Антгельминтик тенал и его фармакотоксикологические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.19, кандидат биологических наук Ковешникова, Елена Ивановна

• Ковешникова, Елена Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ковешникова, Елена Ивановна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Антгельминтное действие салициланилидов.

1.2. Токсикологическая характеристика препаратов, производных салициланилидов.

2. Собственные исследования

2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Схемы проведения опытов по скринингу ряда соединений из различных химических групп на цестодо-цидную и нематодоцидную активность.

2.1.2. Схемы опытов по оценке токсических свойств тенала.

2.1.3. Проведение опытов по снятию эмбриотоксического действия тенала при однократном и многократном введении.

2.1.4. Опыты по определению острой токсичности комбинаций тенала с глицином и сернокислой медью.

2.1.5. Определение терапевтической эффективности смесей тенала на белых мышах, экспериментально инвазированных Hymenolepis nana.

2.1.6. Ограниченный опыт по оценке эффективности тенала и его комбинаций с глицином и сернокислой медью при мониезиозе овец.

2.1.7. Статистическая обработка.

2.2. Результаты исследований.

2.2.1. Цестодоцидная и нематодоцидная активность ряда соединений из различных химических групп.

2.2.1.1. Оценка цестодоцидной активности на мышах, зараженных Hymenolepis nana.

2.2.1.2. Оценка нематодоцидной активности на мышах, зараженных Trichinella spiralis.

2.2.2. Токсикологическая характеристика тенала.

2.2.2.1. Острая токсичность тенала при введении в желудок.

2.2.2.2. Острое токсическое действие тенала при нанесении на кожу.

2.2.2.3. Раздражающее действие на кожу и слизистые.

2.2.2.4. Кумулятивные свойства тенала.

2.2.2.5. Подострая токсичность тенала.

2.2.2.6. Оценка тенала на эмбриотоксическое и тератогенное действие.

2.2.2.7. Цитогенетическое действие тенала.

2.2.3. Снятие эмбриотоксического действия тенала при комбинированном введении с глицином и сернокислой медью.

2.2.4. Краткая токсикологическая и терапевтическая характеристика смесей тенала с глицином и сернокислой медью.

2.2.5. Первичное испытание тенала и его комбинаций с глицином и сернокислой медью при мониезиозе овец.

Обсуждение.

Выводы.

Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антгельминтик тенал и его фармакотоксикологические свойства»

Актуальность проблемы. Рынок противопаразитарных средств с выраженным цестодоцидным и нематодоцидным действием на первый взгляд поражает довольно большим изобилием и широтой. Казалось бы, можно найти препараты с любой лечебной и профилактической направленностью, которые в полной мере отвечали конкретным поставленным целям, задачам и ситуациям для обработки животных. Однако при более близком и детальном рассмотрении ассортимента современных ант-гельминтиков можно придти к ряду довольно неутешительных выводов. Во-первых, среди данных препаратов довольно мало качественных средств отечественного производства, которые были бы доступны, отличались высокой эффективностью, безопасностью и приемлемой ценой. Во-вторых, многие антгельминтики являются морально устаревшими и уже не отвечают жестким современным требованиям в отношении сочетания полезной терапевтической эффективности и безопасности в самом широком понимании.

Исходя из вышесказанного, создание и разработка новых противопаразитарных средств всегда является востребованной и весьма актуальной исследовательской задачей.

В наше распоряжение был представлен целый ряд новых, синтезированных в ВИГИСе и МГУ соединений из различных химических классов, которые в силу ряда причин представляли собой вполне реальный и возможный источник получения нового перспективного отечественного препарата. В случае обнаружения при этом эффективного соединения весьма логичной нам представлялась следующая схема дальнейших исследований: оценка его переносимости, детальная токсикологическая характеристика препарата и испытание эффективности.

Все вышеуказанное определяет актуальность темы работы и обосновывает целесообразность проведения наших исследований.

Цель и задачи исследований. Отправной целью настоящих исследований было проведение скрининга ряда соединений на цестодоцидную и нематодоцидную активность соответственно на лабораторных моделях на мышах, зараженных гименолеписами и трихинеллами. Поскольку в результате проведенного скрининга было выявлено новое химическое соединение (впоследствии названное теналом), показавшее высокую эффективность против цестод и имеющее явную перспективу для применения в качестве субстанции антгельминтиков, необходимо было решить целый ряд следующих задач:

• определение параметров острой токсичности тенала при введении в желудок и нанесении на кожу;

• оценка кумулятивных свойств тенала;

• исследование подострой токсичности препарата;

• оценка тенала на некоторые специфические эффекты (эмбрио-токсическое, тератогенное и мутагенное действие);

• создание лекарственных композиций на основе тенала с целью «снятия» эмбриотоксических свойств препарата;

• оценка острой токсичности двух композиций тенала с глицином и сернокислой меди при введении в желудок;

• исследование эффективности композиций тенала при гимено-лепидозе мышей;

• первичное испытание эффективности тенала (субстанции) и лекарственных композиций на его основе при мониезиозе овец.

Научная новизна.

• В результате скрининга на мышах, зараженных гименолеписами, найдено новое соединение, в химическом отношении представляющее собой 3,5-дибромсалициловую кислоту, обладающее 100% эффективностью на данной модели, и названное теналом.

• Проведена детальная токсикологическая оценка тенала с исследованием параметров острой токсичности, кумулятивных свойств, подострой токсичности и некоторых специфических эффектов.

• Изысканы средства (глицин и сернокислая медь) для полного предупреждения эмбриотоксического эффекта тенала.

• Созданы и получили первичную оценку лекарственные композиции на основе тенала, глицина или сернокислой меди.

• Оценена эффективность тенала и его композиций при мониезиозе овец, которая во всех случаях составила 100%.

Практическая значимость. Результаты исследований являются основой для внедрения в широкую ветеринарную практику новой субстанции тенала и его лекарственных композиций для лечения и профилактики цестодозов сельскохозяйственных животных.

Данные, полученные в ходе исследований, представляют собой основу материалов, предназначенных для регистрации препаратов.

Методические указания по применению композиций тенала с глицином и сернокислой медью при мониезиозе овец» утверждены на секции «Инвазионные болезни животных» РАСХН 1.03.2007 г.

По материалам диссертации получен патент «Антгельминтное средство» № 2242976 от 27 декабря 2004 г.

Апробация работы. Результаты исследований были неоднократно представлены на отчетных научных конференциях ВИГИС и научных конференциях «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями животных» (2003, 2006 гг.).

Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты скрининга ряда соединений из различных химических классов на нематодоцидную и цестодоцидную активность.

• Особенности токсических свойств тенала.

• Лекарственные композиции на основе тенала и их характеристика.

• Эффективность тенала (субстанции) и композиций на его основе при мониезиозе овец.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Список литературы включает 158 источников, в том числе 85 отечественных и 73 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Паразитология», Ковешникова, Елена Ивановна

выводы

1. На мышах, зараженных Hymenolepis nana, из 13 замещенных салициловых кислот и производных салициланилидов три (СА-2; СА-3 и СА-4) проявили 100% эффективность; из 7 НЗ-гетероциклических производных наиболее активными были два соединения на уровне 76,8-86,0%) (МФ-04/2 и МФ-05/2) и из 10 бензодиоксанов только одно соединение (МГЗ-1) было активно на 95,7%.

2. На мышах, зараженных Trichinella spiralis, из 6 Ы,8-гетероцикли-ческих производных наилучшую эффективность на уровне 72,0 и 76,9% проявили два соединения (МФ-05/2 и МФ-0,1/2); из 9 тестированных бензодиоксанов только два соединения (МГЗ-9 и МГЗ-2) были активны соответственно на 78,1 и 75,3%.

3. LD5o тенала при введении крысам и мышам в желудок составляет соответственно 1100 (843+1357) и 425 (399+451) мг/кг. Для мышей характерна видовая чувствительность: тенал для них более токсичен. Согласно установленным параметрам на двух видах животных тенал относится к 3 классу опасности (ГОСТ 12.1.007-76).

LD50 тенала при нанесении на кожу крысам превышает 5000 мг/кг (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

4. Тенал не оказывает раздражающего действия на неповрежденную кожу крыс и слизистые глаза кроликов.

5. Препарат обладает слабо выраженной кумуляцией. При введении тенала в дозах 11 и 1,1 мг/кг/сутки в течение двух месяцев первая доза является пороговой; доза 1,1 мг/кг/сутки - недействующей.

6. При многократном введении тенала крысам-самкам в дозах 100 и 300 мг/кг (терапевтической и в три раза повышенной дозах) в период 1-6; 7-14 и 15-19 сутки беременности препарат оказывает эмбриотоксическое действие. При однократном введении препарата крысам-самкам в критические сроки эмбриогенеза (3; 6; 9 и 11 сутки) в дозе 100 и 300 мг/кг (терапевтической и в три раза повышенной дозах) эмбриотоксическое и тератогенное действие не проявлялось.

7. При однократном и многократном введении тенала крысам-самкам в комбинации с глицином и сернокислой медью (1:1) в дозах 100 и 300 мг/кг на 16; 7-14 и 15-19 дни беременности эмбриотоксическое действие не проявлялось.

8. В анафазном тесте при введении в дозе 550 мг/кг (1/2 от LD50) препарат не оказал отрицательного влияния на митоз клеток костного мозга крыс.

В метафазном тесте при введении в дозе 550 мг/кг (1/2 от LD5o) тенал не проявил мутагенной активности в популяции клеток костного мозга крыс.

9. LD50 комбинации тенала и глицина для крыс и мышей при введении в желудок равняется соответственно 925 (782-4068) и 391 (345-^437) мг/кг (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

LD50 комбинации тенала и сернокислой меди при пероральном введении крысам и мышам составляет соответственно 860 (717-4003) и 275 (237-313) мг/кг (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

10. Комбинации тенала с глицином и сернокислой медью проявили 100% эффективность против Н. папа на мышах в дозе 100 мг/кг.

11. Композиции тенала с глицином и сернокислой медью (100 + 100 мг/кг) обеспечили 100% эффективность при введении овцам, зараженным мониезиями, и не уступали самому теналу (100 мг/кг).

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. На основе результатов скрининга на лабораторной модели 3,5-дибромсалициловая кислота предлагается для применения в качестве субстанции цестодоцидных препаратов.

2. Предлагаются добавки для усовершенствования тенала с целью снятия его побочного эмбриотоксического действия.

3. Рекомендуется применять комбинации тенала с глицином и сернокислой медью в качестве лекарственных средств при мониезиозе овец.

4. Разработаны «Методические указания по применению композиций тенала с глицином и сернокислой медью при мониезиозе овец».

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ковешникова, Елена Ивановна, 2007 год

1. Абдуллаев A.M. Изучение эффективности фенасала при лечении больных тениаринхозом//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни 1966. - Т. 35.- №4.-С. 484.

2. Абдуллаев A.M. О лечении дифиллоботриоза фенасалом//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1967. - Т. 36. - № 4. - С. 394-395.

3. Абрамов В.Е., Архипов И.А., Кошеваров Н.И. Эффективность клозальбена при паразитарных болезнях овец и крупного рогатого скота//Ве-теринария. 1999. - № 8. - С. 33-36.

4. Архипов И.А. Сравнительная эффективность разных методов дегельминтизации овец при фасциолезе//Бюл. Всес. ин-та гельминтол. 1975. -Вып. 16.-С. 5-9.

5. Архипов И.А. Испытание фасковерма против онхоцеркоза крупного рогатого скота//Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1987. - Вып. 48. - С. 14-16.

6. Архипов И.А. Новые отечественные антгельминтики при гельминтозах животных//Ветеринария. № 11 - 1998. - С. 29-31.

7. Архипов И.А. Побочные действия антгельминтиков и эндэктоцидов и пути их предотвращения//Ветеринария № 12 - 1999. - С.24-25.

8. Архипов И.А. Эффективность противопаразитарных меро-приятий//Ветеринария. 1999. - № 3. - С. 26-27.

9. Архипов И.А., Бессонов A.C., Русаков C.B. и др. Активность мелкодисперсного тегалида против фасциол и его влияние на организм животных//Матер. докл. научн. конф. «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». 2002. - Вып. 3. - С. 14-16.

10. Архипов И.А., Шемяков Д.Н., Дурдусов С.Д., Рехвиашвили Э.И. Спектр противопаразитарного действия сантела//Ветеринария. 1998. - № 2. - С. 26-28.

11. Архипов И.А., Сорокина A.B. Профилактика и лечение при паразитозах крупного и мелкого рогатого скота//Ветеринария. 2001. - № 2. -С. 8-12.

12. Баяндина Д.Г. Экспериментальная химиотерапия гименолепидоза// Дисс. канд. мед. наук, 1966.

13. Баяндина Д.Г., Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Кротов А.И., Федорова С.Н. Экспериментальное изучение нового антгельминтика йомезана и его комбинации с акрихином//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1962. - Т. 31.-№ 6.-С. 673-676.

14. Баяндина Д.Г., Медуницкая Э.Б., Маневич М.Е., Смирнова К.И. Эффективность новых методов терапии гименолепидоза//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1966. - Т. 35. -№ 4. - С. 412.

15. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//Л. Госмедиздат. 1963. - С. 152.

16. Бочков Н.П., Демин Ю.С., Лучник Н.В. Классификация и методы учета хромосомных аберраций в соматических клетках//Генетика. 1972. -№ 5. - С. 131-141.

17. Бочков Н.П. Система оценки химических веществ на мутагенность для человека: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки//Генетика. 1975. -№ 10.-С. 156-169.

18. Веселова Т.П. К вопросу сравнительной токсичности ант-гельминтиков//Материалы научн. кон. Всесоюзного общества гельминтологов АН СССР. 1964 - Ч. 1. - С. 58-61.

19. Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. Эффективность клозантела при фасциолезе овец//Бюл. Всес. ин-та гельминтол. им. К.И. Скрябина 1986. - Т. 42. - С. 27-28.

20. Вибе П.П., Султанкулов Т.Д., Петров В.С. Испытание фенасала, оксида, битионола и битиразина при авителлинозе и тизаниезиозе овец//Бюллетень ВИГИС. 1972. - Вып. 9. - С. 18-19.

21. Вишняускас А.Й. Испытание занила при фасциолезе крупного рогатого скота//Тр. Всес. ин-та гельминтол. 1971. - Т. 18. - С. 45-46.

22. Гладких В.Ф., Лебедева М.Н. Изучение всасывания фенасала при его введении внутрь белым крысам//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1970. - № 1. - С. 88-91.

23. Горгадзе Г.Н., Зенайшвили О.П., Матикашвили Т.Ш. Результаты лечения фенасалом (йомезаном) тениаринхоза//Сб.тр. НИИ мед. паразитол. и тропич. мед. Груз. ССР. 1965. - Т. 6. - С. 167-168.

24. Гриненко Н.В. Новые методы терапии тениаринхоза//Дисс. канд. мед. наук, ВИГИС, 1964.

25. Гриненко Н.В. Терапия тениаринхоза фенасалом и его комбинациями с другими антгельминтиками//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1964. - Т. 33. - № 5. - С. 599.

26. Диденко П.П., Архипов И.А., Писков В.Б. Цесал эффективное средство при цестодозах животных//Материалы докладов научной конференции «Актуальные вопросы теоретической и прикладной трематодологии и цестодологии». Москва, 1997. - С. 51-53.

27. Диденко П.П., Кузнецов М.И., Котельников Г.А., Султанкулов Т.Д., Попов М.А., Кучерук В.И., Дроздов Ю.С., Сторожук И.А. Эффективность феналидона при мониезиозе овец//Ветеринария № 8.- 1988.-С. 12-13.

28. Диденко П.П., Султанкулов Т.Д. Производственные испытания феналидона при аноплоцефалятозах овец в Казахской ССР//Бюллетень ВИГИС. 1991.-Вып. 55.-С. 31-33.

29. Дорошина М.В. Сравнительная токсичность дихлорофена, битионола и фенасала при парентеральном и энтеральном вве-дениях//Материалы к научным конференциям Всесоюзного общества гельминтологов АН СССР. 1966.-Ч. 4.-С. 108-110.

30. Дорошина М.В. К изучению токсичности дихлорофена, битионола и фенасала//Бюллетень Всесоюзного ин-та гельминтал. им. акад. К.И.Скрябина. 1967. - Вып. 1. - С. 47-51.

31. Дорошина М.В. Фармакология и токсикология фенасала//Тез. докл. научн. конф. «Итоги выполнения научных исследований в области гельминтологии в юбилейном, 1967 году». 1968. - С. 12-14.

32. Дорошина М.В. Изучение влияния фенасала на пищеварительный тракт//Матер. к научн. конф. Всес. общества гельминтологов АН СССР. 1968.-Ч. 2.-С. 117-122.

33. Дорошина M.B. Изучение токсичности фенасала//МВА Матер. XI научн. конф. по фармакологии и токсикологии. 1970. - Ч. 2. - С. 93-95.

34. Дорошина М.В. Содержание фенасала в крови овец при введении различных доз препарата//Бюл. Всес. ин-та гельминтол, 1969. Вып. 2. -С. 54-55.

35. Дриняев В.А., Новик Т.С., Колесников В.А., Оробец В.А., Викторов

36. A.B., Плешков E.H., Кругляк Е.Б., Радионов A.B., Косарева В.М., Тихомирова О.И. 20% клозантин перспективный препарат широкого спектра противопаразитарного действия//Ветеринария. - 2006. - № 2. - С. 33-36.

37. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ//Арх. анатом, гистол. эмбриол. 1970. - Т. 59. -№ 10. - С. 89-100.

38. Золотухин С.И., Виноградова Л.Ф., Козлова Л.М., Харлицкая Е.В., Мирзоян Ж.А., Кротов А.И., Русак Л.В., Найденова A.C., Гладких

39. B.Ф., Лычко Н.Д. К фармакологии новой лекарственной формы фенасала-гранул// Фармакология и токсикология. 1983. - № 2. - С. 88-91.

40. Иванова З.И. Йомезан антгельминтик при мониезиозе овец//Ветеринария. - 1963. -№ 12. - С. 22-23.

41. Иванова З.И. Йомезан новый антгельминтик при мониезиозе овец //Материалы научно-производственной конференции по проблемам гельминтологии, Самарканд-Тайляк. - 1963. - С. 37.

42. Каган Ю.С. Количественный критерий для оценки кумулятивных свойств пестицидов//В кн.: Материалы науч. сессии, посвящ. гигиене села. Киев. -1965.-С. 82.

43. Каган Ю.С. Кумуляция. Критерии и методы ее оценки. Прогнозирование хронических интоксикаций//В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений, М.: Медицина. 1970. - С. 49-65.

44. Каган Ю.С., Станкевич В.В. Коэффициент кумуляции как количественный критерий//Кн.: Актуальные вопросы гигиены труда промышленной токсикологии и профессиональной патологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1964. - С. 48-49.

45. Кармалиев P.C., Рахметов А.И., Диденко П.П., Архипов И.А. Эффективность препаратов при фасциолезе и стронгилятозах пищеварительного тракта крупного рогатого скота//Ветеринария. 2006. - № 9. - С. 27-28.

46. Ковалев Н.Е. К вопросу о лечении тениаринхоза фенасалом//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1966. - Т. 35. -№ 2. - С. 234-235.

47. Кондратьев В.П., Диденко П.П., Демидов Н.В., Воробьев М.И., Михайлицын Ф.С. Эффективность новых производных салициланилида при фасциолезе животных//Доклады ВАСХНИЛ. 1985. - № 9. - С. 32-34.

48. Кондратьев В.П., Диденко П.П., Михайлицын Ф.С. Испытание тегалида при экспериментальном фасциолезе лабораторных животных//Тез. докл. Всес. конф. «Профилактика и борьба с трематодозами в зонах мелиорации земель». Баку. - 1983. - С. 89-90.

49. Кротов А.И., Баяндина Д.Г., Федорова С.Н. Экспериментальное изучение йомезана и акрихина//Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1963.-Т. 32.-С. 193-196.

50. Кротов А.И., Бехли А.Ф., Брауде М.Б., Баяндина Д.Г. Экспериментальное изучение нового антгельминтика йомезана и его комбинации с акрихином. Сообщение 1//Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1962. - Т. 31. - № 6. - С. 673-677.

51. Кузнецов М.И., Иргашев И.Х., Мустакимов А.Г. Испытание антгельминтиков при авителлинозе овец//Труды Узбекского НИВИ. 1965. -Т. 17. -С. 126-128.

52. Кузнецов М.И., Иргашев И.Х., Мустакимов А.Г. Испытание антгельминтиков при аноплоцефалятозах овец//Ветеринария. 1967. -№ 8. - С. 78-79.

53. Литвинов С.К., Фролова A.A. К лечению тениаринхоза йомезаном// Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1965. - Т. 34. - № 4. - С. 480-481.

54. Лычко Н.Д., Лях А.Г., Лебедева М.Н. Доклиническое токсикологическое исследование отечественного противоцестодного средства фенасала//Тез. докл. научн. конф. «Гельминтология сегодня: проблемы и перспективы» 1989.-Т. 1.-С. 192.

55. Мамкеева Х.И. Эффективность массового применения фенасала для лечения больных тениаринхозом//В сб. «Материалы 1 Респ. конф. по пробл. сниж. инфекцион. заболев, и оздоровл. внешн. среды». Душанбе. 1967. -С. 178-179.

56. Машковский М.Д. Методы экспериментальной химиотерапии под редакцией Г.Н. Першина//М. 1959. - С. 455.

57. Махмудова В.И. Об эффективности лечения фенасалом больных тениаринхозом//В сб. Материалы 1 Респ. конф. по пробл. сниж. инфекцион. заболев, и оздоровл. внешн. среды. Душанбе. 1967. - С. 185-186.

58. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны //М.- 1980.-С. 18.

59. Методические указания по гигиенической оценке новых пестицидов//Киев. 1988. - С. 32-35.

60. Новик Т.С., Рябова В.А., Михайлюк А.Н., Демидов Н.В., Кизас С.Н. Способ предупреждения эмбриотропного действия антгельминтиков — производных бензимидазолкарбаматов//Авторское свидетельство № 1473133,1985.

61. Оробец В.А., Колесников В.И. Применение клозантина при фасциолезе овец//Ж. Овцы, козы, шерстяное дело. 2004. - № 2. - С. 48-50.

62. Оценка мутагенности новых лекарственных средств//Мет. Рекомендации МЗ РФ, Москва. 1992. - С. 31.

63. Оробец В.А. Новые цестодоциды в овцеводстве//Вестник ветеринарии. Ставрополь. - № 6 (4). - 1997. - С. 83-85.

64. Плотинская J1.B., Надыкто М.В. Изучение токсичности препарата с цестодоцидными свойствами//М.-1999. -С. 10.

65. Плотинская JI.B., Цветкова H.H. Изучение эмбриотоксических, тератогенных свойств и мутагенной активности нового препарата с цестодоцидными свойствами//М. 1990. - С. 6.

66. Плохинский H.A. Руководство по биометрии для зоотехников//М. 1969.

67. Полуэктов В.Ш., Воробьев М.А., Малахов A.B., Надыкто И.В., Лапинский С.С. Сравнительная эффективность дисалана, урзовермита и гексихола при фасциолезе овец//Труды ВГНКИ вет. препаратов. 1986. - С. 20-23.

68. Поникаров A.B. Эффективность растворов дисалана и фазинекса при фасциолезе овец//Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. 1991. - Вып. 55. -С. 118.

69. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ//Москва, 2005.

70. Рудайтис A.A. Сравнительная оценка новых антгельминтиков при экспериментальном фасциолезе крупного рогатого скота//Автореф. дис. . канд. вет. наук. М. - 1983. - С. 25.

71. Русак JI.B. К изучению механизма действия фенасала//Материалы к научн. конф. Всесоюзного общества гельминтологов АН СССР. 1964. -Ч. 2.-С. 118-122.

72. Садчиков С.Ю., Акбаев М.Ш. Определение сравнительной эффективности антгельминтиков при хроническом фасциолезе крупного рогатого скота//Соврем. аспекты диагностики, профилактики и лечения инфек. и инваз. болезней животных. -М. 1998. - С. 102-105.

73. Сафиуллин Р.Т., Бурмистров E.H., Волков А.Х. Сантел -высокоэффективный препарат при паразитарных болезнях крупного рогатого скота//Ветеринария.- 1999.-№ 5.-С. 33-35.

74. Сейфулла Х.И. Фармакологическое исследование дихлорофена и его комбинаций с фенасалом//Ж. Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1964.-Т. 33,-№5.-С. 594.

75. Сейфулла Х.И. О фармакологических свойства препарата № 391 (йомезана)//Ж. Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1964. - Т. 33. -№ 3. -С. 306-308.

76. Скира В.Н., Новик Т.С., Демидов Н.В., Михайлюк А.Н. Антгельминтная эффективность смесей БМК с веществами, снимающими его эмбриотоксическое и тератогенное действие//Бюл. Всесоюз. ин-та гельминтологии им. К.И.Скрябина. 1986. - Вып. 46. - С. 54-56

77. Хафизов Р.И, Самигуллин Р.Н. Эффективность тегалида при мониезиозе ягнят//Ветеринария. № 3. - 2000. - С. 34-35 (055).

78. Худошин В.И., Жуков A.A. Сравнительная лечебная эффективность фенасала и его аналогов при мониезиозе ягнят//Сборник научных трудов ВГНКИ. 1996. - Т. 60. - С. 67-69.

79. Черепанов A.A., Авдиенко А.Н., Шубадеров В.Я., Султункулов Т.Д., Полуэктов В.Ш., Зиборов H.A. Сравнительная антгельминтная эффективность лекарственных форм фенасала при мониезиозе овец//БюллетеньВИГИС.- 1991.-Вып. 55.-С. 103-106.

80. Ahe Ch. Medikamentelle Bandwurmbekampfung beim Schaf mit Vermitin und Ursotaenin unter Praxisbedingungen//Momatshefte für Veterinärmedizin. 1965. - H. 8. - P. 293-296.

81. Allen R.W., Enzie F.D., Samson K.S. Triáis with Yomesan and other selected chemicals against Thysanosoma actinioides, the fringed tapeworm of sheep//Proceedings of the Helminthological Society of Washington. 1967. - V. 34. -№ 2. -P. 195-199.

82. Anón. Olstrose: c"est le moment de traiter//Cultivar. 1990. - V. 28, - № 284. - P. 47.

83. Aquilar P.J. Cestodiasis: tratamento con derivados de salicylamida (Yomesan)//Revista de Biología Tropical Universidad de Costa Rica. 1962. - V. 10.-№2.-P. 111-116.

84. Aquilar P.J., Giller F.J., Caballero L. de la Garza Tratamento de la parasitores por tenias con Yomesan//Revista Médical del Hospital Colonia, Mexico. 1961. - V. 9. - № 52. - Р. 131-133.

85. Банков Д.Е. Проучване на аноплоцефалата и аноплоцефалатозите у домашните преживани в Болгария (видов съестав, епизоотология и терапия)// Автореф. на дисс. за присождане на учена степен «канд. на ветерин.-мед. науки». София, 22. 1965.

86. Bauer С., Hermosilla С., Cirak V.J. Wirksamkeit von Closantel gegen. Fasciola hepatica und Haemonchus contortus//Prakt. Tierarzt. 1996. - V. 77. -№ 10.-P. 917-922.

87. Behm C.A., Bryant С. Biochemical targets for chemotherapy of trematodes//UCLA Symp. on Molecular and Cellular Biology. 1987. - V. 60. -P. 543-559.

88. Beier A. Therapeutische Erfahrum gen mit Yomesan (Bayer) bei menchlichen Bandwurminfektionen//Zeitschrift für Tropenmedicin und Parasitologic-1966.-V. 17.-№ l.-P. 57.

89. Biagi T.F., Martuscelli A., Gonzâler C. Tratamiento de la Himenolepiasis nana con una nueva substancia tenicida//Medicina (Mexico), 1961.- V 41. №869.-P. 241-243.

90. Bogan J., Armour J Anthelmintics for ruminants//Juter. J. Parasitol.- 1987. -V. 17. № 2. - P. 483-491.

91. Dash K.M. Control of heeminthoses in lambs by strategic treatment with closantel and broad-spectrum anthelmintics//Austral. Vet. J. 1986. - V. 63. -№ l.-P. 4-8.

92. Donald A.D., Sonthcott W.H., Dinnen J.K. The epidemiology and control of gastrointestinal parasites of sheep in Australia//Commonwealth Sei. and Industrial Research Organization. 1978. - P. 97-100.

93. Dorchies P. Les paramphistomides: Leur apparente extemsion en France et les difficultés pratiques d"identification en coproscopie//Rev. Med. Vet.- 1988. V. 40. - № 7. - P. 573-577.

94. Dorchies P., Alzieu J.P., Bichet H., Chiarisoli O. Traitement et prevention de l'oestrose ovine par le closantel//Rev. Med. Veter. 1989. - V. 140. -№2.-P. 1121-1124.

95. Dorchies P., Alzieu J.P., Cadilrgues M.C. Comparative curative and preventive efficacies of ivermectin and closantel on Oestrus ovis (Line 1758) in naturally infected sheep//Veter. Parasitol. 1997. - V. 72. - № 2. - P. 179-184.

96. Dorchies P., Ducos de Lahitte J. Etude de T'active residuelle du closantel sur Haemonchus contortus chez l'agneau//Rev. Med. Veter. 1988. - V. 139.-№5.-P. 529-532.

97. Dorny P. et. al. Control of haemonchosis in Malaysian goats with colsantel//Veter. Parasitol. 1994. V. 53. - № 3, 4. - P. 233-241.

98. Dzakula N., Rapic D., Zukovic M. Dielovanje albendazola (Monisup (R)) I klozantel-hidrorsida (Faskovermsup (R)) na malog metilija, Dicrocoelium lancetum I ovce//Veter. Arch. 1984. - V. 54. - № 2. - P. 105-115.

99. Edwards J. Evaluation of the CRACK approach for the control of drench resistance in sheep worms//J. Arg. W. Austral. 1989. - V. 30. - № 3. - P. 116-119.

100. Faiguenbaum I., Sapunar I., Atias A., Belmar R., Cuello E. Tratamiento de las teniasis con in derivado de la salicilamida (N-(2'-chloro-4'-nitro-fenil) 5-chloro-salicilamida//Buletin Chileno de Parasitología. 1963. - V. 18. - № 2. - P. 30-32.

101. Forbes L.S. The efficiency of N-(2'-chlor-4'-nitrophenyl)-5-chlor-salicylamide against Taenia hydatigena and Echinococcus granulosus infections in dogs//The Veter. Rec. 1963. - V. 75. - № 12. - P. 321-324.

102. Ford C.E., Hamerton J.L. A colchicine, hypotonic citrate squach seguence for mammalian chromosomes//Stain Technol. 1956. - V. 31. - № 6. -P. 247-251.

103. Froyd G. Field trials with oxyclozanide. A new liver fluke remedy for sheep and cattle//Brit. Vet. J. 1968. - V. 124. -№ 3. - P. 116-125.

104. Gray G.D., Raddsma H.W. Resistance to Haemonchus contortus infection in lambs crossbred between Merino strains and bloodlines//Proceedings. 11.-1987.-P. 691-696.

105. Горжеев В. и др. Засоби боротьби за пподермфтозом худоби//Вет. Медицина Украши. 1998. - № 10. - С. 36.

106. Gregor W.W. A clinical assessment of 5-(chloro-4-nitrophenyl) salicylamide as a taeniacide for dogs and cats//The Veter. Ree. 1963. - № 75. -P. 1421-1422.

107. Guerrero J., Michael B.F., Rohovsky M.W. Campbell B.P. The activity of closantel as an equine antiparasitic agent//Veter. Parasitol. 1983. - V. 12. -№ 1,-P. 71-77.

108. Hecht Q., Qloxhuber C. Experimental Untersuchungen mit N-(2'-chlor-4'-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid) einem neuen Bandwurmmittel. 2. Mitteilung// Toikologischen Untersuchungen Arzneimittel-Forschung. Aulendorf. 1960. - H. 10.-№ ll.-P. 884-885.

109. Horak I.G. Studies on paramphistomiasis. VI. The anthelmintic efficacy of Lintex and Freon against Paramphistomum spp. in sheep and cattle//Journal of South African Veterinary Medical Association. 1964. -V. 35 (2). - P. 161-166.

110. Horak I.G., Clark R. Studies on paramphistomiasis. V. The pathological physiology of the acute disease in sheep//J. Veter. Res. 1963. - V. 30 (2).-P. 145-159.

111. Jones W.H. Fascioliasis and oxiclozanide//Vet. Ree. 1966. - V. 79. -№23.-P. 716-717.

112. Kariuki D.P., Mbogo S.K. Efficacy of closantel against brown ear tick, Rhipicephalus appendiculatus//Bull. Anim. Health Product, in Africa. 1988. - V. 36.-№ l.-P. 59-61.

113. Katiyar R.D., Garg R.K. Anthelmintic efficacy of Yomesan against tapeworms in sheep//Ind. Veter. J. 1966. - V. 43. - № 4. - P. 310-314.

114. Kelsey F.H. Observations on the use of "Zanil" against liver fluke disease in Western Ross//Vet. Ree. 1966. - V. 78. - № 9. - P. 94-98.

115. Kuzmicki R., Swiezamaska E. Spostrzezenia nad skutecezoscia preparatu "Yomesan" N leczeniu zarazeu tasiemum nienzbrojonum (Taenia saginata)// Wiadomosci Parazytologiczne. 1963. - H. 9. -№ 1. - P. 41-46.

116. Lapierre J. Traitement du taeniasis á T. saginata par le N-(2-chloro-4'-nitrophenyl) chloro-salicylamide//Bulletin de la Société du Pathologie Éxotique. 1963.-V. 56. -№ 3. - P. 461-468.

117. Mage C. Les pricipaux anthelmintics//Cultivar. 1989. - V. 250. - P.16.17.

118. Maes L., Lauvers H., Deckers W., Vanparijs 0. Flukicidal action of closantel against immature and mature Fasciola hepatica in experimentally infected rats and sheep//Res. in Veter. Sci. 1988. - V. 44. - № 2. - P. 229-232.

119. Maes L. Vanparijs O., Lauwers H., Deckers W. Comparative efficacy of closantel and triclabendazole against Fasciola hepatica in experimentally infected sheep//Veter. Rec. 1990. - V. 127. - № 18. - P. 450-452.

120. Mestrandrea G., Cigala O. Resultati terapeutici in alcune cestodiasi con in derivato della salicylamide//Archivio italiano di scienze mediche tropicali edi prasitologia. 1963. - V. 44. - № 2. - P. 61 -78.

121. Nagaty H.F., Khalil H.M. A trial of yomesan in Heterophyes infection //The Lancet.-1961.- №2 (7218).-P. 1458.

122. Nagaty H.F., Rifaat M.A., Salem S. Clinical trials with "Yomesan" in Hymenolepis nana infection//J. Trop. Med. and Hygiene. 1962. - V. 65. - № 5. -P. 128-129.

123. Ndamukong K.J.N., Nfi A.N. Anthelmintic efficacy of closantel (flukiver) against naturally acquired gastrointestinal nematodes of sheep and goats in Cameroon//Bull. Health. Product, in Africa. 1997. - V. 45. - № 3. - P. 177180.

124. Nitzulescu V., Simionescu O., Lucían O., Cománescu N., Gelber A. Date noi in terapéutica antihelmíntica. Yomesanul in tratamentul cestodozelor// Pediatría (RPR). 1962. - V. 11. - № 5. - P. 433-441.

125. Nolan J. New approaches in development and management of drugs used in ectoparasite control//Veter. Parasitol. 1987. - V. 25. - № 2. - P. 135-145.

126. Nugara D. The efficacy of Yomesan in removing Moniezia spp. and Avitellina spp. of tapeworms from goats//Ceylon Veterinary Journal. 1963. - V. ll.-№3.-P. 91-92.

127. Olivares J., Rodriguez Diego J.G. Evaluacion del closantel frente a los estrogilatos gastrointestinales del ovino en una zona semiarida del estado de Hidaldo, Mexico//Rev. Solud. Anim. 1999. - V. 21. - № 1. - P. 15-18.

128. Owen I.L. Field trials with closantel and Haemonchus contortus in sheep in Papua New Guinea//Austr. Veter. J. 1988. - V. 65. - № 9. - P. 267-270.

129. Pfeiffer H. Action of Mansonil against Moniezia infection in cattle// Wiener tierärztliche Wochenschrift. 1965. -H. 52.-P. 910-912.

130. Prichard R.K. The pharmacology of anthelmintics in livestock//Intern. J. Parasitol. 1987. - V. 17. - № 2. - P. 473-482.

131. Qönnert R., Schraufstätter E. Experimentell Untersuchungen mit N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid), einem neuen Bandwurmmittel//I. Mitteilung: Chemotherapehtische Versuche. Arzneimittel-Forschung, Aulendorf. 1960. -H. 10. -№ ll.-P. 881-884.

132. Qudah K.M., et. al. Efficacy of closantel plus albendazole liquid suspension against natural infection of gastrointestinal parasites in camels//Veter. Parasitol. 1999. - V. 82. - № 2. - P. 173-178.

133. Reinecke R.K. Three new anthelmintics//Journal of South African Veterinary Medical Association. 1962. - V. 33. - № 2. - P. 245-247.

134. Ricci M., Mazzetti di Pietralata M. Sul trattamento delPimenolepiasi con N-(2'-cloro-4'-nitro-fenil)-5-clorosalicylamide "Yomesan'V/Rendiconti Institute superiore di sanita. 1963. - V. 26. -№ 10-11. - P. 784-791.

135. Rolfe P.F., Boray J.C. Chemotherapy of paraphistomosis in cattle// Austral. Vet. J. 1987. - V. 64. - № 11. - P. 328-332.

136. Rolfe P.F., Boray J.C. Comparative efficacy of moxidectin, an ivermectin/clorsulon combination and closantel against immature paramphistomus in cattle //Austral. Veter. J. 1993. - V. 70. - № 7. - P. 265-266.

137. Schneider I. Tratemend du taeniasis a T. saginata par le niclosamid (Yomesan)//Bulletin de la Société du Pathologie Èxotique. 1963. - V. 56. -№ 3. -P. 451-461.

138. Selim M.K., Amronsi S., Rafaii A.H. Trials with Mansonil in the control of sheep cestodes//Veterinary Medicine Journal of Gisa. 1965. - № 10. -P. 147-154.

139. Shafei A.Z., Abaza H.H. N-(2'-chlor-4'-nitrophenil)-5-chlorsalicyl-amide in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nana infections// Zeitschrift für Tropenmedicin und Parasitologic. 1962. - V. 13. - № 2. - P. 194198.

140. Stampa S., Terblanche H. Trials with Bayer 2353 and other drugs as cesdotocides for ruminants//The Journal of the South African Veterinary Medical Association. 1961. - Vol. XXXII. - № 3. - P. 367-371.

141. Swiezawska E. Umagi w sprawie cyklieznego stosowania "Yomesanu" w zarazenin Hymenolepis nana//Wiadomosci Parazytologicnze. 1963. - V. 9. -№ 3. - P. 559-560.

142. Taylor M.A. et. al. Clinical observations, diagnosis and control of H. contortus infections in periparturient ewes//Veter. Ree. 1990. - V. 126. - № 22. -P. 555-556.

143. Teichert H.G. Versuche mit dem Bandwurmmittel "Yomezan" bei Schafen//Wiener tierärztliche Wochenschrift. 1963. - V. 50. - № 11. - P. 10231027.

144. Van Cauteren H., Vanderberghe J., Herin V. Toxicological properties ofclosantel//Drug. Chem. Toxicology.- 1985.-V. 8.-№ l.-P. 101-123.

145. Van Wyk J.A., Malan F.S., Gerber H.M., Alves R.M.R. Two field strains of Haemonches contortus resistant to rafoxanide//Onderstepoort. J. Vet. Res. 1988. - V. 54. - № 2. - P. 143-146.

146. Walley J.K. Oxiclozanide (3,3',5,5'6-pentachloro-2,2'dihydroxyben-sanilide -Zanil) in the treatment of liver fluke Fasciola hepatica in sheep and cattle //Vet. Ree. 1966. - V. 78. - P. 267-275.

147. Waruiru R.M. Efficacy of closantel, albendazole and levamisol on an ivermectin resistant strain of Haemonchus contortus in sheep//Veter. Parasitol. 1997.-V. 73.-№ 1,2.-P. 65-71.

148. Wilson J.G. Embryological considerations in teratology//Ann. N.Y. Acad. Sei.- 1965.-V. 123.-№ 1.-P. 219-227.

149. Zettl K. Erfahrungsbericht über den Eixsatz von Mansonil und Matretin bei Band-, Magen- und Darmwurmbefall von Schafen//Veterinary Medicine Nachrichten. 1965. - H. 3. - P. 193-209.

150. Zettl K. Control of tapeworms in sheep in Hesse with Yomesan//Ve-terinary Medicine Nachrichten. 1962. -№ 1. - P. 19-33.