Структурно-функциональные изменения в тимико-лимфатическом аппарате после удаления опухоли (Экспериментально-морфологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Еганян, Эмма Варшамовна

• Еганян, Эмма Варшамовна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Еганян, Эмма Варшамовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Структурно-функциональные изменения б лимфоидных органах у больных со злокачественными опухолями

2. Структурно-функциональные изменения лимфоидных органов в процессе роста опухолей в эксперименте

3. Изменения в иммунокомпетентной системе после удаления опухолей

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГлаЕа III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс Вистар 4-6 месячного возраста после удаления карциномы PC-I а. Строение тимико-лимфатического аппарата у интактных крыс Вистар 4-6 месячного возраста и его изменения после ампутации конечности е динамике б. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 2 см до и после ее удаления в динамике в. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 5 см до и после ее удаления в динамике г. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 8 см до и после ее удаления в динамике д. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с рецидивом опухоли после ее удаления

2. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс Вистар 18-20 месячного Еозраста после удаления карциномы PC-I 82 а. Строение тимико-лимфатического аппарата у интактных крыс Вистар 18-20 месячного Еозраста и его изменения после ампутации конечности в динамике б. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 2 см до и после ее удаления в динамике в. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 5 см до и после ее удаления в динамике г. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 8 см до и после ее удаления в динамике д. Изменения в .тимико-лимфатическом аппарате у крыс с рецидивом опухоли после ее удаления НО

3. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс Вистар 8-10 месячного возраста после удаления саркомы, индуцированной ДМБА а. Строение тимико-лимфатического аппарата у интактных крыс Вистар 8-10 месячного возраста и его изменения после удаления конечности в динамике б. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 2 см до и после ее удаления в динамике в. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 5 см до и после ее удаления в динамике г. Изменения в тимико-.лимфэтическом аппарате у крыс с опухолью диаметром 8 см до и после ее удаления в динамике д. Изменения в тимико-лимфатическом аппарате у крыс с рецидивами и метастазами опухоли после ее удаления

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные изменения в тимико-лимфатическом аппарате после удаления опухоли (Экспериментально-морфологическое исследование)»

Актуальность проблемы. Одним из осноеных методов лечебного воздейстЕия при опухолевом процессе и в настоящее время остается хирургическое удаление первичного опухолевого очага. Удаление опухолевой ткани является необходимым условием для устранения им-мунодепрессивного воздействия опухоли и обычно благоприятно сказывается на течении опухолевого заболевания. В ряде случаев, однако, в ранние сроки после операции наблюдается появление и быстрый рост метастазов. По-видимому, хирургическое вмешательство влияет на весь организм в целом, на состояние защитноприспособи-тельных и регуляторных систем, среди которых важное место занимает иммунокомпетентная система организма. Можно предположить, что снижение, или наоборот, формирование резистентности по отношению к метастазам после удаления опухоли зависит от сроков и степени репарации различных лимфоидных органов и популяций лимфоидных клеток, ответственных за осуществление реакций клеточного и гуморального иммунитета. При этом необходимо иметь ввиду, что процесс структурнофункционального восстановления морфологического субстрата иммунокомпетентной системы после удаления опухоли протекает в различных условиях, нередко осложненных развитием рецидига или метастазов.

Следовательно, изучение восстановительного процесса в иммунокомпетентной системе после хирургического удаления опухоли имеет первостепенное значение для выбора тактики послеоперационного лечения; установления оптимальных срокоЕ и доз лучевого лечения, химиотерапии, выбора сроков и методов иммунотерапевтического воздействия на организм.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось выявление корреляции между процессами восстановления и активации различных структурно-функциональных элементов тимико-лимфатического аппарата и формированием противоопухолевой резистентности или ее снижением в послеоперационном периоде. В соответствии с этим были поставлены следующие задачи.

1) Изучить структурно-функциональные изменения в тимико-лимфатическом аппарате в процессе роста перевивной и индуцированной опухоли;

2) Изучить реакцию тимико-лимфатического аппарата на операционную травму - удаление опухоли;

3) Установить корреляцию между восстановлением различных структурно-функциональных элементов лимфатического узла и изменениями в тимусе после удаления опухоли;

Выявить корреляцию между изменениями в тимико-лимфатическом аппарате после удаления опухоли и возникновением рецидивов и метастазов.

Научная новизна. В литературе нет необходимой и достаточной информации о том, кйкие изменения происходят в лимфоидном аппарате после удаления опухоли и какое значение они имеют в механизмах усиления метастазирования или развития состояния резистентности. Клинические работы по изучению морфологического субстрата иммуно-компетентной системы у онкологических больных касаются лишь исследования статического состояния регионарных лимфатических узлов в момент операции и его корреляции с послеоперационным прогнозом заболевания. Динамика же изменений в лимфатических узлах и в других органах иммунной системы в послеоперационном периоде, включая восстановительные процессы, мало изучена. В доступной литературе

- б мы нашли три работы, посвященные проблеме восстановления морфологического субстрата иммунокомпетентной системы - лимфоидных орга

Однако в этих работах нет данных по течению восстановительных процессов в зависимости от возраста индивида, размеров удаленной опухоли, развития рецидивов и метастазов; не изучена динамика восстановления различных структурно-функциональных элементов лим-фоидного аппарата, не исследованы во взаимозависимости процессы восстановления центральных и периферических лимфоидных органов. Указанное учтено нами при постановке задач настоящего исследования.

Впервые в динамике изучены морфологически (с применением морфометрических методов) тимус и лимфатические узлы различной локализации (регионарные по отношению к опухоли, симметричные и отдаленные) после удаления опухоли различных размеров у молодых и старых животных. Проведен анализ зависимости развития рецидивов и/или метастазов от изменений в иммунокомпетентных органах в послеоперационном периоде. В результате исследования получены также оригинальные данные, позволяющие представить общие закономерности реакции тимико-лимфатического аппарата на операционную травму и корреляцию между процессами структурно-функционального восстановления его различных элементов после удаления опухоли.

Научно-практическое значение работы. Представленные в диссертации экспериментальные данные расширяют и углубляют существующие представления о процессах, которые происходят в иммунной системе в результате хирургического лечения, акцентируя внимание на корреляциях между восстановлением центрального (тимус) и периферического (лимфатические узлы) лимфоидных органов, различных зон-преднов, после хирургического удаления ставительств гуморального и клеточного иммунитета в этих органах.

Результаты исследования, подтвердившие норреляяию между изменениями в тимико-лимфатическом аппарате и опухолевой прогрессией, в частности метастазированием, могут найти применение в дальнейшей разработке' некоторых теоретических вопросов проблемы "опухоль-организм".

В практическом отношении полученные нами данные позволяют считать весьма важным для определения послеоперационного прогноза у онкологических больных исследование иммунологического статуса после радикального удаления опухоли.

Полученные результаты подтверждают необходимость поиска режимов и доз назначения послеоперационной химиотерапии и лучевого лечения, обладающих наименее выраженным иммунодепрессивным действием.

Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о зависимости структурно-функционального восстановления лимфатических узлов от восстановительных процессов в тимусе, следует считать целесообразным назначение препаратов тимуса (тимозин, тимолин и др.) в комплексе с другими иммунотерапевтическими мероприятиями в раннем послеоперационном периоде после удаления опухоли.

При некоторых онкологических заболеваниях (соединительнотканные опухоли, меланома) для выяснения степени восстановления морфологического субстрата гуморального и клеточного иммунитета, целесообразно морфологическое (морфометрическое) исследование биопсийного материала регионарных или симметричных лимфатических узлов, что важно для выбора оптимальных сроков неспецифической и специфической местной иммунотерапии в послеоперационном периоде.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Еганян, Эмма Варшамовна

ВЫВОДЫ

1. После удаления конечности с карциномой РС-1 е периферических лимфоидных органах (различные по локализации лимфатические узлы) отмечаются морфологические признаки активации зон-предста-Еительств гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция е синусах. Одновременно наблюдаются явления акцидентальной инволюции тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. Указанные изменения наиболее выражены е регионарных (паховые, поясничные) лимфатических узлах.

2. У старых жиеотных реакция тимуса и лимфатических узлов на операционный стресс сравниьельно менее Еыражена, чем у молодых. Восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных происходит в 2-2,5 раза медленнее по сравнению с молодыми.

3. После удаления у животных конечности с саркомой, индуцированной ДМБА, морфологические признаки активации субстрата гуморального иммунитета сохраняются в послеоперационном периоде значительно дольше, чем у животных с перевивной карциномой РС-1. Структурно-функциональное восстановление тимуса и зон-представительств клеточного иммунитета также задерживается.

4. Независимо от размеров, вида опухоли, а также возраста животного восстановление тимуса по срокам опережает процесс восстановления паракортикальной зоны лимфатических узлое, за исключением тимуса старых жиеотных с удаленной большой (8 см и выше) опухолью, у которых тимус не восстанавливается после операции до 100-120 дня наблюдения. Кроме того, у молодых животных отмечаются морфологические признаки активации деятельности тимуса, совпадающие по срокам с восстановлением морфологического субстрата клеточного иммунитета в регионарных лимфатических узлах.

5.Структурно-функциональное восстановление тимико-лимфатичес-кого аппарата после удаления опухоли является важным условием предотвращения послеоперационного рецидивирования и метастазиро-вания.

6. При развитии рецидивов у животных с удаленной карциномой РС-1 или саркомой, индуцированной ДМБА, независимо от возраста животного и размеров удаленной опухоли, структурно-функциональное восстановление тимуса и Т-зависимых зон лимфатических узлов по сравнению с животными без рецидивов задерживается.

7. Развитие метастазов после удаления индуцированной саркомы всегда происходит на фоне выраженной атрофии тимуса, при явлениях резкого уменьшения лимфоидного компонента паракортикальной зоны лимфатических узлов, в условиях одновременной гиперплазии фолликулов коркового слоя и пшазматизации мякотных тяжей.

8. Одним из факторов, способствующих возникновению и росту метастазов после удаления опухоли является акцидентальная инволюция тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах, обусловленные влиянием операционного стресса на лимфоидную ткань организма.

9. Возникновению и росту метастазов после удаления опухоли способствуют нарушения структурного восстановления в звеньях системы тимус - Т-зависимые зоны лимфатических узлов, а также активация зон-представительств гуморального иммунитета в лимфатических узлах, связанные нередко с ростом рецидива.

10. Полученные результаты подтверждают необходимость и важность тщательного исследования иммунологического статуса у онкологических больных после операции б динамике с целью определения прогноза, выработки правильной тактики назначения химиопрепара-тов и лучевого лечения, обладающих иммунодепрессивным действием, а также подбора методов и оптимальных сроков проведения иммунотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительный анализ морфологических, в том числе и морфомет-рических показателей, характеризующих состояние субстратов клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах и тимуса у молодых животных с карциномой РС-1 позволил выявить следующие изменения.

В процессе роста опухоли в регионарных лимфатических узлах наблюдаются признаки актигации субстратов гуморального и клеточного иммунитета, при средних размерах опухоли указанные признаки достигают наибольшей степени выраженности и к ним присоединяется гистиоцитарная реакция в синусах. При достижении опухолью больших размеров, признаки активации е паракортикальной зоне исчезают, признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета слабеют, гистиоцитарная же реакция в синусах сохраняется на том же уровне. В симметричных и отдаленных лимфатических узлах при маленькой опухоли заметные изменения не обнаруживаются. При наличии опухоли средних размеров наблюдаются признаки активации морфологических субстратов клеточного и гуморального иммунитета, однако менее выраженные, чем в регионарных лимфатических узлах. При наличии большой опухоли признаки активации субстрата клеточного иммунитета исчезают, гуморального иммунитета сохраняются, кроме того появляется гистиоцитарная реакция в синусах. В тимусе при малых размерах опухоли существенных изменений не отмечается. При средних размерах наблюдаются морфологические признаки, свидетельствующие о повышении функциональной активности. При достижении опухолью больших размеров выявляются умеренно Еыраженные признаки акцидентальной инеолюции.

После удаления конечности с карциномой РС-1 у молодых животных в ближайшие 1-20 дней после операции в регионарных лимфатических узлах, в значительно меньшей степени, в симметричных и отдаленных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации морфологического субстрата гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. Эти признаки в последующие дни ослабевают и полностью исчезают при удалении опухоли малых и средних размеров к 30-40 дню, а при удалении больших опухолей - к 60-80 дню после операции. Одновременно отмечаются признаки угнетения клеточного иммунитета, наиболее выраженные в регионарных лимфатических узлах. Полное восстановление структуры, клеточного состава паракортикальной зоны лимфатических узлов отмечается к 30-40 дню после удаления опухолей малых и средних размеров и к 60-80 дню после удаления больших опухолей. В вилочковой железе после операции наблюдаются явления ак-цидентальной инволюции, наиболее выраженные в ближайшие сроки после удаления (1-7 день). Указанные явления накладываются на имеющиеся изменения до операции и наиболее выражены у животных после удаления опухолей больших размеров. Восстановление структуры и клеточного состава коркового и мозгового вещества тимуса после операции происходит после удаления опухоли малых и средних размеров к 14-20 дню, после удаления опухоли больших размеров - к 30-40 дню после операции. У животных после удаления опухоли малых и средних размеров в 30-40 дни отмечаются кроме того морфологические признаки активации деятельности тимуса, что совпадает по срокам с процессами восстановления субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах.

После ампутации конечности у контрольных интактных крыс в лимфоидных органах развиваются аналогичные по характеру и времени появления изменения, что и у животных после удаления конечности с опухолью со средним диаметром 2 и 5 см. Однако эти изменения сравнительно слабее выражены по интенсивности. По сравнению с животными с удаленной конечностью при размерах 8 см - указанные изменения значительно менее выражены по интенсивности и исчезают на 30-40 суток раньше.

Анализ морфологических показателей характеризующих напряженность клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах, а также состояние тимуса у старых животных с перевивной карциномой РС-1 позволил выявить следующие изменения по сравнению с молодыми животными.

У животных с растущей опухолью признаков активации морфологического субстрата клеточного и гуморального иммунитета не отмечается за исключением средних размеров опухоли, когда появляются признаки некоторой активации гуморального иммунитета-в регионарных лимфатических узлах. Признаки активации деятельности тимуса в эти сроки в отличии ют молодых животных не выявляются. Изменения в тимусе соответствуют процессам возрастной инволюции. При достижении опухолью больших размеров признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета в регионарных лимфатических узлах исчезают, наблюдается угнетение показателей клеточного иммунитета в регионарных и, в меньшей степени, в симметричных и отдаленных лимфатических узлах. Гистиоцитарная реакция синусов сохраняется на том же уровне. Тимус в состоянии глубокой инволюции. К возрастным изменениям присоединяются признаки акцидентальной инволюции.

После удаления конечности с карциномой РС-1 у старых животных в ближайшие 1-20 дней после операции в регионарных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. По степени выраженности эти изменения уступают изменениям в эти же сроки у молодых животных. Указанные изменения ослабевают и полностью исчезают в те же сроки, что и у молодых животных: на 30-40 день после удаления опухолей малых и средних размеров, на 60-80 день после удаления больших опухолей. Одновременно в послеоперационном периоде в регионарных лимфатических узлах отмечаются признаки угнетения морфологического субстрата клеточного иммунитета. По сравнению с молодыми животными указанные изменения менее выражены по интенсивности. Восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах у старых животных по сравнению с молодыми наблюдается позже: после удаления опухолей малых и средних размеров к 60-80 дню, а после удаления больших опухолей отмечается к 100-120 дню.

В симметричных и отдаленных лимфатических узлах аналогичные по характеру изменения отмечаются лишь после удаления опухоли больших размеров. В вилочковой железе после операции к возрастным изменениям присоединяются признаки акцидентальной инволюции. Восстановление структуры и клеточного состава коркового и мозгового веществ тимуса до исходных показателей происходит после удаления опухолей малых и средних размеров к 30-40 дню, при удалении больших опухолей в исследуемые сроки (до 120 дня) не происходит. Морфологических признаков активации деятельности тимуса, как это имеет место у молодых животных после восстановления структуры органа, у старых животных не отмечается.

После ампутации конечности у интактных крыс соответствующего возраста в лимфоидных органах развиваются аналогичные по характе ру изменения, что и у животных после удаления конечности с опухолью. Однако эти изменения сравнительно слабее выражены по интенсивности и быстрее подвергаются обратному развитию.

Анализ морфологических показателей состояний субстратов клеточного и гуморального иммунитета в тимико-лимфатическом аппарате у животных с саркомой, индуцированной ДМБА выявил следующие особенности по сравнению с животными с перевивной карциномой PC-I. В сроки, соответствующие малым размерам опухоли в регионарных лимфатических узлах наблюдаются морфологические признаки активации клеточного и гуморального иммунитета. При этом активация клеточного иммунитета, по сравнению с животными того же возраста с перевивной карциномой PC—I аналогичных размеров, менее выражена. В сроки соответствующие средним размерам опухоли в регионарных лимфатических узлах исчезают признаки активности морфологического субстрата клеточного иммунитета. Активность зон-представительств гуморального иммунитета снижается, однако разница по сравнению с интактными животными сохраняется. Наблюдается гистиоцитарная реакция в синусах. При достижении опухоли больших размеров отмечается истощение субстрата клеточного иммунитета, исчезновение признаков, свидетельствующих об активации гуморального иммунитета. В симметричных и отдаленных лимфатических узлах при малых и средних размерах опухоли, существенных изменений не отмечается. При достижении опухолью больших размеров отмечаются признаки активации гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах. В тимусе при достижении опухолью средних размеров наблюдаются умеренно Еыраженные признаки акцидентальной инволюции, при наличии большой опухоли - картина выраженной акцидентальной инволюции.

После удаления конечности с индуцированной саркомой у животных в течение 1-40 дня после операции в регионарных лимфатических узлах и, несколько в меньшей степени в симметричных, отдаленных лимфатических узлах наблюдаются признаки активации гуморального иммунитета и гистиоцитарная реакция в синусах, которые в последующие дни ослабевают и полностью исчезают при удалении опухолей малых и средних размеров к 60-80 дню, больших размеров - к 100-120 дню после операции. Параллельно в 1-20 дни после операции отмечаются признаки угнетения субстрата клеточного иммунитета, наиболее выраженные в регионарных лимфатических узлах. Полное восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета происходит при удалении малых опухолей к 30-40 дню, средних опухолей - к 60-80 дню, больших опухолей - к 100-120 дню после операции. В ви-лочковой железе после операции в ближайшие дни нарастают явления акцидентальной инволюции. При удалении малых опухолей последние выявляются впервые, при удалении средних и больших они накладываются на изменения, имевшиеся до операции. Полное восстановление структуры тимуса происходит к 14-20 дню после удаления малых, 30-40 дню после удаления средних и к 60-80 дню после удаления больших опухолей. Морфологические признаки активации деятельности тимуса отмечаются после удаления опухолей малых и средних размеров через 30-40 и 60-80 дней соответственно.

Сравнительный анализ основных морфологических показателей у молодых и старых животных с рецидивами карциномы РС-1 и саркомы, индуцированной ДМБА с показателями животных аналогичных по возрасту, размерам удаленной опухоли и сроком истекшим после операции позволил выявить следующее. При развитии рецидива опухоли в сравнительно ранние сроки после удаления опухоли у животных существенных изменений со стороны зон-представительств клеточного и гуморального иммунитета в лимфатических узлах и в тимусе по сравнению с животными без рецидива не отмечается.

При появлении рецидивов в поздние сроки после удаления опухоли восстановление структуры тимуса и субстрате клеточного иммунитета в лимфатических узлах задерживается, активации деятельности тимуса, в отличии от животных без рецидива, не наблюдается. Одновременно бывают выражены признаки активации субстрата гуморального иммунитета, в то время как у животных без рецидива они в эти сроки после операции в лимфатических узлах исчезают.

В группе жиеотных с метастазами саркомы в ранние сроки после операции наблюдается более выраженное угнетение морфологического субстрата клеточного иммунитета и акцидентальная инволюция тимуса по сравнению с животными без метастазов. В поздние сроки отмечается задержка структурного восстановления тимуса и субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. В последних одновременно выявляются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета.

Глава 1У.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Итак, судя по нашим данным, после удаления опухоли в разные сроки после операции, в зависимости от размеров первичного опухолевого очага, вида опухоли и возраста организма-опухоленосителя, происходит структурное восстановление тимуса и морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах. Одновременно, или несколько раньше, в лимфатических узлах исчезают признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета и гистиоци-тарная реакция в синусах. Восстановительные процессы в тимико-лимфатическом аппарате развиваются благодаря устранению угнетающего влияния опухоли на иммунокомпетентную систему после радикальной операции. Известно, что опухоль в процессе роста оказывает иммуно-депрессивное действие на организм. Указанное свойство обусловлено, в частности, тем, что опухолевые клетки выделяют в кровь вещества, так называемые токсогормоны, угнетающие функцию лимфоцитов, за счет нарушения их внутриклеточного метаболизма [ 8, 16, 21, 70, 72, 94, 95, 130, 303] . Недавно обнаружено, что опухолевые клетки способны синтезировать простогландины, подавляющие иммунологическую реакцию организма [154, 185]. Кроме того, опухоль оказывает иммунодепрессивное действие на организм посредством иммунологических механизмов: развития толерантности, вызванное избытком опухолевых антигенов; блокирования эффекторного звена иммунокомпетент-ной системы циркулирующими опухолевыми антигенами, антителами и иммунными комплексами антиген-антитело; активации деятельности супрессорных Т-лимфоцитов и макрофагов [7, 21, 38, 65, 66, 93, 134, 145, 162, 173, 233].

В свете вышесказанного становится ясным, что устранить имму-нодепрессиЕное воздействие опухоли на организм может, по крайней мере в настоящее время, только радикальная хирургическая операция [304].

Полученные нами результаты показывают, что в ранние сроки после удаления конечности с опухолью в лимфатических узлах отмечаются признаки активации зон-представительств гуморального иммунитета, гистиоцитарная реакция в синусах и истощение морфологического субстрата клеточного иммунитета. Указанные изменения наиболее выражены е регионарных лимфатических узлах. Одновременно наблюдается явление акцидентальной инеолюции тимуса. Данные изменения мы связываем с влиянием операционного стресса и всасыванием продуктов распада тканей с места операционной раны.

Впервые Г.Селье было описано, что стресс вызывает инволюцию тимико-лимфатического аппарата, обусловленную секрецией АКТГ и глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников [77]. Нами было показано, что в ранние сроки после операции наряду с инволюцией тимико- лимфатического аппарата морфологически выявляется ряд признаков, свидетельствующих о повышении глюкокортикоидной функции коры надпочечников; расширение пучковой зоны, увеличение размеров ядер ее клеток; обеднение их цитоплазмы липидами, аскорбиновой кислотой и гликогеном. При этом, чем крупнее опухоль, тем эти признаки выражены резче ¡^87]. Сходные с нашими данными изменения в тимусе и лимфатических узлах в условиях операционной травмы наблюдали и другие исследователи [74]. У старых животных реакция лимфо-идного аппарата на операцию сравнительно менее выражена, чем у молодых животных. По всей видимости у них это обусловлено более слабой реакцией системы гипофиз-кора надпочечников,на операционный стресс. Восстаноьление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных по сравнению с молодыми происходит позже. Кроме того, у молодых животных в отличие от старых, после восстановления структуры тимуса наблюдаются признаки активации ее деятельности, совпадающие по срокам с восстановлением морфологического субстрата клеточного иммунитета в периферической лимфоидной ткани. Во всех случаях независимо от размеров, вида опухоли, а также возраста животного, структурное восстановление тимуса предшествует восстановлению зоны-представительства клеточного иммунитета в лимфатических узлах, за исключением тимуса старых животных с удаленной крупной опухолью, у которых структура тимуса не восстанавливается после операции.

После удаления конечности с саркомой, индуцированной ДМБА, морфологические признаки активации субстрата гуморального иммунитета и угнетения субстрата клеточного иммунитета, а также гистио-цитарная реакция синусов в лимфатических узлах сохраняются в послеоперационном периоде значительно дольше, чем у животных с удаленной карциномой PC-I. Позже восстанавливается и структура тимуса после операции. Возможно это обусловлено выраженной диссеминацией опухолевых клеток после удаления саркомы, длительной циркуляцией е крови опухолевых антигенов и иммунных комплексов. Клиническими и экспериментальными наблюдениями доказано поступление в ток крови большого количества опухолевых клеток после иссечения первичного опухолевого узла [27б].

Появление рецидивов опухоли мы наблюдали после удаления карцином PC-I и индуцированных сарком примерно в одинаковом проценте случаев. У старых животных рецидивы возникали несколько чаще, чем у молодых. По-видимому, это связано с тем, что восстановление морфологического субстрата клеточного иммунитета у старых животных происходит сравнительно медленнее чем у молодых. После удаления опухолей малых размеров рецидивы возникали сравнительно реже, чем после удаления крупных и средних размеров.

Развитие метастазов после радикального удаления опухоли мы наблюдали лишь после удаления индуцированных сарком.

В группе животных с рецидивами метастазы развивались достоверно чаще, чем у животных без рецидивов. Выявленные в нашем материале закономерности, касающиеся зависимости процесса послеоперационного метастазирования от размеров удаленной опухоли и наличия рецидивов наблюдали и другие авторы [4, 19, 59, 98, 138,141]. Эффект стимуляции роста метастазов после удаления первичной опухоли хорошо известен [19, 45, 141, 189, 207]. Существующие концепции, объясняющие возможный механизм усиления метастазирования после радикального хирургического удаления опухолей, подробно анализированы в ряде работ [з, 28, 155^. В них большое место отводится иммунологическим процессам [26, 190, 207, 250]. Полученные нами данные подтверждают роль изменений в иммунокомпетентной системе после удаления опухоли в возникновении и предотвращении метастазирования в послеоперационном периоде.

Развитие метастазов после удаления индуцированных сарком всегда происходит на фоне выраженной атрофии тимуса, при явлениях резкого уменьшения лимфоидного компонента паракортикальной зоны лимфатических узлов, в условиях одновременной гиперплазии фолликулов коркового слоя и плазматизации мякотных тяжей. Мы считаем; что одним из факторов способствующих возникновению метастазов после удаления опухоли является акцидентальная инволюция тимуса и редукция морфологического субстрата клеточного иммунитета в лимфатических узлах, обусловленные операционным стрессом. Возникновение метастазов способствует также задержка или отсутствие структурного восстановления в звеньях тимус-паракортикальная зона лимфатических узлов и активация зон-представительств гуморального иммунитета лимфоидной системы, нередко связанные с ростом рецидива. При развитии рецидивов у животных с удаленной карциномой РС-1 или индуцированной саркомой структурное восстановление тимуса и Т-зави-симых зон лимфатических узлов задерживается. Одновременно в лимфатических узлах наблюдаются гиперплазия фолликулов коркового слоя и плэзматизэция мякотных тяжей. По-видимому, указанные нарушения способствуют развитию метастазов.

Факт атрофии лимфоидной ткани тимуса и паракортикальной зоны лимфатических узлов в ранние сроки и ее структурное восстановление в поздние сроки после удаления опухоли имеет большое значение для клинической практики.

Полученные нами данные указывают на важное значение иммунологических исследований в послеоперационном периоде у онкологических больных, в частности для определения прогноза заболевания.

Известно, что лимфоидиая ткань, обладающая еысокой пролифера-тиеной активностью клеток в норме, является наиболее чувствительной к токсическому влиянию химиопрепаратов и лучевого лечения ¡9 , 52, 63]. Становится очевидным необходимость осторожного назначения послеоперационной химио- и радиотерапии с учетом динамики иммунологических изменений после удаления опухоли. Важное значение приобретает поиск новых режимов и доз назначения химиопрепаратов и лечебного облучения в послеоперационном периоде, которые оказали бы наименее выраженное иммунодепрессивное, или даже иммуностимулирующее, действие.

Учитывая полученные в настоящем исследовании данные о зависимости структурно-функционального восстановления морфологического субстрата клеточного иммунитета лимфатических узлов от восстановительных процессов тимуса после удаления опухоли, следует считать целесообразным назначение препаратов тимуса (тимозин, тимо-лин, пересадка эмбрионального тимуса в диффузионной камере) в раннем послеоперационном периоде. Работы по изучению препаратов тимуса у онкологических больных ведутся в последние годы рядом авторов [23, 31, 90, 153, 240]. Однако эти препараты в основном назначаются больным с далеко зашедшими формами заболевания, когда исчерпаны бывают все остальные методы терапии опухолевого процесса.

Выраженность изменений морфологического субстрата гуморального и клеточного иммунитета в лимфатических узлах после удаления опухоли и их высокая информативность для оценки иммунной реактивности организма в послеоперационном периоде позволяют считать перспективным проведение морфологического (морфометрического) исследования биопсийного материала регионарных или симметричных лимфатических узлов после хирургического удаления опухоли. Полученная при этом информация поможет выбрать оптимальные сроки и методы местной иммунотерапии в послеоперационном периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Еганян, Эмма Варшамовна, 1984 год

1. Анисимова Л.О. б. Афанасьев Ю.И. Бобова Л.П.

4. Билинским Б.Т. Логинский В.Е. Фецич Т.Г.

6. Брюханова В.М, ЕМИЛЬЯНОЕ.Ф.Ф, Звездин В.П.

9. Виноградова В.Д. Мадрик Э.В.^ Сараева З.М. Щитков К.Г.

10. Виноградова В.Д, Подзей Л.К. Щитков К.Г.

12. Говалло В.И.. . Григорьева.М.П, Космиади Г.А.

13. Гордиенко С П . Бергольц В.М.

15. Городилова.В.В. Бабакова С В . Мандрик Э.В. Малышева СФ.и др.

17. Гудим-Левкович К.А. Якименко Л.В. Суркина И.И.

18. Гудим-ЛевкоЕич К.А. 31 . Декетер Л.И. Николаева Я.В, Лецкий В.Б.

19. Дикштейн Е.А. Куренная С С

20. КаркоЕ В.В.. НОЕИКОБ Д.К.

21. ЖурзЕлева Т.Б. Чистяков В.К.

22. Зильбер Л.А.. ГородилоЕа В.В. Аверкиева М.Н. Артамонова В.А. Ильин К.В. Спуре lul. . Колядюк И.В.

26. Клименков А.А. Кадагидзе З.Г. ГладикоЕ Ю.В.

28. Лобода В.й. . Гриневич Ю.А.

29. Мазуренко В.А. Федотов А.Ф.

30. Малышева Ф. Романова О.А. . Сливинская З.П.

31. Манастырская.П.Л, Григорович Н.А. Суковатых Л.С.

32. Мандрик О.В. Островцев Л.Д. Куприянов А.А.

34. Мельниченко А.В. Гудим-ЛевкоЕич К.А. Ветрова Е.П. Винарчук М.П.

35. Мосиенко B.C. Кузьменко.А.П. Ригберг Л.Б. Трушина В.А.

36. НоримоЕ А.Ш. Хаитов P.M.

39. Петров Р.В. Хаитов P.M.

40. Петров Р.В. Хантов P.M.. Пчелинцев СЮ.

43. Разворотиев В.А. Лавровский В.А. Векслер В.Х.

46. Рудницкая Л.Ю. Гнатышак О.П. Протопопов А.А.

47. Сапин М.Р. Юрина Н.А. Этинген Л.Е.

48. Святухин П.В. Размахнина Н.Г. Лысенкова Е.М.

49. Семенова-Кобзарь Р.Л.

50. Сергеев СИ. ' Городилова В.Е. БанеНОЕа Л.Н. Мандрик Э.В. Касьянова И.В.

51. Сергеев СИ. Городилова Б.В. Мэндрик Э.В.

52. Серов А.А. Кадагидзе З.Г,

53. Серов А.А. Кадагидзе З.Г.

54. Серов В.В. . . Кактурский Л.В.

55. Синицкая-С.А. Еганян Э.В.. Дракина Л.В.

56. Синицын В.А. Блохина Н.Г. Мусатов В.К.

57. Трапезников FI.H. Серов А.А.

58. Трапезников Н.Н. Яровский В.В. Свет-Молдавский Г КлименкоЕ А.А. Буачидзе Л.И. Кадагидзе З.Г.

59. Улезко-Строганова К.П.

62. Харченко В.П. Сутягин А.Г.. Данилова Т.О. Панкина В.Х.

63. Юдин В.М. Федоровская М.И.

64. Юдин В.М. Федоровская 1,1.И, Уманский Ю.Л.

68. Akimoto M,, Ishi H., Nishihira T., Abe R., Kasai M.

71. Andreini P. Drasher M.L. . Mitchison N.A.

72. Anthony H.M, Kirk J.A. Madsen K.E, Templeman G.H.

73. Babusikova 0. Novotna L. , Schnekova K, ITurkova D. Harrankova M.

74. Baldwin R.V. Price M.R, Robins R.A.

75. Baroni C D . Scelsi R. Scelsi M. Soravito G. Ruco L. Uccini S.

76. Berlinger N.Q?. Tsakraklides V. Pollak K. Adams G.L. Yang M. Good R.A.

84. Brooks W.H. Netsky M.G. Normansell D.E.

85. Burk M.W. Ristow S.S. Mc Ebann C.P.

86. Carson D.A. Kaye J, Slegmiller J.E.

87. Chan S.H. 1.evine P,H. Dete G.B. Mulroney S.E,

88. Currie G. "Basham С 155» Cutler S.J. Black M.M. Mork T. Harveis S, Freeman C.

96. Pahey J.L. 146, Perlito A. Polidoro P.

100. Gohl M.L. Johnson L.P. Geer a?. Tokoyama M. Mitso 0. 153» Goldstein A. Thurman G. Eossio G.

103. Gulinati G. Ambrosetti F, Prandi S.

104. Gulinati G. Ambrosetti F. Erandi S.

105. Gupta S.C. Singh P.A. Shukla H.S. Sinka S..N. Mehrotra T.N. Kumar S.

106. HadaT. Kikuchi. S. Kamata T, Anewa Y. Kikuchi K.

110. Harding M.W. Breul J. 1.ienk I.J, Hertle L. Tunn IT. lenge T, Binder A. Falkenberg F.W.

112. Hartveit P. 168, Hellstrom I, Hellstrom K.E.

113. Hellstrom I. Hellstrom K.E. Allison A.C.

114. Hellstrom I. Hellstrom K.E., Sjogren H.O.

115. Hersh E.M._ Mavligit G.M. Gutterman J.U.

116. Hoffken K.. Meredith I.D. Eobin R.A. Baldwin R.W. Davies C.J. Biamey R.W. 175- Hunter R.L. Tarduson D.G. Coppleson L.W.

117. Iluin N.V. Dexler L.I. Bochman Y.V.

118. Inome H. Ishihara T. Kobayashi K. Eukaji S.

120. Jnokushi K. Inutsuka S. Furusava M.

121. Joshua D.E. Humphrey J.H., Grennan„D. Brown G.

123. Kanematsu A. Akahoshi Y. Takeuchi S. Matsuoka M. Tsuned M. Nagasav H,

125. Kaufman M. Wirth Z., . Scheurer J. Zimmermann.A. 1.uscieti P. Stjernsward J.

126. Kel ler G. Pulay T. Krommer K. Kovacs C.

127. Ketcham A.S. Wexler H. Minton S.P.

128. Kimura A, a?akahashi N. Hanaoka T. Chiba H. Otsuka A. Takahashi M. Kato IT. . Nagao P.

130. Klobusicka M. Kalalut P. Fovotna E.

131. Klobusicka M. Konikov E, Novotna E,

134. Kumashiro E. 199• Kurata T. Micksche M.

136. Ladwsch M. Schaffner H. Ullmann L. 1.ittmann M, Reimann S. Gindi P. Ambr6sius H.

137. Lang J.M. Oliveux A. Bigel P. Mayer S. Bollack C.

139. Lopez M. O'Cannor R. . Macfarlan J.K» Thomson D.M,

140. Limdy J. 1.ovett C.S. Wolinsky S.M. Conran P.

141. Magnudar B.F. James A.G. Koladay W.J.

142. Maluish A.E. Halliday W.J. Bartley P.O. 1.loyd H.M.

144. Martiner-Pinera Gamalo С ^"^' Isorna S. Marron C, Orta S. Cortireras F.

146. Menczer J, Dor J. Soffer r. Serr D.M.

147. Menzio P. Cortesina G. Sartoris A. Bussi M. Morra B. Cavallo G.P. Beatice F.

148. Meyer E.M. Schubake W. Fomura K. Grundmann E.

151. Miyazaki S. Akiyoshi T, Kawaquchi M. Koba F. Arinada S.

153. Mori H. Itoh A. Yamagi W.S. Kadamoto H. Nakano T. Yamada Y. Shiraki Sh.

154. Mujagic H. Krusic J. Deskovic M. Malenica B.

155. Nacell J.R. van Donaldson Parker J.C. van Eyke A.H. Wood E.G.

156. Nagel G.A. Arneault G. Holland J.F. Dirkpatrick D. Kirkpatrik E.

157. Nakanishi I. Masi M. Akimoto R. Kitamura T. Masuda S. Morizujni T.

160. Obata N. Hando T, Takeuchi S. Kodama S. Hiroyami T. 236, Orito K.

161. Otsuka S. Mugitani H. Shinbo 0?. Yata J.

164. Petit J.С Klein T. Haegele P. Parkas W.M. Parkas P.

165. Petri I. Petri I. Kaiser A. Horvath P. Petri G.

166. Pihl E. Jansson B. Schwartz; M,A. Malahy M,A. Smith J.L. Gutterman J.V. Harsh E.M.

168. Pinsky CM. Domeiri A.E. Caron A.S. Knapper W.H, Oettgen H.P.

169. Plain M.J. Whiltchead E.H. 1.ose D.G.

170. Potvin Tarpley J.L. Chretien B.

171. Poulton T.A.. Crowther M.E. Hay P.С Nineham L.S.

172. Proctor J.W. Rudenstam CM. Alexander P.

174. Richters A. Shezwin R.P. Richters V.

176. Rimondi A.P. Cavazzini L. ITenci I.

177. Rivenson A. - Schnelle V. Moroson H. Madden R. Herp A.

178. Roubia R. Bekkoucha F. Pondaneche M.C, Quan P.O. Micheau Ch. Cachin Y. Burtin P.

179. Ryzewska A.G. Rybicka_M. Zania A* Dabrowski M, 259» Santer V. Mastromarino J.H. 1.aia P.K.

180. Sasaki M, 1.ooman B. Terasaki P.I,

181. Sato Y. Ueda G. Yoshinare S. Yamasaki M. Okudaira Y,

182. Steele E.J. Mac Gregor J.D. Forrest A.P.

184. Stivala F. Catania G. Basile F, Malaponte G. Botliglieri C. Giovinetto A,

186. Swganuma Y. Abe E. Watanable I. Taneiche W. Nishihira T. Kasai M.

193. Takeuchi H. Sachi T. Szuki E. Sato T.

194. Tanaka K. Maeta M. Inoue J, _ Andachi H. Elishimoto H.

196. Tanaka T, Kobayashi M, Kurioka H. Yamaya K. Yamagishi H. Hironaka T. Hashimoto I.I.

198. Toge T. Hirai T. Takiyama W. Hattori T.

199. Toma V. Stugren С 29^. Tomohito M.

201. Treves A.J. Cohen I.E. Peldman M.A.

202. Troye M. Hansson Y. Paulie S. Perlmann P. Blomgren H. Johansson B. 298. a?sakraklides V, Anastassiades D, Kersey S.H.

203. Tsang K.Y. Singh; I. Blakemore W.S,

204. Urushizaki I. 302. de Vaux S. 1.oisellier F, Zuinghedau J,

207. Walters B.A. Rutherford J.С Wall J.R.

208. Wojnerowicz- Grajewska.M. Bowszyc J. Bowszyc J. Milanowski L^ 312. 31^. Yata J. Shimbo T, Sawaki S.