Воспалительный ответ макрофагов у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Богатырева Анастасия Ильинична

• Богатырева Анастасия Ильинична
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Богатырева Анастасия Ильинична

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика аутоиммунных ревматических заболеваний

1.2 Связь аутоиммунных ревматических заболеваний и атеросклероза

1.3 Ревматоидный артрит

1.4 Системный склероз

1.5 Системная красная волчанка

1.6 Атеросклероз

1.7 Общая информация о моноцитах и макрофагах

1.8 Роль моноцитов и макрофагов в инициации и прогрессировании аутоиммунных ревматических заболеваний

1.8.1 Роль моноцитов и макрофагов при ревматоидном артрите

1.8.2 Роль моноцитов и макрофагов при системном склерозе

1.8.3 Роль моноцитов и макрофагов при системной красной волчанке

1.9 Роль моноцитов и макрофагов при атеросклерозе

1.10 Связь дисфункции митохондриальной ДНК с развитием аутоиммунных ревматических заболеваний

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Пациенты и доноры

2.2 Получение цельной крови

2.3 Выделение CD14+ моноцитов из цельной крови

2.4 Схема культивирования моноцитов

2.5 Проточная цитометрия

2.6 Выделение ДНК из суспензии СБ14+ моноцитов

2.7 Подбор праймеров для ПЦР в реальном времени и цифровой ПЦР

2.8 Метод ПЦР в реальном времени

2.9 Метод цифровой ПЦР

2.10 Измерение количества цитокинов методом ИФА

2.11 УЗИ сонных артерий

2.12 Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинические характеристики анализируемых групп

3.2 Субпопуляционный состав моноцитов, выделенных из цельной крови

3.3 Количественная оценка мтДНК

3.4 Оценка процента гетероплазмии

3.5 Исследование культуральной жидкости для определения уровня секреции провоспалительных цитокинов

3.5.1. Базальная секреция ФНО-а, ИЛ-1р, ССЬ2 и ИЛ-8

3.5.2. ЛПС-стимулированная секреция ФНО-а, ИЛ-1Р, ССЬ2 и ИЛ-8

3.5.3. Рестимулированная секреция ФНО-а, ИЛ-1Р, ССЬ2 и ИЛ-8

3.5.4. Секреция ФНО-а, ИЛ-1Р, ССЬ2 и ИЛ-8 без повторной стимуляции

3.6 Оценка связи между клиническими характеристиками, экспрессией цитокинов и маркерами митохондриальной дисфункции

3.7 Оценка маркеров атеросклеротического поражения в анализируемых группах

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспалительный ответ макрофагов у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Аутоиммунные ревматические заболевания (АРЗ) характеризуются системным или органоспецифическим воспалением, приводящим к повреждению тканей [Surace, Hedrich, 2019]. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что в настоящее время им подвержены от 3 до 5% населения [Miller, 2023]. Полностью этиология АРЗ до сих пор неизвестна. Считается, что их причиной может быть взаимодействие между факторами окружающей среды и генетическими особенностями организма, что приводит к потере иммунологической толерантности и развитию аутоиммунного воспаления. К АРЗ относят ревматоидный артрит (РА), системный склероз (СС) и системную красную волчанку (СКВ) [Gerasimova и др., 2022b].

Развитие неконтролируемой воспалительной реакции является одной из главных проблем АРЗ. Эти реакции обусловлены появлением аутореактивных В- и Т-клеток, и аутоантител, что указывает на решающее значение адаптивного иммунитета в патогенезе патологий этой группы. Однако это не может полностью объяснить развитие этих заболеваний, и врожденный иммунный ответ может активно участвовать в их патогенезе [Laria и др., 2016]. Регуляция этого взаимодействий опосредует различные подтипы моноцитов и макрофагов, участвуя в инициации, распространении и регрессии АРЗ [Wu и др., 2021]. Данные клетки могут способствовать как разрешению воспаления за счет продукции противовоспалительных цитокинов, удаления патогенов, клеточного дебриса и апоптотически-гибнущих клеток, так и ускорять развитие воспаления и приводить к хронизации процесса за счет выработки провоспалительных цитокинов и хемокинов, способствующих миграции иммунных клеток к очагу поражения [Ehrchen, Roth, Barczyk-Kahlert, 2019]. Макрофаги, как одни из профессиональных антиген-презентирующих клеток, способны активировать адаптивный иммунный ответ посредством презентации

антигена, что приводит к пролиферации и созреванию Т- и В-клеток. [Navegantes и др., 2017]. Фагоцитарная активность макрофагов проявляется не только в переваривании патогенов, но и в осуществлении эффероцитоза апоптотически-гибнущих клеток. Нарушение работы этого процесса может быть пусковым фактором аутоиммунного воспаления [Ma и др., 2019]. Пластичность и гетерогенность моноцитов и макрофагов влияет на прогрессирование заболеваний. Неконтролируемая провоспалительная активация макрофагов обычно соотносится с тяжестью течения АРЗ [Wu и др., 2021].

Несмотря на то, что патогенетические механизмы развития АРЗ активно исследуют, до сих пор неясно, за счет каких именно процессов происходит инициация и прогрессирование данных заболеваний. Возможным механизмом возникновения системного воспаления является митохондриальная дисфункция, причиной которой могут являться качественные и количественные изменения мтДНК, которые способны активировать запуск реакций врожденного иммунитета [Robinson, Wilkinson, Wincup, 2022]. При высвобождении мтДНК из клетки происходит усиление иммунного ответа и увеличение числа медиаторов воспаления, потому что толл-подобные рецепторы (TLR) распознают внеклеточную мтДНК как молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP) [Jiao, Yan, Yang, 2023].

Изучение функций макрофагов, активированных по провоспалительному пути, позволит лучше понять механизмы возникновения и прогрессирования АРЗ. Знания о происхождении, характеристике и активности моноцитов и макрофагов могут дать новое представление о диагностических и терапевтических стратегиях при АРЗ. Установление причинно-следственных связей между секрецией провоспалительных цитокинов макрофагами и митохондриальной дисфункцией является принципиально важным для понимания механизмов развития воспалительных процессов.

Цель исследования

Выявить взаимосвязь провоспалительного ответа макрофагов и дисфункции митохондрий моноцитов, выделенных из крови пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и системным склерозом для определения новых биомаркеров активности аутоиммунных ревматических заболеваний.

Задачи исследования

1. Провести количественную оценку распределения копий мтДНК и однонуклеотидных вариантов митохондриального генома моноцитов пациентов с АРЗ.

2. Оценить взаимосвязь между секрецией воспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-ip, CCL2 и ИЛ-8 макрофагами и количеством копий мтДНК моноцитов пациентов с РА, СКВ и СС.

3. Изучить ассоциации секреции воспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-ip, CCL2 и ИЛ-8 культивируемыми макрофагами с УЗИ маркерами атеросклероза сонных артерий у пациентов с АРЗ.

4. Изучить базальную и индуцированную in vitro секрецию ФНО-а, ИЛ-ip, CCL2 и ИЛ-8 макрофагами, дифференцированными из моноцитов пациентов с РА, СКВ и СС.

Научная новизна

Исследование провоспалительной активации моноцитов является новым и важным этапом изучения патогенеза ускоренного развития атеросклероза при хронических аутоиммунных воспалительных заболеваниях. Впервые была проведена оценка числа копий мтДНК в моноцитах у пациентов с АРЗ и установлена связь копийности мтДНК с уровнем провоспалительных цитокинов, что может способствовать совершенствованию ранней диагностики и прогнозирования течения заболеваний данной группы и сопутствующих им сердечно-сосудистым осложнениям, разработке новых терапевтических

подходов и профилактических мер для снижения уровня инвалидизации и смертности.

Практическая и теоретическая значимость

Проведен сравнительный анализ спонтанной и индуцированной секреции ФНО-а, ИЛ-1р, ССЬ2 и ИЛ-8 макрофагами у пациентов с РА, СС и СКВ. Показано, что секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов имеет значимые отличия в анализируемых группах. Полученные значения спонтанной и индуцированной секреции провоспалительных цитокинов могут быть использованы для поиска мишеней при разработке лекарственных препаратов.

Установлено, что существует взаимосвязь между общим профилем цитокиновой секреции макрофагами и количеством копий мтДНК в моноцитах, что позволяет использовать данный показатель как маркер дисфункции митохондрий, которая играет важную роль в патогенезе АРЗ.

Выявлено, что толщина комплекса интима-медиа отличается между группами РА, СС и СКВ, при этом наибольшее значение данного показателя наблюдается в группе пациентов с РА.

Полученные данные о новых биологических маркерах АРЗ и атеросклероза представляют значимый интерес с целью изучения механизмов развития данных патологий, и в дальнейшем будут способствовать появлению новых методов их ранней диагностики.

Методология и методы исследования

В работе использовали цельную кровь от пациентов с РА, СС, СКВ и от условно здоровых доноров. Из цельной крови выделяли лейкоцитарную фракцию путем центрифугирования в градиенте фиколла с последующей селективной сортировкой CD14+ клеток при помощи магнитных наночастиц. Чистоту выделения CD14+ моноцитов определяли методом проточной цитометрии. Далее клетки культивировали в чистой среде X-VIVO 10 с добавлением M-CSF, а также с или без добавления липополисахарида (ЛПС)

для провоспалительной стимуляции моноцитов. Из полученных CD14+ моноцитов было проведено выделение ДНК с последующим анализом качественных и количественных характеристик митохондриальной ДНК (мтДНК) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени и цифровой ПЦР.

В ходе эксперимента проводили отбор культуральной жидкости в определенные временные точки для последующего анализа уровня секреции цитокинов методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для измерения базальной секреции цитокинов отбор культуральной жидкости проводили в первый день после начала культивирования клеток без добавления ЛПС. Для определения уровня ЛПС-стимулированной секреции культуральную среду отбирали также на первый день эксперимента из лунки с ЛПС. Помимо этого, был определен уровень рестимулированной секреции на 7 день культивирования клеток при повторном добавлении ЛПС. Секреция цитокинов в группе без повторной стимуляции была измерена в культуральной среде без второго добавления ЛПС, отобранной на 7 день эксперимента. Анализ секреции провоспалительных цитокинов включал измерение их концентрации в культуральной среде с помощью ИФА.

Всем исследуемым лицам было проведено дуплексное сканирование сонных артерий с целью определения толщины комплекса интима-медиа и расчетом показателей сердечно-сосудистого риска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень гетероплазмии некоторых SNV (А114670 и А181Ш) митохондриального генома, ассоциированных с атеросклерозом, оказался ниже в группе лиц, страдающих АРЗ.

2. Увеличение количества копий мтДНК ассоциировано с повышенным фоном воспаления и степенью стеноза сонных артерий.

3. Базальная и стимулированная секреция провоспалительных цитокинов макрофагами имеет значимые отличия между группами пациентов с РА, СС и СКВ и группой сравнения.

Степень достоверности и апробация работы

Полученные результаты имеют высокую степень достоверности, что подтверждается достаточным объемом собранного материала, использованием современных методов исследования, таких как иммуноферментный анализ, проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция, которые соответствуют поставленным цели и задачам. Кроме того, был проведен качественный статистический анализ данных.

Основные положения научной работы обсуждались и докладывались на следующих конференциях: 12th Targeting Mitochondria Congress (2021 г.), ISA (2021 г.), EAS (2022 г.), EAS (2023 г.), X Юбилейный Всероссийский Форум молодых исследователей ХимБиоSeasons (2024 г., г. Калининград), IV Балтийский симпозиум по иммунологии, молекулярной и регенеративной медицине (2024 г., г. Калининград).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка сокращений и литературы. Работа включает в себя 29 рисунков и 34 таблицы. Библиографический указатель включает 198 источников (198 - зарубежные, отечественные отсутствуют).

Публикации

Основные положения диссертационного исследования представлены в виде 7 статей, индексируемых Web of Science и Scopus, и 5 тезисов. Из них - 3 оригинальные статьи по данным диссертационного исследования в журналах Scopus, входящих в перечень рецензируемых научных изданий ВАК, где

должны быть размещены основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования, постановке цели и задач. Им лично проведены все биохимические и молекулярно-генетические исследования, выполнены этапы статистической обработки данных, описаны и обсуждены результаты исследования, а также сформулированы выводы, лично или в соавторстве написаны публикации по теме диссертации. Оформление диссертации, подготовка иллюстрированного материала и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов работы

Основные результаты диссертационной работы внедрены в работу лаборатории клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы отдела патологической морфологии Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А. П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского».

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 1.5.22 -Клеточная биология согласно пункту 6.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика аутоиммунных ревматических заболеваний

Аутоиммунные ревматические заболевания (АРЗ) — это хронические состояния, возникающие при нарушении функционирования иммунной системы, которая воспринимает собственные клетки организма как чужеродные. АРЗ страдают до 5% населения всего мира. Многие АРЗ имеют общие клинические симптомы и иммунопатологические механизмы. Возможные причины возникновения АРЗ включают генетические, экологические, гормональные и иммунологические факторы [Ding и др., 2021; Gokuladhas и др., 2021].

Клиническому началу АРЗ обычно предшествует слабовыраженное воспаление, характерные для некоторых заболеваний аутоиммунные признаки и неспецифические симптомы [Furman и др., 2019]. У пациентов в доклинический период отмечается начальная бессимптомная фаза различной продолжительности, в которой происходит активация иммунной системы и запуск аутоиммунного процесса [Frazzei и др., 2022]. Одними из возможных факторов, которые запускают аутоиммунные процессы у генетически предрасположенных лиц, являются вирусы [Arleevskaya и др., 2017]. Традиционно было принято, что вирусы несут антигены, структурно сходные с аутоантигенами. При этом происходит презентация вирусных эпитопов антигенпрезентирующими клетками, что приводит к активации аутореактивных В- и Т-клеток, которые связываются как с чужеродными, так и с собственными антигенами, и вызывают повреждение тканей. Данный механизм описан в литературных источниках как «молекулярная мимикрия» [Smatti и др., 2019]. Часто за бессимптомной фазой следуют неспецифические признаки и симптомы, и могут пройти годы, прежде чем болезнь проявит себя [Frazzei и

др., 2022].

Как правило, АРЗ характеризуются активацией Т- и В-клеток, которые распознают собственные антигены, а также участием клеток врожденной иммунной системы, таких как макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы и дендритные клетки [Liu, Perl, 2019]. При аутоиммунном состоянии аутореактивные Т- и В-клетки распознают и атакуют здоровые ткани системным и органоспецифическим образом, вызывая хроническое воспаление [Arakelyan и др., 2017]. Удаление макрофагами клеток, которые подверглись апоптозу, может иметь решающее значение для предотвращения иммунного ответа на собственные антигены, которые остаются на клеточной поверхности в процессе апоптоза. При этом, у больных АРЗ наблюдается дефектный клиренс апоптотических клеток макрофагами, что вызывает провоспалительный ответ [Ren и др., 2003; Tas и др., 2006]. Дендритные клетки играют одну из основных ролей в активации иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, а также в модуляции толерантности к аутоантигенам. Кроме того, дисбаланс активирующих и ингибирующих рецепторов (CDS6, TLR, PDL-1, FcyR), экспрессируемых на поверхности дендритных клеток, связан с повышенной предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний, что подчеркивает их иммуногенный потенциал [Mackern-Oberti и др., 2015].

АРЗ поражают соединительную ткань и многие органы, что приводит к органной недостаточности и как следствие даже к инвалидности и преждевременной смертности [Rafael-Vidal и др., 2020]. К АРЗ относят ревматоидный артрит (РА), системный склероз (СС) и системную красную волчанку (СКВ). Подобно другим аутоиммунным патологиям, АРЗ характеризуются потерей гомеостатической толерантности иммунной системы, что является следствием аномальной активации иммунной системы против собственных антигенов и приводит к продукции аутоантител, медиаторов воспаления и иммунных комплексов [Wang и др., 2015]. К растворимым медиаторам воспаления можно отнести цитокины, которые играют важную роль в иммунных реакциях, нарушение регуляции уровней которых связано с патогенезом АРЗ [Rafael-Vidal и др., 2020].

Течение АРЗ сопровождает большое количество осложнений, среди которых центральное место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [Gerasimova и др., 2022а]. Распространенность субклинических и клинических проявлений атеросклероза при иммуновоспалительных заболеваниях составляет 30-59%. Высокий риск сердечно-сосудистой патологии у пациентов с данными патологиями обусловлен не только традиционными сердечнососудистыми факторами риска (возраст, пол, семейный анамнез, курение, малоподвижный образ жизни, уровень холестерина), но и развитием хронического воспаления и аутоиммунными реакциями, которые могут привести к ускоренному развитию атеросклероза [Buleu и др., 2019]. Клетки, секретирующие воспалительные хемокины и цитокины, протеазы, аутоантитела и рецепторы адгезии влияют на все структуры сердечно-сосудистой системы и по своей сути являются общими факторами развития АРЗ и ССЗ [Amaya-Amaya, Montoya-Sánchez, Rojas-Villarraga, 2014].

1.2 Связь аутоиммунных ревматических заболеваний и атеросклероза

Существует высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АРЗ [Hoek van den и др., 2017]. Треть смертей пациентов с АРЗ связано с различными сердечно-сосудистыми событиями [Buleu и др., 2019]. Наиболее частым осложнением является атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое характеризуется своим ранним развитием и быстрым прогрессированием [Mahtta и др., 2020]. При этом у больных АРЗ атеросклероз обнаруживается на различных стадиях прогрессирования, от эндотелиальной дисфункции и жесткости артерий до аномальной морфологии стенки артерии и образования атеросклеротических бляшек, которые могут приводить к инфаркту миокарда и инсульту [Arida и др., 2018].

Атеросклероз, развивающийся при наличии иммуновоспалительного заболевания, называют аутоиммунным [Sciarra и др., 2021]. Но атеросклероз не является классическим аутоиммунным заболеванием. Было показано, что при

данном заболевании аутоантитела, Т- и В-клетки обостряют его течение [Ley, 2016]. Атеросклероз сопровождается аутоиммунным ответом на липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и другие антигены, которые могут усугубить данную патологию [Kobiyama, Ley, 2018]. Антитела против ЛПНП продуцируются плазматическими клетками и обнаруживаются в сыворотке людей с атеросклерозом [Ait-Oufella и др., 2006].

Все больше исследований демонстрируют, что метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) модулирует иммунный ответ при атеросклерозе и АРЗ, внося свой вклад в их патогенез. ЛПВП представляют собой липопротеины плазмы, ответственные за обратный транспорт холестерина (ОТХ), который связан с защитной ролью при атеросклерозе за счет снижения липидной нагрузки в клетках атеросклеротических бляшек. Кроме этого, ЛПВП обладают способностью ингибировать окисление ЛПНП и уменьшать адгезию моноцитов к сосудистой стенке. Таким образом, ЛПВП являются важным связующим звеном между воспалением, иммунной активацией и атеросклерозом [Fernandes das Neves, Batuca, Delgado Alves, 2021]. Однако, при АРЗ профили липопротеинов плазмы обычно изменяются, при этом в нескольких работах сообщается о снижении концентрации ЛПВП в плазме. Низкий уровень ЛПВП связан с повышенным риском аутоиммунного заболевания как в моделях на животных, так и в исследованиях на людях [TE, VF, GD, 2011]. Помимо этого, дефектные ЛПВП обнаруживаются у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями [Ormseth и др., 2016]. При РА и СКВ нарушен ОТХ у пациентов с высокой активностью заболевания [Ronda и др., 2014]. Механизм влияния метаболизма холестерина на прогрессирование АРЗ схематично изображен на Рисунке 1.

Рисунок 1. Влияние метаболизма холестерина на прогрессирование АРЗ. Примечание. Th - Т-хелпер.

Еще одним общим патогенетическим механизмом прогрессирования АРЗ и ССЗ является системное действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-у) [Gerasimova и др., 2022a]. ФНО-а синтезируется макрофагами, эндотелиальными клетками и Т-лимфоцитами. Данный провоспалительный цитокин считается одним из важнейших медиаторов атеросклероза и АРЗ, так как способен инициировать воспаление [Li, Zheng, Chen, 2017]. ИЛ-6 также представляет собой важный цитокин при воспалительных состояниях и обнаруживается у пациентов с РА при активном прогрессировании атеросклероза [Kerekes и др., 2008]. Кроме того, сообщалось, что ИЛ-ip играет роль в развитии атеросклероза при АРЗ [Matsuura и др., 2014].

1.3 Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА)- это хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется полиартикулярным синовитом на уровне мелких и средних суставов, симметричной припухлостью и болезненностью суставов в результате воспаления синовиальной оболочки, которое приводит к повреждению суставов и инвалидности. РА поражает преимущественно людей пожилого возраста, при этом частота заболеваемости у женщин выше, чем у мужчин. РА встречается у 1-2% населения во всем мире и является наиболее распространенной воспалительной артропатией. Большинство данных указывают на иммуноопосредованную этиологию заболевания, которая способствует хроническому воспалению и разрушению суставов [СШю1о и др., 2022].

Ранняя стадия РА характеризуется генерализованными симптомами заболевания, такими как утомляемость, гриппоподобные ощущения, припухлость и болезненность суставов, утренняя скованность. Это состояние сопровождается изменением неспецифических показателей, таких как С-реактивный белок и СОЭ [Brzustewicz и др., 2017]. Поздняя стадия РА характеризуется сложной клинической картиной с возникновением серьезных системных проявлений, таких как плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, лимфомы, васкулит мелких и средних артерий, кератоконъюнктивит, атеросклероз, гематологические нарушения (например, анемия, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения или тромбоцитоз), смещение суставов, снижение двигательной активности, эрозия костей, разрушение хряща и ревматические узелки [ЫШерЬп, Мопгаё, 2018].

При развитии РА компоненты врожденного и адаптивного иммунитета взаимодействуют между собой. Аномалии клеточного и гуморального иммунного ответа приводят к возникновению аутоантител, в первую очередь ревматоидного фактора и антител против посттрансляционно модифицированных белков, а также миграции Т- и В-лимфоцитов в синовиальную оболочку. Со стороны врожденного иммунитета происходит

активация клеток моноцитарно-макрофагальной системы в пораженных тканях [Scherer, Hâupl, Burmester, 2020]. Комплексное взаимодействие дендритных клеток, Т-клеток, макрофагов, В-клеток, нейтрофилов, фибробластов и остеокластов инициирует и поддерживает воспаление в синовиальной оболочке [Smolen, Aletaha, McInnes, 2016]. В синовиальной оболочке дендритные клетки продуцируют ИЛ-12 и ИЛ-23, которые способствуют активации Т-хелперов 17 (Th17). Th17, в свою очередь, способствуют миграции дополнительных клеток иммунной системы в очаг воспаления. Поэтому, повышенная продукция провоспалительных цитокинов в сочетании с активированным статусом дендритных клеток может способствовать презентации аутоантигенов Т-клеткам и пролонгированию воспалительных реакций [Lin, Anzaghe, Schulke, 2020]. Th1 клетки, секретируя цитокины ИЛ-2, ИФН-у и ФНО-Р, активируют макрофаги и В-клетки, что способствует хронизации процесса [Chemin, Gerstner, Malmstrom, 2019].

1.4 Системный склероз

Системный склероз (СС)- это редкое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся иммунной дисфункцией, васкулопатией, фиброзом кожи и внутренних органов, которые приводят к органной недостаточности. Среди системных ревматических заболеваний СС характеризуется самым высоким уровнем смертности. Первичная заболеваемость СС варьирует от 3,7 до 20 случаев на 1 млн населения в год [Ananyeva, 2017]. Данное заболевание чаще всего поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет, редко встречается у детей, при этом заболеваемость среди женщин в 4 раза выше [Volkmann, Andréasson, Smith, 2023]. Предполагается, что генетические факторы и факторы окружающей среды вовлечены в развитие СС, но точные механизмы, участвующие в его патогенезе, до конца не изучены [Vona и др., 2018]. Этиология данного заболевания остается неясной, однако в исследованиях показано участие врожденного иммунитета и активации моноцитов и макрофагов в патогенезе [Ototake и др., 2021]. При СС происходит

продукция аутоантител и цитокинов, а также активация различных иммунных клеток (Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки, тучные клетки и макрофаги). Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор связь иммунной дисфункции с васкулопатией и фиброзом остается не до конца изученной [Brown, O'Reilly, 2019].

1.5 Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) - это аутоиммунное заболевание, которое поражает почти все органы и характеризуется широким спектром клинических проявлений, включая воспалительные поражения кожи, артриты, плевриты и перикардиты, воспалительные процессы во внутренних органах, поражение центральной или периферической нервной системы, гематологические проявления и др. Течение заболевания сильно варьирует, у некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды ремиссии, но у многих присутствуют частые вспышки острых и/или хронические симптомов проявления заболевания. У большинства больных общее недомогание сопровождается утомляемостью и незначительными когнитивными затруднениями [Frazzei и др., 2022]. Преимущественно распространено среди женщин репродуктивного возраста, на каждого заболевшего мужчину приходится почти 10 женщин. Распространенность во всем мире колеблется от 50 до 100 человек на 100000 взрослого населения [Gergianaki и др., 2017].

Этиология СКВ не выяснена, значительная роль в его возникновении отводится генетическим и гормональным факторам, а также факторам окружающей среды. К ним относятся эстрогенные гормоны, ультрафиолетовое излучение, употребление наркотиков и табака, загрязнение окружающей среды, дефицит витамина D, а также различные вирусы и микроорганизмы [Illescas-Montes и др., 2019]. При развитии поражения происходит нарушение механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, что приводит к выработке аутоантител, образованию иммунных комплексов и потере иммунной толерантности к аутоантигенам [Ahamada, Jia, Wu, 2021]. Иммунные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богатырева Анастасия Ильинична, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abbate A. и др. Interleukin-1 and the Inflammasome as Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease // Circ Res. 2020. Т. 126. № 9. С. 1260-1280.

2. Ahamada M. M., Jia Y., Wu X. Macrophage Polarization and Plasticity in Systemic Lupus Erythematosus // Front Immunol. 2021. Т. 12.

3. Ait-Oufella H. и др. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice // Nat Med. 2006. Т. 12. № 2. С. 178-180.

4. Al-Adwi Y. и др. Macrophages as determinants and regulators of fibrosis in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford). 2023. Т. 62. № 2. С. 535.

5. Alongi A. и др. Macrophage activation syndrome in pediatrics // Pediatr Allergy Immunol. 2020. Т. 31 Suppl 2. № S24. С. 13-15.

6. Amaya-Amaya J., Montoya-Sánchez L., Rojas-Villarraga A. Cardiovascular Involvement in Autoimmune Diseases // Biomed Res Int. 2014. Т. 2014.

7. Amoruso A. и др. Relation among anti-rheumatic drug therapy, CD14(+)CD16(+) blood monocytes and disease activity markers (DAS28 and US7 scores) in rheumatoid arthritis: A pilot study // Pharmacol Res. 2016. Т. 107. С. 308-314.

8. Ananyeva L. P. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis // Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. 2017. Т. 55. № 1. С. 87-95.

9. Antonelli A. и др. Chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL)10 in autoimmune diseases // Autoimmun Rev. 2014. Т. 13. № 3. С. 272-280.

10. Arakelyan A. и др. Autoimmunity and autoinflammation: A systems view on signaling pathway dysregulation profiles // PLoS One. 2017. Т. 12. № 11.

11. Archibald J. M. Endosymbiosis and Eukaryotic Cell Evolution // Current Biology. 2015. Т. 25. № 19. С. R911-R921.

12. Arida A. и др. Systemic Inflammatory Response and Atherosclerosis: The Paradigm of Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases // Int J Mol Sci. 2018. Т. 19. № 7.

13. Arleevskaya M. I. и др. Editorial: Microbial and Environmental Factors in Autoimmune and Inflammatory Diseases // Front Immunol. 2017. Т. 8. № MAR.

14. Austermann J., Roth J., Barczyk-Kahlert K. The Good and the Bad: Monocytes' and Macrophages' Diverse Functions in Inflammation // Cells. 2022. T. 11. № 12.

15. Bai R. K., Wong L. J. C. Simultaneous Detection and Quantification of Mitochondrial DNA Deletion(s), Depletion, and Over-Replication in Patients with Mitochondrial Disease // J Mol Diagn. 2005. T. 7. № 5. C. 613.

16. Bashir S. h gp. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases // Inflamm Res. 2016. T. 65. № 1. C. 1-11.

17. Batista-Gonzalez A. h gp. New Insights on the Role of Lipid Metabolism in the Metabolic Reprogramming of Macrophages // Front Immunol. 2020. T. 10.

18. Becker Y. L. C. h gp. The role of mitochondria in rheumatic diseases // Nat Rev Rheumatol. 2022. T. 18. № 11. C. 621-640.

19. Belgiovine C. h gp. Tumor-associated macrophages and anti-tumor therapies: complex links // Cell Mol Life Sci. 2016. T. 73. № 13. C. 2411-2424.

20. Bieber K. h gp. Autoimmune pre-disease // Autoimmun Rev. 2023. T. 22. № 2.

21. Borz^cka K. h gp. CD14 Mediates Binding of High Doses of LPS but Is Dispensable for TNF-a Production // Mediators Inflamm. 2013. T. 2013. C. 12.

22. Boshuizen M. C. S., Winther M. P. J. De. Interferons as Essential Modulators of Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015. T. 35. № 7. C. 1579-1588.

23. Bourji K. h gp. High reactive oxygen species in fibrotic and nonfibrotic skin of patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis // Free Radic Biol Med. 2015. T. 87. C. 282-289.

24. Boyette L. B. h gp. Phenotype, function, and differentiation potential of human monocyte subsets // PLoS One. 2017. T. 12. № 4.

25. Brown M., O'Reilly S. The immunopathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis // Clin Exp Immunol. 2019. T. 195. № 3. C. 310.

26. Brzustewicz E. h gp. Autoantibodies, C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and serum cytokine profiling in monitoring of early treatment // Cent Eur J Immunol. 2017. T. 42. № 3. C. 259.

27. Bueno M. h gp. Mitochondria, Aging, and Cellular Senescence: Implications for Scleroderma // Curr Rheumatol Rep. 2020. T. 22. № 8.

28. Buleu F. h gp. Heart Involvement in Inflammatory Rheumatic Diseases: A Systematic Literature Review // Medicina (B Aires). 2019. T. 55. № 6.

29. Carvalheiro T. h gp. Increased frequencies of circulating CXCL10-, CXCL8- and CCL4-producing monocytes and Siglec-3-expressing myeloid dendritic cells in systemic sclerosis patients // Inflamm Res. 2018. T. 67. № 2. C. 169-177.

30. Carvalheiro T. h gp. Angiopoietin-2 Promotes Inflammatory Activation in Monocytes of Systemic Sclerosis Patients // Int J Mol Sci. 2020. T. 21. № 24. C. 1-10.

31. Chang J. W. h gp. Nesfatin-1 Stimulates CCL2-dependent Monocyte Migration And M1 Macrophage Polarization: Implications For Rheumatoid Arthritis Therapy // Int J Biol Sci. 2023. T. 19. № 1. C. 281-293.

32. Chemin K., Gerstner C., Malmstrom V. Effector functions of CD4+ T cells at the site of local autoimmune inflammation-lessons from rheumatoid arthritis // Front Immunol. 2019. T. 10. C. 353.

33. Chen K. h gp. Transcriptomics and quantitative proteomics reveal changes after second stimulation of bone marrow-derived macrophages from lupus-prone MRL/lpr mice // Front Immunol. 2022. T. 13.

34. Chimen M. h gp. Monocyte Subsets Coregulate Inflammatory Responses by Integrated Signaling through TNF and IL-6 at the Endothelial Cell Interface // The Journal of Immunology. 2017. T. 198. № 7. C. 2834-2843.

35. Chinnery P. F., Gomez-Duran A. Oldies but Goldies mtDNA Population Variants and Neurodegenerative Diseases // Front Neurosci. 2018. T. 12. № OCT.

36. Chocron E. S., Munkacsy E., Pickering A. M. Cause or Casualty: The Role of Mitochondrial DNA in Aging and Age-Associated Disease // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019. T. 1865. № 2. C. 285.

37. Codullo V. h gp. An investigation of the inflammatory cytokine and chemokine network in systemic sclerosis // Ann Rheum Dis. 2011. T. 70. № 6. C. 1115-1121.

38. Crayne C. B. h gp. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome // Front Immunol. 2019. T. 10. № FEB.

39. Cutolo M. h gp. The Role of M1/M2 Macrophage Polarization in Rheumatoid Arthritis Synovitis // Front Immunol. 2022. T. 13.

40. Dayer J. M., Bresnihan B. Targeting interleukin-1 in the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2002. T. 46. № 3. C. 574-578.

41. Delft M. A. M. van, Huizinga T. W. J. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis // J Autoimmun. 2020. T. 110.

42. Dennis G. h gp. Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics // Arthritis Res Ther. 2014. T. 16. № 2.

43. Diaz-Rubio G. I. h gp. CCR2/CCL2 and CMKLR1/RvE1 chemokines system levels are associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis // PLoS One. 2021. T. 16. № 1.

44. Ding X. h gp. Mitochondrial DNA abnormalities and metabolic syndrome // Front Cell Dev Biol. 2023. T. 11.

45. Ding Y. h gp. Calculation of Similarity Between 26 Autoimmune Diseases Based on Three Measurements Including Network, Function, and Semantics // Front Genet. 2021. T. 12.

46. Dragoni F. h gp. Comparison between D-loop methylation and mtDNA copy number in patients with Aicardi-Goutieres Syndrome // Front Endocrinol (Lausanne). 2023. T. 14.

47. Ehrchen J. M., Roth J., Barczyk-Kahlert K. More Than Suppression: Glucocorticoid Action on Monocytes and Macrophages // Front Immunol. 2019. T. 10. № AUG.

48. Elemam N. M., Hannawi S., Maghazachi A. A. Role of Chemokines and Chemokine Receptors in Rheumatoid Arthritis // Immunotargets Ther. 2020. T. 9. C. 43-56.

49. Faas M. M., Vos P. de. Mitochondrial function in immune cells in health and disease // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020. T. 1866. № 10.

50. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. № 8 SUPPL.

51. Fanouriakis A. h gp. Update on the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2021. T. 80. № 1. C. 14-25.

52. Fatkhullina A. R., Peshkova I. O., Koltsova E. K. The role of cytokines in the development of atherosclerosis // Biochemistry (Moscow). 2016. T. 81. № 11. C. 13581370.

53. Fernandes das Neves M., Batuca J. R., Delgado Alves J. The role of high-density lipoprotein in the regulation of the immune response: implications for atherosclerosis and autoimmunity // Immunology. 2021. T. 164. № 2. C. 231.

54. Foote A. h gp. Macrophage migration inhibitory factor in systemic lupus erythematosus. // J Rheumatol. 2004. T. 31. № 2.

55. Frazzei G. h gp. Preclinical Autoimmune Disease: a Comparison of Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes // Front Immunol. 2022. T. 13.

56. Funes S. C. h gp. Implications of macrophage polarization in autoimmunity // Immunology. 2018. T. 154. № 2. C. 186.

57. Furman D. h gp. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span // Nat Med. 2019. T. 25. № 12. C. 1822.

58. Gaetano M. de h gp. M1- and M2-Type Macrophage Responses Are Predictive of Adverse Outcomes in Human Atherosclerosis // Front Immunol. 2016. T. 7. № JUL.

59. Georgakis M. K. h gp. Genetically Determined Levels of Circulating Cytokines and Risk of Stroke // Circulation. 2019. T. 139. № 2. C. 256-268.

60. Georgakis M. K. h gp. Targeting the CCL2-CCR2 axis for atheroprotection // Eur Heart J. 2022. T. 43. № 19. C. 1799-1808.

61. Gerasimova E. V. h gp. Macrophage Dysfunction in Autoimmune Rheumatic Diseases and Atherosclerosis // Int J Mol Sci. 2022a. T. 23. № 9.

62. Gerasimova E. V. h gp. Activation Markers on B and T Cells and Immune Checkpoints in Autoimmune Rheumatic Diseases // International Journal of Molecular Sciences 2022, Vol. 23, Page 8656. 2022b. T. 23. № 15. C. 8656.

63. Gergianaki I. h gp. Epidemiology and burden of systemic lupus erythematosus in a Southern European population: data from the community-based lupus registry of Crete, Greece // Ann Rheum Dis. 2017. T. 76. № 12. C. 1992-2000.

64. Giaglis S. h gp. Circulating mitochondrial DNA copy numbers represent a sensitive marker for diagnosis and monitoring of disease activity in systemic lupus erythematosus // RMD Open. 2021. T. 7. № 3.

65. Gokuladhas S. h gp. Unravelling the Shared Genetic Mechanisms Underlying 18 Autoimmune Diseases Using a Systems Approach // Front Immunol. 2021. T. 12.

66. Goldring S. R. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis // Curr Opin Rheumatol. 2002. T. 14. № 4. C. 406-410.

67. Gremese E. h gp. The forgotten key players in rheumatoid arthritis: IL-8 and IL-17 -Unmet needs and therapeutic perspectives // Front Med (Lausanne). 2023. T. 10.

68. Gu F. h gp. Alterations in mitochondrial DNA copy number and the activities of electron transport chain complexes and pyruvate dehydrogenase in the frontal cortex from subjects with autism // Translational Psychiatry 2013 3:9. 2013. T. 3. № 9. C. e299-e299.

69. Hagen C. M. h gp. Mitochondrial haplogroups modify the risk of developing hypertrophic cardiomyopathy in a Danish population // PLoS One. 2013. T. 8. № 8.

70. Harty L. C. h gp. Mitochondrial mutagenesis correlates with the local inflammatory environment in arthritis // Ann Rheum Dis. 2012. T. 71. № 4. C. 582-588.

71. Hoek J. van den h gp. Mortality in patients with rheumatoid arthritis: a 15-year prospective cohort study // Rheumatol Int. 2017. T. 37. № 4. C. 487-493.

72. Hoi A. Y. h gp. Macrophage migration inhibitory factor deficiency attenuates macrophage recruitment, glomerulonephritis, and lethality in MRL/lpr mice // J Immunol. 2006. T. 177. № 8. C. 5687-5696.

73. Howlett E. H. h gp. LRRK2 G2019S-induced mitochondrial DNA damage is LRRK2 kinase dependent and inhibition restores mtDNA integrity in Parkinson's disease // Hum Mol Genet. 2017. T. 26. № 22. C. 4340.

74. Illescas-Montes R. h gp. Infectious processes and systemic lupus erythematosus // Immunology. 2019. T. 158. № 3. C. 153.

75. Italiani P. h gp. IL-1 family cytokines and soluble receptors in systemic lupus erythematosus // Arthritis Res Ther. 2018. T. 20. № 1.

76. Jalal M. J. A. h gp. Systemic lupus erythematosus presenting as macrophage activation syndrome in an adult male // Current Medical Issues. 2020. T. 18. № 1. C. 52.

77. Jang D. I. h gp. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-a) in Autoimmune Disease and Current TNF-a Inhibitors in Therapeutics // Int J Mol Sci. 2021. T. 22. № 5. C. 1-16.

78. Jiao Y., Yan Z., Yang A. Mitochondria in innate immunity signaling and its therapeutic implications in autoimmune diseases // Front Immunol. 2023. T. 14.

79. Jinnouchi H. h gp. Diversity of macrophage phenotypes and responses in atherosclerosis // Cell Mol Life Sci. 2020. T. 77. № 10. C. 1919-1932.

80. Jönsen A. h gp. Mitochondrial DNA polymorphisms are associated with susceptibility and phenotype of systemic lupus erythematosus // Lupus. 2009. T. 18. № 4. C. 309-312.

81. Kadomoto S., Izumi K., Mizokami A. Macrophage Polarity and Disease Control // Int J Mol Sci. 2022. T. 23. № 1.

82. Kapellos T. S. h gp. Human Monocyte Subsets and Phenotypes in Major Chronic Inflammatory Diseases // Front Immunol. 2019. T. 10. № AUG.

83. Kerekes G. h gp. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity. // J Rheumatol. 2008. T. 35. № 3.

84. Khawaja A. h gp. Insights into mitoribosomal biogenesis from recent structural studies // Trends Biochem Sci. 2023. T. 48. № 7. C. 629-641.

85. Khotina V. A. h gp. Challenges of mitochondrial DNA editing in mammalian cells: focus on treatment of cardiovascular disease // Vessel Plus. 2022. T. 6. № 0. C. nullnull.

86. Kobiyama K., Ley K. Atherosclerosis: A Chronic Inflammatory Disease with an Autoimmune Component // Circ Res. 2018. T. 123. № 10. C. 1118.

87. Koelwyn G. J. h gp. Regulation of Macrophage Immunometabolism in Atherosclerosis // Nat Immunol. 2018. T. 19. № 6. C. 526.

88. Komano Y. h gp. Identification of a human peripheral blood monocyte subset that differentiates into osteoclasts // Arthritis Res Ther. 2006. T. 8. № 5.

89. Kondo N., Kuroda T., Kobayashi D. Cytokine Networks in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis // Int J Mol Sci. 2021. Т. 22. № 20.

90. Kowalska M. и др. Mitochondrial and Nuclear DNA Oxidative Damage in Physiological and Pathological Aging // DNA Cell Biol. 2020. Т. 39. № 8. С. 14101420.

91. Kuznetsova T. и др. Transcriptional and epigenetic regulation of macrophages in atherosclerosis // Nat Rev Cardiol. 2020. Т. 17. № 4. С. 216.

92. Lama M., Sarkar R., Ghosh B. Serum Cytokine Profiles in Patients with Rheumatoid Arthritis Before and After Treatment with Methotrexate // J Interferon Cytokine Res. 2023. Т. 43. № 8. С. 344-350.

93. Lang T. и др. MIF: Implications in the Pathoetiology of Systemic Lupus Erythematosus // Front Immunol. 2015. Т. 6. № NOV.

94. Lapkina N. A. и др. Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тофацитинибом // Научно-практическая ревматология. 2021. Т. 59. № 6. С. 693-699.

95. Laria A. и др. The macrophages in rheumatic diseases // J Inflamm Res. 2016. Т. 9. С. 1-11.

96. Ley K. Protective Autoimmunity in Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016. Т. 36. № 3. С. 429.

97. Li C. и др. Macrophage polarization and meta-inflammation // Transl Res. 2018. Т. 191. С. 29-44.

98. Li F. и др. Macrophage Polarization Modulates Development of Systemic Lupus Erythematosus // Cell Physiol Biochem. 2015. Т. 37. № 4. С. 1279-1288.

99. Lin C. и др. Role of NLRP3 inflammasome in systemic sclerosis // Arthritis Res Ther. 2022. Т. 24. № 1.

100. Lin N. Y. и др. Autophagy regulates TNFa-mediated joint destruction in experimental arthritis // Ann Rheum Dis. 2013. Т. 72. № 5. С. 761-768.

101. Lin P. и др. Macrophage Plasticity and Atherosclerosis Therapy // Front Mol Biosci. 2021. Т. 8.

102. Lin Y. J., Anzaghe M., Schulke S. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis // Cells. 2020. T. 9. № 4.

103. Li P., Zheng Y., Chen X. Drugs for Autoimmune Inflammatory Diseases: From Small Molecule Compounds to Anti-TNF Biologics // Front Pharmacol. 2017. T. 8. № JUL.

104. Littlejohn E. A., Monrad S. U. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis // Prim Care. 2018. T. 45. № 2. C. 237-255.

105. Liu E., Perl A. PATHOGENESIS AND TREATMENT OF AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES // Curr Opin Rheumatol. 2019. T. 31. № 3. C. 307.

106. Locati M., Curtale G., Mantovani A. Diversity, Mechanisms and Significance of Macrophage Plasticity // Annu Rev Pathol. 2020. T. 15. C. 123.

107. Lokhonina A. V. h gp. Morphofunctional characteristic of macrophages of embryonic and monocytic origin // Genes and Cells. 2018. T. 13. № 2. C. 56-62.

108. Mackern-Oberti J. P. h gp. Role of dendritic cells in the initiation, progress and modulation of systemic autoimmune diseases // Autoimmun Rev. 2015. T. 14. № 2. C. 127-139.

109. Maeda A., Fadeel B. Mitochondria released by cells undergoing TNF-a-induced necroptosis act as danger signals // Cell Death Dis. 2014. T. 5. № 7. C. e1312.

110. Magnusson S. E. h gp. Dysregulated Fc receptor function in active rheumatoid arthritis // Immunol Lett. 2014. T. 162. № 1 Pt A. C. 200-206.

111. Mahtta D. h gp. Autoimmune Rheumatic Diseases and Premature Atherosclerotic Cardiovascular Disease: An Analysis From the VITAL Registry // Am J Med. 2020. T. 133. № 12. C. 1424- 1432.e1.

112. Malik A. N. Mitochondrial DNA - novel mechanisms of kidney damage and potential biomarker // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023.

113. Marchio P. h gp. Targeting Early Atherosclerosis: A Focus on Oxidative Stress and Inflammation // Oxid Med Cell Longev. 2019. T. 2019.

114. Markin A. M. h gp. The Role of Cytokines in Cholesterol Accumulation in Cells and Atherosclerosis Progression // International Journal of Molecular Sciences 2023, Vol. 24, Page 6426. 2023. T. 24. № 7. C. 6426.

115. Matsuura E. h gp. Is atherosclerosis an autoimmune disease? // BMC Med. 2014. T. 12. № 1. C. 47.

116. Ma W. T. h gp. The Role of Monocytes and Macrophages in Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review // Front Immunol. 2019. T. 10. № MAY.

117. McArthur K. h gp. BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis // Science. 2018. T. 359. № 6378.

118. Melamud M. M. h gp. Multiplex Analysis of Serum Cytokine Profiles in Systemic Lupus Erythematosus and Multiple Sclerosis // Int J Mol Sci. 2022. T. 23. № 22.

119. Menezes S. h gp. The Heterogeneity of Ly6Chi Monocytes Controls Their Differentiation into iNOS+ Macrophages or Monocyte-Derived Dendritic Cells // Immunity. 2016. T. 45. № 6. C. 1205.

120. Merry T. L. h gp. Mitochondrial-derived peptides in energy metabolism // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. T. 319. № 4. C. E659-E666.

121. Miller F. W. The increasing prevalence of autoimmunity and autoimmune diseases: an urgent call to action for improved understanding, diagnosis, treatment, and prevention // Curr Opin Immunol. 2023. T. 80. C. 102266.

122. Moadab F., Khorramdelazad H., Abbasifard M. Role of CCL2/CCR2 axis in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis: Latest evidence and therapeutic approaches // Life Sci. 2021. T. 269.

123. Mora A. L., Bueno M., Rojas M. Mitochondria in the spotlight of aging and idiopathic pulmonary fibrosis // J Clin Invest. 2017. T. 127. № 2. C. 405.

124. Moreira J. D. h gp. Gaining Insight into Mitochondrial Genetic Variation and Downstream Pathophysiology: What Can i(PSCs) Do? // Genes (Basel). 2021. T. 12. № 11.

125. Morita T. h gp. Anti-receptor activator of nuclear factor kB ligand antibody treatment increases osteoclastogenesis-promoting IL-8 in patients with rheumatoid arthritis // Int Immunol. 2019. T. 31. № 5. C. 277-285.

126. Movassaghi S. h gp. Quantification of mitochondrial DNA damage and copy number in circulating blood of patients with systemic sclerosis by a qPCR-based assay // An Bras Dermatol. 2020. T. 95. № 3. C. 314.

127. Murata K. h gp. Hypoxia-Sensitive COMMD1 Integrates Signaling and Cellular Metabolism in Human Macrophages and Suppresses Osteoclastogenesis // Immunity. 2017. T. 47. № 1. C. 66- 79.e5.

128. Navegantes K. C. h gp. Immune modulation of some autoimmune diseases: the critical role of macrophages and neutrophils in the innate and adaptive immunity // J Transl Med. 2017. T. 15. № 1. C. 36.

129. Negishi H., Taniguchi T., Yanai H. The Interferon (IFN) Class of Cytokines and the IFN Regulatory Factor (IRF) Transcription Factor Family // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018. T. 10. № 11.

130. Ormseth M. J. h gp. Net cholesterol efflux capacity of HDL enriched serum and coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis // IJC Metab Endocr. 2016. T. 13. C. 611.

131. Ototake Y. h gp. Downregulated IRF8 in Monocytes and Macrophages of Patients with Systemic Sclerosis May Aggravate the Fibrotic Phenotype // J Invest Dermatol. 2021. T. 141. № 8. C. 1954-1963.

132. Pehlivan Y. h gp. Serum leptin, resistin and TNF-a levels in patients with systemic sclerosis: the role of adipokines in scleroderma // Int J Rheum Dis. 2012. T. 15. № 4. C. 374-379.

133. Pope R. M., Shahrara S. Possible roles of IL-12-family cytokines in rheumatoid arthritis // Nat Rev Rheumatol. 2013. T. 9. № 4. C. 252-256.

134. Postal M., Appenzeller S. The role of Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus // Cytokine. 2011. T. 56. № 3. C. 537543.

135. Prajzlerová K. h gp. The dysregulation of monocyte subpopulations in individuals at risk of developing rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2021. T. 60. № 4. C. 1823-1831.

136. Quintero-González D. C., Muñoz-Urbano M., Vásquez G. Mitochondria as a key player in systemic lupus erythematosus // Autoimmunity. 2022. T. 55. № 8. C. 497-505.

137. Rafael-Vidal C. h gp. Blocking IL-17: A Promising Strategy in the Treatment of Systemic Rheumatic Diseases // Int J Mol Sci. 2020. T. 21. № 19. C. 1-14.

138. Rana A. K. h gp. Monocytes in rheumatoid arthritis: Circulating precursors of macrophages and osteoclasts and, their heterogeneity and plasticity role in RA pathogenesis // Int Immunopharmacol. 2018. T. 65. C. 348-359.

139. Ren Y. h gp. Increased apoptotic neutrophils and macrophages and impaired macrophage phagocytic clearance of apoptotic neutrophils in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2003. T. 48. № 10. C. 2888-2897.

140. Reynolds J. A. h gp. Cytokine profiling in active and quiescent SLE reveals distinct patient subpopulations // Arthritis Res Ther. 2018. T. 20. № 1.

141. Richter P. h gp. Cytokines in Systemic Lupus Erythematosus-Focus on TNF-a and IL-17 // Int J Mol Sci. 2023. T. 24. № 19.

142. Rincón I. Del h gp. Systemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2015. T. 74. № 6. C. 1118-1123.

143. Robinson G. A., Wilkinson M. G. L., Wincup C. The Role of Immunometabolism in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus // Front Immunol. 2022. T. 12.

144. Ronda N. h gp. Impaired serum cholesterol efflux capacity in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2014. T. 73. № 3. C. 609-614.

145. Rönnblom L., Leonard D. Interferon pathway in SLE: one key to unlocking the mystery of the disease // Lupus Sci Med. 2019. T. 6. № 1. C. 270.

146. Ross E. A., Devitt A., Johnson J. R. Macrophages: The Good, the Bad, and the Gluttony // Front Immunol. 2021. T. 12.

147. Rossignol R. h gp. Mitochondrial threshold effects. // Biochemical Journal. 2003. T. 370. № Pt 3. C. 751.

148. Rossol M. h gp. The CD14(bright) CD16+ monocyte subset is expanded in rheumatoid arthritis and promotes expansion of the Th17 cell population // Arthritis Rheum. 2012. T. 64. № 3. C. 671-677.

149. Rothfuss O., Gasser T., Patenge N. Analysis of differential DNA damage in the mitochondrial genome employing a semi-long run real-time PCR approach // Nucleic Acids Res. 2010. T. 38. № 4. C. e24.

150. Rudnik M. h gp. Elevated Fibronectin Levels in Profibrotic CD14+ Monocytes and CD14+ Macrophages in Systemic Sclerosis // Front Immunol. 2021. T. 12.

151. Salmon J. E., Roman M. J. Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Am J Med. 2008. T. 121. № 10 Suppl 1.

152. Sazonova M. A. h gp. Association of mutations in the mitochondrial genome with the subclinical carotid atherosclerosis in women // Exp Mol Pathol. 2015. T. 99. № 1. C. 25-32.

153. Scherer H. U., Haupl T., Burmester G. R. The etiology of rheumatoid arthritis // J Autoimmun. 2020. T. 110.

154. Sciarra I. h gp. Subclinical atherosclerosis in systemic sclerosis: Different risk profiles among patients according to clinical manifestations // Int J Rheum Dis. 2021. T. 24. № 4. C. 502-509.

155. Semerano L. h gp. Targeting IL-6 for the treatment of rheumatoid arthritis: Phase II investigational drugs // Expert Opin Investig Drugs. 2014. T. 23. № 7. C. 979-999.

156. Shapouri-Moghaddam A. h gp. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease // J Cell Physiol. 2018. T. 233. № 9. C. 6425-6440.

157. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease // Int Immunopharmacol. 2021. T. 101. № Pt B.

158. Smatti M. K. h gp. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms // Viruses. 2019. T. 11. № 8.

159. Smolen J. S., Aletaha D., McInnes I. B. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2016. T. 388. № 10055. C. 2023-2038.

160. Stifano G., Christmann R. B. Macrophage Involvement in Systemic Sclerosis: Do We Need More Evidence? // Curr Rheumatol Rep. 2016. T. 18. № 1. C. 1-6.

161. Surace A. E. A., Hedrich C. M. The Role of Epigenetics in Autoimmune/Inflammatory Disease // Front Immunol. 2019. T. 10. № JULY.

162. Tannahill G. M. h gp. Succinate is a danger signal that induces IL-1P via HIF-1a // Nature. 2013. T. 496. № 7444. C. 238.

163. Tas S. W. h gp. Macrophages from patients with SLE and rheumatoid arthritis have defective adhesion in vitro, while only SLE macrophages have impaired uptake of apoptotic cells // Ann Rheum Dis. 2006. T. 65. № 2. C. 216-221.

164. TE T., VF P., GD K. Dyslipidaemia in rheumatological autoimmune diseases // Open Cardiovasc Med J. 2011. T. 5. № 1. C. 64-75.

165. Toledo D. M., Pioli P. A. Macrophages in Systemic Sclerosis: Novel Insights and Therapeutic Implications // Curr Rheumatol Rep. 2019. T. 21. № 7. C. 31.

166. Trombetta A. C. h gp. A circulating cell population showing both M1 and M2 monocyte/macrophage surface markers characterizes systemic sclerosis patients with lung involvement // Respir Res. 2018. T. 19. № 1.

167. Trouw L. A., Pickering M. C., Blom A. M. The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease // Nat Rev Rheumatol. 2017. T. 13. № 9. C. 538547.

168. Tsukamoto M. h gp. CD14brightCD16+ intermediate monocytes are induced by interleukin-10 and positively correlate with disease activity in rheumatoid arthritis // Arthritis Res Ther. 2017. T. 19. № 1.

169. Umare V. h gp. Effect of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, and IL-1P) on clinical manifestations in Indian SLE patients // Mediators Inflamm. 2014. T. 2014.

170. Usami M. h gp. Extensive serum biomarker analysis in patients with macrophage activation syndrome associated with systemic lupus erythematosus // Clin Immunol. 2019. T. 208. C. 108255.

171. Utsunomiya A., Oyama N., Hasegawa M. Potential Biomarkers in Systemic Sclerosis: A Literature Review and Update // J Clin Med. 2020. T. 9. № 11. C. 1-25.

172. Vaseghi H., Houshmand M., Jadali Z. Increased levels of mitochondrial DNA copy number in patients with vitiligo // Clin Exp Dermatol. 2017. T. 42. № 7. C. 749-754.

173. Veale D. J., Orr C., Fearon U. Cellular and molecular perspectives in rheumatoid arthritis // Semin Immunopathol. 2017. T. 39. № 4. C. 343-354.

174. Viola A. h gp. The Metabolic Signature of Macrophage Responses // Front Immunol. 2019. T. 10. № JULY. C. 1462.

175. Volkmann E. R., Andréasson K., Smith V. Systemic sclerosis // Lancet. 2023. T. 401. № 10373. C. 304.

176. Volobueva A. h gp. Changes in Mitochondrial Genome Associated with Predisposition to Atherosclerosis and Related Disease // Biomolecules. 2019. T. 9. № 8.

177. Vona R. h gp. Oxidative stress in the pathogenesis of systemic scleroderma: An overview // J Cell Mol Med. 2018. T. 22. № 7. C. 3308.

178. Voronov E. h gp. IL-1B-deficient mice are resistant to induction of experimental SLE // Eur Cytokine Netw. 2006. T. 17. № 2. C. 109-116.

179. Vyshkina T. h gp. Association of common mitochondrial DNA variants with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus // Clin Immunol. 2008. T. 129. № 1. C. 31-35.

180. Wallace D. J. h gp. Cytokine and chemokine profiles in fibromyalgia, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a potentially useful tool in differential diagnosis // Rheumatol Int. 2015. T. 35. № 6. C. 991-996.

181. Wang B. h gp. Disruption of USP9X in macrophages promotes foam cell formation and atherosclerosis // J Clin Invest. 2022. T. 132. № 10.

182. Wang L. h gp. Human autoimmune diseases: a comprehensive update // J Intern Med. 2015. T. 278. № 4. C. 369-395.

183. Winchester R. h gp. Association of Elevations of Specific T Cell and Monocyte Subpopulations in Rheumatoid Arthritis With Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis // Arthritis Rheumatol. 2016. T. 68. № 1. C. 92-102.

184. Wolf D., Ley K. Immunity and Inflammation in atherosclerosis // Circ Res. 2019. T. 124. № 2. C. 315.

185. Woollard K. J., Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions // Nat Rev Cardiol. 2010. T. 7. № 2. C. 77.

186. Wu C. Y. h gp. Signals and Mechanisms Regulating Monocyte and Macrophage Activation in the Pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis // Int J Mol Sci. 2021. T. 22. № 15.

187. Xiang Y. h gp. The role of inflammation in autoimmune disease: a therapeutic target // Front Immunol. 2023. T. 14.

188. Xu D., Mu R., Wei X. The Roles of IL-1 Family Cytokines in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis // Front Immunol. 2019. T. 10.

189. Yang C. h gp. Immunomodulatory Effect of MSCs and MSCs-Derived Extracellular Vesicles in Systemic Lupus Erythematosus // Front Immunol. 2021. T. 12.

190. Yang S., Zhao M., Jia S. Macrophage: Key player in the pathogenesis of autoimmune diseases // Front Immunol. 2023. T. 14.

191. Yoon B. R. h gp. Functional phenotype of synovial monocytes modulating inflammatory T-cell responses in rheumatoid arthritis (RA) // PLoS One. 2014. T. 9. № 10.

192. Zhang J. h gp. Mitochondrial displacement loop region single nucleotide polymorphisms and mitochondrial DNA copy number associated with risk of ankylosing spondylitis // Int J Rheum Dis. 2023.

193. Zhang S. h gp. Natural products: The role and mechanism in low-density lipoprotein oxidation and atherosclerosis // Phytother Res. 2021. T. 35. № 6. C. 29452967.

194. Zhao R. Z. h gp. Mitochondrial electron transport chain, ROS generation and uncoupling (Review) // Int J Mol Med. 2019. T. 44. № 1. C. 3-15.

195. Zhao R., Zhou H., Su S. B. A critical role for interleukin-1ß in the progression of autoimmune diseases // Int Immunopharmacol. 2013. T. 17. № 3. C. 658-669.

196. Zhu X. h gp. High mitochondrial DNA copy number was associated with an increased gastric cancer risk in a Chinese population // Mol Carcinog. 2017. T. 56. № 12. C. 2593-2600.

197. Zhu Y. h gp. Research Progress on the Relationship between Atherosclerosis and Inflammation // Biomolecules. 2018. T. 8. № 3.

198. Zureik M. h gp. Common Carotid Intima-Media Thickness Predicts Occurrence of Carotid Atherosclerotic Plaques // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000. T. 20. № 6. C. 1622-1629.