Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Бобрышев, Петр Юрьевич

• Бобрышев, Петр Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бобрышев, Петр Юрьевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР. ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ И ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПОДДЕРЖАНИИ ЦЕЛОСТНОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА.

1.1. ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЯЗВООБРАЗОВАНИЯ В ЖЕЛУДКЕ И ГАСТРОПРОТЕКЦИЯ.

1.1.1. ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

1.1.2. ГАСТРОПРОТЕКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ.

1.2. КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ АФФЕРЕНТНЫЕ НЕЙРОНЫ И ИХ

ВКЛАД В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ.

1.2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ.

1.2.2. ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ КАПСАИЦИНА.

1.2.3. МЕХАНИЗМЫ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ.

1.3. ГАСТРОПРОТЕКТИВНАЯ РОЛЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

1.3.1. ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ СТРЕССЕ.

1.3.2. ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ ВЛИЯНИИ УЛЬЦЕРОГЕННЫХ СТИМУЛОВ РАЗЛИЧНОЙ МОДАЛЬНОСТИ И ИНТЕНСИВНОСТИ.

1.3.3. МЕХАНИЗМЫ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

1.3.4. КОМПЕНСАТОРНОЕ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ОБЩИЙ ПОДХОД.

2.2. УЛЬЦЕРОГЕННЫЙ СТИМУЛ И ОЦЕНКА ЯЗВООБРАЗОВАНИЯ В ЖЕЛУДКЕ.

2.3 ДЕСЕНСИТИЗАЦИЯ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ НЕЙРОНОВ.

2.4 ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.

2.5. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В СЕРОЗНО-МЫШЕЧНОЙ ОБОЛОЧКЕ, ПОДСЛИЗИСТОМ СЛОЕ И В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ

ЖЕЛУДКА.

2.5.1. ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВОТОКА В МИКРОСОСУДАХ ЖЕЛУДКА.

2.5.2 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ МИКРОСОСУДОВ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА.

2.6. ИЗМЕРЕНИЕ УРОВНЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ.

2.7. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И ТЕСТИРОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ КОРТИКОСТЕРОНА И ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ.

2.7.1. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.

2.7.2. ТЕСТИРОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ КОРТИКОСТЕРОНА И ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ.

2.8. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 3. КОМПЕНСАТОРНОЕ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ И1 БЛОКАДЕ СИНТЕЗА ОКСИДА АЗОТА.

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.1. КОМПЕНСАТОРНОЕ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В УСЛОВИЯХ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ.

3.1.2. КОМПЕНСАТОРНОЕ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В УСЛОВИЯХ БЛОКАДЫ СИНТЕЗА ОКСИДА АЗОТА.

3.1.3. СРАВНЕНИЕ ВКЛАДА ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ И БЛОКАДЕ СИНТЕЗА ОКСИДА АЗОТА.

3.2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 4. АКТИВАЦИЯ ГГАКС И ПОДДЕРЖАНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ -ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В УСЛОВИЯХ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ.

4.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1.1. ВЛИЯНИЕ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ НА ГГАКС.

4.1.2. ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ ПОСРЕДСТВОМ ИХ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ.

4.2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 5. ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ ПОСРЕДСТВОМ ПОДДЕРЖАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО5 ДАВЛЕНИЯ И ОГРАНИЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ЖЕЛУДКЕ

5.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

5.1.1. ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ ПОСРЕДСТВОМ ПОДДЕРЖАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

5.1.2. ВКЛАД ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ГАСТРОПРОТЕКЦИЮ ПРИ ДЕСЕНСИТИЗАЦИИ КАПСАИЦИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АФФЕРЕНТНЫХ НЕЙРОНОВ ПОСРЕДСТВОМ ОГРАНИЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В ЖЕЛУДКЕ

5.1.2.1. КРОВОТОК В МИКРОСОСУДАХ СЕРОЗНО-МЫШЕЧНОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА.

5.1.2.2. КРОВОТОК В МИКРОСОСУДАХ ПОДСЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И ДИАМЕТРЫ МИКРОСОСУДОВ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ЖЕЛУДКА.

5.1.2.3 ПРОНИЦАЕМОСТЬ МИКРОСОСУДОВ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ

ЖЕЛУДКА.

5.2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вклад глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов»

Актуальность проблемы. Знания о физиологических механизмах, обеспечивающих поддержание целостности слизистой оболочки желудка, востребованы клиникой для разработки новых подходов к профилактике и лечению язвенной болезни, которая остается распространенным заболеванием. Язвенная болезнь как причина инвалидности и потери трудоспособности занимает первое место среди заболеваний органов системы пищеварения. Наиболее часто она встречается в самой трудоспособной возрастной группе населения: у людей в возрасте от 41 года до 50 лет. Заболевание отличается высокой частотой рецидивов. Наиболее частыми причинами возникновения язвенной болезни и ее рецидивов являются повторяющиеся или длительно протекающие стрессорные ситуации; прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), к которым относятся такие распространенные как аспирин и индометацин; инфицирование Helicobacter pylori (Hawkey, 2000; Hernandez-Diaz, Rodriguez, 2000; Gillen, McColl, 2005; Scheiman, 2005).

Поддержание целостности слизистой оболочки желудка обеспечивается благодаря активности различных гастропротективных факторов (Овсянников, 2003; Samonina et al., 2004; Gyires, 2005; Tarnawski, 2005; Wallace et al, 2005; Brzozowski et al., 2006). Среди этих факторов, как наиболее важные, в настоящее время выделяют простагландины, оксид азота и пептиды (главным образом, кальцитонин ген-родственный пептид), высвобождающиеся при активации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов (Holzer et al, 1990; Szolcsanyi, Bartho, 2001; Peskar, 2005; Whittle, 2005; Wallace, 2006; Schmassmann et al., 2006). Простагландины, оксид азота и капсаицин-чувствительные афферентные нейроны вносят вклад в гастропротекцию посредством благотворного действия на кровоток, продукцию слизи в желудке и регенерационные способности слизистой оболочки (Holzer, 1991, 2006; Takeuchi et al., 2001b; Evangelista, 2006). Известно положение о том, что эти факторы действуют сообща для поддержания целостности слизистой оболочки желудка (Whittle et. al., 1990; Ehrlich et. al., 2004). Показано, что действие кальцитонин ген-родственного пептида, высвобождающегося при стимуляции капсаицин-чувствительных нейронов, на локальные факторы защиты слизистой оболочки опосредуется оксидом азота (Holzer, 1998а). Известно также о взаимодействии капсаицин-чувствительных нейронов с простагландинами при гастропротекции (Takeuchi et. al., 2003). До исследований нашей лаборатории отсутствовала какая-либо информация о взаимодействии простагландинов, оксида азота и капсаицин-чувствительных афферентов с глюкокортикоидными гормонами при гастропротекции. Причина этого, вероятна, кроется в традиционном взгляде на глюкокортикоидные гормоны как на ульцерогенные, а не на гастропротективные факторы.

Согласно результатам исследований нашей лаборатории глюкокортикоидные гормоны, продуцирующиеся при действии различных ульцерогенных стимулов, являются важными гастропротективными факторами, а не ульцерогенными, как это было общепринято в течение нескольких десятилетий (Филаретова, 1990, 1995, 2003, 2006; Филаретова, Филаретов, 1992; Филаретова и др., 2000, 2002, 2003; РПагеШуа е1 а!., 1998, 1999, 2001-2006). Результаты исследований, полученные при изучении механизмов гастропротективного действия глюкокортикоидов, показали, что оно может обеспечиваться за счет благотворного влияния данных гормонов на кровоток, продукцию 'слизи, регенерационные способности слизистой оболочки желудка и ограничивающего влияния на патогенетические факторы (РПаге1оуа. е! а1., 1999, 2002а, 2004а,Ь, 2005а; Подвигина и др., 2000). Таким образом, для обеспечения гастропротективного влияния глюкокортикоидные гормоны могут действовать на те же "мишени", что и простагландины, оксид азота и капсаицин-чувствительные афферентные нейроны.

Новый взгляд на глюкокортикоидные гормоны как на гастропротективные, а не ульцерогенные факторы и выявление общих мишеней гастропротективного действия глюкокортикоидов и других защитных факторов слизистой оболочки желудка привели к возникновению гипотезы о возможном их взаимодействии. Ранее при проверке гипотезы было продемонстрировано компенсаторное взаимодействие между глюкокортикоидами и простагландинами при гастропротекции. Было показано, что значимость гастропротективной роли глюкокортикоидных гормонов возрастает в условиях выключения гастропротективных механизмов, обеспечиваемых простагландинами. Глюкокортикоидные гормоны способны компенсировать отсутствие гастропротективного действия простагландинов (РПагеЮуа е1 а!., 2002с,в, 2003, 2005Ь):

Взаимодействие глюкокортикоидных гормонов с капсаицин-чувствительными афферентными нейронами и оксидом азота при гастропротекции ранее не изучалось. Таким образом, настоящее исследование является первым шагом на пути выяснения взаимоотношений между капсаицин-чувствительными нейронами, оксидом азота и глюкокортикоидными гормонами при гастропротекции. л

Цель и задачи исследований. Основная цель работы заключалась в изучении способности глюкокортикоидных гормонов поддерживать целостность слизистой оболочки желудка в условиях выключения функции капсаицин-чувствительных афферентных нейронов. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) исследовать эффекты десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов на слизистую оболочку желудка в условиях действия ульцерогенного стимула (индометацин, 35 мг/кг) и при его отсутствии у крыс с нормальным и недостаточным содержанием глюкокортикоидных гормонов в крови;

2) сравнить вклад глюкокортикоидных гормонов в поддержание целостности слизистой оболочки желудка при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов с таковым при блокаде синтеза оксида азота;

3) для выяснения механизмов, опосредующих компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях действия ульцерогенного стимула (индометацин, 35 мг/кг) при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов, оценить вклад глюкокортикоидов в поддержание уровня глюкозы в крови, артериального давления и микроциркуляции в желудке в этих условиях.

Научная новизна работы. Впервые показано, что глюкокортикоидные гормоны принимают участие в поддержании целостности слизистой оболочки желудка в условиях выключения функции капсаицин-чувствительных афферентных нейронов и> при ингибировании синтеза оксида азота.

Выявлен больший, вклад глюкокортикоидных гормонов в поддержание целостности слизистой оболочки желудка при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов по сравнению с таковым при блокаде синтеза оксида азота.

Впервые установлено, что компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях выключения функции капсаицин-чувствительных афферентных нейронов-; может быть связано с их поддерживающим влиянием на общефизиологические параметры: уровень глюкозы в крови и артериальное давление.

Показано, что одним из важных механизмов, обеспечивающих компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов, является их поддерживающее влияние на микроциркуляцию в желудке: поддержание кровотока в микрососудах стенки желудка, предотвращение дилатации капилляров, посткапиллярных, собирательных венул и увеличения проницаемости микрососудов в слизистой оболочке желудка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Глюкокортикоидные гормоны принимают участие в регуляции процессов, обеспечивающих поддержание целостности слизистой оболочки желудка в условиях выключения функции (десенситизации) капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

2) Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов может обеспечиваться за счет поддерживающего влияния гормонов на уровень глюкозы в крови и артериальное давление и их ограничивающего влияния на развитие патологических изменений микроциркуляции в желудке.

Научно-практическое значение работы.

Теоретическое значение проведенной работы заключается в новом понимании значения глюкокортикоидных гормонов для регуляции процессов, обеспечивающих поддержание целостности слизистой оболочки желудка. Результаты демонстрируют новые гормональные гастропротективные механизмы, действующие в физиологических условиях. В работе получены данные, свидетельствующие о важной компенсаторной гастропротективной роли глюкокортикоидных гормонов при выключении действия других гастропротективных факторов. Выяснены механизмы, за счет которых такое действие гормонов может обеспечиваться. Применение этих новых знаний <. в клинике может способствовать разработке новых подходов к профилактике и лечению язвенной болезни желудка. Согласно полученным результатам пациенты с недостаточной продукцией глюкокортикоидных гормонов представляют особую группу риска в отношении язвенной патологии желудка, и этот риск для таких пациентов значительно возрастает в случае нарушения гастропротективных механизмов, обеспечиваемых капсаицин-чувствительными нейронами, оксидом азота и простагландинами. Выключение функционирования капсаицин-чувствительных нейронов возможно после операций на желудке. Ингибирование синтеза простагландинов - нередкий результат приема НСПВП. Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что сочетание этих условий может быть чревато серьезными осложнениями для пациентов. Грамотная заместительная терапия физиологическими дозами глюкокортикоидных гормонов может предотвращать развитие таких осложнений.

Разработанные и примененные в работе подходы и методы для изучения вклада глюкокортикоидных гормонов в гастропротекцию могут быть использованы для исследования эффектов этих гормонов на другие органы и системы.

Результаты, полученные в работе, рекомендуются для использования в курсах лекций по физиологии медицинских и педагогических институтов.

Работа выполнена в лаборатории экспериментальной эндокринологии Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (зав. лабораторией и научный руководитель работы -д.б.н. Л.П. Филаретова) в 2003-2006 гг. Данные по микроциркуляции получены на видеотелевизионной установке сектора научно-исследовательской кинематографии Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (зав. сектором - к.т.н. Ю.И. Левкович), при техническом обеспечении работы сотрудниками сектора. Часть работы, связанная с изучением уровня артериального давления выполнена в Братиславе, в лаборатории нейроэндокринологии Института экспериментальной эндокринологии Словацкой Академии Наук (зав. лабораторией - проф. Даниела Ежова).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Бобрышев, Петр Юрьевич

114 ВЫВОДЫ

1. Степень потенцирующего эффекта десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов на образование эрозий, индуцированных индометацином (35 мг/кг), зависит от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. Наибольший потенцирующий эффект десенситизации наблюдается у адреналэктомированных крыс: в этом случае средняя площадь эрозий десятикратно превышает таковую как у ложнооперированных крыс, так и у адреналэктомированных животных с заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг).

2. Потенцирующий эффект блокады синтеза оксида азота Ь-ИАМЕ (50 мг/кг) на образование эрозий, индуцированных индометацином (35 мг/кг), также ярче выражен у адреналэктомированных крыс по сравнению с таковым у ложнооперированных или адреналэктомированных животных с заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг). При этом в условиях адреналэктомии блокада синтеза оксида азота приводит к меньшему повреждению слизистой оболочки желудка по сравнению с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

3. Десенситизация капсаицин-чувствительных афферентных нейронов не влияет на уровень глюкозы в крови через 4 часа после введения индометацина (35 мг/кг) у ложнооперированных крыс, однако, вызывает снижение уровня глюкозы в крови у адреналэктомированных крыс, исходно имеющих пониженный уровень глюкозы. Заместительная терапия кортикостероном (4 мг/кг) предотвращает падение уровня глюкозы в крови у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов.

4. Десенситизация капсаицин-чувствительных афферентных нейронов не влияет на уровень артериального давления, регистрируемого в течение. 4 часов после введения индометацина (35 мг/кг) у ложнооперированных крыс, однако, потенцирует вызванное индометацином падение артериального давления у адреналэктомированных крыс, исходно имеющих его пониженный уровень. Заместительная терапия кортикостероном (4 мг/кг) приводит к резкому повышению артериального давления у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов до уровней, наблюдающихся у ложнооперированных крыс.

5. Степень патологических изменений микроциркуляции желудка, наблюдающихся после введения индометацина (35 мг/кг) у крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных афферентных нейронов, зависит от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. Наибольшие нарушения микроциркуляции: падение скорости кровотока в микрососудах серозно-мышечной оболочки и подслизистого слоя желудка, дилатация капилляров, посткапиллярных и собирательных венул слизистой оболочки и увеличение проницаемости микрососудов в слизистой оболочке, наблюдаются у адреналэктомированных крыс. Эти нарушения предотвращаются заместительной терапией кортикостероном (4 мг/кг).

6. Глюкокортикоидные гормоны принимают участие в поддержании целостности слизистой оболочки желудка в условиях ульцерогенного влияния индометацина при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов. Компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов при десенситизации капсаицин-чувствительных афферентных нейронов может обеспечиваться за счет поддерживающего влияния гормонов на уровень глюкозы в крови и артериальное давление и их ограничивающего влияния на развитие патологических изменений микроциркуляции в желудке. f

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная работа - первое исследование, посвященное изучению взаимодействия глюкокортикоидных гормонов с капсаицин-чувствительными афферентными нейронами и оксидом азота при гастропротекции. Учитывая вклад глюкокортикоидных гормонов в процессы адаптации, было выдвинуто предположение о компенсаторной гастропотективной роли глюкокортикоидных гормонов, прежде всего, при десенситизации капсаицин-чувствительных нейронов. Полученные данные подтверждают это предположение и раскрывают возможные механизмы, за счет которых такое компенсаторное действие гормонов может быть реализовано.

Показано, что хотя десен ситизация капсаицин-чувствительных нейронов усугубляет образование эрозий слизистой оболочки желудка, индуцированных индометацином, у всех крыс, тем не менее, степень этого усугубления зависит от содержания гормонов в крови. Наибольшая степень усугубления образования эрозий после десенситизации наблюдалась у адреналэктомированных. Кортикостерон, введенный в дозе, которая создавала в крови адреналэктомированных крыс уровень гормона, соответствующий таковому ложнооперированных крыс в условиях действия индометацина, предотвращал пагубный эффект десенситизации капсаицин-чувствительных нейронов на слизистую оболочку у адреналэктомированных животных.

Компенсаторная роль глюкокортикоидных гормонов в условиях десенситизации капсаицин-чувствительных нейронов может обеспечиваться за счет их увеличенной продукции, о чем свидетельствует более высокий уровень кортикостерона в плазме крови, • индуцированный ульцерогенным стимулом, у крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов по сравнению с контрольными животными.

Согласно полученным данным компенсаторное гастропротективное действие глюкокортикоидных гормонов в условиях выключения функции капсаицин-чувствительных нейронов может быть связано с поддержанием как общефизиологических параметров (уровня глюкозы в крови* и артериального давления), так и локальных параметров желудка, отражающих состояние микроциркуляции. При этом показано, что благотворное влияние глюкокортикоидов на общий гомеостаз может быть основой их благотворного действия на локальный гомеостаз в слизистой оболочке желудка.

Десенситизация капсаицин-чувствительных нейронов не влияла на изучаемые в работе общефизиологические и локальные параметры или вызывала меньшие их изменения у крыс имеющих нормальный (естественный или искусственно созданный) уровень глюкокортикоидов в крови и, как следствие, не приводила к тем пагубным повреждениям слизистой оболочки желудка, к которым она приводила у адреналэктомированных крыс. В то же время, в работе продемонстрировано, что пагубным повреждениям слизистой оболочки желудка у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов предшествуют ярко выраженные патологические изменения всех изучаемых параметров.

Данные литературы о вкладе глюкокортикоидных гормонов (Erturk et al., 1998; Chan et al., 2003) и капсаицин-чувствительных нейронов (Zhou et al., 1990) в регуляцию гомеостаза глюкозы, с одной, стороны, и о роли гипогликемии в* запуске патологических событий в слизистой оболочке желудка (Mobbs et al., 2001), с другой, явились основой для предположения о компенсаторном гастропротективном действии глюкокортикоидов при десенситизации капсаицин-чувствительных нейронов через нормализацию уровня глюкозы в крови. Результаты работы поддерживают это предположение. Действительно, самое низкое содержание глюкозы в крови после введения индометацина в наших экспериментах было выявлено у тех крыс* с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов, которые имели дефицит кортикостерона. Именно у этих животных выявлена и максимальная степень повреждения слизистой оболочки. Введение кортикостерона поддерживало уровень глюкозы в крови и снижало степень повреждения* слизистой оболочки у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов: В свою очередь, экзогенная глюкоза, которая также приводила к нормализации уровня глюкозы в крови, также оказывала защитное действие на слизистую оболочку у адреналэктомированных крыс с десенситизацией капсаицин-чувствительных нейронов.

Данные о влиянии глюкокортикоидов на общий гомеостаз через их благотворное действие на сердечно-сосудистую систему, в том числе и через поддержание артериального давления (Grunfeld and Eloy, 1987; Darlington et al., 1989), и о возможной зависимости микроциркуляции в желудке от артериального давления (Guth, Morishita, 1990), с одной стороны, и факты о благотворном влиянии капсаицин-чувствительных нейронов (Holzer, 2006) и глюкокортикоидных гормонов (Filaretova, 1999) на кровоток в желудке, с другой стороны, были основой предположения о компенсаторном действии гормонов при десенситизации через их благотворное влияние и на артериальное давление, и микроциркуляцию в желудке. Полученные факты также хорошо согласуются с этим предположением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бобрышев, Петр Юрьевич, 2006 год

1. Бергер Э.Н. Нейрогуморальные механизмы нарушений тканевой трофики. Здоров'я, Киев. 350 с. 1980.

2. Григорьев П.Я., Исаков В.А. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни. Вестник АМН СССР (3): 6-64. 1990.

3. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 87 (2): 182-203. 2001.

4. Левкович Ю.И. Кинотелевизионный метод. Методы исследования массопереноса в ' системе микроциркуляции. Наука, Новосибирск. 70-74. 1991.

5. Минушкин О.Н., Зверков И.В. Некоторые современные представления о факторах агрессии при язвенной болезни. Клин. мед. 86 (8): 36-41. 1990

6. Овсянников В.И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте (интегративные аспекты). Санкт-Петербург. 136 с. 2003.

7. Подвигина Т.Т., Богданов А.И., Филаретова Л.П. Роль глюкокортикоидов в заживлении эрозий слизистой оболочки желудка, вызванных индометацином, у крыс. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 86 (6): 720-727. 2000.

8. Попович Ф.А. Характер изменений сосудов микроциркуляторного русла желудка человека при язвенной болезни. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 83 (9) : 5056. 1982.

9. Самонина Г.Е., Жуйкова С.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 1. Механизмы поддержания адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка. Успехи физиологических наук. 32 (4): 60-72. 2001.

10. Селье Г. На уровне целого организма. Наука, Москва. 1972.

11. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло. Соросовский Образовательный Журнал. 3 :4-10. 1996.

12. Спиридонов В.К., Воробьева Н.Ф., Толочко З.С., Костина Н.Е., Хощенко О.М. Эффекторное действие стимуляции и повреждения капсаицин-чувствительных афферентных нейронов. Бюллетень СО РАМН. 2 (112): 135-140. 2004.

13. Филаретов A.A., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Адаптация как функция гипофизарно-адренокортикальной системы (монография). Наука, Санкт-Петербург. 1994.i

14. Филаретова Л.П. Зависимость образования стрессорных язв желудка от состояния гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 76 (И): 1594-1600. 1990.

15. Филаретова Л.П. Стрессорные язвы желудка: защитная роль гормонов гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 81 (3): 5262. 1995'.

16. Филаретова Л.П. Активация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы как важный гастропротективный компонент стрессорной реакции. Рос. физиол. журн. им. И'.М. Сеченова. 92 (2): 249-261. 2006.

17. Филаретова Л.П., Филаретов A.A. Влияние больших доз кортикостероидов на язвообразование желудка: Новая гипотеза. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 78 (10): 7783. 1992.

18. Филаретова Л.П., Пыхалов A.A., Мальцев H.A., Левкович Ю.И. Влияние стресса и кортикостероидов на скорость кровотока в микрососудах мышечной оболочки желудка. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 81 (6): 66-75. 1995.

19. Филаретова Л.П., Левкович Ю.И., Мальцев H.A. Кортикостероиды ограничивают снижение скорости кровотока в микрососудах подслизистого слоя желудка при стрессе у крыс. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 82 (1) : 71-78. 1996.

20. Филаретова, Л.П., Левкович Ю.И Противоязвенный эффект кортикостероидов и кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 82 (2) : 63-72. 1996.

21. Филаретова Л.П., Багаева Т.Р. Роль эндогенных глюкокортикоидов в поддержании целостности слизистой оболочки желудка. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 86 (11) : 1548-1558. 2000.

22. Филаретова Л.П., Багаева Т.Р., Подвигина Т.Т., Морозова О.Ю. Недостаточная продукция глюкокортикоидов у крыс усугубляет ульцерогенное действие стимулов различной модальности и интенсивности. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 88 (5): 602-611.2002.

23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев B.C., Малярова Л.П. Желудочно-кишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.' Тер. Архив. 75 (5), 70-73. 2003

24. Abdel-Salam О.М., Szolcsanyi J., Mozsik G. Effect of resiniferatoxin on stimulated gastric acid secretory responses in the rat. J. Physiol. Paris. 88 (6) : 353-358. 1994.

25. Abdel-Salam O.M., Szolcsanyi J., Porszasz R., Mozsik G. Effectof capsaicin and resiniferatoxin on gastrointestinal blood flow in rats. Eur. J. Pharmacology. 305 (1-3) : 127136. 1996.

26. Abdel-Salam O.M., Debreceni A., Mozsik G., Szolcsanyi J. Capsaicin-sensitive afferent sensory nerves in modulating gastric mucosal defense against noxious agents. J. Physiol. Paris. 93 (5): 443-454. 1999.

27. Abdel-Salam O.M., Czimmer J., Debreceni A., Szolcsanyi J., Mozsik G. Gastric mucosal integrity: gastric mucosal blood flow and microcirculation. J. Physiol. Paris. 95 (1-6) : 105-127. 2001.

28. Allen A., Newton J., Oliver L. et al. Mucus and H. Pylori. Y. Physiol. & Pharmacol. 48 : 297-305. 1997.

29. Arvidsson J., Ygge J. A quantitative study of the effects of neonatal capsaicin treatment and of subsequent peripheral nerve transection in the adult rat. Brain Res. 397 (1) : 130-136. 1986.

30. Axelrod L. Inhibition of prostacyclin production mediates permissive effect of glucocorticoids on vascular tone. Perturbations of this mechanism contribute to pathogenesis of Cushing's syndrome and Addison's disease. Lancet. 1 (8330): 904-906.1983.

31. Banick P.D., Chen Q., Xu Y.A., Thom S.R. Nitric oxide inhibits neutrophil beta 2 integrin function by inhibiting membrane-associated cyclic GMP synthesis. J. Cell. Physiol. 172 (1): 12-24. 1997.

32. Barnett J.L. and Owyang C. Serum glucose concentration as a modulator of interdigestive gastric motility. Gastroenterology. 94 : 739-744.1988.

33. Barrachina M.D., Whittle B.J., Moncada S., Esplugues J.V. Endotoxin inhibition of distension-stimulated gastric acid secretion in rat: mediation by NO in the central nervous system. Br. J. Pharmacol. 114 (1): 8-12. 1995.

34. Bartho L., Holzer P. The inhibitory modulation of guinea-pig intestinal peristalsis caused by capsaicin involves calcitonin gene-related peptide and nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 353 (1): 102-109. 1995.

35. Berse B., Brown L.F., Van de Water L., Dvorak H.F. and Senger D.R. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages and tumors. Mol Cell Biol. 3 : 211-220,1992.

36. Bertrand C., Geppetti P., Baker J., Yamawaki I., Nadel J.A. Role of neurogenic inflammation in antigen-induced vascular extravasation in guinea pig trachea. J. Immunol. 150 (4): 1479-1485. 1993.

37. Bevan J.A., Garcia-Roldan J.L., Joyce E.H. Resistance artery tone is influenced independently by pressure and by flow. Blood Vessels. 27 (2-5): 202-207. 1990.

38. Black H.E. The effects of steroids upon the gastrointestinal tract. Toxicol. Pathol. 16 (2) : 213-222. 1988.

39. Brem A.S. Insights Into Glucocorticoid-Associated Hypertension. Am. J. Kidney Dis. 37 (1): 1-10. 2001.

40. Brown J.F., Hanson P.J., Whittle B.J. Nitric oxide donors increase mucus gel thickness in rat stomach. Eur. J. Pharmacol. 223 (1): 103-104. 1992

41. Brown J.F., Hanson P.J., Whittle B.J. The nitric oxide donor, S-nitroso-N-acetyl-penicillamine, inhibits secretory activity in rat isolated parietal cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (3): 1354-1359. 1993.

42. Brzozowski T., Drozdowicz D., Majka J., Konturek S.J. Studies on gastroprotection induced by capsaicin and papaverine. J. Physiol. Pharmacol. 43 (4): 309-322. 1992.

43. Brzozowski T., Drozdowicz D., Szlachcic A., Pytko-Polonczyk J., Majka J., Konturek SJ. Role of nitric oxide and prostaglandins in gastroprotection induced by capsaicin and papaverine. Digestion. 54 (1) : 24-31. 1993.

44. Brzozowski T., Konturek S.J., Sliwowski Z., Pytko-Polonczyk J., Szlachcic A., Drozdowicz D. Role of capsaicin-sensitive sensory nerves in gastroprotection against acid-independent and acid-dependent ulcerogens. Digestion. 57 (6) : 424-432. 1996.

45. Bytzer P., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori. Helicobacter. Suppl. 1 : 40-46.2005.

46. Chan O., Chan S., Inouye K., Shum K., Matthews S.G., Vranic M. Diabetes impairs hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) responses to hypoglycemia, and insulin treatment normalizes HPA but not epinephrine responses. Diabetes. 51 : 1681-1689. 2002.

47. Chen R.Y., Li D.S., Guth P.H. Role of calcitonin gene-related peptide in capsaicin-induced gastric submucosal arteriolar dilation. Am. J. Physiol. 262 (5 Pt 2) : H1350-H1355. 1992.

48. Clementi G., Caruso A., Prato A., De Bernardis E., Fiore C.E., Amico-Roxas M. A role for nitric oxide in the anti-ulcer activity of calcitonin gene-related peptide. Eur. J. Pharmacol. 256 (2): R7-8. 1994.

49. Dugani A.Mi, Glavin G.B. Capsaicin effects on stress pathology and gastric acid secretion in rats. Life Sci. 39 (17) : 1531-1538. 1986.

50. Ehrlich K., Sicking C., Respondek M:, Peskar B. Interaction of cyclooxygenase isoenzymes, nitric oxide, and afferent neiironsfin gastric mucosalidefence in rats. J. Pharmacol; Exp: Ther. 256 (1) : 441-447: 2004:

51. Ekblad E., Mei Q., Sundlèr F. Innervation of the; gastric mucosa. Microsc. Res. Tech. 48 (5): 241-257. 2000.

52. Eleftheriadis E„ Kotzampassi K., Tzartinoglou E., Salem A., Aletras H. Colloidal bismuth subcitrate-induced changes on gastric mucosal hemodynamics in the rat: gastric mucosal blood flow after CBS treatment. Gastroenterol. Jpn. 26 (3) : 283-286: .1991.

53. Erturk E.,. Jaffe C.A., Barkan A.L. Evaluation? of the integrity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by insulin hypoglycemia'test. J. Clin; Endocrinol: Metab. 83 (7) : 23502354. 1998.

54. Esplugues J;V. andiWhittle BJ.R. Morphine potentiation of ethanol-induced gastric: mucosal damage in the rats: Role of local sensory-afferent neurons, Gastroenterology. 98, 82-89: 1990.

55. Esplugues J.V., Barrachina M;D:, Beltran B;, Calatayud S., Whittle B:J., Moncada S. Inhibition of gastric acid secretion by stress: a protective reflex mediated by cerebral nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93 (25) : 14839-14844. 1-996.

56. Evangelista S., Maggi C.A., Giuliani S., Meli A. Further studies on the role of the adrenals in the capsaicin-sensitive "gastric defence mechanism". Int J. Tissue. React. 10 (4) : 253-255. 1988.

57. Evangelista S., Maggi C.A., Rovero P., Patacchini R., Giuliani S., Giachetti A. Analogs of neurokinin A(4-10) afford protection against gastroduodenal ulcers in rats. Peptides. 11 (2) : 293-297. 1990.

58. Evangelista S. Role of sensory neurons in restitution and healing of gastric ulcers. Curr. Pharm/ Des., 12 (23): 2977-2984. 2006.

59. Faraci F.M., Baumbach G.L., Heistad D:D. Myogenic mechanisms in the cerebral circulation. J. Hypertens. Suppl. 7 (4): S61-64. 1989.'

60. Fernandez A.G., Salcedo C., Palacios J.M. Aspirin, salicylate and gastrointestinal injury. Nat. Med. 1 (7): 602-603. 1995.

61. Filaretov A.A., Filaretova L.P. Role of the paraventricular and ventromedial hypothalamic nuclear areas in the regulation of the pituitary-adrenocortical system. Brain Res. 342 (1): 135-140. 1985.

62. Filaretova L.P.' The hypothalamic-pituitary-adrenocortical system: hormonal brain-gut interaction and gastroprotection. Autonomic Neurosci. 125 (1-2): 86-93. 2006.

63. Filaretova L.P., Filaretov A.A., Makara G.B. Corticosterone increase inhibits stress-induced gastric erosions in rats. Am. J. Physiol. 274 (37) : G1024-G1030. 1998.

64. Filaretova L.P., Maltcev A.N., Bogdanov A.I., Levkovich Yu.I. Role of gastric microcirculation.in the gastroprotection by glucocorticoids released during water-restraint stress in rats. Chin. J. Physiol. 42 (3): 145-152. 1999.

65. Filaretova L.P:, Bagaeva T.R., Podvigina T.T., Makara G.B. Various ulcerogenic stimuli are potentiated by glucocorticoid deficiency in rat. J. Physiol'. Paris. 95 (1-6): 59-65. 2001a.

66. Filaretova L.P., Podvigina T.T., Bagaeva T.R., Makara G.B. Gastroprotective action of glucocorticoids during the formation and the healing of indomethacin-induced gastric erosions in rats. J. Physiol. (Paris). 95 (1-6): 201-208. 2001b.

67. Filaretova L., Tanaka A., Kato S., Miyazawa T., Takeuchi K. Mechanisms underlying protective action of endogenous glucocorticoids against indomethacin induced gastric injury in rats. Am. J. Physiol. 283 (5): G1082-G1089. 2002a.

68. Filaretova L., Tanaka A., Kato S., Takeuchi K. The mechanisms of gastroprotective action of glucocorticoids against indomethacin-induced'gastric mucosal injury. Ulcer Research (Japan). 29 (2): 159-162. 2002b. ■

69. Filaretova L., Tanaka A., Komoike Y., Takeuchi K. Selective cyclooxygenase-2 inhibitor induces gastric mucosal damage in adrenalectomized rats. Inflammopharmacology. 10 (4-6): 413-422.2002c.

70. Filaretova L.P., Bagaeva T.R., Makara G.B. Aggravation of nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy by glucocorticoid deficiency or blockade of glucocorticoid receptor in rats. Life Sci. 71 (21) : 2457-2468. 2002d.

71. Filaretova L.P., Podvigina T.T., Bagaeva T.R., Tanaka A., Takeuchi K. Mechanisms underlying gastroprotective action of glucocorticoids released in response to ulcerogenic stress factors. Ann. NY Acad. Sci. 1018'(l-5): 288-293. 2004a.

72. Filaretova L.P., Podvigina T.T., Bagaeva T.R., Tanaka A., Takeuchi K. Gastroprotective action of glucocorticoid hormones during NSAID treatment. Inflammopharmacology. 13 (1-3) : 27-45. 2005a.

73. Flemstrom G., Isenberg J.I. Gastroduodenal mucosal alkaline secretion and mucosal protection. News Physiol. Sci. 23-28. 2001.

74. Flemstrom G., Sjoblom M. Epithelial cells and their neighbors. II. New perspectives on efferent signaling between brain, neuroendocrine cells, and gut epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 289 (3): G377-G380.2005.

75. Forster E.R., Green T., Elliot M., Bremner A., Dockray G.J. Gastric emptying in rats: role of afferent neurons and cholecystokinin. Am. J. Physiol. 258 (4 Pt 1): G552-G556. 1990.

76. Fromm D. How do non-steroidal anti-inflammatory drugs affect gastric mucosal defenses? Clin. Invest. Med. 10 (3): 251-258. 1987.

77. Furchgott R.F. Introduction to EDRF research. J Cardiovasc Pharmacol. 22 Suppl. 7 : Sl-S2. 1993.

78. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 288 (5789) : 373-376. 1980.

79. Garrel D.R., Moussali R., De Oliveira A., Lesiege D., and Lariviere F. RU486 prevents the acute effects of Cortisol on glucose and leucine metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80 : 379-385. 1995.

80. Geppetti P., Maggi C.A., Zecchi-Orlandini S., Santicioli P., Meli A., Frilli S., Spillantini M.G., Amenta F. Substance P-like immunoreactivity in capsaicin-sensitive structures of the rat thymus. Regul. Pept. 18 (5-6): 321-329. 1987.

81. Gibson P.R., Muir J.G. Reinforcing the mucus: a new therapeutic approach for ulcerative colitis? Gut. 54 (7): 900-903. 2005.

82. Gillen D., McColl K.E. Gastroduodenal disease, Helicobacter pylori, and genetic polymorphisms. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (12): 1180-1186. 2005.

83. Goddard P.J., Hills B.A., Lichtenberger L.M. Does aspirin damage canine gastric mucosa by reducing its surface hydrophobicity? Am. J. Physiol. 252 (3 Pt 1): G421-G430. 1987

84. Gray S J., Ramsey C., Reifenstein R.W., Benson J.A. The significance of hormonal factors in the pathogenesis of peptic ulcer. Gastroenterology. 25 (2): 156-172. 1953.

85. Green G.A. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2.Clin. Cornerstone. 3 (5) : 50-60. 2001.

86. Gretzer B., Maricic N., Respondek M., Schuligoi R., Peskar B.M. Effects of specific inhibition of cyclo-oxygenase-1 and cyclo-oxygenase-2 in the rat stomach with normal mucosa and after acid challenge. Br. J. Pharmacol. 132 (7) : 1565-1573. 2001.

87. Grossman M.I. Physiological abnormalities in duodenal ulcer: a brief review. Brain. Res. Bull. 5 Suppl. 1 : 37-38. 1980.

88. Grunfeld J.P. and Eloy L. Glucocorticoids modulate vascular reactivity in the rat. Hypertension. 10. 608-618. 1987.

89. Guldvog I. Stress ulceration: possible pathogenic mechanisms. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 105 : 9-13. 1984.

90. Guth P.H. Pathogenesis of gastric mucosal injury. Annu. Rev. Med. 33 : 183-196. 1982.

91. Guth P.H., Morishita T., The gastric microcirculation in shock. Neurobiology of stress ulcers. Eds Hernandes D.S, Glavin G.B. New York: NY Academy of Sciences. P282-P292. 1990.

92. Gyires K. Gastric mucosal protection: from prostaglandins to gene-therapy. Curr. Med. Chem. 12 (2): 203-215. 2005.i

93. Gyomber E., Vattay P., Szabo S., Rainsford K.D. Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat. J. Gastroenterol. Hepatol. 11 (10): 922-927. 1996.

94. Hagulund U. Stress ulcers. Scand. J. Gastroenterol. 25 (Suppl. 175): 27-33. 1990.

95. Halter F., Tarnawski A.S., Schmassmann A., Peskar B.M. Cyclooxygenase 2-implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. Gut. 49 (3): 443-453. 2001.

96. Hatakeyama K., Yano S., Watanabe K. Gastric bleeding and increased gastric vascular permeability induced by platelet activating factor (PAF): effect of drugs that affect arachidonate metabolism. Jpn. J. Pharmacol. 56 (3): 271-277. 1991.

97. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology. 119 (2): 521-535.2000.

98. Hawkey C.J. COX-1 and COX-2 inhibitors. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 15 (5) : 801-20. 2001.

99. Hawkey C.J., Jones J.I. Gastrointestinal safety of COX-2 specific inhibitors. Gastroenterol. Clin. North Am. 30 (4): 921-936. 2001.

100. Hayashi H., Ohno T., Nishiyama K., Boku K., Katori M., Majima M. Transient prevention of ethanol-induced gastric lesion by capsaicin due to release of endogenous calcitonin gene-related peptide in rats. Jpn. J. Pharmacol. 86 (3): 351-354. 2001.

101. Hayllar J., Macpherson A., Bjarnason I. Gastroprotection and nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS). Rationale and clinical implications.Drug Saf. 7 (2) : 86-105. 1992.

102. Helliwell R.J., McLatchie L.M., Clarke M., Winter J., Bevan S., Mclntyre P. Capsaicin sensitivity is associated with the expression of the vanilloid (capsaicin) receptor (VR1) mRNA in adult rat sensory ganglia. Neurosci. Lett. 250 (3) : 177-180. 1998.

103. Helme R.D., Eglezos A., Andrews P.V. The effects of capsaicin denervation on leucocyte and complement components of the inflammatory response. Clin. Exp. Neurol. 24 : 207-211. 1987.

104. Hernandez-Diaz S., Rodriguez L.A. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch. Intern. Med. 160 (14): 2093-2099. 2000.

105. Hogan D.L., Ainsworth M.A., Isenberg J.I. Review article: gastroduodenal bicarbonate secretion. Aliment. Pharmacol. Ther. 8 (5): 475-488. 1994.

106. Hojgaard L., Mertz Nielsen A., Rune S.J. Peptic ulcer pathophysiology: acid, bicarbonate, and mucosal function.Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 216 : 10-15. 1996.

107. Holm-Rutili L., Obrink K.J. Rat gastric mucosal microcirculation in vivo. Am. J. Physiol. 248 (6Pt 1): G741-746. 1985.

108. Holt K.M., Hollander D. Acute gastric mucosal injury: pathogenesis and therapy. Annu. Rev. Med. 37 : 107-124. 1986.

109. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons. Pharmacol. Rev. 43 (2): 143-201. 1991.

110. Holzer P. Peptidergic sensory neurons in the control of vascular functions: mechanisms and significance in the cutaneous and splanchnic vascular beds. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 121 : 49-146. 1992.

111. Holzer P. Neural emergency system in the stomach. Gastroenterology. 114 (4) : 823-839.1998a.

112. Holzer P. Implications of tachykinins and calcitonin gene-related peptide in inflammatory bowel disease. Digestion. 59 (4): 269-283.1998b.

113. Holzer P. Sensory neurone responses to mucosal noxae in the upper gut: relevance to mucosal integrity and gastrointestinal pain. Neurogastroenterol. Mot. 14 : 459-475. 2002.

114. Holzer P. TRPV1 and the gut: from a tasty receptor for a painful vanilloid to a key player in hyperalgesia. Eur. J. Pharmacol. 500 (1-3) : 231-241. 2004.

115. Holzer P. Efferent-like roles of afferent neurons in the gut: Blood flow regulation and tissue protection. Auton. Neurosci. 125 (1-2): 70-75. 2006.

116. Holzer P., Pabst M.A., Lippe I.T., Peskar B.M., Peskar B.A., Livingston E.H., Guth P.H. Afferent nerve-mediated protection against deep mucosal damage in the rat stomach. Gastroenterology. 98 (4): 838-848. 1990.

117. Holzer P., Livingston E.H., Saria A., Guth P.H. Sensory neurons mediate protective vasodilatation in rat gastric mucosa. Am. J. Physiol. 260 (3 Pt 1): G363-G370. 1991.

118. Holzer P., Lippe I.T. Stimulation of afferent nerve endings by intragastric capsaicin protects against ethanol-induced damage of gastric mucosa. Neuroscience. 27 (3) : 981-987. 1988.

119. Huang H.T., Huang S.H., Luor Y.G. Postvagotomy changes in neurogenic plasma extravasation in rat bronchi. J. Auton. Nerv. Syst. 55 (1-2): 9-17. 1995.

120. Jacobson E. D. The circulation of the stomach. Progr. Gastroenterol. 48 : 85-109. 1965.

121. Jacobson E.D. Circulatory mechanisms of gastric mucosal damage and protection; Gastroenterology. 102 (5): 1788-1800. 1992.

122. Johnson AG. NSAIDs and blood pressure. Clinical importance for older patients. Drugs Aging. 12(1): 17-27.1998.

123. Kanamaru A., Mutoh T., Nishimura R., Sasaki N., Kuwahara M., Tsubone H. Respiratory and cardiovascular reflexes elicited by nasal instillation of capsaicin to anesthetized, spontaneously breathing dogs. J. Vet. Med. Sci. 63 (4): 439-443. 2001.

124. Kang J.Y., Teng C.H., Wee A., Chen F.C. Effect of capsaicin and chilli on ethanol induced gastric mucosal injury in the rat. Gut. 36 (5): 664-669. 1995.

125. Katafuchi T., Kondo T., Hori T. Comparable effects of adrenalectomy and C fiber depletion on delayed-type hypersensitivity in rats. Neuroimmunomodulation. 9 (3) : 157-162. 2001.

126. Katagiri F., Sato Y., Itoh H, Takeyama M. Cetraxate raises levels of calcitonin gene-related peptide and substance P in human plasma. J. Pharm. Pharmacol. 56 (4): 557-561. 2004.

127. Katayama S., Shionoya H., Ohtake S. A new method for extraction of extravasated dye in the skin and the influence of fasting stress on passive cutaneous anaphylaxis in guinea pigs and rats. Microbiol. Immunol. 22 (2): 89-101. 1978.

128. Kauffman G. Aspirin-induced gastric mucosal injury: lessons learned from animal models. Gastroenterology. 96 (2 Pt 2 Suppl) : 606-614. 1989.

129. Kawano S., Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection. J. Gastroenterol. Hepatol. 15 Suppl: D1-D6. 2000.

130. Kiel J. W., Riedel G.L., Shepheard A. P. Local control of canina gastric mucosal blood flow. Gastroenterology. 93 :1041-1053. 1987.

131. Kitajima M., Shimizu A., Torii H., Ikeda Y., Oshima A. Gastric microcirculatory change and development of acute gastric mucosal lesions (stress ulcer). Acta Physiol. Hung. 73 (2-3) : 137-148. 1989.

132. Kiviluoto T., Paimela H., Mustonen H., Kivilaakso E. Exogenous surface-active phospholipid protects Necturus gastric mucosa against luminal acid and barrier-breaking agents. Gastroenterology. 100 (1): 38-46. 1991.

133. Ko J.K., Cho C.H. Alcohol drinking and cigarette smoking: a "partner" for gastric ulceration. Zhonghua Yi Xue ZaZhi (Taipei). 63 (12): 845-854. 2000.

134. Ma L., Chow J.Y., Wong B.C., Cho C.H. Role of capsaicin sensory nerves and EGF in the healing of gastric ulcer in rats. Life Sci. 66 (15) : PL213-220. 2000.

135. Macedo M.P., Lautt W.W. Potentiation to vasodilators by nitric oxide synthase blockade in superior mesenteric but not hepatic artery. Am. J. Physiol. 272 (3 Pt 1): G507-514. 1997.

136. Maggi C.A., Evangelista S., Abelli L., Somma V., Meli A. Capsaicin-sensitive mechanisms and experimentally induced duodenal ulcers in rats. J. Pharm. Pharmacol. 39 (7) : 559-561.1987.

137. Maggit C.A.,, Patacchini R., Rovero P., Santicioli P: Tachykinin receptors and noncholinergic bronchoconstriction;in the guinearpig isolated bronchi. Am. Rev. Respir. Dis. 144 (2): 363-367. 1991.

138. Maggi'G.A. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral'endings of sensory nerves. Prog. Neurobiol. 45 (1) : 1-98. 1995.

139. Marshall B.J. Treatment strategies for Helicobacter pylori* infection. Gastroenterol; .Clin. North. Am. 22 (1): 183-198. 1993.

140. Matsumotoej;, Takeuchr K., Okabe S. Characterization of gastric mucosal bloodiflow response induced?by intragastric capsaicin in rats. Jpn. J. Pharmacol. 57 (2): 205-213: 1991.

141. Matsumoto J., Ueshima K., Takeuchi K., Okabe S. Capsaicin-sensitive; afferent neurons in adaptive responses of;the rat stomach induced by a mild irritant: Jpn. J; Pharmacol; 55 (1) : 181-185. 1991.

142. Matuz. J. Role of mucus in mucosal5 protection through ethanol and pepsin damage models. Acta Physiol; Hung. 80 (1-4): 189-194: 1992.

143. Mellander S., Bjornberg J., Ekelund U., Aim P. Cardiovascular regulation by endogenous nitric oxide is essential for survival after acute haemorrhage. Acta Physiol. Scand. 160 (1) : P57-65. 1997.

144. Merchant N.B., Goodman Ji, Dempsey D.T., Milner R.E., Ritchie W.P. Jr.; The role of calcitonin gene-related peptide and nitric oxide in gastric mucosal hyperemia and protection. J. Surg. Res. 58 (3) : 344-350: 1995.

145. Michl T., Jocic Mi, Schuligoi R., Holzer. P. Role of tachykinin receptors in the central processing of afferent: input from the acid-threatened rat stomach. Regul. Pept. 102 (2-3) :119-126.2001.

146. Mizoguchi H., Bergeron M.L. Effect of capsaicin on nasal secretion in anesthetized ferrets. J. Appl. Physiol. 70 (1) : 282-286. 1991.

147. Mobbs C.V., Kow L.M., and Yang X.J. Brain glucose-sensing mechanisms: ubiquitous silencing by by aglycemimia vs. hypothalamic neuroendocrine responses'! Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 281: E649-E654. 2001.

148. Modlin I., Hunt F., Poulsom R. Trefoil peptides: mitogens, motogens or mirages? J. Clin. Gastroenterol. 25 (Suppl. 1): S94-S100. 1997.

149. Molinder Ii., Wallander M.A., Hallberg M., Bodemar G. Dyspepsia acid or stress? A study of controversy. Abandoned by experts, finalized in clinical practice? Scand. J. Gastroenterol. 34 (11): 1057-1064. 1999.

150. Momynaliev K., Smirnova O., Kudryavtseva L., Govorun V. Helicobacter pylori genotypes in Russia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 22 (9): 573-574. 2003.

151. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev. 43(2): 109-142. 1991.

152. Moneva M.H., Gomez-Sanchez C.E. Pathophysiology of adrenal hypertension. Semin. Nephrol. 22 (1): 44-53. 2002.

153. Morgan T., Anderson A. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in patients treated with, different antihypertensive drugs. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 5 (1): 53-57. 2003.

154. Mozsik G., Vincze A., Szolcsanyi J. Four response stages of capsaicin-sensitive primary afferent neurons to capsaicin and its analog: gastric acid secretion, gastric mucosal damage and protection. J. Gastroenterol. Hepatol. 16 (10) : 1093-1097. 2001.

155. Murison R,, Overmier J.B.,. Hellhammer D.H and. Carmona M.1 Hypothalamo-pituitary-adrenal manipulations and stress ulcerations in rats. Psychoneuroendocrinology. 14 (5) .-331-338. 1989.

156. Murphy H.M., Wideman C.H., and Brown T.S. Plasma corticosterone levels and ulcer formation in rats with hippocampal lesions. Neuroendocrinology. 28 (2): 123-130. 1979.

157. Nakae K., Hayashi F., Hayashi M., Yamamoto N., lino T., Yoshikawa S., Gupta J. Functional role of prostacyclin receptor in rat dorsal root ganglion neurons. Neurosci. Lett. 388 (3): 132-137. 2005.

158. Narita M., Takahashi S., Takeuchi K., Okabe S. Desensitization of capsaicin-sensitive sensory neurons in rat stomachs on chronic treatment with sodium taurocholate. Jpn. J. Pharmacol. 67 (4): 321-328. 1995.

159. Nauck M., Karakiulakis G., Perruchoud A.P., Papakonstantinou E. and Roth M. Corticosteroids inhibit the expression! of the vascular smooth muscle cells. Eur. J. Pharmacol. 341 :309-315. 1998.

160. Noble S.L., King D.S., Olutade J.I. Cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors: place in therapy. Am. Fam. Physician. 61 (12) : 3669-3676. 2000.

161. Nussberger J. Investigating mineralocorticoid hypertension. J. Hypertens. Suppl. 21 (2) : S25-30. 2003.

162. Odermatt A. Corticosteroid-dependent hypertension: environmental influences. Swiss. Med. Wkly. 134 (1-2): 4-13. 2004.

163. Oyanagui Y., Suzuki S. Vasoregulin, a glucocorticoid-inducible vascular permeability inhibitory protein. Agents Actions. 17 (3-4): 270-277. 1986.

164. Perretti M., Mugridge K.G., Wallace J.L., and Parente L. Reduction of aspirin-induced gastric damage in rats by interleukin-1 beta: possible involvement of endogenous corticosteroids. J. Pharmacol: Exp. Ther. 261 (3>: 1238-1247. 1992.

165. Peskar. B.M.'Neural aspects of prostaglandin involvement in gastric mucosal , defense. J. Physiol. Pharmacol. 52 (4 Pt 1): 555-568. 2001.

166. Peskar B.M. Role of cyclooxygenase isoforms in gastric mucosal defense and ulcer healing. Inflammopharmacology. 13 (1-3): 15-26. 2005.

167. Phillipson M., Atuma C., Henriksnas J., Holm L. The importance of mucus« layers and bicarbonate transport in preservation of gastric juxtamucosal pH. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 282 (2): G211-G219. 2002.

168. Piasecki C., Wyatt C. Patterns of blood supply to the gastric mucosa. A comparative study revealing an end-artery model. J. Anat. 149 : 21-39. 1986.

169. Pique J.M, Esplugues J.V., Whittle B.J. Endogenous nitric oxide as a mediator of gastric mucosal vasodilatation during acid secretion. Gastroenterology. 102 (1) : 168-174. 1992.

170. Prechtl J.C., Powley T.L. The fiber composition of the abdominal vagus of the rat. Anat. Embryol. (Berl.) 181 (2): 101-115.1990.

171. Ramos E.G., Esplugues J., Esplugues J.V. Gastric acid secretory responses induced by peptone are mediated by capsaicin-sensitive sensory afferent neurons. Am. J. Physiol. 262 (5 Pt 1): G835-G839. 1992.

172. Rang H.P., Bevan S., Dray A. Chemical activation of nociceptive peripheral neurones. Br. Med. Bull. 47 (3): 534-548: 1991.

173. Rau W.A., Jessen E., GuthP.H. Structural hemodinamics of the single cavity stomach : the ulcer problem. Gastrointestinal microcirculation Prog. Appl. Microcirc. Eds K. Messmer, F. Hammersen. Basel: Karger. Vol.17. P 20-51. 1990.

174. Robert A., Leung F.W., Kaiser D.G., Guth P.H. Potentiation of aspirin-induced gastric lesions by exposure to cold in rats. Role of acid secretion, mucosal blood flow, and gastric mucosal prostanoid content. Gastroenterology. 97 (5): 1147-1158. 1989.

175. Samonina G.E., Kopylova G.N., Lukjarizeva G.V., Zhuykova S.E., Smirnova E.A., German S.V., Guseva A.A. Antiulcer effects of amylin: a review. Pathophysiology. 11 (1) : 1-6. 2004.

176. Sanchez S., Martin M.J'., Ortiz P., Motilva V., Alarcon de la Lastra C. Effects of dipyrone on inflammatory infiltration and oxidative metabolism in astric mucosa: comparison with acetaminophen and diclofenac. Dig. Dis. Sci. 47 (6): 1389-1398. 2002.

177. Sandweiss D.J. Effects of adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and of cortisone on peptic ulcer. I. Clinical review. Gastroenterology. 27 (5): 604-616. 1954.

178. Sann H., Dux M., Schemann M., Jancso G. Neurogenic inflammation in the gastrointestinal tract of the rat. Neurosci. Lett. 219 (3) : 147-150. 1996.

179. Saperas E., Santos J., Malagelada J.R. Role of vagal and splanchnic capsaicin-sensitive afferents in enterogastric inhibition of acid secretion in rats. Am. J. Physiol. 268 (2 Pt 1) : G286-G291. 1995.

180. Scheiman J.M. Nonsteroidal anti-inflammatoiy drugs, aspirin, and gastrointestinal prophylaxis: an ounce of prevention. Rev .Gastroenterol. Disord. Suppl. 2 : 39-49. 2005.

181. Schmassmann A., Peskar B.M., Stettler C., Netzer P., Stroff T., Flogerzi B., Halter F. Effects of inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase-2 in chronic gastro-intestinal ulcer models in rats. Br. J. Pharmacol. 123 (5): 795-804. 1998.

182. Sharkey K.A., Oland L.D;, Kirk D.R., Davison J.S. Capsaicin-sensitive vagal stimulation-induced gastric acid secretion in the rat: evidence for cholinergic vagal afferents. Br. J. Pharmacol. 103 (4): 1997-2003. 1991.

183. Shin C.Y., Shin J., Kim B.M., Wang M.H., Jang J.H., Surh Y.J., Oh U. Essential role of mitochondrial permeability transition in vanilloid receptor 1-dependent cell death of sensory neurons. Mol. Cell. Neurosci. 24 (1): 57-68. 2003.

184. Shin V.Y., Liu E.S., Koo M.W., Wang J.Y., Matsui H., Cho C.H. Cigarette smoke extracts delay wound healing in the stomach: involvement of polyamine synthesis. Exp. Biol. Med. (Maywood). 227 (2): 114-124. 2002.

185. Shirashi T. Hypothalamic control of gastric acid secretion. Brain Res. Bull. 20: 791-797.1988.

186. Shorrock C.J., Rees W.D. Mechanisms of gastric damage by non-steroidal antiinflammatory drugs. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 78 : 5-11. 1989.

187. Singh V.P., Patil C.S., Kulkarni S.K. Effect of licofelone against NSAIDs-induced gastrointestinal ulceration and inflammation. Indian J. Exp. Biol. 43 (3): 247-253. 2005.

188. Smith P.J., McQueen D.S. Anandamide induces cardiovascular and respiratory reflexes via vasosensory nerves in the anaesthetized rat. Br. J. Pharmacol. 134 (3): 655-663. 2001.

189. Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: Risk factors and prophylactic therapy. Clinical Therapeutics. 26 (2) : 197-213. 2004.

190. Stein I., Neeman M., Shweiki D., Itin A., and Kshet E. Stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by hypoxia and hypoglycemia and coregulation with other ischemia-induced genes. Mol. Cell. Biol. 15 : 5363-5368, 1995.

191. Sternini C. Enteric and visceral afferent CGRP neurons. Targets of innervation and differential expression patterns. Ann. NY Acad. Sci. 657 : 170-186. 1992.

192. Stollman N., and Metz D.C. Pathophysiology and prophylaxis of stress ulcer in intensive care unit patients. Journal of Critical Care. 20 (1): 35-45. 2005.

193. Sugamoto S., Kawauch S., Furukawa O., Mimaki T.H., Takeuchi K. Role of endogenous nitric oxide and prostaglandin in duodenal bicarbonate response induced by mucosal acidification in rats. Dig. Dis. Sci. 46 (6): 1208-1216. 2001.

194. Suh D.Y., Kang Y.H., Han B.H. Salicylate levels in rat stomach tissues after administration of aspalatone and acetylsalicylic acid in relation to their ulcerogenicity. Arzneimittelforschung. 47 (7): 826-828. 1997.

195. Sullivan T.R. Jr., Milner R., Dempsey D.T., Ritchie W.P. Jr. Effect of capsaicin on gastric mucosal injury and blood flow following bile acid exposure. J. Surg. Res. 52 (6) : 596600. 1992.

196. Svanes K., Varhaug J.E., Dzienis H., Groonbech J.E. Gastric mucosal blood flow related to acute mucosal damage. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 105 : 62-6. 1984.

197. Synnerstad I., Johansson M., Nylander O., Holm L. Intraluminal acid and gastric mucosal integrity: the importance of blood-borne bicarbonate. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280(1): G121-G129. 2001.

198. Szabo S., Hollander D. Pathways of gastrointestinal protection and repair: mechanisms of action of sucralfate. Am. J. Med. 86 (6A): 23-31. 1983.

199. Szabo S., Trier J.S., Brown A., Sclinoor J. Early vascular injury and increased vascular permeability in gastric mucosal injury caused by ethanol in the rat. Gastroenterology. 88 (1 Pt 2) : 228-236. 1985.

200. Szabo S., Vincze A., Sandor Z., Jadus M., Gombos Z., Pedram A., Levin E., Hagar J., Iaquinto G. Vascular approach to gastroduodenal ulceration: new studies with endothelins and VEGF. Dig. Dis. Sci. 43 (9 Suppl): 40S-45S. 1998.

201. Szallasi A., Blumberg P.M. Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol. Rev. 51 : 2. 1999.

202. Szolcsanyi J., Bartho L. Capsaicin-sensitive afferents and their role in gastroprotection: an update. J. Physiol. Paris. 95 (1-6): 181-188. 2001.

203. Szolcsanyi J. Forty years in capsaicin research for sensory pharmacology and physiology. Neuropeptides. 38 : 377-384. 2004.

204. Tailor A., Tomlinson A., Salas A., Panes J., Granger D.N., Flower R.J., Perretti M. Dexamethasone inhibition of leucocyte adhesion to rat mesenteric postcapillary venules: role of intercellular adhesion molecule 1 and KC. Gut. 45 (5): 705-712. 1999.

205. Takeuchi K., Furukawa O., Nishiwaki II., Okabe S. 16,16-Dimethyl prostaglandin E2 aggravates gastric mucosal injury induced by histamine in rats. Possible role of the increased mucosal vascular permeability. Gastroenterology. 93 (6): 1276-1286. 1987.

206. Takeuchi K., Nishiwaki H., Okada M., Niida H., Okabe S. Bilateral adrenalectomy worsens gastric mucosal lesions induced by indomethacin in the rat. Role of enhanced gastric motility. Gastroenterology. 97 (2): 284-293. 1989.

207. Takeuchi K., Okada M., Ebara S., Osano H. Increased microvascular permeability and lesion formation during gastric hypermotility caused by indomethacin and 2-deoxy-D-glucose in the rat. J. Clin. Gastroenterol. 12 Suppl 1 : S76-S84. 1990a.

208. Takeuchi K., Okada M., Niida H., Okabe S. Possible mechanisms involved in gastric hypermotility caused by indomethacin in the rat. Role of glycoprivic response. Dig. Dis. Sci. 35 (8): 984-992.1990b.

209. Takeuchi K., Niida H., Matsumoto J., Ueshima K., Okabe S. Gastric motility changes in capsaicin-induced cytoprotection in the rat stomach. Jpn. J. Pharmacol. 55 (1): 147-155. 1991a.

210. Takeuchi K., Ueshima K., Hironaka Y. Oxygen free radicals and lipid peroxidation in the pathogenesis of gastric mucosal lesions induced by indomethacin in rats. Digestion. 49 : 175184. 1991b.

211. Takeuchi K., Ueshima K., Matsumoto J., Okabe S. Role of capsaicin-sensitive sensory nerves in acid-induced bicarbonate secretion in rat stomach. Dig. Dis. Sci. 37 (5) : 737-743. 1992.

212. Takeuchi K., Ueshima K., Ohuchi T., Okabe S. The role of capsaicin-sensitive sensory neurons in healing of HCl-induced gastric mucosal lesions in rats. Gastroenterology. 106 (6) : 1524-1532. 1994.

213. Takeuchi K., Kato S., Ogawa Y., Kanatsu K., Umeda M. Role of endogenous prostacyclin in gastric ulcerogenic and healing responses-a study using IP-receptor knockout mice. J. Physiol. Paris. 95 (1-6): 75-80. 2001a.

214. Takeuchi K., Tanaka A., Suzuki K., Mizoguchi H. Gastrointestinal sparing antiinflammatory drugs effects on ulcerogenic and healing responses. Curr. Pharm. Des. 7 : 4969. 2001b.

215. Takeuchi K., Kato S., Takeeda, M., Ogawa Y., Nakashima M., Matsumoto M. Facilitation by endogenous prostaglandins of capsaicin-induced protection in rodent through EP2 and IP receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 : 1055-1062. 2003.

216. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y., Kubo Y. Functional mechanism underlying COX-2 expression following administration ofn indomethacin in rat stomachs: importance of gastric hypermotility. Dig. Dis. Sci. 49 (2): 180-187. 2004.

217. Tanaka A., Araki H., Komoike Y., Hase S., Takeuchi K. Inhibition of both COX-1 and COX-2 is required for development of gastric damage in response to nonsteroidal antiinflammatory drugs. J. Physiol. Paris. 95 (1-6): 21-27. 2001.

218. Tarnawski A.S. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing. Dig. Dis. Sci. 50 Suppl 1 : S24-S33. 2005.

219. Tashima K., Nakashima M., Kagawa S., Kato S., Takeuchi K. Gastric hyperemic response induced by acid back-diffusion in rat stomachs following barrier disruption relation to vanilloid type-1 receptors. Med. Sci. Monit. 8 (5) : BR157-163. 2002.

220. Taylor D.C., Pierau F.K., Szolcsanyi J. Long lasting inhibition of horseradish peroxidase (HRP) transport in sensory nerves induced by capsaicin pretreatment of the receptive field. Brain Res. 298 (1): 45-49. 1984.

221. Tepperman B.L., Whittle B.J. Endogenous nitric oxide and sensory neuropeptides interact in the modulation of the rat gastric microcirculation. Br. J. Pharmacol. 105 (1): 171-175. 1992.

222. Tolan I., Ragoobirsingh D., Morrison E.Y. The effect of capsaicin on blood glucose, plasma insulin levels and insulin binding in dog models. Phytother. Res. 15 (5) : 391-394. 2001.

223. Tolan I., Ragoobirsingh D., Morrison E.Y. Isolation and purification of the hypoglycaemic principle present in Capsicum frutescens. Phytother. Res. 18 (1) : 95-96. 2004.

224. Tramontana M., Renzi D., Calabro A., Panerai C., Milani S., Surrenti C., Evangelista S. Influence of capsaicin-sensitive afferent fibers on acetic acid-induced chronic gastric ulcers in rats. Scand. J. Gastroenterol. 29 (5) : 406-413. 1994.

225. Trier J.S., Szabo S., Allan C.H. Ethanol-induced damage to mucosal capillaries of rat stomach. Ultrastructural features and effects of prostaglandin F2 beta and cysteamine. Gastroenterology. 92 (1): 13-22. 1987.

226. Uchida M., Yano S., Watanabe K. Aggravation by the capsaicin-treatment of gasric antral ulcer induced by the combination of 2-deoxy-D-glucose, aspirin and ammonia in rats. Jpn. J. Pharmacol. 57 (3): 377-385. 1991.

227. Uchida M., Yano S., Watanabe K. Involvement of CGRP, substance P and blood circulation in aggravating mechanism of absolute ethanol-induced antral lesions by capsaicin treatment in rats. Jpn. J. Pharmacol. 62 (2): 123-129. 1993.

228. Uno H., Arakawa T., Fukuda T., Higuchi K., Kobayashi K. Involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves in gastric adaptive relaxation in isolated guinea-pig stomachs. Digestion. 58 (3): 232-239. 1997.

229. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirinlike drugs. Nat. New Biol. 231 (25): 232-235. 1971.

230. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of antiinflammatory drugs. Int. J. Tissue React. 20(1): 3-15. 1998.

231. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin. Thromb. Res. 110 (5-6) : 255-258. 2003.

232. Venkova K., Sutkowski-Markmann D.M., Greenwood-Van Meerveld B. Peripheral activity of a new NK1 receptor antagonist TAK-637 in the gastrointestinal tract. J. Pharmacol. Exp.Ther. 300 (3) : 1046-1052. 2002.

233. Vigneri S., Scialabba A., Termini R., Germana B., Vianello F., Grassi S.A., Plebani M., Di Mario F. Pathophysiology of the gastric microcirculation. Ital. J. Gastroenterol. 24 (1) : 2230. 1992.

234. Villegas I., La Casa C., de la Lastra C.A., Motilva V., Herrerias J.M., Martin M.J. Mucosal damage induced by preferential COX-1 and COX-2 inhibitors: role of prostaglandins and inflammatory response. Life Sci. 74 (7): 873-884. 2004.

235. Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology. 112 (3): 1000-1016. 1997.

236. Wallace J.L. How do NSAIDs cause ulcer disease? Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 14 (1): 147-159. 2000.

237. Wallace J.L. Recent advances in gastric ulcer therapeutics. Curr. Opin. Pharmacol. 5 (6) : 573-577. 2005.

238. Wallace J.L. Nitric oxide, aspirin-triggered lipoxins and NO-aspirin in gastric protection. Inflamm. Allergy Drug Targets. 5 (2): 133-137. 2006.

239. Wallace J.L., Pittman Q.J., Cirino G. Nitric oxide releasing NSAIDs: a novel class of GI-sparing anti-inflammatory drugs. Agents Actions. Suppl. 46 : 121-9. 1995.

240. Wallace J.L., Miller M.J. Nitric oxide in mucosal defense: a little goes a long way. Gastroenterology. 119 (2): 512-520. 2000.

241. Watanabe T., Morimoto A., Tan N., Makisumi T., Shimada S.G., Nakamori T., Murakami N. ACTH response induced in capsaicin-desensitized rats by intravenous injection of interleukin-1 or prostaglandin E. J Physiol. 475 (1) :139-145. 1994.

242. Waynforth H.B. Experimental and surgical technique in rat. London etc.: Academic Press. 246P. 1980.

243. Weiss J.M. Effects of coping behavior in different warning signal conditions on stress pathology in rats. J. Comp. Physiol. Psychol. 77 (1): 1-13. 1971.

244. Weusten B.L., Jacobs J.W., Bijlsma J.M. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 23 (3): 183-192. 1993.

245. Whittle B.J. Nitric oxide-modulating agents for gastrointestinal disorders. Expert. Opin. Investig. Drugs. 14(11): 1347-1358.2005.

246. Whittle B.J.R., Lopez-Belmonte J. and Moncada S. Regulation of gastric mucosal integrity by endogenous nitric oxide: interactions with prostanoids and sensory neuropeptides in the rats. Br. J. Pharmacol. 99 (3): 606-611. 1990.

247. Whitworth J.A., Schyvens C.G., Zhang Y., Mangos G.J., Kelly J.J. Glucocorticoid-induced hypertension: from mouse to man. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 28 (12) : 993-1001. 2001.

248. Yabana T., Yachi A. Stress-induced vascular damage and ulcer. Dig. Dis. Sci. 33 (6) : 751-761. 1988.

249. Yang S., Zhang L. Glucocorticoids and vascular reactivity. Curr. Vase. Pharmacol. 2 (1) : 1-12. 2004.

250. Zhou X.F., Jhamandas K.H., Livett B.G. Capsaicin-sensitive nerves are required for glucostasis but not for catecholamine output during hypoglycemia in rats. Am. J. Physiol. 258 (1 Pt 1) : E212-E219. 1990.

251. Zhou, X.F. and Livett, B.G. Effect of capsaicin-sensitive sensory nerves on plasma glucose and catecholamine levels during 2-deoxyglucose-induced stress in conscious rats, Br. J. Pharmacol. 100. 523-529. 1990.

252. Zhukova E.M. Role of capsaicin-sensitive neurons in the regulation of structural organization of the thymus. Bull. Exp. Bio.l Med. 140 (2): 249-252. 2005.