Диуретические и противоотечные свойства полиосма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Смольякова, Вера Ивановна

• Смольякова, Вера Ивановна
• кандидат биологических наук
• 1997

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смольякова, Вера Ивановна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

2 . ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ В ТЕРАПИИ ОТЕКА МОЗГА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООТЕЧНОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛИОСМА

4.1. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА НА ОТЕК-НАБУХАНИЕ МОЗГОВОЙ ТКАНИ И ЛОКАЛЬНЫЙ МОЗГОВОЙ КРОВОТОК В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ МОЗГА У КРЫС

4.2. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА НА ОТЕК-НАБУХАНИЕ МОЗГОВОЙ ТКАНИ И ЛОКАЛЬНЫЙ МОЗГОВОЙ КРОВОТОК В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У КРЫС

4.3. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА НА ДИНАМИКУ ВНУТРИЧЕРЕПНОГО ДАВЛЕНИЯ И ВЯЗКО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРАНИО-СПИНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У КОШЕК

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИУРЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛИОСМА

5.1. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА И МАННИТА НА ОСМОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПЛАЗМЫ КРОВИ КРЫС

5.2. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА НА ДИУРЕЗ КРЫС

5.3. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОСМА НА ДИУРЕЗ КОШЕК

6. ВЛИЯНИЕ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ПОЛИОСМА НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ И ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

7. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПОЛИОСМА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диуретические и противоотечные свойства полиосма»

Актуальность проблемы. Процессы отека и набухания головного мозга представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. С высоким постоянством отек мозга сопровождает самые разнообразные неврологические и общесоматические заболевания [33] . Отек мозга является наиболее тяжелым последствием острых нарушений мозгового кровообращения. Он развивается уже в первые часы после возникновения очага кровоизлияния, травмы мозговой ткани, при острых нарушениях мозгового кровообращения и гипоксии мозговой ткани. Отек мозга способен как поддерживать и усиливать выраженность расстройств гемоциркуляции и гипоксии мозговой ткани, так и самостоятельно определять исход острого сосудистого расстройства [2, 37].

В условиях клиники для борьбы с отеком широко применяются дегидратирующие средства из группы осмотически активных соединений (маннит, мочевина и др.) [14, 18, 44]. Однако существующие противоотечные препараты обладают рядом побочных эффектов в виде увеличения объема циркулирующей крови и притока крови к сердцу, повышения частоты сердечных сокращений, минутного объема крови, артериального давления, а также гипокалиемии, что требует особой осторожности при их использовании в клинике [18, 40, 44]. Более того, дегидратация мозга после применения указанных препаратов кратковременна и обусловлена удалением воды не из отечной, а из нормальной ткани, и нередко сопровождается эффектом '"отдачи" [39] . В связи с этим весьма актуальным является поиск и изучение новых эффективных препаратов для борьбы с отеком мозга.

Цель работы. Исследование эффективности применения 3 0% раствора полиэтиленоксида 400 для внутривенного введения (Полиосм) в качестве диуретического и противоотечного средства .

Задачи исследования.

1. Оценить противоотечный эффект Полиосма в условиях моделей отека-набухания клеток мозговой ткани различной этиологии (ишемия мозга и острая гипертоническая энцефалопатия).

2. Изучить динамику основных параметров вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы в условиях острой гипертонической энцефалопатии и их изменение под влиянием Полиосма.

3. Исследовать влияние внутривенного введения препарата на динамику осмотической активности плазмы крови и диуретическую функцию почек.

4. Исследовать влияние Полиосма на показатели системной и церебральной гемодинамики.

5. Изучить основные фармакокинетические показатели при внутривенном введения Полиосма.

Научная новизна.

1. На моделях отека мозга при ишемии мозга и острой гипертонической энцефалопатии выявлен быстро наступающий и стойкий противоотечный эффект Полиосма и обнаружено преходящее улучшение локального мозгового кровотока. В условиях гипертонической энцефалопатии препарат способен ограничивать рост внутричерепного давления и упругости кранио-спинальной системы.

2. Показано быстрое возрастание осмотической активности плазмы крови при внутривенном введении Полиосма, аналогичное действию маннита. Установлены отчетливые диуретические и нат-риутретические свойства Полиосма, превосходящие по выраженности и длительности эффект маннита.

3. Полиосм при внутривенной инфузии обладает умеренным влиянием на системную гемодинамику.

4. С использованием бесчастевой модели рассчитаны основные фармакокинетические показатели для Полиосма.

Научно-практическая значимость. Результаты экспериментальных исследований обосновывают целесообразность клиническо6 го применения Полиосма в качестве осмотического диуретика, тормозящего развитие отека-набухания мозга и не вызывающего резких изменений системной и церебральной гемодинамики. Доказана перспективность применения препарата на ранних стадиях развития отека-набухания клеток головного мозга.

Апробация. Материалы были представлены на 1-м съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995 г.), 5-ом Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996 г.), на научной конференции, посвященной 40-летию кафедры фармакологии АРМУ (Барнаул, 1996 г.) и итоговой конференции Института фармакологии Томского научного центра РАМН (1996 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 тезисов и 4 статьи в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смольякова, Вера Ивановна

выводы

1. Курсовое трехдневное внутривенное введение Полиосма в терапевтической дозе (в объеме, содержащем 30% раствор поли-этиленоксида 400 в дозе 1 г/кг) при отеке мозга, вызванном ишемией мозга у крыс, сопровождается выраженным и стойким про-тивоотечным эффектом, проявляющимся в восстановлении размеров межклеточных пространств. Противоотечное действие препарата приводит к улучшению локального кровотока в теменной коре мозга крыс.

2. В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии у крыс внутривенная однократная инъекция терапевтической дозы Полиосма вызывает быструю и стойкую инволюцию отека-набухания мозговой ткани и предупреждает снижение локального кровотока в теменной коре мозга крыс.

3. В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии у кошек внутривенная 3 0-минутная инфузия Полиосма в терапевтической дозе вызывает снижение центрального венозного и внутричерепного давлений до исходных значений и ограничивает рост упругости кранио-спинальной системы.

4. Полиосм, вводимый внутривенно крысам в терапевтической дозе, обладает выраженным диуретическим и натриуретическим эффектами как за счет увеличения клубочковой фильтрации, так и снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды. Внутривенное введение Полиосма приводит к быстрому нарастанию осмотической активности плазмы крови, схожему по динамике с действием ман-нита. В равных дозах Полиосм по длительности действия превосходит маннит.

5. 30-минутная внутривенная инфузия Полиосма кошкам обладает умеренным действием на системную гемодинамику: отсутствуют существенные изменения системного артериального давления и сердечной деятельности; повышение объема циркулирующей крови в значительной степени компенсируется увеличением диуреза, о чем свидетельствуют невысокие значения центрального венозного дав

102 ления. Внутривенная инфузия Полиосма вызывает снижение общего периферического сопротивления, сопротивления сосудов мозга и увеличение мозгового кровотока.

6. После однократного внутривенного введения кошкам Полиосма в объеме, содержащем 30% раствор полиэтиленоксида 400 в дозе 1 г/кг, зафиксировано быстрое нарастание концентрации полиэтиленоксида 400 в плазме крови и моче. Выявлена биэкспонен-циальная зависимость концентрации полимера в плазме крови от времени: I фаза - быстрая, характеризующая распределение препарата в организме, с временем полувыведения и константой элиминации соответственно равными 41 мин и 0,017 мин-1; II фаза -с медленным снижением концентрации полимера в крови с временем полувыведения, равным 4,8 ч и константой элиминации 0,143 ч'1.

103

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осмотически активные вещества, хорошо фильтрующиеся в клубочках и нереабсорбирующиеся в почечных канальцах, наиболее удовлетворяют современным требованиям, предъявляемым к осмотическим диуретикам [18, 40] . Вещества с большим молекулярным весом не подвержены реабсорбции в нефроне, поэтому их диуретический эффект выше, чем у низкомолекулярных соединений [18, 55] .

Известно, что ПЭО 4О'О выводится только через почки [13]. Об этом же свидетельствуют данные о распределении полимера, меченного с помощью радиоактивного С14, в организме животных, продемонстрировавшие высокую радиоактивность в почечных канальцах уже через 30 мин после введения препарата [11, 50].

При внутривенном введении ПЭО 4 00 в дозе б г/кг массы повышал диурез у крыс в 300 раз, клубочковую фильтрацию на 37%, при этом увеличивался просвет дистальных и проксимальных канальцев. Л. Н.Винниченко и соавторы связывают возрастание клу-бочковой фильтрации с изменениями центрального слоя базальной мембраны, а возрастание экскреции воды и ионов Ыа - с расширением просвета канальцев, что коррелирует с увеличением диуреза [13] ,

Эти результаты согласуются с полученными нами данными на крысах и кошках, характеризующими Полиосм как типичный осмотический диуретик. Вместе с тем, в терапевтической дозе (1 г/кг в пересчете на ПЭО 4 00) препарат вызывает более умеренное увеличение диуреза (в 3-4 раза). Наряду с диуретическим, препарат оказывает и натриуретический эффект. Повышение экскреции натрия определяется как увеличением фильтрационного заряда, так и ослаблением канальцевой реабсорбции иона Ыа. Доказательством этому могут служить эксперименты на кошках, когда к моменту окончания эксперимента, несмотря на нормализацию скорости клубочковой фильтрации, и, вследствие этого, уменьшение фильтрационного заряда иона Иа, натриурез почти в 2 раза превосходил исходные показатели исключительно за счет ослабления канальцевой реабсорбции иона. Что касается экскреции иона К, то она под влиянием препарата также увеличивалась, хотя и в меньшей степени, чем выделение натрия. Следует указать, что, по мнению Г.А.Глезера [18], данные о гипокалиемическом действии осмотически активных агентов сильно преувеличены и, как правило, не требуется специального назначения калийсодер-жащих препаратов для одновременного применения с осмотическими диуретиками,

В экспериментах на крысах с внутривенным введением Полиосма и манннита за 4 ч нами получены данные о схожем влиянии препаратов на функции почек. Необходимо отметить, что маннит и Полиосм, схожие по механизму диуретического действия, различаются по продолжительности эффекта. Длительность действия ман-нита в среднем составляет 3-5 ч, и, по данным Д.Е.Пекарского и О.П.Чижик [55], через 5 ч препарат в крови уже не определяется. Для ПЭО 4 00 показано, что в первые 12 ч из организма с мочой выводится 77% от введенного внутривенно ПЭО 400, а остальное количество полимера - в течение суток [64] . С этим согласуются наши данные серии опытов, где выявлено длительное влияние Полиосма на диурез у крыс за 2 4 ч. Через 2 4 ч после введения Полиосма скорость клубочковой фильтрации в 1,5 раза превышала аналогичный показатель группы, получавшей маннит, вследствие чего также в 1,5 раза возрастал диурез. Наблюдаемые процессы сопровождались увеличением фильтрационного заряда и экскреции Иа (в 1,5-1,6 раза) по отношению к манниту.

Процессы отека и набухания головного мозга сопровождают самые различные неврологические и общесоматические заболевания. Одно из первых мест среди этиологических предпосылок развития отека-набухания мозга занимает энцефалопатия, являющаяся порождением весьма широко распространенной гипертонической болезни [14, 33] . Развитие выраженного отека отмечается также при ишемическом инсульте мозга [33, 49, 8 6]. Необходимо отметить, что отек-набухание головного мозга является ведущей причиной летального исхода при острых церебральных расстройствах [2, 14, 30, 32, 33, 72] .

При терапии отека-набухания головного мозга широко применяются препараты, относящиеся к группе осмотических диуретиков. Противоотечный эффект осмотически активных веществ напрямую связан с усилением диуреза. Более того, если гипотензион-ный эффект при внутривенном введении маннита в клинических условиях не сопровождается форсированным увеличением диуреза, необходимо немедленно прекратить вливания, поскольку происходит нескомпенсированное увеличение объема циркулирующей крови [18, 32, 34]. Наиболее мощным противоотечным действием обладают мочевина, глицерин и маннит, применяемые в гипертонических концентрациях (10-30%). Механизм дегидратирующего действия этих препаратов заключается в повышении осмотического давления плазмы крови, в результате чего определенный объем жидкости поступает из ткани мозга в просвет сосудов. При этом препараты проявляют выраженный антигипертензивный эффект [18, 40], улучшаются показатели эластических свойств кранио-спинальной системы, такие, как упругость, коэффициент использования резерва, сопротивление дренажу ликвора [36, 75, 79]. Возникающие в результате внутривенного введения мочевины и маннита гемоди-люция, снижение коагуляционных и вязкостных свойств крови, возрастание объема циркулирующей крови и системного артериального давления вместе со снижением внутричерепного давления способствуют нормализации церебральной гемодинамики - увеличению кровоснабжения мозга [69]. Однако ряд авторов, отмечая выраженный дегидратирующий эффект этих препаратов, указывает, что обычно он является кратковременным и обусловлен удалением воды не только из отечной, но и из нормальной ткани, а также нередко сопровождается вторичным подъемом внутричерепного давления, зачастую превышающим первоначальные значения (так называемый эффект "отдачи") [32, 34, 40].

Имеются сведения о том, что применение осмотически активных средств более эффективно при цитотоксическом отеке [10, 34, 35]. В наших экспериментах в первые сутки после создания у крыс ишемии значительно возрастали активная и емкостная составляющие импеданса, что свидетельствует об уменьшении межклеточного пространства и нарушении стабильности клеточных мембран. Увеличение общего сопротивления ткани мозга означает развитие отека головного мозга по цитотоксическому типу [43,

1 П с; 1

Отек, индуцированный острой гипертонической энцефалопатией, в первую очередь вызывает изменения в состоянии межклеточных пространств за счет увеличения фильтрации жидкости из сосудистого русла. В то же время, в наших экспериментах наблюдалось резкое возрастание активного сопротивления при отсутствии значимых изменений емкостного сопротивления, что свидетельствует об отсутствии нарушения целостности клеточных мембран. Увеличение активного сопротивления может быть связано с изменением осмолярности нервной ткани [14], а также с развитием цитотоксического отека клеток мозга [33, 14] . Так, И.В.Ганнушкина и Н.Ю.Лебедева [14] указывают на то, что, хотя процесс формирования очага фильтрационного отека в эксперименте на крысах достигает своего максимума в течение первых 1-2 мин после начала повышения артериального давления, выход белков плазмы крови из сосудистого русла наблюдается уже через 30 сек после повышения артериального давления,

После внутривенного введения Полиосма наступает быстрый и выраженный дегидратирующий эффект как при ишемии мозга, так и при острой гипертонической энцефалопатии, выражающийся в прогрессивном снижении активного сопротивления. В литературе имеются сведения о более выраженном дегидратирующем влиянии ПЭО 4 00 на серое вещество мозга интактных крыс: внутривенное введение дозы 6 г/кг приводило к снижению количества воды в сером веществе головного мозга на 3,3%, тогда как в белом - только Но 1 та- го л~1 с,71

П.С1 , / О (.и, п / , и /] ш

Проявление дегидратирующего действия Полиосма после внутривенного введения при отеке головного мозга различной этиологии совпадает с максимальным повышением осмотической активности плазмы крови, что свидетельствует об участии осмотического компонента в снижении отека мозга. Наши данные о динамике осмолярности плазмы под влиянием Полиосма вполне согласуются с литературными сведениями: внутривенное введение 6 г/кг ПЭО 400, который является основой Полиосма, повышает осмоляр-ность плазмы в среднем на 13-15 моем/л в течение первых 10-15 мин после введения. Гиперосмотические свойства Полиосма обусловлены тем, что одна молекула ПЭО 400 способна связать 9,2 молекулы воды [83]. При этом происходит перераспределение внутри- и межклеточной жидкости: внутриклеточная жидкость по осмотическому градиенту выходит из клеток мозга в межклеточное пространство, а затем поступает в сосудистую систему [18, 33,

Л П 1 •пи.].

Благоприятное действие Полиосма на локальный мозговой кровоток при острой гипертонической энцефалопатии и преходящее - при ишемии мозга, вероятно, связано со снижением отека и степени сдавливания микроциркуляторного русла отечной тканью. Это подтверждают данные об увеличении скорости протока крови по всем звеньям микроциркуляторного русла без изменения диаметра сосудов при внутривенном введении 15% ПЭО 400 интактным животным [63].

Проблема взаимосвязи объемных изменений и сопровождающих их колебаний механических напряжений и давлений в полости черепа чрезвычайно многогранна. В ригидной полости черепа определяются три основных объема, способных изменять свою величину: мозговая ткань с оболочками, сосудистое русло с циркулирующей кровью и ликворная система. В норме эти величины строго сбалансированы [9], и при увеличение одного объема происходит компенсаторное уменьшение других. При этом ликворное давление, несмотря на изменение соотношения внутричерепных объемов, может остаться неизменным. Компенсаторные механизмы, принимающие участие в адаптации к появлению дополнительного объема в полости черепа, можно разделить на две группы: 1) быстрая компенсация, обусловленная в первую очередь перемещением венозной крови и ликвора из полости черепа; 2) более медленная компенсация, связанная с изменением резорбции и продукции ликвора. Скорость продукции ликвора постоянна и не зависит от изменений ликворного давления в пределах 0-30 мм рт.ст. Скорость резорбции ликвора является линейной функцией ликворного давления (пропорциональна градиенту давления системы ликвор-венозное русло с коэффициентом, обратная величина которого является так называемым сопротивлением дренажу) [15].

В адаптивных изменениях кранио-спинальной системы обязательно принимают участие физиологические механизмы, связанные с регуляцией сосудистого тонуса, стремящиеся обеспечить адекватное кровоснабжение мозга и энергетические его запросы [52]. Так, в условиях внутричерепной гипертензии всякое повышение ликворного давления передается на венозную систему. Ликворное давление является суммарной характеристикой разнонаправленных сил, действующих внутри черепа, и зависит от уровня венозного и артериального давления, объемной скорости мозгового кровотока, процессов секреции и реабсорбции мозговой жидкости, напряжения эластических мембран и других причин [41].

В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии в группе контрольных животных наблюдалось стойкое повышение центрального венозного и внутричерепного давлений, выраженные нарушения вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы и значительное увеличение сопротивление дренажу ликвора на протяжении всего наблюдения.

Внутривенная инфузия Полиосма предупреждала резкое повышение центрального венозного и внутричерепного давлений, а также сопротивления дренажу ликвора, поддерживая показатели вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы экспериментальных животных на близком к исходному уровне. Это может быть обусловлено рядом эффектов препарата. Во-первых, как указывалось выше, внутривенное введение Полиосма способно вызывать быстрое и выраженное повышение осмотической активности плазмы крови к 10-30 мин на 9-14 мосм/л и к 1-2 ч на 9-5 мосм/л соответственно. Увеличение осмотической разницы на границе ликвор/венозная кровь под действием осмотически активных веществ может обусловливать улучшение дренажа спинномозговой жидкости [9, 36], а повышение резорбции ликвора и дополнительно введенного в кранио-спинальную систему искусственного ликвора при проведении РУ-теста - снижение сопротивления дренажу. Во-вторых, Полиосм обладает мощным диуретическим эффектом, который продемонстрирован в наших экспериментах и подтверждается литературными сведениями [8, 13, 57] . Диуретическое действие препарата в значительной степени компенсирует увеличение объема циркулирующей крови, наблюдающееся обычно при применении гиперосмотических агентов. Этот эффект Полиосма обусловливает, по-видимому, снижение центрального венозного давления и разгрузку венозной системы мозга, что, в свою очередь, способствует уменьшению упругости кранио-спинальной системы, о чем свидетельствует динамика показателей РУ1, РЕ1х и Е(Р). Снижение давления в венозной системе мозга также может сопровождаться уменьшением сопротивления дренажу ликвора. В-третьих, Полиосм проявляет отчетливое противоотечное действие на мозговую ткань. Уменьшение избытка жидкости в основном объеме кранио-спинальной системы - ткани головного мозга - способствует снижению упругости и повышению объемной податливости кранио-спинальной системы.

Полученные нами данные согласуются с результатами Г.Б.Вайнштейна и Л.Е.Пинегина [8] о влиянии внутривенного введения ПЭО 400 в дозе 6 г/кг на ликворное давление интактных животных. Введение ПЭО 40 0 приводило к значительному снижению ликворного давления в период всего эксперимента. По мнению авторов, механизмы этого снижения сходны с таковыми у маннита и обусловливаются в определенной мере осмотической дегидратацией мозговой ткани [8].

Внутривенное введение осмотически активных веществ из группы диуретиков вызывает изменения основных показателей гемодинамики, связанное с перераспределением внутри- и межклеточной жидкости [14, 18]. Так, при введении маннита увеличение объема циркулирующей крови приводит к повышению притока крови к сердцу и повышению минутного объема крови, частоты сердечных сокращений, системного артериального давления. При этом возможно развитие гипергидратации с перегрузкой сердца и возникновением нарушений кровообращения, отека легких, особенно у больных с поражением сердца и почек [18, 32] . Эти сведения являются обоснованием дальнейшего поиска новых эффективных осмотических диуретиков, лишенных вышеуказанных побочных эффектов.

По нашим данным, при введении Полиосма в дозе 1 г/кг ин-тактным животным изменений системного артериального и центрального венозного давлений, сердечного и ударного индексов не зафиксировано, однако отмечено некоторое увеличение объема циркулирующей крови, очевидно, связанное с гиперосмотическими свойствами Полиосма. Видимо, развивающееся при внутривенном введении осмотически активного ПЭО 4 00 повышение объема циркулирующей крови было в значительной степени скомпенсировано усилением диуреза под влиянием препарата. Закономерное снижение общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга, отразившееся в достоверном возрастании мозгового кровотока, наблюдавшееся к концу инфузии Полиосма, позволяет предположить наличие у препарата прямого вазодилятаторного эффекта, на что также указывали в своей работе Г.Б.Вайнштейн и Л.Е.Пинегин [8]. На отсутствие сдвигов системного артериального и венозного давлений указывают также В.М.Чередниченко и П.А.Бездетко при пероральном введении 50% раствор ПЭО 400 в дозе 1-1,5 г/кг [84]. Однако 30-минутная внутривенная инфузия раствора ПЭО 400 в дозе б г/кг (в 3-6 раз превышает терапевтические дозы осмотических диуретиков) интактным животным приводила к умеренному возрастанию артериального давления и резкому увеличению центрального венозного давления, которые постепенно снижались к концу наблюдений [8, 13, 88]. Нармализацию показателей гемодинамики авторы связывают с мощным диуретичиским действие ПЭО 4 00 в этой дозе: диурез составил 2 0 мл/кг массы тела [8].

Таким образом, в отличие от мочевины и маннита, Полиосм обладает умеренным воздействием на системную гемодинамику. Препарат практически не изменяет сердечной деятельности. Положительным эффектом Полиосма можно считать снижение общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга. Компенсация повышения объема циркулирующей крови увеличением диуреза и снижением общего периферического сопротивления, отсутствие резких изменений в работе сердца и повышения центрального венозного давления при применении Полиосма может быть существенным преимуществом препарата перед другими осмотическими диуретиками.

Фармакологический эффект осмотических диуретиков определяется их концентрацией в крови, при этом длительность эффекта прямо зависит от скорости снижения концентрации в крови. Поэтому исследования фармакокинетики Полиосма являются важным звеном его фармакологического изучения. Имеющиеся в литературе сведения о фармакокинетических характеристиках ПЭО 4 00 немногочисленны и противоречивы [11, 50] .

Анализ фармакокинетической кривой препарата, построенной по данным наших экспериментов, показал биэкспоненциальный характер зависимости.

В 1-ую фазу (до 1 ч после внутривенного введения По-лиосма) наблюдается быстрое снижение концентрации препарата в крови (в 2 раза), которое происходило у различных животных в промежутке 3 0-50 мин. Быстрое снижение концентрации ПЭО 4 00 в крови в эту фазу, вероятно, обусловлено преобладающим влиянием на фармакокинетику полимера процессов распределения и способности вещества быстро проникать в межклеточные пространства [48]. Это косвенно подтверждается значениями начального (V0) и периферического (Vp) объемов распределения.

Во II-ую фазу (1,5-24 ч после введения Полиосма) - фазу элиминации - отмечено более медленное уменьшение концентрации ПЭО 400 в крови.

Рассчитанные нами модельно-независимым методом Т1/2 и ке1 составили соответственно 5,33 ч и 0,13 ч-1, что в достаточной степени соотносится с аналогичными показателями, полученными при аппроксимации II-й части концентрационного профиля экспоненциальной функцией.

Сопоставление рассчитанных нами фармакокинетических параметров с соответствующими показателями, полученными в ранее проведенном исследовании при однократном внутривенном введении ПЭО 400 в дозе 1 г/кг кроликам [11], выявило существенные различия. Так, по данным этих авторов, максимальная концентрация вещества в крови не превышала 3 мг/мл, а через 3 ч полимер в крови не обнаруживался. Соответственно более низкими были значения площади под концентрационной кривой AUC (2,34 мг*ч/мл), стационарного объема распределения Vss (395,3 мл) и Ti/2 (38 мин) при более высокой скорости очищения организма от вещества: общий клиренс (С1) составил 426 мл/ч, ке] - 0,018 мин-1. Следует отметить, что величины Т1/2 и ке1 совпадают с аналогичными показателями, полученными нами при аппроксимации 1-й фазы концентрационной кривой экспоненциальной функцией. Следовательно, авторы не выявили 11-й фазы концентрационной кривой. Полученные нами фармакокинетические параметры представляются более надежными, поскольку, во-первых, согласуются со сведениями о том, что выделение ПЭО 4 00 из организма с мочой продолжается в течение 24 ч [31, 50] . Во-вторых, исследование распределения меченого ПЭО 4 00 в органах показало, что в течение б ч наблюдается быстрое снижение радиоактивности, а в последующие б ч происходит медленное уменьшение радиоактивности до следовых количеств [50]. Вместе с тем, нельзя исключить и видовых различий в фармакокинетике ПЭО 4 00.

Таким образом, проведенные исследования показали высокую осмотическую и диуретическую активность Полиосма, а также перспективность применения препарата для быстрого купирования отека-набухания ткани головного мозга различной этиологии (ишемия, острая гипертоническая энцефалопатия), при этом на модели ОГЭ у кошек показано нормализующее действие на внутричерепное давление и ограничение роста упругости кранио-спинальной системы. Внутривенное введение Полиосма в объеме, содержащем 1 г/кг ПЭО 40 0, приводило к снижению общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга, вследствие чего возрастал мозговой кровоток; препарат не вызывал резких изменений показателей системной гемодинамики, что является преимуществом нового препарата по сравнению с уже существующими (маннит, мочевина). Исследования фармакокинетиче-ских показателей доказали, что продолжительность и стойкость диуретического и противоотечного эффектов связана с длительной циркуляцией в крови ПЭО 400, являющегося основой Полиосма.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смольякова, Вера Ивановна, 1997 год

1.Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-1.D // Хим.-фарм. журнал. - 1991. - № 10. - С. 16-29.

2. Бакай Л., Ли Д. Отек мозга М., 1969. - 184 с.

3. Басинец Ю.Г., Стародубцев А.И. Глицерин как дегидратирующее средство // Матер, конф. молодых нейрохирургов: тез. докл. М., 1970. - С. 22.

4. Бездетко П.А. Результаты клинического изучения поли-этиленоксида 400 при глаукоме // Актуальные вопросы поиска и технологии лекарственных средств: тез. докл. республ. конфе-рен. Харьков, 1981. - С. 255-256.

5. Бездетко П.А. Влияние полиэтиленоксида на внутриглазное давление: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Харьков, 1989. - 42 с.

6. Берхин Е.Б., Иванов Ю.Н. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена Барнаул, 1972. 199 с.

7. Богомолова Л.Г., Суслов B.C. Опыт клинического применения сорбитола // Клинич. медицина. 1973 - № 6. - С. 10 8 — 114.

8. Вайнштейн Г.Б., Пинегин Л.Е. Динамика центрального венозного, артериального и ликворного давлений при введении по-лиэтиленгликоля // Физиол. журн. СССР. 1980. - Т.66, № 9. -С.1369-1375.

9. Василевский H.H., Науменко А.Н. Скорость мозгового кровотока и движения цереброспинальной жидкости Л., 1959. -180 с.

10. Васин Н.Я., Патапов A.A., Исхаков О.С., Мухамеджанов A.M. Влияние осмотических диуретиков и салуретиков на внутричерепное давление при посттравматическом отеке мозга // Вопросы нейрохирургии. 1984. - № 6. С. 12-27.

11. Верховская Л.З., Карташов В.Ф. Исследования биологической устойчивости и интенсивности выведения олигомеров поли-этиленоксидов из организма млекопитающих / / Фармакология и токсикология. Киев, 1987. - Вып. 22. - С. 54-57.

12. Верховская Л.З., Ханина Л.А., Шраго М.И. Количественное определение полиэтиленоксидов в моче // Лаб. дело. 198 4. - № 2.- С. 813-816.

13. Винниченко Л.Н., Наточин Ю.В., Сабин Г.В., Шахматова Е.И. Ультраструктура и функция почек при интенсивном диурезе, вызванном фуросемидом и полиэтиленгликолем 4 00 // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1973. - Т. 65, № 8. - С. 6168 .

14. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия М., 1987. - С. 7-102.

15. Гаспарян С.С. Методы количественной оценки параметров ликвородинамики // Вопр. нейрохирургии. 1982. - № 5. - С. 51-56.

16. Гацура В.В., Саратиков A.C. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии Томск, 1977. - 154 с.

17. Гильмиярова Ф.Н., Виноградова Л.Н. Колориметрический метод определения глицерина в крови // Лабораторное дело. 1986. № 4. С. 250-251.

18. Глезер Г.А. Диуретики М., 1993. - 352 с.

19. Гречина В.В., Боровикова В.И. Медленные незлектриче-ские потенциалы в оценке функционального состояния мозга человека Л. , 1982.- 184 с.

20. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях Л, 1973. - 141 с.

21. Гуревич М.И., Берштейн С.А. Исследование гемодинамики методом разведения индикаторов Л., 1976. - С. 34-50.

22. Гуревич M.И, Повжитков M.M., Мансуров Т. Характеристика основных гемодинамических показателей у собак, кошек и кроликов // Физиол. журн. СССР. 1965. - № 8. - С. 974-978.

23. Гучок М.М., Ханина JI.A., Шраго М.И., Элькина J1.3. Определение содержания полиэтиленоксидов в биологических материалах // Лаб. дело. 1982. - № 4. - С. 202-203.

24. Демченко И.Т. Методы изучения мозгового кровообращения Л., 1976. - С. 109-120.

25. Демченко И. Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга -Л., 1983. 173 с.

26. Демченко И.Т., Буров C.B. Непрерывная количественная регистрация локального мозгового кровотока с помощью водородного электрода и электроплетизмографии // Физиол. журн. СССР.- 1971. № 11. - С. 1553-1555.

27. Довгалев С.И., Дреков Г.А., Гаврилова A.A. Сорбитол и его применение. // Здравоохр. Белоруссии. 197 5. - № 7. - С. 66-67.

28. Доклиническое изучение безопасности полиэтиленгликоля 400 / С.А. Сергеева, B.C. Кудрин, C.B. Крапивин и др. // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии. Ч. 3. М., 1990.- С. 281.

29. Дронин М.С., Захаревский A.C., Семак А.Е., Смослян-ская Н.Г. Состояние внутричерепного давления и напряжения кислорода в коре больших полушарий при экспериментальном отеке головного мозга // Острая внутричерепная гипертензия. Минск, 1969. - С. 39-42.

30. Зотов Ю.В., Щедренок В.В. Дегидратационная терапия в остром периоде тяжелой травмы черепа и головного мозга. // Вест, хирургии. 1971. - № 12. - С. 68-71.

31. Игудин Л.И., Маркман Г.А., Лобань С.А. Полиэтиленгли-коли и их использование в биологии и медицине // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1984. - № 4. - С. 1721.

32. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Принцип патогенетической терапии при отеке и набухании головного мозга / / Вопросы нейрохирургии. 1970. - № 6. - С. 52-55.

33. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке и набухании головного мозга Киев, 1988. - 184 с.

34. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Белявская В.Г. О лекарственных средствах, применяемых для устранения отека-набухания головного мозга // Фармакол. и токсикол. 1973. - № 5. - С. 628-630.

35. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Степанова JI.B. Современное состояние проблемы лечения отека и набухания головного мозга // Вопр. нейрохирургии. 198 9. - № 7. - С. 40-47.

36. Кисляков Ю.Я., Зелинсон Б. Б. Роль пластических свойств полости черепа и позвоночника в компенсации кровенаполнения // Физиол. журн. СССР. 197 3. - Т. 59, № 4. - С. 606-612.

37. Колтовер А. Н. Мозговой инсульт // Сосудистые заболевания нервной системы М., 1975. - С. 228-278.

38. Криопротекторы / Под ред. Н.С. Пушкаря. Киев, 1978.- 202 с.

39. Кургаев В.И. О деградирующим эффекте глицерина, ман-нитола и лазикса в острый период мозгового инсульта // Журн. невропатол. и психиатр. 1978. - Т. 78, № 8. - С. 1137-1141.

40. Лебедев A.A., Кантария В. А. Диуретики Куйбышев, 1976. - С. 166-175.

41. Лерман В. И. Нарушения мозгового кровообращения при внутричерепных опухолях Минск, 1967. - 119 с.

42. Лунец Е.Ф., Драб Э.В., Дерова Г.Т., Титовец Э.П. Электрический импеданс мозга при гипоксическом отеке // Матер. 2-й конф. нейрохирургов Прибалт, республик. Тарту, 1969. -С. 106-107.

43. Маршев П.В. Микрометод определения глицерина. // Лаб. дело. 1964. - № 10. - С. 61-64.

44. Машковский М.Д. Лекарственные средства М., 1993. -Ч. 2 . - С. 174.

45. Мисюк И.С., Кургаев В.И. О влиянии глицерина, манни-тола и лазикса на ликворное давление в остром периоде мозгового инсульта // Журн. невропатол. и психиатрии. 1981. - № 8. - С. 1149-1152.

46. Наконечный A.A., Михайличенко З.П. Токсикологическаяхарактеристика полиэтиленоксида с молекулярным весом 400 //

47. Криобиология и криомедицина. Киев, 1975. - Вып. 1. - С. 1201 911. X х .

48. Наточин Ю.В., Пинегин Л.Е., Тибекина Л.М., Шахматова Е.И. Гематоэнцефалический барьер и водно-электролитный гомео-стаз мозга // Тез. докл. 5-го съезда по проблемам гисто-гематических барьеров. М., 1978. - С. 147-148.

49. Наточин Ю.В., Шахматова Е. И. Диуретическое действие полиэтиленгликолей // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1970. - № 4. - С. 79-81.

50. Новиков Р.И., Черний В.И., Городник Г.А. Диагностика и диференцированная терапия отека и набухания головного мозга у больных, находящихся в критических состояниях // Журн. невропатол. и психиатрии. 1990. - № 10. - С. 105-108.

51. О распределении полиэтиленгликоля в организме и скорости его выведения / Н.С. Пушкарь, Ю.В. Наточин, Л.В. Назарова и др. // Актуальные вопросы криобиологии и криомедицины. -Киев, 1974. С. 86-88.

52. Пальцев Е.И. Некоторые физиологические и биологические аспекты изучения соотношений объем-давление в полости черепа // Физиол. человека. 1982. - Т. 8, № 2. - С. 288-299.

53. Пальцев Е.И., Свирский Э.Б. Внутричерепное и внутри-мозговое давление при объемных изменениях спинно-мозговой жидкости // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей. Рига, 1981. - С. 68-77.

54. Пекарский Д.Е. Осмотическое мочегонное средство маннит // Журн. клинич. хирургии. ~ 1966. № 12. - С. 65-68.

55. Пекарский Д.Е., Чижик О.П. Дифференцированные показания к применению осмотических диуретиков мочевины и маннита // Клинич. медицина. - 1970. - № 11. - С. 150-153.

56. Пекарский Д.Е., Чижик О.П. Скорость циркуляции маннита в крови // Гематол. и трансфузол. 1974. - № 3. - С. 4243 .

57. Пинегин JI.E. Изменение содержания Са в отечной мозговой ткани при введении осмотических диуретиков // Матер. IV Всес. съезда нейрохирургов: тез. докл. М., 1989. - С. 148.

58. Пинегин Л.Е., Тибекина Л.М., Шахматова Е.И. Вода и электролиты мозга при изменении осмолярности и объема внеклеточной жидкости // Физиол. журн. СССР. 1979. - № 4. - С.19 9-197

59. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакол. и токсикол. 1986. - № 5. - С. 118-127.

60. Плотников М.Б. Противоотечное действие глицерина при внутримозговом кровоизлиянии // Фармакол. и токсикол. 1981. - № 5. - С. 568-571.

61. Плотников М.Б., Плотникова Т.М. Методика длительной раздельной регистрации абсолютных величин внутричерепного давления и его пульсовых колебаний у бодрствующих кошек // Фармакол. и токсикол. 1979. - № 4. - С. 430-432.

62. Плотников М.Б., Рейно В.В. Измеритель импеданса И-2 // Новые методы диагностики и лечения, разработанные в Томском медицинском институте. Томск, 1981. - С. 158-161.

63. Потешных А.В., Пиотровский В.К., Метелица В.И. Фарма-кокинетика 3-адреноблокатора пролонгированного действия надо-лола у больных гипертонической болезнью после однократного приема // Эксперим. и клин, фармакол. ~ 1992. № 3. - С. 4750.

64. Пустовайт П.А., Вассиловский В.Ю. Влияние криопротекторов группы полиэтиленоксидов на микрогемоциркуляцию // Научно-технический прогресс в медицине и фундаментальных проблемах биологии. Харьков, 1987. - С. 7.

65. Пушкарь Н.С., Василенко Н.М., Лабутская В.В. Токсикологическая характеристика отечественного криопротектора поли-этиленоксида с молекулярным весом 400 // Врач. дело. 1972. -№ 5. - С. 120-122.

66. Пушкарь Н.С., Наконечный A.A., Калугин Ю.В. Некоторые аспекты механизма действия криопротекторов // Актуальные проблемы консервации и трансплантации костного мозга и крови. -Харьков, 1972. С. 110-114.

67. Пушкарь Н.С., Спинин Л.Д., Калугин Ю.В. Изучение гид-ратационных свойств некоторых криопротекторов // Актуальные проблемы консервации и трансплантации костного мозга и крови -Харьков, 1972. С. 114-122.

68. Рокицкий П.Ф. Биологическая GTgL TI4 С тика — Минск, 1973. 318 с.

69. Саратиков A.C., Белоросов В.В., Плотников М.Б. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения Томск, 197 9. - 243 с.

70. Саратиков A.C., Плотникова Т.М., Плотников М.Б. Глицерин как противоотечное средство при поражениях центральной нервной системы (обзор литературы) //Вопр. нейрохирургии. 1977. № 4. - С. 51-57.

71. Сергиенко Т.М., Зорин Н.Л., Уткин Д.В. Противоотечные действия некоторых препаратов многоатомных спиртов при экспериментальном отеке мозга // Патол. физиол. и эксперим. терапия. -1981. № 6. - С. 44-46.

72. Сировский Э.Б. Принципы интенсивной терапии отека мозга // Вопросы нейрохирургии. 1987. № 4. - С. 9-15.

73. Сировский Э.Б., Трушин Ю.К., Потапов A.A., Милованова Н.С. Влияние осмотических диуретиков на внутричерепное давление и мозговой кровоток // 2-й Всесоюзный съезд нейрохирургов: тез. докл. М., 1976. - С. 155-157.

74. Смирнов В.В., Обадан JI.3. Лечебное применение альбумина в комплексе с глицерином // 1-й Всесоюз. съезд гематологов и трансфузиологов: тез. докл. Баку, 1979. - С. 502.

75. Соловьев О.И. Влияние маннита на состояние внутричерепных отношений объем/давление у больных с тяжелыми формами мозгового инсульта // Анестизиол. и реаниматол. 1984. - № 4. - С.12-14.

76. Странин В.Г., Эскин В.Я., Новодержкина Л.Б. Определение параметров гемодинамики методом терморазведения / / Техническое творчество и проблемы кардиологии: матер, респ. конф. -Куйбышев, 1975. С. 76-79.

77. Суслов B.C. Сорбит и его применение в медицине // Клинич. медицина. 1969. - № 2. С 38-43.

78. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков М., 1963. - 32 3 С.

79. Федин А.И., Ерохин О.Ю. Эластичность кранио-спинальной системы у больных с тяжелыми формами инсульта // Журн. невропатол. и психиатр. 1982. - Т. 82., № 1. - С. 6674 .

80. Хаютин В.М., Рогоза А.Н. Измерение гидравлического сопротивления кровеносных сосудов / / Методы исследования кровообращения Л., 1976. - С. 51-62.

81. Химочко Б.А. Действие глицерина на ликворное давление и некоторые показатели водно-солевого обмена у больных с внутричерепной гипертензией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Омск, 1975. 19 с.

82. Чеботарева Н.М., Выборнов М.П. Динамика ликворного, венозного и артериального давлений при введении маннита // Вопр. нейрохирургии. 1966. - № 5. - С. 17-19.

83. Чередниченко В.М., Бездетко П. А. Экспериментальное исследование влияния полиэтиленоксида 4 00 на внутриглазное давление // Офтальмол. журн. 1980. - № 6. - С. 359-361.

84. Чередниченко В.М., Бездетко П.А. Использование крио-протектора полиэтиленоксида 400 при лечении глаукомы // Криобиология и криомедицина. Киев, 1984. - Выпуск 15. - С. 7880.

85. Чередниченко В.М., Пушкарь Н.С., Бездетко П.А. Опыт использования полиэтиленоксида 400 при глаукоме // Офтальмол. журн. 1983. - № 3. - С. 157-159.

86. Шевалье A.B., Кочнев М.В. Изменения электрического импеданса мозга в нейрохирургической клинике // Мат. 1-й науч. конф. нейрохир. Казахстана и респ. Средней Азии. Алма-Ата, 1973. - С. 447-449.

87. Шевчиковский Е., Шахнович А. Р., Коновалов А.Н. Использование ЭВМ для интенсивного наблюдения за состоянием больных в нейрохирургической практике // Вопр. нейрохирургии. 1980. - № 3. - С. 7-15.

88. Шинкаренко A.A., Шраго М.И., Дашевская Б.И. Некоторые данные о действии полиэтиленоксидов на эритроциты и плазму крови человека // Фармакол. и токсикол. 1968. - № 6. - С. 148 .

89. Шраго М.И. К токсикологии криозащитных веществ // Фармакол. и токсикол. 1971. - Т. 34, № 5. - С. 590-591.

90. Шток В.И. Динамика цереброваскулярных расстройств в острой стадии кровоизлияния в мозг и размягчения мозга по динамике РЭГ // Соврем, проблемы лечения нервных болезней. М., 1974. - С. 16-19.

91. Andrews R.Z., Bringas Z., Muto R.P. Effect of Mannitol on Cerebral Blood Flow, Blood Pressure, Blood Viscozity, Hematocrit, Sodium and Potassium // Surg. Neurol. -1993. V. 39. - P. 218-222.

92. Audey W.R., Kado R.T., Didio J. Impedance measurement in brain tissue of animals using microvolt signals // Exp. Neural. 1962. - V. 5. - P. 47-66.

93. Aukland K., Bower B.F., Berliner W. Measurement of local blood flow with hydrogen gas // Circular. Res. 1964. -V. 14. - P. 164-187.

94. Barry K.B., Melloy Z.P. // J.A.M.A. 1962. - V. 179, № 4. - P. 510-513.

95. Battistini N., Fieschi C., Nardini M., Ciacci G. Effects of glycerol treatment on CSF pressure and rCBF infarction // Dynamics of brain edema. Berlin, 1976. - P. 178-201.

96. Beutther W., Steiger-Trippi K. // Shweiz Apot. ZTG. -1958. V. 96, № 3. - P. 293-298.

97. Dodson R.F., Hashi K., Meyer J.S. The effect of glicerol and intracarotid phanoxybensamine after experimental subarachnoid hemorrhage. An ultrastructural study // Acta. Neuropath. 1973. - V. 21. - P. 1-11.

98. Dodson R.F., Tagashiro J., Wai-Fong-Chu L. The effect of glicerol on cerebral ultrastructure following experiment ai±y i nduced cerebral ischemia // J. Neurol Sci. 1975. V. 26. - P. 235-244.

99. Fujishima M., Ishitsuka T., Yoshida F., Ibayashi S. Effect of intravenous Glicerol on Cerebral Blood Flow andtissue Microembolism in acute cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats // Angiology. 1986. - V. 37, № 2. - P. 92-98.

100. Fujita S., Ueda T., Jagi M. Detection of experimental and clinical brain edema using an electrical impedance method // J. Neurosurg. 1972. - V. 37. - P. 156163.

101. Guisado R., Tourtellotle W.W., Arieff A.I. Rebaund phenomen complicating cerebral dehydrati on wit h glicerol // J. Neurosurg. 1975. - V. 42. - P. 226-228.

102. Hashi K., Meyer J.S., Shinmary S., Welch K.M.A., Teraura T. The effect of glicerol and intracarotid phenoxybensamine arahnoid hemorrhage // J. Neurol. Sci. 1972. V. 17. - P. 23-28.

103. Hemnner A. Medicamentouse therapy cerebral ischemia // Brayn. 1972. - V. 95. - P. 140-157.

104. Hossman K.-A. Cortical impedance in transient ischemia of cat brain // Aquis. mes. impedance bioelec. Lyon, 1978. P. 105-107.

105. Kirschler R., Salansky J., Utrata F. Olvi velik pourazoveho edema v pokuse // Czechoslov. Fisiol. 1971. - V. 20. - P. 383-387.

106. McCurdy D.O.K., Schncider B., Scheil H.G. Oral glycerol. The mechanism of intraocular hypotension // Am. J. Ophtalmol. 1966. - V. 61. - P. 1244-1249.

107. Meyer J.S., Charniy J.Z., Rivera V.M., Mathew N.T. Treatment with glycerol of cerebral edema due to acute cerebral infarction // Lancet. 1971. - V. 2. - P. 993-997.

108. Meyer J.S., Ericsson A.D. Cerebral circulation and metabolism in neurological disorders // Pharmacology of Cerebral Circulation. Oxford, 1972. - P. 253-296.

109. Muizelaar J.P., Lutz H., Becktr D.P. Effect of mannitol on ICP and CBF and correlation with pressureautoregulation in severely head-injured patients // J. Neurosurg. 1984. - V. 61. - № 4. - P. 700-706.

110. Nadvornik P., Duros I., Tertsch D. Zur Funklion des hiquorraumer Teil I // Zbl. Neurjchir. 1980. - Bd. I, № 4.- S. 319-326.

111. Nevis A.H., Collins G.H. Electrical impedance and volume changes in brain during preparation for electron // Brain Res. 1967. - V. 5. - P. 57-85.

112. Ott E.O., Mathew N.T., Meyer J.A. Redistribution of regional cerebral blood flow after glycerol infusion in acute cerebral infarction // Neurology. 1974. - V. 24. - P. 11171 1 9 Q-L X \j .

113. Pang D., Altschaler E. Low-pressure hydrocephalic state and viscoelastic alterations in the brain. // Neurosurg.- 1994. V. 32, № 4. - P. 643-655.

114. Passtor E., Symon L., Dorsch N.W.C., Bronston N.W. The hydrogen clearance method in acsesment of blood flow in cortex, white matter and deep nuclear of baboons. // Stroke. -1973. V. 4. - P. 556-567.

115. Raid L.E., Sawchak R.J. Effect of Polyethylene glycol 400 on the intestinal permeability of carbamazepine in the rabbit. // Pharmaceutical Restarch. 1991. - V. 4. - P. 491-497.

116. Rossanda M., Diginguo G., Dorizizi A. // Acta neuro, chir. (Wien). 1964. - V. 12, № 4. - P. 587-604.

117. Shaffer F., Guellhorst E., Hoffler P. // Schweiz, med. Wschr. -1965. Bd. 95. - P. 216.

118. Schmidt K. Tretment of elevated intracranial pressure with glucouse, carbamide and sorbitol // Anaesthesiol. 1963. - V. 12. - P. 216.

119. Sloviter A., Shimkin P., Suhara K. Glycerol as substrate of brains metabolism // Natur. 1966. - V. 210. -P. 1334-1336.115

120. Tappus J.N., Couremnenos S., Perakar E. Effects of sorbitol on intracranial pressure // Rev. med. Maj . Or. 1963. V. 20. - P. 21.

121. Thurstor J.H., Hauhart R.E., Dirgo J.A. Effects of a Single Therapeutic Dose of glycerol on Cerebral metabolism in the Brains of young mice: possible increase in brains glucouse utilization // J. Neurochem. 1981. - V. 36, № 3. - P. 830838.

122. Van Harreveld A., Collevijn H., Valhotra S.K. Water elektrolytes and extracellular space in hydrated and dehydrated brain // Am. J. Physiol. -1966. V. 210. - P. 251256.

123. Virno M., Chiavarelli S., Cantore G.P. Asione del glycerolo sull edema cerebral nel coniglio dopa craniectomia // Gass. Int. Med. Chir. 1961. - V. 66. - P. 3509-3515.

124. Wald S.L., McLawin R.L. Oral glycerol for the treatment of traumatic intracranial hypertension // J. Neurosurg. 1982. - V. 56. - P. 323-331.

125. Waterhause J.N., Cokon R.V. The entry of glycerol into brain tissue // J. Neurol. Sci. 1970. - V. 10. - P. 305-311.

126. Welch D.M., Stuctor R.K., Sicgel B. A. Glycerol therapy of experimental cerebral microembolism // Stroke. 1974. V. 5. - P. 439-444.