 6 - p. 816-825.

Ranjan N. et al. Selective inhibition of Escherichia coli RNA and DNA topoisomerase I by Hoechst 33258 derived mono-and bisbenzimidazoles //Journal of Medicinal Chemistry. - 2017 - V. 60 - №. 12 - p. 4904-4922.

Raposa T., Natarajan A. T. Fluorescence banding pattern of human and mouse chromosomes with a benzimidazol derivative (Hoechst 33258) //Humangenetik. - 1974

- V. 21 - №. 3 - p. 221-226.

Redayan M. A., Ali W. B., Mohammed A. M. Synthesis, Characterization and Antibacterial Evaluation of some Novel Benzimidazole Derivatives Containing 1, 3, 4-thiadiazole moiety //Oriental Journal of Chemistry. - 2017 - V. 33 - №. 6 - p. 3138.

Ries U. J. et al. 6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: synthesis, biological activity, and structure-activity relationships //Journal of medicinal chemistry. - 1993 - V. 36 - №. 25 - p. 4040-4051.

Rice C. A. et al. Bis-benzimidazole hits against Naegleria fowleri discovered with new high-throughput screens //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2015. - V. 59.

- №. 4. - p. 2037-2044.

Roderick W. R. et al. Bisbenzimidazoles. Potent inhibitors of rhinoviruses //Journal of medicinal chemistry. - 1972 - V. 15 - №. 6 - p. 655-658.

Rofstad E. K. et al. Acidic extracellular pH promotes experimental metastasis of human melanoma cells in athymic nude mice //Cancer research. - 2006 - V. 66 - №. 13

- p. 6699-6707.

Roth T. et al. Synthesis and biological activity of novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2-Aryl-substituted benzimidazoles //Journal of Medicinal Chemistry. - 1997 - V. 40 - №. 26 - p. 4199-4207.

S

Sackmann, F. Circular dichroism of helically arranged molecules in cholesteric phases / J. Voss // Chem. Phys. Lett. -1972. -V. 14. -p. 528-532.

Sakai H. et al. Integration is essential for efficient gene expression of human immunodeficiency virus type 1 //Journal of virology. - 1993 - V. 67 - №. 3 - p. 11691174.

Santos-Figueroa L. E. et al. Chromogenic and fluorogenic chemosensors and reagents for anions. A comprehensive review of the years 2010-2011 //Chemical society reviews. - 2013 - V. 42 - №. 8 - p. 3489-3613.

Schleicher J. B. et al. Antiviral activity in tissue culture systems of bis-benzimidazoles, potent inhibitors of rhinoviruses //Applied Microbiology. - 1972. - V. 23. - №. 1. - p. 113-116.

Schuster F. L., Visvesvara G. S. Opportunistic amoebae: challenges in prophylaxis and treatment //Drug Resistance Updates. - 2004. - V. 7. - №. 1. - p. 4151.

Searle M. S., Embrey K. J. Sequence-specific interaction of Hoescht 33258 with the minor groove of an adenine-tract DNA duplex studied in solution by 1 H NMR spectroscopy //Nucleic Acids Research. - 1990 - V. 18 - №. 13 - p. 3753-3762.

Sennoune S. R. et al. Vacuolar H+-ATPase in human breast cancer cells with distinct metastatic potential: distribution and functional activity //American journal of physiology-cell physiology. - 2004 - V. 286 - №. 6 - p. C1443-C1452.

Sennoune S. R., Martinez-Zaguilan R. Plasmalemmal vacuolar H+-ATPases in angiogenesis, diabetes and cancer //Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2007 - V. 39 - p. 427-433.

Sessler J. L., Gale P. A., Cho W. S. Anion Receptor Chemistry, Royal Society of Chemistry. - 2006.

Seth P. P. et al. SAR by MS: discovery of a new class of RNA-binding small molecules for the hepatitis C virus: internal ribosome entry site IIA subdomain //Journal of medicinal chemistry. - 2005 - V. 48 - №. 23 - p. 7099-7102.

Shah D. I. et al. Angiotensin II-AT1 receptor antagonists: Design, synthesis and evaluation of substituted carboxamido benzimidazole derivatives //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008 - V. 43 - №. 9 - p. 1808-1812.

Shingalapur R. V. et al. Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies //European journal of medicinal chemistry. - 2010 - V. 45 - №. 5 - p. 1753-1759.

Shingalapur R. V., Hosamani K. M., Keri R. S. Synthesis and evaluation of in vitro anti-microbial and anti-tubercular activity of 2-styryl benzimidazoles //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009 - V. 44 - №. 10 - p. 4244-4248.

Shipkowitz N. L. et al. Antiviral activity of a bis-benzimidazole against experimental rhinovirus infections in chimpanzees //Applied Microbiology. - 1972. -V. 23. - №. 1. - p. 117-122.

Shrestha S. K. et al. Amphiphilic tobramycin analogues as antibacterial and antifungal agents //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015 - V. 59 - №. 8 - p. 4861-4869.

Shrivastava N. et al. Benzimidazole scaffold as anticancer agent: synthetic approaches and structure-activity relationship //Archiv der Pharmazie. - 2017 - V. 350

- №. 6 - p. e201700040.

Singh M. P. et al. Synthesis and sequence-specific DNA binding of a topoisomerase inhibitory analog of Hoechst 33258 designed for altered base and sequence recognition //Chemical research in toxicology. - 1992 - V. 5 - №. 5 - p. 597607.

Singh M., Tandon V. Synthesis and biological activity of novel inhibitors of topoisomerase I: 2-Aryl-substituted 2-bis-1H-benzimidazoles //European journal of medicinal chemistry. - 2011 - V. 46 - №. 2 - p. 659-669.

Sinha D. et al. Synergistic efficacy of Bisbenzimidazole and Carbonyl Cyanide 3-Chlorophenylhydrazone combination against MDR bacterial strains //Scientific reports.

- 2017 - V. 7 - №. 1 - p. 44419.

Skalitzky D. J. et al. Tricyclic benzimidazoles as potent poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors //Journal of medicinal chemistry. - 2003 - V. 46 - №. 2 - p. 210-213.

Sorvillo F., Kerndt P. Trichomonas vaginalis and amplification of HIV-1 transmission //The Lancet. - 1998 - V. 351 - №. 9097 - p. 213-214.

Sun Y. et al. A ratiometric fluorescent probe based on benzo [e] indolium for cyanide ion in water //Sensors and Actuators B: Chemical. - 2013 - V. 185 - p. 638643.

Sur S. et al. Naphthalenediimide-linked bisbenzimidazole derivatives as telomeric G-quadruplex-stabilizing ligands with improved anticancer activity //ACS omega. -2017 - V. 2 - №. 3 - p. 966-980.

T

Tanious F. A. et al. DNA sequence dependent monomer- dimer binding modulation of asymmetric benzimidazole derivatives //Journal of the American Chemical Society. - 2004 - V. 126 - №. 1 - p. 143-153.

Tawar U. et al. Minor groove binding DNA ligands with expanded A/T sequence length recognition, selective binding to bent DNA regions and enhanced fluorescent properties //Biochemistry. - 2003 - V. 42 - №. 45 - p. 13339-13346

Teng M. et al. The molecular structure of the complex of Hoechst 33258 and the DNA dodecamer d (CGCGAATTCGCG) //Nucleic acids research. - 1988. - V. 16. -№. 6. - p. 2671-2690.

Thamban Chandrika N. et al. New application of neomycin B-bisbenzimidazole hybrids as antifungal agents //ACS infectious diseases. - 2018 - V. 4 - №. 2 - p. 196207.

Torres-Gómez H. et al. Design, synthesis and in vitro antiprotozoal activity of benzimidazole-pentamidine hybrids //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008 - V. 18 - №. 11 - p. 3147-3151.

Tse-Dinh Y. C. Bacterial topoisomerase I as a target for discovery of antibacterial compounds //Nucleic acids research. - 2009 - V. 37 - №. 3 - p. 731-737.

Tse-Dinh Y. C. Targeting bacterial topoisomerase I to meet the challenge of finding new antibiotics //Future medicinal chemistry. - 2015 - V. 7 - №. 4 - p. 459471.

V

Visvesvara G. S. Amebic meningoencephalitides and keratitis: challenges in diagnosis and treatment //Current opinion in infectious diseases. - 2010. - V. 23. - №. 6. -p. 590-594.

Visvesvara G. S. et al. Free-living amebae as opportunistic agents of human disease //Journal of neuroparasitology. - 2010. - V. 1. - p. 1-13.

Visvesvara G. S. Infections with free-living amebae //Handbook of clinical neurology. - 2013. - V. 114. - p. 153-168.

Visvesvara G. S., Moura H., Schuster F. L. Pathogenic and opportunistic free-living amoebae: Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Naegleria fowleri, and Sappinia diploidea //FEMS Immunology & Medical Microbiology. - 2007. - V. 50. -№. 1. - p. 1 -26.

Vyas V., Ghate M. Substituted benzimidazole derivatives as angiotensin II-AT1 receptor antagonist: a review //Mini reviews in medicinal chemistry. - 2010 - V. 10 -№. 14 - p. 1366-1384.

W

Walsh C. Where will new antibiotics come from? //Nature Reviews Microbiology. - 2003 - V. 1 - №. 1 - p. 65-70.

Walsh C. T., Wencewicz T. A. Prospects for new antibiotics: a molecule-centered perspective //The Journal of antibiotics. - 2014 - V. 67 - №. 1 - p. 7-22.

Wang M. Q. et al. Development of a carbazole-based fluorescence probe for G-quadruplex DNA: The importance of side-group effect on binding specificity //Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2018 - V. 199 - p. 441-447.

Wang X. J. et al. Newly synthesized bis-benzimidazole derivatives exerting antitumor activity through induction of apoptosis and autophagy //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012 - V. 22 - №. 19 - p. 6297-6300.

Wehenkel M. et al. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induces apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumour growth in nude mice //British Journal of Cancer. - 2012 - V. 107 - №. 1 - p. 53-62.

Weidner-Wells M. A. et al. Amidino benzimidazole inhibitors of bacterial two-component systems //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2001 - V. 11 - №. 12 - p. 1545-1548.

Weisblum B., Haenssler E. Fluorometric properties of the bibenzimidazole derivative Hoechst 33258, a fluorescent probe specific for AT concentration in chromosomal DNA //Chromosoma. - 1974 - V. 46 - №. 3 - p. 255-260.

Woynarowski J. M. et al. Modulation of topoisomerase II catalytic activity by DNA minor groove binding agents distamycin, Hoechst 33258, and 4', 6-diamidine-2-phenylindole //Molecular pharmacology. - 1989 - V. 35 - №. 2 - p. 177-182.

Y

Yamada H. et al. Molecular analysis of the Escherichia coli has gene encoding a DNA-binding protein, which preferentially recognizes curved DNA sequences //Molecular and General Genetics MGG. - 1991 - V. 230 - p. 332-336.

Yang D., Okamoto K. Structural insights into G-quadruplexes: towards new anticancer drugs //Future medicinal chemistry. - 2010 - V. 2 - №. 4 - p. 619-646.

Yates L. R., Campbell P. J. Evolution of the cancer genome //Nature Reviews Genetics. - 2012 - V. 13 - №. 11 - p. 795-806.

Z

Zapata F. et al. Ferrocene-substituted nitrogen-rich ring systems as multichannel molecular chemosensors for anions in aqueous environment //The Journal of Organic Chemistry. - 2010 - V. 75 - №. 1 - p. 162-169.

Zawawi N. K. N. A. et al. Benzimidazole derivatives as new a-glucosidase inhibitors and in silico studies //Bioorganic chemistry. - 2016 - V. 64 - p. 29-36.

Zhang Z. F., Begg C. B. Is Trichomonas vaginalis a cause of cervical neoplasia? Results from a combined analysis of 24 studies //International Journal of Epidemiology. - 1994 - V. 23 - №. 4 - p. 682-690.

Zhang Z., Cheng B., Tse-Dinh Y. C. Crystal structure of a covalent intermediate in DNA cleavage and rejoining by Escherichia coli DNA topoisomerase I //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011 - V. 108 - №. 17 - p. 6939-6944.

Zimmer C., Wähnert U. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material //Progress in biophysics and molecular biology. -1986 - V. 47 - №. 1 - p. 31-112.