Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Политидис Рита Романовна

• Политидис Рита Романовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Политидис Рита Романовна

Список сокращений...............................................................................4

Введение................................................................................................6

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................13

1.1. Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ИБС..............................13

1.2. Методы исследования агрегации тромбоцитов.......................................17

1.3. Антиагреганты в терапии ИБС...........................................................22

1.4. Аспиринорезистентность и ее диагностика...........................................27

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................35

2.1. Критерии включения/исключения......................................................35

2.2. Дизайн исследования......................................................................37

2.3. Клиническая характеристика пациентов..............................................39

2.4. Методы обследования пациентов.......................................................43

2.4.1. Клиническое обследование............................................................43

2.4.2. Лабораторные методы исследования................................................43

2.4.3. Инструментальные методы обследования..........................................47

2.5. Схема лечения...............................................................................48

2.6. Статистический анализ.....................................................................50

Глава III. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТУРБИДОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА В ОПРЕДЕЛЕНИИ АГРЕГАЦИОННОЙ АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.................................................................................53

3.1. Методика исследования аспиринорезистентности..................................53

3.2.Диагностическая значимость турбидметрического метода в диагностике аспиринорезистентности. Сравнительный анализ........................................57

3.3. Диагностика состояния агрегации тромбоцитов при комбинированной

антиагрегантной терапии......................................................................63

Глава IV. КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ НА ФОНЕ ИБС.....................................................................................................................68

4.1. Результаты клинико-лабораторного обследования пациентов при поступлении.......................................................................................68

4.2. Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС с исходной агрегационной аспиринорезистентностью....................................70

4.3. Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС с приобретенной агрегационной аспиринорезистентностью.............................76

4.4. Динамика клинических проявлений и лабораторных показателей у больных с развивишейся агрегационной аспиринорезистентностью на госпитальном этапе и больных с аспириночувствительностью....................................................81

4.5. Анализ клинических исходов у пациентов с первичной и приобретенной аспиринорезистентностью.....................................................................84

4.6. Дифференцированный подход к терапии в зависимости показателя

аспиринорезистентности..........................................................................96

Глава V. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ РАЗВИТИЯ АГРЕГАЦИОННОЙ АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ...............................99

5.1. Факторы риска агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС..................................................................................................99

5.2. Клинические маркеры агрегационной аспиринорезистентности...............101

5.3. Многофакторное моделирование маркёров развития агрегационной

аспиринорезистентности у больных с ИБС................................................103

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................105

ВЫВОДЫ............................................................................................113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................115

ПРИЛОЖЕНИЕ

132

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААР - агрегационная аспиринорезистентность

ААЧ - агрегационная аспириночувствительность

АГ - артериальная гипертензия

АДФ - аденозиндифосфат

АР - аспиринорезистентность

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АСК - ацетилсалициловая кислота

АТ - агрегация тромбоцитов

БАБ - бета-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов

БХ - биохимический анализ крови

ВНОК - Всероссийское Научное Общество Кардиологов

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВСС - внезапная сердечная смерть

ДИ - доверительный интервал

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ИАТ - индуцированная агрегация тромбоцитов

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МА - мерцательная аритмия

МС - метаболический синдром

НСт - нестабильная стенокардия

ОАК - общеклинический анализ крови

ОАМ - общеклинический анализ мочи

ОКС - острый коронарный синдром

OKC6nST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма

ОХС - общий холестерин

РИ - референтный интервал

ОШ - отношение шансов

САТ - спонтанная агрегация тромбоцитов

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССтН - стабильная стенокардия напряжения

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВБ - церебро-васкулярная болезнь

ЦОГ - циклооксигеназа

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхо-кардиография

BNP/proBNP - мозговой натрийуретический пептид NYHA (New York Heart Association) - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

Тх - тромбоксан

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Несмотря на современные достижения медицинской науки и практики в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаётся одной из важнейших проблем XXI века. Не теряют свою актуальность огромная социальная значимость ИБС и немалые финансовые затраты на ее лечение.

По данным ВОЗ в настоящее время ИБС занимает первое место в структуре смертности, в том числе преждевременной, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения во всех странах мира [1].

Не является исключением и Российская Федерация, где «по данным Росстата в 2011 г. с диагнозом ИБС находилось под наблюдением 7 млн. 411 тыс. больных, у 738 тыс. пациентов этот диагноз был установлен впервые; диагноз ИБС, как причина смерти, был указан в 568 тыс. случаях (397,4 на 100 тыс. населения). ИБС является и самой частой причиной обращаемости взрослых пациентов в медицинские учреждения - 28% случаев среди всех ССЗ» [15].

Среди основных этиопатогенетических факторов ИБС коронарный атеросклеротический тромбоз рассматривается как главный фактор прогрессирующего течения заболевания, развития острого коронарного синдрома (ОКС), а так же внезапных фатальных событий [48, 64].

Установлено, что в механизме атеротромбоза ведущее место занимают атеросклеротические и воспалительные повреждения интимы коронарных сосудов с нарушением ее целостности. Гиперкоагуляция, замедление кровотока, снижение процесса фибринолиза так же могут приводить к образованию тромба [4, 48].

Течение атеротромбоза неразрывно связано с состоянием системы гемостаза. Изучение данного процесса показало принципиальное значение тромбоцитов, которые первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, являясь источником синтеза гуморальных факторов, одновременно стимулирующих тромбообразование и воспаление. Повышенная агрегационная активность тромбоцитов при ИБС связана с гипертромбоцитозом, усилением агрегационной

функции тромбоцитов (спонтанной и индуцированной), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда [11, 159].

С позиций доказательной медицины назначение антиагрегантных препаратов для первичной и вторичной профилактики острых сердечно-сосудистых событий является обязательным компонентом фармакотерапии ИБС и входит в клинические рекомендации разных уровней [43, 50, 63, 84, 86, 109, 110, 111, 112, 113, 126, 150, 157].

В настоящее время одним из самых назначаемых препаратом пероральной антиагрегационной терапии при ССЗ является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая в малых дозах относится к группе препаратов, действующих «на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ1)» [48].

АСК среди всех антиагрегантных препаратов имеет наибольшую доказательную базу; прием ее препаратов в дозе 75-150 мг/сутки «приводит к снижению риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в целом на 25%; нефатального инфаркта миокарда - на 30%, нефатального инсульта - на 25%» [90]; «сердечно-сосудистой смертности - на 17%» [115].

Вместе с этим АСК может условно считаться «оптимальным» антиагрегационным препаратом, что связано с явлением, которое обозначается в литературе как «аспиринорезистентность» (АР) [133].

Впервые это явление получило клиническое определение, как развитие инсультов, инфарктов миокарда и других сосудистых событий у пациентов, длительно принимающих АСК. В лабораторной практике АР определяется, как неспособность АСК «подавлять агрегацию тромбоцитов вследствие недостаточного ингибирования продукции тромбоксана» [140], что выявляется посредством функциональных тестов.

Несмотря на то, что до настоящего времени общепринятого определения «аспиринорезистентности» нет, существуют убедительные доказательства, что наличие АР ассоциируется с более высоким риском развития и тяжестью течения кардиоваскулярных событий [3, 96, 139, 143, 151].

Вопросы оптимальной диагностики аспиринорезистентности и механизмов ее развития в последнее время являются часто обсуждаемыми.

Существующие методы лабораторной оценки влияния АСК на агрегацию тромбоцитов имеют ряд существенных недостатков и объединены общей главной проблемой - отсутствие стандартизации и общепринятых референтных интервалов. Это привело к отсутствию консенсуса в отношении оптимального метода для количественной оценки АР и целесообразности такого исследования в практике, что требует дальнейшего изучения доказательств в отношении прогностической и диагностической точности тестов [91, 96, 108, 119, 122, 145].

Тем не менее, «золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов в настоящее время считается турбидометрический метод оптической агрегатометрии, «также называемой световой трансмиссионной агрегатометрией (light transmission aggregometry-LTA)» [142].

Вопросам изучения феномена «аспиринорезистентности» посвящен целый ряд работ, однако в большинстве своем они направлены на совершенствование лабораторной диагностики и/или изучению прогностического влияния АР на течение ССЗ [61, 71, 115, 121].

Среди работ, направленных на выявление предикторов АР, превалируют исследования, посвященные изучению влияния изолированных клинических состояний или отдельных биохимических показателей, и выполнены они с использованием разных методов и лабораторного оборудования. По-видимому, с этим связано, что данные о распространенности АР варьирует в очень широких пределах от 0,4 до 60 % [10, 27, 31, 74], а полученные сведения о значимости отдельных факторов-предикторов весьма противоречивы [108].

Результаты таких работ мало влияют на назначения практических врачей, которые действуют в соответствии с клиническими рекомендациями.

Можно сказать, что в современной ситуации сложился парадокс: антиагрегантные препараты назначаются по схемам, не учитывающим индивидуальных особенностей больного, а основным ориентиром для врача является отсутствие противопоказаний. Вместе с этим однозначных рекомендаций

по проведению тестирования функции тромбоцитов для оценки антитромбоцитарного эффекта АСК нет.

Таким образом, до сих пор сохраняется потребность клинической практики в раннем прогнозировании АР на основе объективных клинико-лабораторных критериев, установленных до начала или в самом начале антиагрегантной терапии, с целью своевременной ее коррекции и решения вопроса о необходимости проведения индивидуальной лабораторной диагностики агрегационной аспиринорезистентности (ААР).

Вместе с этим, выявление клинических и лабораторных маркёров АР может лежать в основе индивидуальных рекомендаций по повышению эффективности антиагрегантной терапии.

Особенно актуальна данная проблема для пациентов с ИБС, которые длительно не принимали антиагрегантные препараты и/или у которых именно госпитализация явилась моментом первого назначения антиагрегантов, а также для больных, которым при поступлении не была назначена двойная антиагрегантная терапия..

С учетом вышеизложенного, была сформулирована цель исследования: выявить клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности (ААР) у больных ИБС.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1.Исследовать ААР турбидометрическим методом на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов Алат-2 «Биола» (модель ЬА230-2).

2.Изучить исходные показатели клинического состояния и паттерна биохимических маркёров у больных с исходным наличием агрегационной аспиринорезистентности.

3.Сравнить исходные показатели клинического состояния и паттерна биохимических маркёров у больных с отсутствием и развитием агрегационной аспиринорезистентности.

4. Изучить влияние факторов риска ССЗ на развитие ААР.

5. Выделить клинические и лабораторные маркёры развития ААР у больных

ИБС.

б.Оценить взаимосвязь клинических и лабораторных маркёров развития агрегационной аспиринорезистентности.

Научная новизна работы:

1. Впервые установлена взаимосвязь между клиническим состоянием и развитием агрегационной аспиринорезистентности у пациентов с ишемической болезнью сердца.

2. Впервые в качестве статистически значимых клинических предикторов развития агрегационной аспиринорезистентности предложено использовать симптомы обострения основного заболевания: боли за грудиной, наличие приступов стенокардии более 2-х раз в неделю, наличие одышки при физической нагрузке, связанной с хронической сердечной недостаточностью.

3. Впервые обосновано, что кардиспецифические маркёры некроза кардиомиоцитов не позволяют прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения.

4. Впервые обосновано, что маркёр тромбоза и фибринолитической активности крови Д-димер не позволяет прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС.

Практическая значимость:

1. Показана возможность раннего прогнозирования агрегационной аспиринорезистентности на основе клинических данных.

2. Показана возможность прогнозирования агрегационной аспиринорезистентности без проведения лабораторных исследований агрегации тромбоцитов

3. Раннее выявление агрегационной аспиринорезистентности позволяет начать раннюю коррекцию антиагрегантной терапии без проведения лабораторных исследований агрегации тромбоцитов.

4. Включение в диагностический комплекс исследования агрегации тромбоцитов турбидометрическим методом позволит выявлять пациентов с агрегационной аспиринорезистентностью в течение первых 24 часов после госпитализации и назначать корректную антиагрегантную терапию у больных с ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У трети пациентов с различными формами ИБС агрегационная аспиринорезистентность развивается на госпитальном этапе.

2. Развитие агрегационной аспиринорезистентности взаимосвязано с клиническим состоянием пациентов с ИБС.

3. Симптомы основного заболевания - боли за грудиной, слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, связанная с хронической сердечной недостаточностью, головная боль на фоне гипертонической болезни являются статистически значимыми клиническими маркёрами развития агрегационной аспиринорезистентности.

4. Рутинные биохимические тесты, специфические кардиомаркёры (тропонин Т, тропонин I, МВ-фракция КФК), маркёр хронической сердечной недостаточности (КТ-ргоВМР), маркёр тромбоза и фибринолитической активности крови ф-димера) не позволяют прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с нестабильной и стабильной стенокардией.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной работе и внедрены в практику кардиологического отделения и отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре госпитальной терапии с курсами эндокринологии гематологии и клинической лабораторной диагностики РУДН, на факультете повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры госпитальной терапии

с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики, РУДН (10.04.2018 г).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническое значение турбодиметрического метода в определения агрегационной аспиринорезистентности и прогнозировании особенностей течения заболевания, клинико-лабораторная оценка и результаты лечения пациентов с аспиринорезистентностью на фоне ИБС, клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 36 рисунков и 29 таблиц. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста. Список литературы состоит из 165 источников, включая 79 отечественных и 86 зарубежных.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ИБС

К настоящему времени выделено около 200 факторов риска ИБС. Риск развития данного заболевания особенно повышен у людей с такими факторами, как артериальная гипертензия, нарушение липидного обмена, ожирение, хронический стресс, малоподвижный образ жизни, курение. Присутствие нескольких факторов риска могут отягощать течение ИБС [4, 44, 64].

Цель лечения ИБС заключается в улучшении качества и продолжительности жизни пациентов, главным образом за счет уменьшения частоты и снижении выраженности сердечно-сосудистых событий. При этом основой является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Для достижения этого применяются немедикаментозные, медикаментозные и хирургические методы лечения [39, 44,

63].

В фармакотерапии ИБС используются антитромботические, антиангинальные препараты, антикоагулянты, статины, препараты метаболического и цитопротективного действия [17, 23, 38, 52].

К основным причинам развития острых сердечно-сосудистых событий при ИБС относят органическое поражение (коронарный атеросклероз) и функциональные изменения (спазм, преходящая агрегация тромбоцитов и внутрисосудистый тромбоз) коронарных артерий. Среди основных этиопатогенетических факторов ИБС коронарный атеротромбоз рассматривается как главный фактор прогрессирующего течения заболевания, развития острого коронарного синдрома (ОКС), а так же внезапных фатальных событий [44, 48, 52,

64].

Установлено, что в механизме атеротромбоза ведущее место занимают атеросклеротические и воспалительные повреждения интимы коронарных сосудов с нарушением ее целостности. Изменения коагуляционных свойств крови приводят гиперкоагуляции. Адгезивная и агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов повышается. Изучение данного процесса показало принципиальное значение тромбоцитов, которые первыми реагируют на разрыв

атеросклеротической бляшки, являясь источником синтеза гуморальных факторов, одновременно стимулирующих тромбообразование и воспаление [11, 159, 162].

Повышенная агрегационная активность тромбоцитов при ИБС связана с гипертромбоцитозом, усилением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и индуцированной), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда [11, 72, 159].

В конце ХХ века было доказано, что атеросклероз и тромбообразование тесно связаны друг с другом. Данный феномен получил название «атеротромбоза» [23, 64].

Атеротромбоз представляет собой динамичный со склонностью к прогрессированию процесс, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты и фибриноген.

Клинические проявления атеротромбоза остаются стабильными при сохранении целостности атеросклеротической бляшки. При разрыве фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки дефект закрывается тромбом, что создает условия для нестабильного или полного прекращения кровоснабжения органа [48].

Установлено, что причиной прогрессирования ИБС является не только увеличение размеров атеросклеротической бляшки, но и тромбообразование. Последнее имеет место практически постоянно, т.к. направлено на прикрытие микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия атеросклеротической бляшки, и происходит под действием различных повреждающих факторов (например, повышения АД) [48, 64, 76].

Повреждение атеросклеротической бляшки приводит к активации каскада коагуляции, в котором участвуют и тромбоциты. В следствии формирования тромба происходит полная или частичная окклюзия просвета сосудов. Таким образом, процесс тромбообразования можно рассматривать и как причину прогрессирования ИБС, так и как причину острых сердечно- сосудистых осложнений [18, 31, 48].

Поэтому при лечении ИБС патогенетически оправдано применение препаратов, которые снижают воспалительные реакции и нормализуют функцию

эндотелия и тромбоцитов. К ним традиционно относят антиагреганты и статины [110, 139].

При отсутствии противопоказаний антиагрегантная терапия в настоящее время является обязательной для пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза, прежде всего ИБС [45, 52. 53, 63, 113].

Количество исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности антиагрегантов, проведенных с конца ХХ века до настоящего времени, довольно велико.

Так в 2002 году Независимое Объединение экспертов по антитромбоцитарным вмешательствам (Antitrombotic Trialists' (ATT) Collaboration) опубликовало мета-анализ рандомизированных исследований

антитромбоцитарной терапии для профилактики смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов высокого риска окклюзионных поражений сосудов. В нем собраны данные о 287 исследованиях с участием 135 000 пациентов в исследованиях с группами контроля и 77 000 пациентов в сравнениях антитромбоцитарных режимов.

В целом сделан вывод, «что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда - на 1/3, нефатального инсульта - на 1/4, острой сосудистой смерти (без видимого отрицательного влияния на другие причины смерти) - на 1/6» [85]. Установлено абсолютное снижение риска серьезных сосудистых событий среди пациентов, пролеченных в течение 2-х лет: 36 на 1000 с перенесенным ИМ; 36 на 1000 с инсультом или транзиторной ишемической атакой; 22 на 1000 со стабильной стенокардией, заболеваниями периферических артерий и фибрилляцией предсердий. В каждой из этих категорий высокого риска абсолютные преимущества существенно перевешивали абсолютный риск кровотечений [85].

Безусловно антиагрегантная терапия является патогенетически обоснованной, так как активация тромбоцитов приводит к сердечно- сосудистым осложнениям [8, 20 32].

В настоящее время уже существуют или проходят клинические исследования антитромбоцитарные препараты следующих механизмов действия [31, 58, 68, 72, 107, 119]:

1. Угнетение активности тромбоксановой системы:

- неселективные ингибиторы ЦОГ-1 - ацетилсалициловая кислота (АСК);

- селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы - дазоксибен;

- блокаторы рецепторов TXA2/PGH2- ридогрел, тербогрель;

- блокаторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы - индобуфен.

2. Повышение активности простациклиновой системы:

- стимуляторы простациклиновых рецепторов- эпопростенол;

- стимуляторы аденилатциклазы (простациклинмиметики) - илопрост.

3. Антагонисты аденозиндифосфат (АДФ) - рецепторов P2Y12:

- необратимые (тиенопиридины) - тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор;

- обратимые - AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931MX (кангрелор) (для внутривенного использования).

4. Антагонисты IIb / IIIa гликопротеиновых рецепторов:

- энтеральные - ксимедофибан, орбофибан;

- парентеральные - абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.

5. Препараты, увеличивающие содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах:

- ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов - дипиридамол, пентоксифиллин.

6. Новый класс антитромбоцитарных препаратов - ингибиторы рецепторов активированных протеиназой PAR-1 (protease activated receptors) (SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539, E5555). Эти препараты «селективно влияют на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но не влияют на опосредованную тромбином генерацию фибрина и коагуляцию и являются более безопасными и эффективными» [104]. Изучаются новые механизмы блокады

тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов (SCH 530398), ингибирования коллаген и ристоцетин-опосредованной функции тромбоцитов (DZ-697b) [104].

Наиболее широко используемыми в фармакотерапии ИБС являются препараты АСК [8, 53, 63, 76].

1.2. Методы исследования агрегации тромбоцитов

Механизмы активации тромбоцитов, приводящие к их агрегации, зависят как и от состава плазмы крови, так и от изменений функционального состояния и структуры мембран самих тромбоцитов.

Различные по природе вещества: адреналин, аденозиндифосфат (АДФ), арахидоновая кислота, коллаген, простагландины PgG2 и PgH2, серотонин, тромбин, тромбоксан А2 (ТхА2), а также вещества, отсутствующие в организме -ионофор А23187, латекс, лектины, форболовые эфиры, бактерии (порин Salmonella typhimurium, бактериальный липополисахарид и пр.) и др. могут приводить к активацию тромбоцитов с последующей их агрегацией. Под воздействием этих веществ (индукторов агрегации) тромбоциты видоизменяются с последующей их адгезией. [28, 73, 123, 159, 162].

Эндотелиальные клетки при повреждении эндотелия теряют свои антиадгезивные и дезагрегантные свойств. Также в крови повышается уровень адгезивных протеинов: молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1), E-селектина, эндотелиально-лейкоцитарная адгезивные молекулы (ELAM-1), адгезивные молекулы сосудистых клеток - vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), фактора Виллебранда, тромбомодулина. Адгезивные протеины опосредуют главные реакции тромбоцитов - адгезию и агрегацию [73, 123].

Кроме стимулированной (индуцированной) агрегации тромбоцитов (ИАТ), выделяют так называемую спонтанную агрегацию тромбоцитов (САТ), когда повышение в крови уровня ряда биологически активных веществ обусловливают повышенную способность тромбоцитов к формированию агрегатов. При САТ избыток агрегатов тромбоцитов, длительно циркулирующий в системном

кровотоке, приводит к ремоделированию сосудистой стенки, прежде всего, мелких сосудов. Результаты большого количества клинических исследований позволяют отнести САТ к независимым факторам риска атеротромбоза, повторных инфарктов миокарда, сосудистых катастроф [28].

Повышение САТ отмечается при целом ряде патологических состояний: атеросклероз, ИБС, АГ, СД, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (ОАСНК), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), васкулиты, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, пневмонии, пиелонефриты, гломерулонефриты, новообразования, а так же как эффект приема некоторых медикаментов (например, гормональных контрацептивов). Имеются данные о повышении частоты и выраженности САТ с возрастом [28].

Степень агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения «зависит от природы агрегирующего агента и его дозы. При малой силе агрегирующего агента происходит только высвобождение содержимого плотных гранул, тогда как сильные агреганты инициируют выброс веществ из а-гранул и лизосом (реакция высвобождения)» [28].

В лабораторных условиях агрегацию тромбоцитов (АТ) оценивают по ИАТ и САТ. При исследовании ИАТ в качестве вещества-индуктора используются средства, не чуждые организму по химическому составу, способные вызвать тромбообразование: аденозиндифосфат (АДФ), ристоцетин (ристомицин), коллаген, серотонин, арахидоновую кислоту, адреналин. САТ определяется без индукторов.

Методы исследования САТ разделяют по принципу их выполнения на две основные группы [12, 28, 144]:

1) оптические, основанные на измерении оптической плотности суспензии тромбоцитов;

2) визуальные, заключающиеся в непосредственной морфологической оценке агрегированных тромбоцитов или изменения их количества.

Оптические методы.

Наиболее распространенным из оптических методов является турбодиметрический метод, предложенный Борном и ОБрайеном, при котором с помощью кривых регистрируется изменения светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы. Анализ кривых агрегатограмм позволяет оценить общий характер агрегации (неполная; полная, необратимая, обратимая), скорость агрегации (изменение оптической плотности плазмы за первую минуту). степень агрегации (достижение максимальной агрегации), Недостатком метода является то, что образование малых агрегатов (менее 100 тромбоцитов) может не сказываться на светопропускании суспензии.

В 1989 году З.А. Габбасовым и соавторами был предложен метод исследования агрегации тромбоцитов (АТ) с помощью лазерных агрегометров. Этот метод обладает высокой чувствительностью. Случайное изменение числа частиц в оптическом канале позволяет исследовать АТ посредством анализа флуктуаций светопропускания (ФСП-метод) с использованием низких концентраций индукторов.

Оценить АТ в плазме или цельной крови позволяют и другие оптические методы (метод Friedlander (PAT III) и метод Г.Я. Левина и М.Н. Ехорихиной).

САТ может исследоваться в ответ на неспецифические стимулы: встряхивание длительное вращение в центрифуге, в процессе которых агрегирующий фактор (АДФ) выделяется из самих тромбоцитов. Это актуально для исследования бедной тромбоцитами плазмы.

Микроскопические (визуальные) методы исследования САТ.

Световая микроскопия осадка. При центрифугировании богатой тромбоцитами плазмы получают осадок для определения соотношения числа отдельно лежащих тромбоцитов и их агрегатов, состоящих из 3-5 и более клеток. В норме агрегаты тромбоцитов не выявляются.

Метод PAT I основан на микроскопическом исследовании богатой тромбоцитами плазмы. Агрегаты видны при патологии, тогда как в норме скоплений тромбоцитов нет.

Атомно-силовая микроскопия (АСМ). Этот метод основан на морфофункциональном анализе тромбоцитов с выделением стадий адгезии (тромбоциты имеют расширенные псевдоподии), реакции высвобождения и агрегации (тромбоциты теряют гранулы и выглядят как распластанные «тени тромбоцитов»).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Политидис Рита Романовна, 2018 год

- 77 с.

27. Козловский, В.И. Резистентность к аспирину. Диагностика и возможности преодоления / В.И. Козловский, О.П. Сероухова // ARS MEDICA. - 2010. - Том 22, №2. - С .133.

28. Козловский, В.И. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В.И. Козловский, О.М. Ковтун, О.П. Сероухова и др. // Вестник ВГМУ. - 2013. - Том 12, №4. - С .79-91.

29. Комаров, А.Л. Тестирование функции тромбоцитов для оценки риска тромбозов и кровотечений у больных ИБС, получающих антиагреганты / А.Л. Комаров, Е.П. Панченко // Российский кардиологический журнал. - 2015. - 3 (119). - С. 25-34.

30. Комаров, А.Л. Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца : автореф. дис. ... докт. мед. наук / А.Л. Комаров. -Москва, 2012. - 54 с.

31.Королева, А.А. Антитромбоцитарные препараты для предупреждения и лечения атеротромбоза: метод. рекомендации / А.А Королева, Ю.Л. Журавков - Минск, 2012 - 32 с.

32. Косарев, В.В. Клиническая фармакология современных антиагрегантов и их место в фармакотерапии ишемической болезни сердца и ассоциированных состояний / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Кардиология. РМЖ. - 2013. - 27. - С. 1378.

33. Крыжановский, С.А. Антиагреганты: проблема комплаенса / С.А. Крыжановский, В.И. Шмырев // Врач - 2011. - 9. - С. 62-65.

34. Ланг, Т.А. Описание статистики в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. - М.: Практическая медицина, 2011. - 477 с.

35. Лишневская, В.Ю. Предикторы развития вторичной аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста / В.Ю. Лишневская, Л.А.,Бодрецкая, Н.Н. Коберник и др. // Тромбоз гемостаз и реология. - 2012. -2. - С .42-49.

36. Ломоносова, А.А. Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии ингибиторами циклооксигеназы или рецепторов аденозиндифосфата / А.А. Ломоносова, Н.А. Мазур, Е.А. Золозова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2012. - 8(2). - С. 168-172.

37. Мазур, Н.А. Дезагрегантная терапия у больных ишемической болезнью сердца: нерешенные проблемы / Н.А. Мазур // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 1. - С. 66-70.

38. Мазур, Н.А. / Н.А. Мазур // Практическая кардиология (четвертое дополненное издание). - М.: Медпрактика, 2015. - 682 с.

39. Мамедов, М.Н. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике / М.Н. Мамедов, Н.А. Чепурина // Под ред. Академика РАМН Р.Г. Оганова. -М., 2007. - 40 с.

40. Марцевич, С.Ю. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности / С.Ю. Марцевич., Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург и др. // Клиницист. - 2011. - 2 - С.72-80

41. Мелехов, А.В. Ацетилсалициловая кислота для первичной профилактики у пациентов с артериальной гипертензией / А.В. Мелехов // Российский кардиологический журнал. - 2013. - 5. - С. 81-87.

42. Метаболический синдром. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению (второй пересмотр) // Практическая медицина. - 2010. - 44. - С. 81-101.

43. Моисеев, В.С. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией: Руководство для врачей / В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, С.В Моисеев. - М.: Изд. "ГЭОТАР-Медиа", 2010. - 832 с.

44. Моисеев, В.С. Болезни сердца / В.С. Моисеев, С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава. -М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 534 с.

45. Моисеев, С.В. Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром / С.В. Моисеев, Г.Г. Киякбаев, В.В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, № 3. - С. 39-44.

46. Напалков, Д.А. Оценка пользы ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / Д.А. Напалков // Врач. -2015. - 4. - С. 24-26.

47. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр), 2013 г. // Сердечная Недостаточность. -2013. - Т. 14, №7 (81). - С. 379 - 472.

48. Национальные рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. ВНОК. Национальное общество по атеротромбозу (первое издание), 2009 г.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - 8(6). - Приложение 6.

49. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. ВНОК, секция хронической ишемической болезни сердца. 2008 г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - 7(6). - Приложение 4.

50. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. ВНОК. (первое издание), 2011 г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011.

- 10 (6). - Приложение 2.

51. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема ST на ЭКГ. ВНОК. 2006г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - (5). -Приложение 1.

52. Национальные рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. ВНОК, секция рациональной фармакотерапии. 2009 г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009.

- 8(6). - Приложение 4.

53. Недогода, С.В. Аспирин как "золотой" стандарт профилактики сердечнососудистых осложнений / С.В. Недогода // Российский кардиологический журнал. - 2010. - 3. - С. 86-89.

54. Николенко, Л.А. Агрегационная активность тромбоцитов и эффективность антитромботической терапии у лиц с ИБС и СД типа 2 в зависимости от пола / Л.А. Николенко // Врач. - 2015 -12. - С. 54-56.

55. Новиков, Д.А. Статистические методы в медико-биологическом эксперименте (типовые случаи) / Д.А. Новиков, В.В. Новочадов. -Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2005. - 84 с.

56.Ольховский, И.А. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с мутацией в гене JAK2: гендерные отличия и эффект ацетилсалициловой кислоты / И.А. Ольховский // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Т. 59, №1. - С. 11-14.

57. Онучина, Е.В. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой: подходы к снижению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта / Е.В. Онучина // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, .№12,.

- С. 98-103.

58. Попова, Л.В. Применение антиагрегантов в клинической практике / Л.В. Попова, И.Н. Бокарев // Кардиология. - 2014. - 6 (82). - С. 22-28.

59. Потупчик, Т.В. Буферные формы ацетилсалициловой кислоты: эффективность и безопасность / Т.В. Потупчик // Врач. - 2015. - 11. - С. 26-30.

60. Пучиньян, Н.Ф. Возможности использования оптической агрегометрии для выявления больных ишемической болезнью сердца с резистентностью к ацетилсалициловой кислоте / Н.Ф. Пучиньян // Клиническая медицина. - 2013.

- Т. 91, № 1. - С .37-41.

61. Пучиньян, Н.Ф. Распространенность и киническое значение резистентности к антиагрегантам у больных ИБС : автореф. ... дис. канд. мед. наук / Н.Ф. Пучиньян. - Саратов, 2010. - 23 с.

62. Рафальский, В.В. Клиническая фармакология ацетилсалициловой кислоты и особенности лекарственных форм - ключ к эффективному и безопасному применению для профилактики тромбозов / В.В. Рафальский, А.В. Крикова // Медицинский совет. - 2016. - 5. - С. 26-33.

63. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013. // Российский кардиологический журнал. - 2014. - 7 (111). - С. 7-79.

64. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. акад. Е.И. Чазова, чл-корр РАМН В.В. Кухарчука, проф. С.А. Бойцова. - М.: MEDIA MEDICA, 2007. - 736 с.

65. Рябинина, М.Н. Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий при ИБС : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Н. Рябинина.

- Москва, 2014. - 24 с.

66. Рязанцева, Е.Е. Есть ли место ацетилсалициловой кислоте в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: мнения разделились / Е.Е.

Рязанцева, Г.Е. Гендлин, А.В. Мелехов // Сердце. - 2014. - Т. 13, №4 (78). - С. 246-255.

67. Самородская, И.В. Профилактика ацетилсалициловой кислотой первичного инфаркта миокарда и ишемического инсульта / И.В. Самородская // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 9. - С. 91-96.

68. Сапрыкин, С.П. Достижения и перспективы современной антиагрегантной терапии / С.П. Сапрыкин // CONSILIUM MEDICUM. - 2013. - Т. 15, № 5. - С. 98-101.

69. Селиверстова Д.В. Ацетилсалициловая кислота в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. / Д.В. Селиверстова, О.В. Евсина // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. -Том 13, №5 (79). - С. 298-302.

70. Столяр, М.А. Определение аспиринорезистентности тромбоцитов in vitro по данным оптического и импедансометрического методов / М.А. Столяр, И.А. Ольховский // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. -Т. 10, выпуск 5. - С. 36-41.

71. Танашян, М.М. Аспиринорезистентность: клинические и молекулярно-генетические методики оценки. / М.М. Танашян, М.А. Домашенко, А.А. Раскуражев // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. -Том 10, № 1. - С. 41-46.

72. Темная, И.С. Механизмы действия различных групп антиагрегантов / И.С. Темная, О.А. Чеча // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2014. - 4. - С. 39-45.

73. Ферстрате, М. Тромбозы / М. Ферстрате, Ж. Фермилен. Пер. с англ. Е. В. Кабаевой Под ред. И. Н. Бокарева. - М. : Медицина, 1986. - 333 с.

74. Чубирко, И.Е. Резистентность тромбоцитов к антиагрегантам при лечении фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Е Чубирко. - Воронеж, 2015. - 23 с.

75. Чубирко, И.Е. Мальабсорбция и аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких

с фибрилляцией предсердий / И.Е Чубирко., В.М. Провоторов // Вестник аритмологии. Сборник тезисов XII Международного конгресса «Кардиостим» -С-Пб, 2016. - С. 213.

76. Шилов, А.М. Ацетилсалициловая кислота - антиагрегант для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / А.М. Шилов // Трудный пациент. 2013, - Т. 4, №11. - С. 3-8.

77. Шилов, А.М. Клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов / А.М. Шилов, А.С Скотников., Е.С. Шульгина // Лечащий врач. - 2015. - 7. -С. 15-23.

78. Щипанова, Е.В. Агрегация тромбоцитов и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Щипанова. - Ульяновск, 2015. - 24 с.

79. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболевании. Рекомендации ВНОК. - 2011. - 76 с.

80. Acikel, S. The relationship between inflammation, platelet activation and antiplatelet resistance / S. Acikel, R.Akdemir // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2010 Dec - 9(5). - Р. 364-81.

81. Aydinalp, A. Platelet function analysis with two different doses of aspirin / A. Aydinalp, I. Atar, O. Gulmez // Turk Kardiyol Dern Ars - 2010. - 38(4). - Р. 239-43.

82. Aydinalp, А. The clinical significance of aspirin resistance in patients with chest pain / A. Aydinalp, I. Atar, O. Gulmez // Clin Cardiol - 2010 -33(3). - Е1-Е7.

83. Androulakis, E. The impact of antiplatelet treatment on endothelial function / E. Androulakis, K Norrington, C Bakogiannis // Curr Pharm Des - 2016. - 22(29) -Р. 4512-18.

84. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. ESC Thrombosis Working Group. // Eur Heart J. - 2015. - 7;36 (46). - Р. 3238-49.

85. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // BMJ. -2002. - 12; 324 (7329). - P. 71-86.

86. Aspirin use in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: the 2016 Chinese expert consensus statement. // Chinese Journal of Internal Medicine. -2017. -1;56(1). - P. 68-80.

87. Azmin, S. Biochemical aspirin resistance in stroke patients - a cross-sectional single centre study / S. Azmin, R. Sahathevan, R. Rabani et. al. // EXCLI J. - 2013. - 12. -P. 907-915.

88. Baigent, C. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / C. Baigent, L. Blackwell., R. Collins et al. // Lancet - 2009. - 373 (9678). - P. 1849-1860.

89. Blair, T.A. Circulating primers enhance platelet function and induce resistance to antiplatelet therapy. / T.A. Blair, S.F. Moore, I. Hers // J Thromb Haemost. -2015. -13(8) - P. 1479-1493.

90. Bliden, K.P. Extended-release acetylsalicylic acid for secondary prevention of stroke and cardiovascular events / K.P. Bliden, U.S. Tantry, R Chaudhary. et. al. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2016. - 2. - P. 1-13.

91. Bonello, L. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate / L. Bonello, U.S. Tantry, R Marcucci. et al. // J Am Coll Cardiol. - 2010. - 56. - P. 919-933.

92. Bordeaux, B.C. Effect of obesity on platelet reactivity and response to low-dose aspirin / B.C. Bordeaux, R Qayyum, L.R. Yanek // Prev Cardiol. - 2010. -13 (2) - P. 56-62.

93. Buchanan, M.R. Biological basis and clinical implications of acetylsalicylic acid resistance / M.R. Buchanan, S. Verma // Can J Cardiol. - 2006. - 22(2). - P. 149 -151.

94. Caglar, F.N. Hypertension as a risk factor for aspirin and clopidogrel resistance in patients with stable coronary artery disease / F.N. Caglar, I.F. Akturk, M. Erturk // Clin Appl Thromb Hemost. - 2014. - 20(7). - 749-54.

95. Cannon, C.P. Aspirin Resistance: Current Status and Role of Tailored Therapy / C.P. Cannon, J. Grinstein // Clin Cardiol - 2012. - 35(11). - P. 673-81.

96. Cao, J.1. The prevalence, risk factors and prognosis of aspirin resistance in elderly male patients with cardiovascular disease / J.1. Cao, L. Liu, L. Fan. et. al. // Aging Male. - 2012 - 15 (3). -P. 140-147.

97. Cayla, G. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial / G. Cayla, T. Cuisset, J. Silvain // Lancet. - 2016. - 388(10055). - P. 2015-22.

98. Cattaneo, M. The clinical relevance of response variability to antiplatelet therapy / M. Cattaneo // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. -2011. - P. 70-75.

99. Cattaneo, M. The role of laboratory monitoring in antiplatelet therapy / M. Cattaneo // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - 210. - P. 471-494.

100. Chen, W.H. Prevalence, profile, predictors and natural history of aspirin resistance measured by the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA in patients with coronary heart disease / W.H. Chen, X. Cheng, P.Y. Lee et al. // Circulation. - 2005. - 111. -P. 339.

101. Christiaens, L.1. Monitoring of the antiplatelet drugs effect in patients with coronary artery disease: what is the real clinical impact? / L.1. Christiaens, L. Macchi // Curr Vasc Pharmacol. - 2007. - 5(4). - P. 293-301.

102. Chu. S.G. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis / S.G. Chu, R.C, Becker, P.B. Berger // J Thromb Haemost. - 2010. - 8(1). - P. 148-156.

103. Clappers, N. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetylsalicylic acid / N. Clappers, M.G. van Oijen, S. Sundaresan // Thromb Haemost. - 2008. - 100(1). - P. 70-5.

104. Coccheri, S. Antiplatelet drugs - do we need new options? With a reappraisal of direct thromboxane inhibitors / S. Coccheri // Drugs. - 2010. - 70(7). - P. 887-908.

105. Coccheri. S. Antiplatelet therapy: controversial aspects / S. Coccheri // Thromb Res. - 2012. - 129(3). - P. 225-229.

106. Crescente, M. 1. Response variability to aspirin as assessed by the platelet function analyzer (PFA)-100. A systematic review / M.1. Crescente, A. Di Castelnuovo, L. Iacoviello // Thromb Haemost. - 2008. - 99(1). - P. 14-26.

107. Dobesh, P.P. Antiplatelet Agents in Cardiology: A Report on Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor / P.P. Dobesh, S Varnado, M. Doyle // Curr Pharm - 2016.

- 22(13). - P. 1918-32.

108. Dretzke, J. The prognostic utility of tests of platelet function for the detection of 'aspirin resistance' in patients with established cardiovascular or cerebrovascular disease: a systematic review and economic evaluation / J. Dretzke, R.D. Riley, M. Lordkipanidze et. al. // Health Technol Assess. - 2015. -19 (37). - P. 1-366.

109. Eikelboom, J.W. Antiplatelet Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / J.W. Eikelboom, J. Hirsh, F.A. Spencer et. al. // Chest. - 2012.

- 141(2 Suppl). - P. 89-119.

110. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2016. // http://www.escardio.org/guidelines.

111. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation 2015 // European Heart Journal. -2016. - 37. - P. 267-315

112. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // European Heart Journal. - 2012. - 33. - P.1635-1701

113. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. European Society of Cardiology. // Eur Heart J. -2004. -25(2). - P. 166-181.

114. Feher, G. The genetics of antiplatelet drug resistance / G. Feher, A. Feher, G. Pusch et al. // Clin Genet. - 2009. - 75(1). - P. 1-18.

115. Foussas, S.G. The impact of aspirin resistance on the long-term cardiovascular mortality in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes / SG Foussas, M.N. Zairis, V.G. Tsirimpis // Clin Cardiol. - 2009. - 32(3). - P. 142-7.

116. Freynhofer, M.K. Antiplatelet drugs in patients with enhanced platelet turnover: biomarkers versus platelet function testing / M.K Freynhofer., S.C. Gruber, E.L Grove // Thromb Haemost. - 2015. - 114(3). - P. 459-68.

117. Gazouli, M. Genetics in anti-platelet treatment / M. Gazouli // Curr Pharm Des. -2016. - 22(29). - P. 4506-11.

118. Grove, E.L. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease / E.L.Grove // Dan Med J. - 2012. -59(9): - B4506.

119. Grove E.L. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes / E.L. Grove, M. Wurtz, M.R. Thomas // Expert Opin Pharmacother. - 2015. - 16(14). - P. 2133-47.

120. Grove, E.L. Proton Pump Inhibitors in Cardiovascular Disease: Drug Interactions with Antiplatelet Drugs / E.L. Grove, M. Wurtz //Adv Exp Med Biol. - 2017. - 906. - P. 325-50.

121. Gurney, D. Platelet function testing: from routine to specialist testing / D. Gurney // Br J Biomed Sci. - 2016. - 73(1). - P. 10-20.

122. Harrison, P. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory / P Harrison, A.L. 3rd Frelinger, M.I. Furman et al. // Thromb Res. - 2007. -120(P.3). - P. 323-36.

123. Hou, Y. Platelets in hemostasis and thrombosis: Novel mechanisms of fibrinogen-independent platelet aggregation and fibronectin-mediated protein wave of hemostasis / Y.Hou, N. Carrim, Y. Wang // J Biomed Res. - 2015. - 30. - P. 29.

124. Ibrahim, O. Aspirin resistance in patients with acute coronary events: risk factors and prevalence as determined by whole blood multiple electrode aggregometry / O. Ibrahim, O. Maskon, N.Darinah // Pak J Med Sci. - 2013. - 29(6). - P. 1319-22.

125. Israels, S.J. Laboratory testing for platelet function disorders / S.J. Israels // Int J Lab Hematol. - 2015. - 37 Suppl 1. - P. 18-24.

126. John, J. You. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / J. You John, E. Singer Daniel, A. Patricia. et. al. // Chest. - 2012. - 141(2 Suppl): - P. 531S-575S.

127. Kaplon-Cieslicka, A. Younger age, higher body mass index and lower adiponectin concentration predict higher serum thromboxane B2 level in aspirin-treated patients with type 2 diabetes: an observational study / A. Kaplon-Cieslicka, M. Postula, M. Rosiak // Cardiovasc Diabetol.. - 2014. - 13. - P. 112.

128. Kojuri, J. Dose-related effect of aspirin on laboratory-defined platelet aggregation and clinical outcome after coronary stenting / J. Kojuri, Y. Mahmoody, B.. Zangbar Sabegh // Cardiovasc Ther. - 2010. - 28(3). - P. 147-52.

129. Krasopoulos, G.1. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis / G.1. Krasopoulos, S.J. Brister, W.S. Beattie et al. // BMJ. - 2008. - 26;336(7637). - 195-98.

130. Larsen, S.B. Determinants of reduced antiplatelet effect of aspirin in patients with stable coronary artery disease / S.B. Larsen, E.L. Grove, S.D. Kristensen et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - e0126767 (doi:10.1371/journal. pone.0126767).

131. Li, J. Laboratory aspirin resistance and the risk of major adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease on confirmed aspirin adherence / J. Li, M. Song, Z. Jian et. al. // J Atheroscler Thromb. -2014. - 21(3). - P. 239-47.

132. Liu, X.F. Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease / X.F. Liu, J. Cao, L. Fan et. al. // J Geriatr Cardiol. -2013. - 10(1). - P. 21-27.

133. Macchi, L. Aspirin resistance: definitions, mechanisms, prevalence, and clinical significance / L. Macchi, N. Sorel, L. Christiaens // Curr Pharm Des. -2006. - 12(2). - P. 251-58.

134. McCoy, L.A. Association of Discharge Aspirin Dose With Outcomes After Acute Myocardial Infarction: Insights From the Treatment with ADP Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events after Acute Coronary

Syndrome (TRANSLATE-ACS) Study / L.A. McCoy, Y. Xian, T.Y. Wang // Circulation. - 2015. - 132(3). - P.174-81.

135. Michelson, A.D. Aspirin Resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance / A.D. Michelson, M. Cattaneo, J.W. Eikelboom // Thromb Haemost. - 2005. - 3. - P. 1309-11.

136. Miyata, S. Aspirin resistance / S. Miyata, T. Miyata, A. Kada et. al. // Brain Nerve. - 2008. - 60(11). - P. 1357-1364.

137. Modica, A. Platelet aggregation and aspirin non-responsiveness increase when an acute coronary syndrome is complicated by an infection / A. Modica, F. Karlsson, T. Mooe // J Thromb Haemost. - 2007. - 5(3) - P. 507-11.

138. Oh, M.S. Aspirin resistance is associated with increased stroke severity and infarct volume / M.S. Oh, K.H. Yu, J.H. Lee et. al. // Neurology. - 2016. - 86 (19). - P. 1808-17.

139. Oh, J. Efficacy of aspirin and statins in primary prevention of cardiovascular mortality in uncomplicated hypertensive participants: a Korean national cohort study / J. Oh, C.J. Lee, S.H Lee // J Hypertens. - 2017. - doi: 10.1097/HJH.0000000000001279.

140. Oliveira, D.C. Aspirin resistance: fact or fiction? / D.C. Oliveira, RF. Silva, D.J. Silva et al. // Arq Bras Cardiol. - 2010. - 95(3). - P. 91-94.

141. Ozben, B. Aspirin resistance in hypertensive patients / B. Ozben, A.M. Tanrikulu, T. Ozben // J Clin Hypertens (Greenwich). - 2010. - 12(9). - P. 714-20.

142. Pamukcu, B. A review of aspirin resistance; definition, possible mechanisms, detection with platelet function tests, and its clinical outcomes / B. Pamukcu // J Thromb Thrombolysis. - 2007. - 23(3). - P. 213-22.

143. Patel, D. Clinical implications of aspirin resistance / D. Patel, M. Moonis // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2007. - 5(5). - P. 969-75.

144. Paniccia. R. Platelet function tests: a comparative review / R. Paniccia, R Priora. Alessandrello Liotta Agatina // Vasc Health Risk Manag. - 2015. - 11. - P. 133-48.

145. Raichand, S. Protocol for a systematic review of the diagnostic and prognostic utility of tests currently available for the detection of aspirin resistance in patients with

established cardiovascular or cerebrovascular disease / S. Raichand, D. Moore, R.D. Riley et. al. // Syst Rev. - 2013. - 2. - P. 16.

146. Reny, J.L. The concept of aspirin "resistance": mechanisms and clinical relevance / J.L. Reny, R.F. Bonvini, I.. Barazer et. al. // Rev Med Interne. -2009. - 30(12). -P. 1020-29.

147. Rocca, B. The recovery of platelet cyclooxygenase activity explains interindividual variability in responsiveness to low-dose aspirin in patients with and without diabetes / B. Rocca, F. Santilli, D. Pitocco et. al. // J Thromb Haemost. -2012. - 10(7). - P. 1220-30.

148. Salama, M.M. Resistance to low-dose aspirin therapy among patients with acute coronary syndrome in relation to associated risk factors / M.M. Salama, A.R. Morad, M.A. Saleh // J Clin Pharm Ther. - 2012. - 37(6). - P. 630-36.

149. Santilli, F. Platelet activation in obesity and metabolic syndrome / F Santilli, N. Vazzana, R. Liani // Obes Rev. - 2012. - 13(1). - P. 27-42.

150. Secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in older adults: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. - 2013. -26;128(22). - P. 2422-46.

151. Snoep, J.D. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / J.D. Snoep, M.M. Hovens, J.C. Eikenboom / Arch Intern Med. - 2007. - 167(15). - P. 1593-99.

152. Stegnar, M. Platelet function tests and resistance to antiplatelet therapy / M. Stegnar // Srp Arh Celok Lek. - 2010. - 13 (8; Suppl 1). - P. 59-63.

153. Tasdemir, E. Aspirin resistance in patients with type II diabetes mellitus / E.Tasdemir, T, Toptas, C. Demir // Ups J Med Sci. - 2014. - 119(1). - P. 25-31.

154. Tsau, S. Aspirin and multiple sclerosis / S. Tsau, M.R. Emerson, S.G. Lynch et al. // BMC Med. - 2015. - 13. - P. 153.

155. Undas, A. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions / A. Undas, K.E. Brummel-Ziedins, K.G. Mann // Blood. - 2007. - 109(6). - P. 2285-92.

156. Vadasz, D. Aspirin and clopidogrel resistance: possible mechanisms and clinical relevance. Part II: Potential causes and laboratory tests / D. Vadasz, L.K. Sztriha, K. Sas et al. // Ideggyogy Sz. Joel M. 2013. - 66(1-2). - P. 15-22.

157. Vandvik, Per Olav. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / Per Olav Vandvik, Michael A Lincoff., Joel M. Gore et. al. // Chest. - 2012 . - 141(2 Suppl). - P. 637S-668S.

158. Vaturi, M.1. Relation of aspirin response to age in patients with stable coronary artery disease / M.1. Vaturi, M. Vaduganathan, T. Bental // Am J Cardiol. - 2013. -112(2). - P. 212-16.

159. Wang, Y. Platelets in thrombosis and hemostasis: old topic with new mechanisms / Y .Wang, M. Andrews, Y. Yang // Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. -2012. - 12(2). - P. 126-32.

160. Weng, Z. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis / Z. Weng, X. Li, Y. Li et. al. // PLoS One. - 2013. - 8 (11). - P. 78093.

161. Wurtz, M. Aspirin in coronary artery disease: an appraisal of functions and limitations / M. Wurtz // Dan Med J. - 2015. - 62(4). - P. B5011.

162. Xu, X.R. Platelets are versatile cells: New discoveries in hemostasis, thrombosis, immune responses, tumor metastasis and beyond / X.R. Xu, D. Zhang, B.E. Oswald. et. al. // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2016. - 9. - P. 1-69.

163. Yalcinkaya, E. Evaluation of inflammatory conditions associated with aspirin resistance / E. Yalcinkaya, M. Celik // Ups J Med Sci. - 2014. -119(3). - P. 292-93.

164. Yassine, H.N. Clinical determinants of aspirin resistance in diabetes / Yassine H.N., Davis-Gorman G., Stump C.S., // Diabetes Res Clin Pract. - 2010. - 90(1). - P. 19-21.

165. Yildiz B.S. Does high serum uric acid level cause aspirin resistance? / B.S. Yildiz, E Ozkan, F. Esin // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2016. - 27(4). - P. 412-18.

ПРИЛОЖЕНИЕ Функциональные классы стабильной стенокардии напряжения

(Всероссийского научного общества кардиологов 2009 г.)

ФК I - обычная повседневная физическая активность не вызывает стенокардии. Боли возникают только при выполнении очень интенсивной / быстрой / продолжительной физической нагрузки;

ФК II - стенокардия возникает при быстрой ходьбе или ходьбе на расстояние > 200 м по ровной местности, при подъеме по лестнице более чем на один пролет в обычном темпе, после еды, на холоде, в ветреную погоду, при эмоциональном напряжении или в первые часы после пробуждения;

ФК III - стенокардия возникает при спокойной ходьбе на расстояние < 200 м по ровной местности или подъеме по лестнице на один пролет в обычном темпе.

ФК IV - выполнение любой физической нагрузки сопровождается появлением неприятных ощущений или возникновение стенокардии в покое.

Функциональная классификация стенокардии Канадского сердечнососудистого общества (1976)

I класс. Повседневная, привычная физическая нагрузка, такая как ходьба или подъем по лестнице, не вызывает приступа стенокардии. Приступ стенокардии развивается в результате интенсивной, или быстрой, или длительной нагрузки. Толерантность к стандартизованной велоэргометрической пробе высокая: величина мощности освоенной нагрузки не менее 750 кгм/мин (125 Вт); двойное произведение (ДП), отражающее потребность в кислороде (ДП = ЧСС / АД сист./100), не менее 278.

II класс. Небольшое ограничение повседневной деятельности, обычной физической активности. Приступы стенокардии возникают при ходьбе по ровному месту в среднем темпе (80—100 шагов/мин) на расстояние более 500 м, при подъеме по лестнице более чем на 1 -й этаж. Вероятность возникновения приступа

стенокардии увеличивается при эмоциональном возбуждении, физической нагрузке, после еды, в холодную или ветреную погоду или в течение нескольких часов после пробуждения.

W = 450—660 кгм/мин (75—100 Вт). ДП = 216—277.

III класс. Значительное ограничение обычной физической активности. Приступы стенокардии возникают при ходьбе в нормальном темпе по ровному месту на расстояние 100—500 м, при подъеме на один этаж.

W = 300 кгм/мин (50 Вт). ДП = 151—215.

Классификация ХСН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации

(NYHA, 1994)

I ФК: Ограничений в физической активности нет.

II ФК: В покое патологических симптомов нет. Обычная физическая нагрузка вызывает слабость, одышку, сердцебиение.

III ФК: Хорошее самочувствие только в состоянии покоя, но малейшие физические нагрузки приводят к появлению слабости, одышки, сердцебиения.

IV ФК: Патологические симптомы имеются в покое и усиливаются при любой физической нагрузке.

ШКАЛА GRACE

(GLOBAL REGISTRY OF ACUTE CORONARY EVENTS)

Оценка по шкале GRACE является суммой следующих параметров:

Возраст

<30 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89 >90

Систолическое артериальное давление, мм. рт. ст.

<80

80 - 99

100 - 119

120 - 139

140 - 159

160 - 199

>200

0 8

25 41 58 75 91 100

Баллы

58 53 43 34 24 10 0

Частота сердечных сокращений, в мин.

<50

50 - 69

70 - 89

90 - 109

110 - 149

150 - 199

>200

>250

Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л

<35.36

35.36 - 70.71

70.72 - 106.07

106.08 - 141.43

141.43 - 176.7

176.8 - 353

>=354

Тяжесть сердечной недостаточности по классификации KiШp

Кардиогенный шок (IV)

Острый отек легких (III)

Наличие хрипов в легких и/или повышенного давления в югулярных венах (II)

Отсутствие признаков застойной сердечной недостаточности (I)

Другие клинические параметры

Остановка сердца (на момент поступления пациента)

Отклонение сегмента ST

Наличие диагностически значимого повышения уровня кардиоспецифических

ферментов

Баллы

0

3

9 15 24

38 46 46

Баллы

1

4 7

10

13 21 28

59

39 20 0

39 28

Интерпретация

Острый коронрный синдром с подъемом сегмента 8Т

Вид летальности Сумма баллов Риск Летальность

Внутригоспитальная < 126 Низкий < 2%

Внутригоспитальная 126 - 154 Средний 2 - 5%

Внутригоспитальная > 154 Высокий > 5%

В течение 6 месяцев < 100 Низкий < 4.5%

В течение 6 месяцев 100 - 127 Средний 4.5 - 11%

В течение 6 месяцев > 127 Высокий > 11%

рый коронрный синдром без подъема 8Т

Вид летальности Сумма баллов Риск Летальность

Внутригоспитальная < 109 Низкий < 1%

Внутригоспитальная 109 - 140 Средний 1 - 3%

Внутригоспитальная > 140 Высокий > 3%

В течение 6 месяцев < 89 Низкий < 3%

В течение 6 месяцев 89 - 118 Средний 3 - 8%

В течение 6 месяцев > 118 Высокий > 8%

Критерии диагностики метаболического синдрома

Согласно Рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр, 2009 г.) основным признаком МС является: центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Дополнительные критерии:

■ артериальная гипертония (АД > 130/85 мм рт. ст.)

■ повышение уровня триглицеридов (> 1,7 ммоль/л)

■ снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин)

■ повышение уровня ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л

■ гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л)

■ нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л)

Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

Лабораторные исследования биохимическиж маркёров с помощью автоматического иммунохемилюминесцентного анализатора «PATHFAST» (производитель MITSUBISHI Chemicalmedience Corporation, Япония)

Высокочувствительный Тропонин I (сТпГ)

Анализ основан на принципе хемилюминесцентного иммунологического анализа (CLEIA) с использованием технологии MAGTRATION® (технологии разделения B/F (связанного/свободного материала) с промывкой магнитных частиц в наконечниках.) Меченые щелочной фосфатазой анти-cTnI моноклональные антитела и анти-cTnI моноклональные антитела, покрывающие магнитные частицы смешиваются с пробой. cTnl пробы связывается с антителами к cTnI, образуя иммунный комплекс с мечеными ферментом антителами и антителами на магнитных частицах. После удаления несвязавшихся меченных ферментом антител добавляется хемилюминесцентный субстрат. Интенсивность измеренной люминесценции зависит от концентрации сТп1 в пробе. Концентрация cTnI рассчитывается по стандартной калибровочной кривой.

Клиническая норма тропонина I_- до 0,005 нг/мл. Пограничный уровень для ОКС - 0,02 нг/мл (20 нг/л).

Креатинкиназа-MB (CK-MB)

Креатинкиназа (CK) является ключевым ферментом энергетического метаболизма в мышцах, катализирущим обратимую фосфориляцию креатина. У этого фермента есть две субъединицы, М и B, которые, связываясь, образуют три изофермента, CK-MB, CK-MM и CK-BB. CK-MM и CK-BB в основном присутствуют в скелетных мышцах и в мозге, соответственно. CK-MB преобладает в сердечной мышце и составляет приблизительно 10-40% креатинкиназы миокарда. У здоровых людей концентрация CK-MB низкая. Её повышенные значения способствует диагностике и мониторингу повреждений миокарда.

Определение в сыворотке крови креатинкиназы-MB (CK-MB)_проводили на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе «PATHFAST»

(производитель MITSUBISHI Chemicalmedience Corporation, Япония). Референтный уровень 0 - 24 Ед/л.

Процедура проведения анализа основана на методе хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (CLEIA) с использованием технологии MAGTRATION® (технологии разделения B/F (связанного/свободного материала) с промывкой магнитных частиц в наконечниках). В этой процедуре моноклональные антитела к CK-MB, связанные со щелочной фосфатазой и моноклональные антитела к CK-MB на магнитных частицах смешиваются с пробами гепаринизированной крови или плазмы. CK-MB пробы связывается с антителами к CK-MB, образуя иммунокомплекс с меченными ферментом антителами и антителами на магнитных частицах. После удаления несвязавшегося материала к иммунному комплексу добавляется хемилюминесцентный субстрат. После короткой инкубации под воздействием ферментной реакции в смеси начинается люминесценция, интенсивность которой зависит от концентрации СК-МВ в пробе. Расчет результата проводится по стандартной калибровочной кривой.

Д-Димер (D-Dimer)

Д-димер - специфический маркер деградации фибринового сгустка и косвенный ранний маркер активации свертывания и образования сгустка. Д-димер содержит фрагменты деградации фибрина и выделяется, когда перекрестно сшитый фибрин расщепляется плазмином. Концентрация Д- димера - это показатель фибринолитической активности плазмина в сосудистой системе

Содержание в сыворотке крови D-димера - маркера тромбооброзования и фибринолиза - определяли на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе «PATHFAST» (производитель MITSUBISHI Chemicalmedience Corporation, Япония). Референтный уровень 0,036-0,708 мкг/мл.

Процедура проведения анализа основана на методе хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (CLEIA) с использованием технологии MAGTRATION® (технологии разделения B/F (связанного/свободного материала) с промывкой магнитных частиц в наконечниках). В этой процедуре

моноклональные антитела к Д-димеру, связанные со щелочной фосфатазой и моноклональные антитела к Д-димеру на магнитных частицах смешиваются с пробами гепаринизированной или цитратной крови или плазмы. Д-димер пробы связывается с антителами к Д-димеру, образуя иммунокомплекс с мечеными ферментом антителами и антителами на магнитных частицах. После удаления несвязавшегося материала к иммунному комплексу добавляется хемилюминесцентный субстрат. После короткой инкубации под воздействием ферментной реакции в смеси начинается люминесценция, интенсивность которой зависит от концентрации Д-димера в пробе. Расчет результата проводится по стандартной калибровочной кривой.

B-тип натрийуретического пептида (NTproBNP)

B-тип натрийуретического пептида (BNP) - это пептид, секретируемый сердечными миоцитами для регуляции кровяного давления и баланса жидкости в организме. Его предшествующая форма ProBNP синтезируется левым желудочком сердца. Во время этого процесса ProBNP расщепляется на два фрагмента, которые выделяются в кровь в виде активного BNP, состоящего из 32 аминокислот (77-108) и N-терминального фрагмента из 76 аминокислот (1-76), который обозначается как NT-proBNP. NT-proBNP является маркером развития сердечной недостаточности (прежде всего дисфункции левого желудочка) при остром коронарном синдроме.

Концентрация N-концевого фрагмента натриуретического пропептида В-типа (NT-proBNP)- маркера сердечной недостаточности- в сыворотке крови определялась на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе «PATHFAST» (производитель MITSUBISHI Chemicalmedience Corporation, Япония).

Референтный уровень для исключения хронической сердечной недостаточности <125 пг/мл для возраста до 75 лет и <450 пг/мл для возраста старше 75 лет; для исключения острой сердечной недостаточности <300 пг/мл.

Процедура проведения анализа основана на методе хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (CLEIA) с использованием технологии

MAGTRATION® (технологии разделения B/F (связанного/свободного материала) с промывкой магнитных частиц в наконечниках). В этой процедуре поликлональные антитела к NT-proBNP, связанные со щелочной фосфатазой и поликлональные антитела к NT-proBNP на магнитных частицах смешиваются с пробой. NT-proBNP пробы связывается с антителами к NT-proBNP, образуя иммунокомплекс с мечеными ферментом антителами и антителами на магнитных частицах. После удаления несвязавшегося материала к иммунному комплексу добавляется хемилюминесцентный субстрат. После короткой инкубации под воздействием ферментной реакции в смеси начинается люминесценция, интенсивность которой зависит от концентрации NT-proBNP в пробе. Расчет результата проводится по стандартной калибровочной кривой.