Влияние АКТГ#34-7#1 - ПГП (семакса) на различные виды боли и вызванную болью иммуносупрессию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Крюков, Алексей Анатольевич

• Крюков, Алексей Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крюков, Алексей Анатольевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о характере и механизмах действия АКТГ и родственных пептидов (меланокорти-нов) на нервную и иммунную регуляторные системы организма

1.1 Современные данные о продуктах процессинга про-опиомеланокортина. Общая характеристика семакса как аналога N-концевого фрагмента АКТГ.

1.2 Влияние АКТГ и аналогов его N-концевого фрагмента на нервную систему.

1.2.1. Действие меланокортинов и их аналогов на высшие функции мозга.

1.2.2. Влияние меланокортинов и их аналогов на болевую чувствительность и вызванное болью поведение.

1.2.3. Ноотропные эффекты АКТГ4.7ПГП (семакса).

1.2.4. Нейропротекторное действие семакса.

1.2.5. Механизмы нейротропных эффектов АКТГ4.7ПГП.

1.3 Современные представления о действии меланокортинов и их аналогов на иммунную систему и воспалительную реакцию.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Нейротропные эффекты АКТГ4.7-ПГП.

3.1 Влияние актг4.7-ПГП на боль и болевое поведение при термическом воздействии.

3.2 Действие актг4.7-ПГП на боль, вызванную электрокожным раздражением хвоста.

3.3 Влияние актг4.7-ПГП на агрессивно-оборонительное поведение.

3.4 Нейрофармакологический анализ механизма действия актг4.7-ПГП на агрессивно-оборонительное поведение.

3.5 Действие АКТГ4.7-ПГП при изучении поведения в тесте "арена".

Глава 4. Иммунотропные эфекты актг4.7пгп.

4.1.1. Действие актг4.7-ПГП на гуморальный иммунный ответ у крыс при периферическом введении.

4.1.2. Влияние АКТГ4.7-ПГП на гуморальный иммунный ответ у крыс при внутрижелудочковом введении.

4.1.3. Действие актг4.7-ПГП на гуморальный иммунный ответ у крыс в условиях эмоционально-болевого стресса.

4.2. Эффекты АКТГ4.7-ПГП на развитие гиперчувствительности замедленного типа у мышей в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса.

4.3. Влияние актг4.7-ПГП на факторы неспецифической резистентности у крыс в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние АКТГ#34-7#1 - ПГП (семакса) на различные виды боли и вызванную болью иммуносупрессию»

Актуальность работы. Последние десятилетия характеризовались быстрым развитием в нейробиологии и медицине учения о регуляторных пептидах, многие из которых секретируются мозговыми сруктурами и получили название нейропептидов. Изучены пептидергические системы мозга и сформировано представление о его эндокринной функции, продуценты которой могут играть роль нейромодуляторов и нейротрансмиттеров. При этом на всем протяжении времени особое внимание уделялось системе нейронов, способных, наряду с гипофизом, синтезировать и выделять пептиды семейства проопимеланокорти-на. Группа этих пептидов, имеющих сходные аминокислотные последовательности: N-концевые фрагменты АКТГ, а-МСГ (меланоцитстимулирующий гормон), р-МСГ, у-МСГ, - получили название меланокортинов. Работами Д. Де Вида и его школы (157) было положено начало многочисленным исследованиям эффектов N-концевых фрагментов АКТГ и их аналогов на память и обучение, а также неоднократным попыткам создания лекарственных препаратов на их основе. Одновременно в 80-е годы на кафедрах физиологии и патофизиологии Курского государственного медицинского университета было выполнено системное исследование нейротропных эффектов АКТГ и его N-концевых аналогов (52). На различных поведенческих моделях с применением условно-рефлекторного, нейрофизиологических и нейрофармакологического методов раскрыты дифференцированные механизмы влияния АКТГ в сопоставлении с эффектами кортикостероидов на интегративную деятельность мозга. Начиная с этого времени на кафедре патофизиологии исследовались нейро- и иммуно-тропные эффекты 23-х аналогов различных групп регуляторных пептидов (N-концевых пептидов АКТГ, гонадотропин-рилизинг гормона, энкефалинов, тафтцина) синтезированных в Институте молекулярной генетики АН РФ и в лаборатории синтеза пептидов Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ. В их числе впервые были исследованы влияния АКТГ4.7-Про-Гли-Про (актг4.7-ПГП), получившего позже название семакса", на аффективную агрессивность. В последние годы под руководством академика РАМН И.П. Ашмарина этот препарат прошел доклинические испытания, в которых были изучены его ноотропные эффекты и продолжительность действия, и в лекарственной форме он рекомендован для лечения астено-невротических расстройств, последствий церебральной ишемии, черепно-мозговых травм, нейрохирургических операций и других расстройств, связанных с нарушением высших функций мозга. Однако целый ряд нейротропных эффектов семакса, в частности, характер и механизмы влияния на различные виды боли и вызванного болью поведения, а также на иммунную систему, включая, вызванную стрессом иммуносупрессию, оказались невыясненными. Это и определило планирование и содержание нашего исследования.

Цель работы: выявить особенности эффектов актг4.7пгп при различных видах боли и вызванной болью иммуносупрессии. Задачи исследования:

1. Изучить эффекты актг4.7пгп при системном и центральном введении на агрессивно-оборонительное поведение при неизбегаемом электрическом раздражении.

2. Провести нейрофармакологический анализ влияния системного введения актг4.7пгп на центральные М-холинорецепторы при оценке агрессивно-оборонительного поведения, вызванного неизбегаемым электрическим раздражением.

3. Исследовать влияние системного и центрального введения актг4.7пгп на боль и болевое поведение, вызванное у крыс электрокожным раздражением хвоста.

4. Изучить эффекты актг4.7пгп при внутрибрюшинном введении и введении в мозговые желудочки на болевую чувствительность у крыс в тесте горячей пластины.

5. Исследовать действие актг4.7пгп на формирование гуморального и клеточного (гиперчувствительность замедленного типа) звеньев иммунного ответа.

6. Изучить влияние АКТГ4.7ПГП на функциональную и фагоцитарную активность нейтрофилов.

7. Сопоставить иммунотропные эффекты актг4.7пгп у интактных животных и у животных, стрессированных повторением электрокожного раздражения.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Пептид АКТГ4.7-ПГП (семакс) при системном и внутрижелудочковом введении оказывает альгиче-ское или анальгетическое действие в зависимости от вида боли и вводимой дозы. При термическом раздражении он вызывает устойчивые термоальгические эффекты, при электрокожном - анальгетические с U-образной зависимостью от дозы. При аффективной агрессивности пептид не проявлял потенцирующего действия на активность М-холинергических структур.

2. При системном введении преобладающим эффектом актг4.7-ПГП является ослабление гуморального иммунного ответа и при использовании в малой дозе (5 мкг/кг) - индекса воспаления в реакции ГЗТ. Введение пептида в мозговые желудочки в примененных дозах не вызывает изменений ГИО. С увеличением доз при системном введении индекс воспаления возрастает. На фоне иммуносупрессии, вызванной эмоционально-болевым стрессом, супрессирую-щий эффект пептида на ГИО не воспроизводится, но наблюдается усиление индекса воспаления, что позволяет считать его действие, в целом, иммунокорри-гирующим и антистрессорным.

3. актг4.7-ПГП оказывает преимущественно активирующее влияние на показатели неспецифической резистентности, более выраженное и устойчивое в условиях эмоционально-болевого стресса, проявляя, таким образом, антистрес-сорное действие.

Научная новизна. В работе впервые проведен сравнительный анализ центрального и системного действия актг4.7-ПГП на болевую чувствительность и вызванное болью поведение при температурном и электрокожном болевом раздражении. Определены особенности альгического и анальгетического действия этой аминокислотной последовательности N-концевого фрагмента АКТГ, их зависимость от способа введения и вида болевого раздражения. Установлено отличие влияния внутрибрюшинного и внутрижелудочкового введения пептида на агрессивно-оборонительное поведение крыс в условиях неизбе-гаемого болевого раздражения от эффектов АКТГ4.ю. Проведен нейрофармако-логический анализ механизмов установленных эффектов.

В работе впервые изучено влияние системного и центрального введения АКТГ4.7-ПГП на эффекторные звенья иммунитета и факторы неспецифической резистентности в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса. При этом установлено иммунокорригирующее и антистрессорное действие пептида. Показана зависимость эффектов пептида от способа его введения.

Практическая значимость работы. Проведенное экспериментальное исследование нейротропных и иммунотропных эффектов актг4.7-ПГП (семак-са) могут способствовать более рациональному его клиническому применению. Установленные эффекты необходимо учитывать при разработке других препаратов на основе пептидов семейства меланокортинов вследствие общности механизмов их действия. Результаты работы имеют важное значение для структурно-функционального анализа пептидных молекул и целенаправленного синтеза препаратов с заданными свойствами.

Полученные результаты о влиянии актг4.7-ПГП на нервную и иммунную системы расширяют представление об участии нейроэндокринных механизмов и, в частности, семейства проопиомеланокортина, во взаимодействии регуляторных систем организма.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2003), на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (КГМУ) и Центрально-черноземного научного центра Российской академии медицинских наук (Курск, 2004, 2005, 2006), на межвузовских конференциях молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2003, 2004), на Всероссийской конференции с международным участием "Нейроэндокринология-2003" (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской конференции "Нейроэндокринология-2005" (Санкт-Петербург, 2005), на межкафедральной научно-практической конференции кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии, неврологии и нейрохирургии, психиатрии, кожных и венерических болезней (Курск, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Крюков, Алексей Анатольевич

100 выводы

1. Пептид актг4.7-ПГП при системном (внутрибрюшинном) введении (5, 15, 50, 150 и 450 мкг на 1 кг массы тела) и введении в мозговые желудочки (16 и 40 пкг на особь) у крыс усиливает болевую чувствительность и вызванное болью поведение при термоальгическом раздражении.

2. При тех же путях введения на модели электрокожного раздражения хвоста у крыс пептид в малых дозах оказывает анальгетическое действие и ослабляет проявления болевого поведения; с увеличением дозы при системном введении наблюдается U-образная зависимость эффектов.

3. При агрессивно-оборонительном поведении, вызванном градуально нарастающим неизбегаемым раздражением попарно сгруппированных крыс в электрифицированной камере, внутрибрюшинное и внутрижелудочковое введение пептида вызывает анальгетический и антиагрессогенный эффекты, ослабевающие с увеличением дозы. Эффекты не связаны с изменением активности М-холинергических структур мозга.

4. При системном введении актг4.7-ПГП в дозе 150 мкг/кг вызывает у крыс ослабление гуморального иммунного ответа, индуцированного эритроцитами барана. При использовании пептида в меньших дозах (5 и 50 мкг/кг) наблюдается ослабление эффекта.

5. Введение актг4.7-ПГП в боковые желудочки мозга не вызывает существенных изменений показателей гуморального иммунного ответа.

6. На фоне иммуносупрессии, вызванной эмоционально-болевым стрессом, су-прессирующий эффект актг4.7-ПГП не воспроизводится, но наблюдается увеличение индекса воспаления, что свидетельствует об иммунокорриги-рующем и антистрессорном действии.

7. Влияние актг4.7-ПГП на функциональную и фагоцитарную активность нейтрофилов имеет дозозависимый характер и более выражено в условиях эмоционально-болевого стресса. Введение пептида в дозе 150 мкг/кг оказывало устойчивое антистрессорное действие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При использовании семакса в качестве нейропротективного средства необходимо учесть его термоальгическое действие.

2. В рекомендации по клиническому использованию АКТГ4.7-ПГП (семакса) необходимо включить сведения об иммунотропном действии препарата.

3. С учетом влияния актг4 7-ПГП (семакса) на иммунный ответ и на функциональную и фагоцитарную активность нейтрофилов необходим контроль иммунного статуса организма при использовании данного препарата.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крюков, Алексей Анатольевич, 2006 год

1. Акмаев, И.Г. Нейроимуноэндокринология: факты и гипотезы / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 1. - С. 3-9.

2. Акмаев, И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокриноло-гии / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. — 1999. — Т. 45, № 5. — С. 3-7.

3. Аналог АСТН4.10 вызывает дыхательный взрыв, связанный с фагоцитами крови человека / Е.И. Асташкин, Е.А. Петрова, М.Г. Глезер и др. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2001. — №3. — С. 25-29.

4. Аналог АКТГ(4-10) стимулятор обучения пролонгированного действия / М.А. Пономарева-Степная, В.Н. Незавибатъко, Л.В. Антонова и др. // Хим.-фарм. журн. - 1984. - № 7. - С. 790-795.

5. Ашмарин, И.П. Действие фрагмента адренокортикотропного гормона АКТЦ4-10) на обучение белых крыс при положительном подкреплении / И.П. Ашмарин, А.А. Каменский, С.Л. Мелехов // Докл. АН СССР. 1978. -Т.240, №5. - С.1245-1247.

6. Белый, В.П. Влияние фрагмента кортикотропина (АКТГ5ю) на обучение крыс в лабиринте с питьевым подкреплением / В.П. Белый, Д.С. Надеждин // Журн. высш. нерв, деятельности им. И.П. Павлова. 1980. - Т.ЗО, №6 -С. 1294-1297.

7. Бережная, Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М. Бережная. Киев: Наукова думка, 1988. - 192 с.

8. Бобынцев, И.И. Иммунотропиые эффекты аналога гоидотропин-рилизинг грмона в условиях эмоционально-болевого стресса / И.И. Бобынцев, Л.А. Северьянова // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133, №5. -С. 504-506.

9. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979.- 15 с.

10. Влияние на поведенческую активность крыс нейропептидов-фрагментов ад-ренокортикотропного гормона и вазопрессина / В.М. Виноградов, В.И. Медведев, А.Т. Гречко и др. // Физиол. журн. СССР. 1980. - Т.66, №3 - С. 409415.

11. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга / В.В. Яснецов, В.А. Правдивцев, И.Н. Крылова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. — №6. — С. 3-6.

12. И.Влияние семакса на болевую чувствительность животных в различных экспериментальных моделях / Д.М. Иванова, Н.Г. Левицкая, Л.А. Андреева и др. // Доклады академии наук. 2003. - Т.388, №3. - С. 416-419.

13. И.Влияние семакса на дофамин- и серотонинергические системы мозга / К.О. Еремин, B.C. Кудрин, И.А. Гривенников и др. // Доклады академии наук. -2004.-Т.394,№1.-С. 130-132.

14. Влияние семакса на индометациновое язвообразование у крыс и один из возможных механизмов его действия / С.Е. Жуйкова, В.И. Сергеев, Г.Е. Самонина, Н.Ф. Мясоедов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. -Т.133, №6. - С. 665-667.

15. Возможные механизмы разнонаправленного действия АКТГ4.10 и его аналога, содержащего Д-изомер фенилаланина на поведение / И.П. Ашмарин, Л.В. Антонова, СА. Титов и др. // Журн. высш. нервн. деятельности им И.П. Павлова. 1980. - Т.ЗО, №6. - С. 1196-1203.

16. Генгин, М.Т. Влияние эмоционально-болевого стресса на активность кар-боксипептидазы Н фермента процессинга нейропептидов головного мозга крыс / М.Т. Генгин, А.Н. Вернигора // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-1994.- Т. 80, №3.-С. 23-27.

17. Генотипзависимые изменения порогов болевой чувствительности у взрослых мышей после неонатальных воздействий / О.С. Бояршинова, О.Б. Шилова, Н.В. Маркина и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 2004. — Т. 137, №6. С. 607-610.

18. Гривенников, И.А. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих / И.А. Гривенников, О.В. Долотов, Ю.И. Гольдина // Молек. биология. 1999.-Т.33,№1.-С. 120-126.

19. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин.- Д.: Медицина, 1973.- 141 с.

20. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. — Екатеринбург: УрО РАН, 2001. 283 с.

21. Зависимость физиологических эффектов ряда нейропептидов от пути введения / А.А. Каменский, О.Г. Воскресенская, В.А. Дубынин, Н.Г. Левицкая // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. - Т.87, №11. - С. 1493 -1501.

22. Идова, Г.В. Предотвращение иммуносупрессии у стрессированных мышей изменением активности нейромедиаторных систем / Г.В. Идова, М.А. Чейдо // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 7. - С. 22-24.

23. Изменение секреции половых стероидных гормонов при стрессе у крыс с разной возбудимостью мозга / В.Г. Шаляпина, А.И. Вайдо, Н.Г. Лопатина и др. // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85, № 11. - С. 14281433.

24. Изучение анальгетического действия препарата семакс / М.В. Королева, Е.Е. Мейзеров, В.Н. Незавибатько и др. // Бюлл. эксперим. биол. и медиц. 1996. - Т.122, №11. - С.527-529.

25. Изучение механизмов нейропротективного действия семакса в остром периоде ишемического инсульта / Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова, Е.Л. Насонов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 1999. -Т.99, №5. — С. 15-19.

26. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 259 с.

27. Катехоламины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов, Е.В. Коплик, В. Краузер и др. // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины.- 1997. Т. 123, № 6. - С. 645-648.

28. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьв.- СПб: Гиппократ, 1992.- 256 с.

29. Кириллов, Н.А. Гистохимическая характеристика структур лимфоидных органов крыс под действием стресса / Н.А. Кириллов, А.Т. Смороденко // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1999. Т. 127, № 2. - С. 171-173.

30. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек.-Л.: Наука, 1988.- 251 с.

31. Корнева, Е.А. Иммунофизиология как новая научная дисциплина / Е.А. Кор- f нева//Физиол. журн. им. И.М. Сеченова,- 1994,- Т. 80, № 6. С. 116-124.

32. Корнева, Е.А. Стресс и функция иммунной системы / Е.А. Корнева, Э.С. Шхинек // Успехи физиол. наук. 1989. - Т. 20, № 3. - С. 3-20.

33. Корнева, Е.А. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек // Вестн. АМН СССР.- 1985.- № 8.- С. 44-50.

34. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский // Патол. физиология. 2002. - № 3. - С. 2-19.

35. Крыжановский, Г.Н. Стресс и иммунитет / Г.Н. Крыжановский // Вестн. АМН СССР. 1985. - № 8. - С. 3-12.

36. Мальберг, К. Метод локального гемолиза / К. Мальберг, Э. Зигль // Иммунологические методы: Пер. с нем. / Под ред. Г. Фримеля. М.: Мир, 1987. -С.57-72.

37. Манухина, Е.Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е.Б. Манухи-на, И.Ю. Малышев // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86, № 10.-С. 1283-1292.

38. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге // А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: 1989. -343 с.

39. Нейропротекторные эффекты семакса на фоне МФТП-вызванных нарушений дофаминергической системы мозга / Н.Г. Левицкая, Е.А. Себенцова, JI.A. Андреева и др. // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2002. - Т. 88, № 11. - С.1369-1377.

40. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 семакс (15-летний опыт разработки и изучения) / И.П. Ашмарин, В.Н. Незавибатько, Н.Ф. Мясоедов и др. // Журнал высшей нервной деятельности. - 1997. - Т.47, №2. - С.420-430.

41. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата "семакс" при заболеваниях зрительного нерва / Г.С. Полунин, С.М. Нуриева, Д.Л. Баяндин и др. // Вестник офтальмологии. 2000. — №1. - С. 1518.

42. Опыт применения пептида семакс при лечении язвы желудка /И.О. Ивани-ков, М.Е. Брехова, Г.Е. Самонина и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №7. - С. 83-84.

43. Плохинский, Н.А. Биометрия / Н.А. Плохинский,- М.: Изд-во МГУ, 1970.367 с.

44. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидно-го лекарственного препарата семакс / Ф.Я. Каплан, В.Б. Кошелев, В.Н. Неза-вибатъко, И.П. Ашмарин // Физиология человека. 1992. - Т. 18, № 5. - С. 104-107.

45. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Д. Бростофф, Д.Мейл; перевод с английского В.И. Кандрора, А.Н. Маца, JI.A. Певницкого, М.А. Серовой. М.: Мир, 2000. - 592с.

46. Руководство по иммунологии / Под ред. М.М. Дейла, Дж.К. Формена; Пер. с англ. -М., 1994.-С. 38-45.

47. Северьянова, JI.A. Влияние адаптивных гормонов на интегративную деятельность мозга / JI.A. Северьянова. М.: Наука, 1988 - 124 с.

48. Северьянова, JI.A. Влияние фрагментов АКТГ на агрессивно-оборонительное поведение крыс. / JI.A. Северьянова, Д.В. Плотников. // Фи-зиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1986. - Т.72, №12. - С. 1614-1618.

49. Северьянова, JI.A. Роль АКТГ и кортикостероидов в агрессивно-оборонительном поведении крыс. / Л.А. Северьянова // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1981.-Т.67, №8.-С. 1117-1122.

50. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов

51. B.Н., В.В. Гацура.- М., 2000.- 352 с.

52. Сравнительное изучение действия семакса на Са" -ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60 / Е.И. Асташкин, Ю.Б. Беспалова, О.Н. Смирнов и др. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2000. -№4. С. 50-54.

53. Сравнительные исследования аналогов АКТГ4-10 стимуляторов обучения и памяти / М.Я. Пономарева-Степная, В.Д. Бахарев, В.Н Незавибатъко и др. // Хим.-фармакол. журн. - 1986. — №6. - С. 667.

54. Тихомиров, С.М. Диапазон возможного практического применения люлибе-рина как нейротропного пептида / С.М. Тихомиров, С.В. Николаев // Проблемы эндокринологию 1988. - №4. - С. 54-56.

55. Трофическое действие ноотропных пептидных препаратов церебролизина и семакса на культивируемые клетки феохромоцитомы крысы / Э.Р. Сафарова,

56. C.И. Шрам, И.А. Гривенников, Н.Ф. Мясоедов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133, №4. - С. 462-465.109 '

57. Т-супрессорный и опиатергический механизмы снижения иммунного ответапри стрессе / Е.А. Кириллина, JI.A. Захарова, А.А. Михайлова, A.M. Василенко // Иммунология. 1990. - № 3. - С. 68-70.

58. Хаитов, P.M. Иммунитет и стресс / P.M. Хаитов, В.П. Лесков // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2001. - Т. 87, № 8. - С. 1060-1072.

59. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86, №3.-С. 252-267.

60. Штельцнер, А. Фагоцитоз / А. Штельцнер // Иммунологические методы: Пер. с нем. / Под ред. Г. Фримеля. М.: Мир, 1987. - С.378-389.

61. B.И. Скворцова, Н.Ф. Мясоедов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им

62. C.С. Корсакова. 1997. - Т.97, № 6. - С. 26-34.

63. ACTH/MSH(4-10) analog BIM 22015 aids regeneration via neurotrophic and myotrophic attributes / F.L. Strand, C. Saint-Come, T.S. Lee et al. // Peptides. -1993. Vol. 14, №2. - P.287-296.

64. Albrecht-Goepfert, E. Modulation of the production of reactive oxigen species by preactivated neutrophils by aminoadamantane derivatives / E. Albrecht-Goepfert, H. Schempp, E.F. Elstner // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 56, №1. - P. 141-152.

65. Alpha-melanocyte-stimulating hormone in normal human physiology and disease states / A. Catania, L. Airaghi, G. Colombo, J.M. Lipton. Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - №. 11. - P. 304-308.

66. Alpha-melanocyte-stimulating hormone inhibits NF-кВ activation in human melanocytes and melanoma cells / J.W. Haycock, M. Wagner, R. Morandini et al. // J. Investig. Dermatol. -1999. Vol. 113. - P. 560-566.

67. Alpha-melanocyte-stimulating hormone modulates activation of NF-кВ and AP-1 . and secretion of interleukin-8 in human dermal fibroblasts / M. Bohm, U. Schulte,

68. H. Kalden, T.A. Luger // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1999. Vol. 885. - P. 277-286.

69. Antiinflammatory effects of the neuropeptide a-MSH in acute, chronic, and systemic inflammation / J.M. Lipton, G. Ceriani, A. Macalusco et al. // Ann. New. York. Acad. Sci. 1994. - Vol. 741. - P. 137-148.

70. Antonawich, F.J. Specificity versus redundancy of melanocortins in nerve regeneration. / F.J. Antonawich, E.C. Azmitia, H.K. Kramer, F.L. Strand // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 739. - P. 60-73.

71. Baciu, I. The role of nervous mechanisms in the immune response / I. Baciu // Rev. Roum. Physiol. 1992.-Vol. 29, № 1-2.-P. 5-11.

72. Besedovsky, H.O. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses / H.O. Besedovsky, A. Del Rey // Endocr. Rev. 1996. - № 17. - P. 64-102.

73. Blalock, J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication / J.E. Blalock //Immunol Today. 1994.-№ 15. -P.504-511.

74. Buggy, J.J. Binding of alpha-melanocyte-stimulating hormone to its Gprotein-coupled receptor on B-lymphocytes activates the Jak/STAT pathway / J.J. Buggy // Biochem. J. 1998. - Vol. 331. - P. 211-216.

75. Catecholamine concentration of various brain nuclei of the rat as effected by ACTH and corticosterone / M. Fekete, E. Stark, J. Herman et al. // Neurosci. Lett. 1981.-Vol. 10, № 1/2.-P. 153-158.

76. Characteristics and kinetics of proopiomelanocortin mRNA expression by human leucocytes / A. Stephanou, P. Fitzharris, R.A. Knight, S.L. Lightman. // Brain. Behav. Immun. 1991. - №5. - P.319-327.

77. Corticotropin realizing hormone and proopiomelanocortin involvement in the cutaneous response to stress / A. Slominski, J. Wortsman, T. Luger et al. // Physiol. Rev.-2000.-Vol. 80.-P. 979-1020.

78. Cytokines: Stress and Immunity / N.P. Plotnikoff, R.E. Faith, A.J. Murgo, R.A. Good. Boca Raton, FL: CRC, 1999. - 355 p.

79. Design and investigation of an АСТЩ4-10) analogue lacking D-amino acids and hydrophobic radicals / I.P. Ashmarin, V.N. Nezavibatko, N.G. Levitskaya et al. // Neurosci. Res. Commun. 1995. - Vol. 16, №2. - P. 105-112.

80. Differential effects of melanocortin peptides on neural melanocortin receptors. / R.A. Adan, R.D. Cone, J.P. Burbach, W.H. Gispen // Mol. Pharmacol. 1994 -Vol. 46, №6.-P. 1182-1190.

81. Draca, S.R. The interrelationship between the immune system and sex steroids involves the hypothalamo-pituitary-gonadal axis / S.R. Draca // Panminerva med.-1995.-Vol. 37, №2.-P. 71-76.

82. Eberle, A. The Melanotropins: chemistry, physiology and mechanisms of action / A. Eberle. Karger, Basel, Switzerland, 1988. - 556 p.

83. Effect of neonatal influences on pain and audiogenic sensitivity and the content of monoamines in the adult rat brain / V.V. Alekseev, V.B. Koshelev, G.I. Kovalev, I.I. Poletaeva // Ontogenez. 2003. - Vol. 34, №6. - P.389-396.

84. Endogenous and exogenous melanocortin antagonists induce anti-allodynic effects in a model of rat neuropathic pain. / Bertorelli R, Fredduzzi S, Tarozzo G. et al. // Behav. Brain Res.-2005.-Vol. 157, №1.-P. 55-62.

85. Essential role for TrkB receptors in hippocampus-mediated learning / L. Minichiello, M. Korte, D. Wolfer et al. // Neuron. 1999. - Vol. 24, №2. -P.401-414.

86. Evidence for the differential expression of the functional alpha-melanocyte-stimulating hormone receptor MC-1 on human monocytes. / R. Bhardwaj, E. Be-cher, K. Mahnke et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3378-3384.

87. Evidence of autocrine modulation of macrophage nitric oxide synthase by a-melanocytestimulating hormone / R.A. Star, N. Rajora, J. Huang et al., // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. Vol. 92. - P. 8016-8020.

88. Feling, P. Endocrinology and Metabolism (4rd ed.) / P. Feling, L.A. Frohman -New York: McGraw-Hill, 2001. 1560 p.

89. Functional attributes discriminating mechano-insensitive and mechano-responsive С nociceptors in human skin / C. Weidner, M. Schmelz, R. Schmidt et al. // J Neu-rosci.- 1999.-Vol. 19, №22.-P. 10184-10190.

90. Getting, SJ. Melanocortin peptides and their receptors: new targets for antiinflammatory therapy / S.J. Getting // Trends Pharmacol. Sci. 2002. - Vol. 23.-P. 447-449.

91. Greven, H.M. The influence of peptides derived from corticotropin (ACTH) on performance. Structure activity studies / H.M. Greven, D. Wied // Progr. Brain. Res. 1973. - Vol. 39. - P. 429-442.

92. Hadley, M.E. The proopiomelanocortin system / M.E. Hadley, C. Haskell-Luevano // Ann. NY. Acad. Sci. 1999. - Vol. 885. - P. 1-21.

93. Harbour, D.V. A novel processing pathway for proopiomelanocortin in lymphocytes: endotoxin induction of a new prohormone cleaving enzyme / D.V. Harbour, E.M. Smith, Je.J. Blalock//Neurosci. Res. 1987.- Vol. 18, №1.-P. 95-101.

94. Harbour-McMenamin, D. Bacterial lipopolysaccharide induction of leukocyte-derived corticotrophin and endorphins / D. Harbour-McMenamin, E.M. Smith, J.E. Blalock//Infect. Immun. 1985. - Vol. 48,№3.-P. 813-817.

95. Hypoalgesia in mice with a targeted deletion of tachykini 1 gene /А. Limmer, A.M. Zimmer, J. Baffi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95 - P. 2630-2635.

96. Identification of a receptor for a-melanotropin and other proopiomelanocortin peptides in the hypothalamus and limbic system / L. Roselli-Rehfuss, ICG. Mountjoy, L.S. Robbins et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90 -P. 8856-8860.

97. Induction of analgesia by central administration of ORG 2766, an analog of ACTH4-9 / J.M. Walker, G.G. Berntson, C.A. Sandman et al. // Eur. J. Pharmacol. 1981.-Vol. 69, №1.-71-79.

98. Induction of P-endorphin secretion by lymphocytes after subcutaneous administration of corticotropin-releasing factor / A. Kavelaars, F. Berkenbosch, G. Croiset et al. // Endocrinology. 1990. - Vol. 126, №2 - P. 759-764.

99. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melano-cortin-3 receptor / Y. Konda, I. Gantz, J. DelValle // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269.-P. 13162-13166.

100. Kawashima, N. Electrophysiological effects of melanocortin receptor ligands on neuronal activities of monoaminergic neurons in rats / N. Kawashima, S. Chaki, S. Okuyama // Neurosci. Lett. 2003. - Vol. 353, №2. - P. 119-122.

101. Lam, C.W. Melanocortin receptor type 3 as potential target for antiinflammatory therapy / C.W. Lam // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. -2004.-№3.-P.311-315.

102. Lathe, R. Hormones and the hippocampus / R. Lathe // J. Endocrinol. — 2001. — Vol. 169, №2.-P. 205-231.

103. Li, X.C. Serotonin of hippocampus and hypothalamus taking part in the analgesic effect of adrenocorticotropic hormone in rats / X.C. Li, H.D. Li, B.Y. Zhao // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1990. - Vol. 11, №1. - P. 89-92.

104. Lipton, J.M. Anti-inflammatory actions of the neuroimmunomodulator alpha-MSH / J.M. Lipton, A. Catania // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, №3. - P. 140-145.

105. Lyons, P.D. Proopiomelanocortin gene expression and protein processing in rat mononuclear leukocytes / P.D. Lyons, J.E. Blalock // J. Neuroimmunol. 1997. -Vol. 78. - P. 47-56.

106. Lyons, P.D. The kinetics of ACTH expression in rat leukocyte subpopulations / P.D. Lyons, J.E. Blalock // J. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 63. - P. 103-112.

107. Madden, K. Experimental basis for neuralimmunological interactions / K. Madden, D.L. Felten // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75, № 1. - P. 77-106.

108. Mains, R.E. Common precursor to corticotropins and endorphins / R.E. Mains, B.A. Eipper, N. Ling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74, №7. - P. 3014-3018.

109. Manna, S.K. a-melanocyte stimulating hormone inhibits the nuclear transcription factor NF-kB activation induced by various inflammatory agents / S.K. Manna, B.B. Aggarwal // J. Immunol. 1998.-Vol. 161.-P. 2873-2880.

110. MC(1) receptors are constitutively expressed on leucocyte subpopulations with antigen presenting and cytotoxic functions / N.G. Andersen, O. Nagaeva, I. Man-drika et al II Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 126. - P. 441-446.

111. Naloxone prevents the analgesic action of alpha-MSH in mice / T. Ohkubo, M. Shibata, H. Takahashi, S. Naruse. // Experientia. 1985. - Vol. 41, №5. - P. 627628.

112. Natural and synthetic agonists of the melanocortin receptor type 3 possess antiinflammatory properties / S.J. Getting, G.H. Allcock, R. Flower, M. Perretti // J. Leukoc. Biol.-2001.-Vol. 69.-P. 98-104.

113. Neurotrophin-evoked rapid excitation through TrkB receptors. / K.W. Kafitz, C.R. Rose, H. Thoenen, A. Konnerth // Nature. 1999. -Vol. 401, № 6756.-P. 918-921.

114. New insights into the functions of а-MSH and related peptides in the immune system / T.A. Luger, Т.Е. Scholzen, T. Brzoska, M. Bohm // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 994. - P. 133-140.

115. Nitric oxide synthesis in the brain mediates neuropeptide effects on pain sensitivity and pain-induced aggression / L.A. Severyanova, I.I. Bobyntsev, D.V. Plot-nikov, Yu.D. Lyashev // Analgesia. 2001. - Vol. 5, № 3/4. - P. 223-227.

116. Novel classes of responsive and unresponsive С nociceptors in human skin / R. Schmidt, M. Schmelz, C. Forster et al. / J. Neurosci. 1995 - Vol. 1/1. - P. 333341.

117. Pellegrino, L.J. A stereotaxic atlas of the rat brain / L.J. Pellegrino, A.S. Pelle-grino, A.J. Cushman. -N.Y. and Lond.: Plenum Press, 1981. 157 p.

118. Plasma concentrations and anti-l-cytokine effects of alpha-melanocyte stimulating hormone in septic patients / A. Catania, M. Cutuli, L. Garofalo et al. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1403-1407.

119. Reciprocal antagonism between ACTH1-24 and beta-endorphin in rats / W. Fratta, Z.L. Rossetti, R. Poggioli, G.L. Gessa. // Neurosci. Lett. 1981. - Vol. 24, №1. - P. 71-74.

120. Regulation of CRF, POMC and MC4R gene expression after electrical foot shock stress in the rat amygdala and hypothalamus. / Y. Yamano, M. Yoshioka, Y. Toda et al.//J. Vet. Med. Sci. -2004.-Vol. 66, №11.-P. 1323-1327.

121. Regulation of the rat proopiomelanocortin gene expression in AtT-20 cells. I. Effects of common segregatogues / Y. Aoki, Y. Iwasaki, M. Katahira et al. // Endocrinology.-1997. Vol. 138.-P. 1923-1929.

122. Rodgers, R. J. Pituitary-adrenocortical axis and shock-induced fighting in rats / R. J. Rodgers, J.M. Semple // Physiol. Behav. 1978. - Vol. 20, № 5. - P. 533537.

123. Role of leukocyte-derived pro-opiomelanocortin peptides in endotoxic shock / D.V. Harbour, F.S. Galin, Т.К. Hughes et al. / Circ. Shock. 1991. - Vol. 35. - P. 181-191.

124. Savino, W. Immune-neuroendocrine interaction / W. Savino, M. Dardenne // Immunol Today. 1995. - Vol. 16, № 7. - P. 318-322.

125. Savino, W. Immunoneuroendocrine connectivity: the paradigm of the thymus-hypothalamus-pituitary axis / W. Savino, E. Arzt, M. Dardenne // Neuroimmuno-modulation. 1999. - Vol. 6, № 1-2. - P. 126-136.

126. Savino, W. Neuroendocrine control of thymus physiology / W. Savino, M. Dardenne // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21, № 4. - P. 412-443.

127. Spruijt, B.M. Effects of the ACTH4-9 analog Org2766 on brain plasticity: modulation of excitatory neurotransmission? / B.M. Spruijt // Psychoneuro-endocrinology. 1992. - Vol. 17, №4. - P. 315-325.

128. Strategies for the biosynthesis of bioactive peptides / R.E. Mains, B.A. Eipper, C.C. Glembotski, R.M. Dores // Trends in Neurosciences. 1983. - Vol. 6, №6. -P. 229-235.

129. Subtype selective binding properties of substituted linear melanocyte stimulating hormone analogues / H.B. Schioth, A. Tesfaye, F. Mutulis et al. // Neuropeptides. 2002. - Vol. 36, - P. 427-434.

130. Targeting Melanocortin Receptors as a Novel Strategy to Control Inflammation /А. Catania, S. Gatti, G. Colombo, J. M. Lipton // Pharmacol. Rev. 2004. -Vol. 56, №1. - P.1-29.

131. Taylor, A. In vitro induction of CD25+ CD4+ regulatory T cells by the neuropeptide a-melanocyte stimulating hormone (a-MSH) / A. Taylor, K. Namba // Immunol. Cell. Biol. -2001. Vol. 79. - P. 358-367.

132. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmuno-modulation. / V.A. Pavlov, H. Wang, C.J. Czura et al. // Mol. Med. 2003. - Vol. 9, №5-8.-P. 125-134.

133. The gamma(2)-MSH peptide mediates a central analgesic effect via a GABA-ergic mechanism that is independent from activation of melanocortin receptors / V. Klusha, S. Germane, S. Svirskis, J.E. Wikberg // Neuropeptides. 2001. - Vol. 35, №1.-P. 50-57.

134. The neuropeptide a-MSH has specific receptors on neutrophils and reduces chemotaxis in vitro / A. Catania, N. Rajora, F. Capsoni et al. // Peptides. 1996. -Vol. 17.-P. 675-679.

135. The Pigmentary System: Physiology and Pathophysiology / J.J. Nordlund, R.E. Boissy, V.J. Hearing. New York: Oxford Univ. Press, 1998. - 1025 p.

136. The role of a-MSH as a modulator of cutaneous inflammation / T.A. Luger, T. Brzoska, Т.Е. Scholzen et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000 - Vol. 917. - P.232-238.

137. Treede, R.D. Modern concepts of pain and hyperalgesia beyond the polymodal C-nociceptor / R.D. Treede, W. Margel // News in Physiological Sciences. 1995. -Vol. 10.-P. 216-228.

138. Turnbull, A.V. Regulation of theii^othalamicpituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action / A.V. Turnbull, C.L. Rivier // Physiol. Rev. 1999.-Vol. 79, №1.-P. 1-71.

139. Wied, D. Behavioral effects of neuropeptides related to ACTH and (3-LPH / D. Wied // Neuropeptides and neural transmission. 1980. - Vol. 7. - P. 217-226.

140. Wied, D. Behavioral effects of neuropeptides related to ACTH, MSH and LPH / D. Wied // Annals of NY Acad, of sciences. 1977. - Vol. 297. - P. 263272.

141. Wied, D. Inhibitory effects of ACTH and related peptides on extinctions of conditioned avoidance behaviour in rats / D. Wied // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. N.Y. 1996. - Vol. 122, №1 - P. 28-32.

142. Wied, D. Long-term and short-term effects on retention of a conditioned avoidance response in rats by treatment with long-acting pitressin and MSH / D. Wied, B. Bohus // Nature. 1966. - Vol. 212. - P. 1484-1486.

143. Xia, Y Expression of melanocortin 1 receptor in periaqueductal gray matter / Y. Xia, J.E. Wikberg, V. Chhajlani // Neuroreport. 1995. - №.6. - P. 21932196.