Сравнительно-геномный анализ посттранскрипционных и посттрансляционных механизмов регуляции структуры и функции белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, кандидат биологических наук Курмангалиев, Ербол Жанузакович

• Курмангалиев, Ербол Жанузакович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Курмангалиев, Ербол Жанузакович

Введение.

Актуальность темы.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна и практическая ценность.

Апробация работы.

Структура и объем диссертации.

Список публикаций по теме диссертации.

1 .Обзор литературы.

1.1 Альтернативный сплайсинг.

1.1.1 Распознавание сайтов сплайсинга через интрон и через экзон.

1.1.2 Цис-регуляторные элементы сплайсинга.

1.1.3 Котранскрипционный сплайсинг.

1.1.4 Альтернативный сплайсинг и структура белков.

1.2 Посттрансляционные модификации.

1.2.1 Фосфопротеомика.

1.2.2 Структурные особенности сайтов фосфорилирования.

1.2.3 Эволюционные особенности сайтов фосфорилирования.

1.2.4 Нефункциональное и неспецифичное фосфорилирование.

1.2.5 Протеомные исследования ацетилирования лизина.

2.Данные и методы.

2.1 Данные.

2.1.1 Выборки удержанных и конститутивно сплайсируемых интронов.

2.1.2 Выборки экзонов с мутациями в сайтах сплайсинга.

2.1.3 Данные по включаемости кодонов.

2.1.4 Сайты посттрансляционных модификаций.

2.1.5 Контрольные выборки немодифицированных аминокислотных остатков.

2.1.6 Ортологи модифицированных белков и филогенетические деревья.

2.2 Методы и программное обеспечение.

2.2.1 Веса сайтов сплайсинга.

2.2.2 Плотность энхансеров и сайленсеров сплайсинга.

2.2.3 Реконструкция эволюции сайтов модификаций.

2.2.4 Предсказание неструктурированных областей белков.

2.2.5 Проверка статистической значимости.

2.2.6 Авторское программное обеспечение.

3.Результаты и обсуждения.

3.1 Ошибки сплайсинга.

3.1.1 Удержанные интроны.

3.1.2 Мутации в сайтах сплайсинга.

3.1.3 Обсуждение результатов анализа удержанных интронов и мутаций в сайтах сплайсинга.

3.2 Альтернативный сплайсинг и посттрансляционные модификации.

3.2.1 Сайты фосфорилирования тяготеют к альтернативно сплайсируемым областям генов.

3.2.2 Обсуждение взаимосвязи между альтернативным сплайсингом и посттрансляционными модификациями.

3.3 Паттерны эволюции посттрансляционных модификаций.

3.3.1 Паттерны замен сайтов фосфорилирования.

3.3.2 Паттерны замен сайтов ацетилирования.

3.3.3 Обсуждение анализа эволюции посттрансляционных модификаций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительно-геномный анализ посттранскрипционных и посттрансляционных механизмов регуляции структуры и функции белков»

Актуальность темы

До полного секвенирования генома человека высказывались самые различные предположения об. общем количестве генов. При этом достаточно общепринятой была точка зрения, что количество генов возрастает со сложностью биологических организмов. Поэтому неожиданными оказались результаты первичного анализа полного генома человека, который выявил менее 30000 генов. Для сравнения,, в геноме' круглого червя СаепогНаЪйШх е^апя содержится примерно 20000 генов.

Однако разнообразие белков не ограничивается лишь общим числом генов. У высших эукариот одним из основных механизмов повышения разнообразия генных продуктов на посттранскрипционном уровне является альтернативный сплайсинг. Существуют различные оценки общего числа альтернативно сплайсйруемых генов человека. Массовое секвенирование ЕБТ-последовательностей и их анализ показали, что' не менее трети генов человека альтернативно сплайсируются. Дальнейшее увеличение объема данных о транскриптоме человека только увеличивало эту оценку, которая сейчас достигла 90-95%.

С другой стороны, неясно, какая доля из предсказанных по ЕБТ-последовательностям вариантов транскриптов являются функциональными, а какая является результатом ошибок механизма сплайсинга или экспериментальными артефактами. Традиционно исследователей интересует в первую очередь функциональный альтернативный сплайсинг, и они пытаются очистить анализируемые наборы данных от нефункциональных транскриптов. В то же время, анализ последствий подобных ошибок может дать информацию о том, как функционирует сам механизм сплайсинга. Одной из ошибок сплайсинга является удержание интрона. Другим интересным объектом являются мутации в сайтах сплайсинга, нарушающие их распознавание, что может приводить к различным последствиям. По некоторым данным, мутации, нарушающие сплайсинг пре-мРНК, потенциально являются одной из наиболее частых причин наследственных заболеваний. Поэтому исследования последствий ошибок сплайсинга, и, в частности, мутаций, затрагивающих сплайсинг, может также иметь важное практическое значение.

В то же время, структурное и функциональное разнообразие генных продуктов не ограничивается лишь набором транскриптов, получаемых при альтернативном сплайсинге. Уже после синтеза белки могут подвергаться дальнейшим посттрансляционным модификациям путем ковалентного присоединения различных функциональных групп или протеолитического расщепления. Посттрансляционные модификации играют важнейшую роль в самых разнообразных клеточных процессах путем влияния на активность белков, их клеточную локализацию и взаимодействия с другими белками. Одним из наиболее важных и распространенных типов посттрансляционных модификаций эукариот является обратимое фосфорилирование белков по остаткам'серина, треонина-и тирозина. По некоторым оценкам, треть белков, закодированных в геноме человека, содержат ковалентно связанный фосфат. В последние годы, с развитием новых методов в протеомике и масс-спектроскопии, количество фосфосайтов, идентифицированных в белках различных модельных организмов, достигло десятков тысяч. Накопление таких больших объемов протеомных данных позволяет проводить системные исследования посттрансляционных модификаций методами биоинформатики. Одной из таких задач является исследование возможной связи посттранскрипционных и посттрансляционных механизмов регуляции генов.

Другой интересный вопрос заключается в том, как эволюционируют сайты посттрансляционных модификаций. Как и все функционально важные участки белков, сайты модификаций более консервативны по сравнению с окружающими их аминокислотными остатками. Однако, кроме функциональной значимости, модифицированные аминокислоты отличаются от своих немодифицированных аналогов и по химическим свойствам. Поэтому мутации в сайтах модификаций и их немодифицированных аналогах, приводящие к их замене на другие типы аминокислот, скорее всего, будут иметь различное влияние на структуру и функцию белков. Это должно приводить к различиям в частотах замен модифицированных и немодифицированных аминокислот на другие типы аминокислотных остатков.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы было исследование различных аспектов посттранскрипционной и посттрансляционной регуляции структуры и функции белков с помощью компьютерного анализа новейших доступных данных. В частности, были исследованы ошибки альтернативного сплайсинга и эволюционные паттерны посттрансляционных модификаций. При этом были решены следующие задачи:

• собрана выборка интронов, для которых наблюдались случаи удержания в транскриптах;

• проведен сравнительный анализ удержанных и конститутивных интронов;

• собрана выборка экзонов, мутации в сайтах сплайсинга которых приводили к пропуску этих экзонов;

• проведен сравнительный анализ экзонов, в которых мутации в сайтах сплайсинга приводят к пропуску экзона и к активации скрытых сайтов сплайсинга;

• исследована возможная связь между альтернативным сплайсингом и посттрансляционными модификациями путем анализа распределения сайтов фосфорилирования между различными участками белков;

• проведена реконструкция эволюции сайтов посттрансляционных модификаций, в том числе, сайтов фосфорилирования и сайтов ацетилирования;

• проведен сравнительный анализ паттернов замен сайтов посттрансляционных модификаций и их немодифицированных аналогов на другие типы аминокислот.

Научная/новизна и практическое значение

В данной работе был проведен систематический анализ ошибок сплайсинга. Выявлены достоверные различия между конститутивными и удержанными интронами по ряду параметров (в т.ч. по длине, по качеству сайтов сплайсинга, по плотности потенциальных цис-регуляторных элементов, по расположению - в генах). Впервые было показано, что доля удержанных интронов монотонно возрастает от 5"- к 3"-концу транскриптов.

Проведен анализ экзонов с мутациями в сайтах сплайсинга. Собрана выборка экзонов, мутации- сайтов сплайсинга в которых вызывают пропуск экзона. Выявлены значимые различия между экзонами, в которых мутации в сайтах сплайсинга приводят к пропуску экзона либо к активации скрытого сайта сплайсинга (в т.ч. по длине, по весу сайтов сплайсинга, по плотности потенциальных цис-регуляторных элементов, по наличию эквивалентных скрытых сайтов сплайсинга в непосредственной близости от сайтов с мутациями).

Получены данные о возможной связи альтернативного сплайсинга и посттрансляционных модификаций. Выдвинута гипотеза о различиях в частотах замен модифицированных и немодифицированных аминокислотных остатков на другие типы аминокислот. Впервые проведен эволюционный анализ паттернов замен сайтов посттрансляционных модификаций. На примере сайтов фосфорилирования выявлены значимые различия между векторами^ замен модифицированных'и немодифицированных аминокислотных остатков. В частности показано, что фосфорсерины в среднем чаще заменяются на глутамат и аспартат, по сравнению с нефосфорилированными остатками серина. Реализованная методика анализа паттерна замен сайтов фосфорилирования может использоваться для исследования других типов посттрансляционных модификаций.

В целом, полученные в этом исследование результаты могут использоваться при предсказании возможных последствий мутаций в сайтах сплайсинга и посттрансляционных модификаций, что может иметь практическое значение в исследованиях наследственных заболеваний и найти применение в персонализированной медицине.

Апробация работы

Материалы исследования по теме диссертации были представлены на следующих конференциях: XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов" (Москва, апрель 2007); 3rd International Moscow Conference on Computational Molecular Biology (MCCMB'07, Москва, июль 2007); 30-й конференции "Информационные технологии и системы" (ИТиС'07, Звенигород, сентябрь 2007); 31-й конференции "Информационные технологии и системы" (ИТиС'08, Геленджик, сентябрь, 2008); 4th International Moscow Conference on Computational Molecular Biology (MCCMB'09, Москва, июль 2009); 33-й конференции "Информационные технологии и системы" (ИТиС'10, Геленджик, сентябрь 2010).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 110 страницах и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитированной литературы и приложений. Глава 1 содержит обзор литературы по теме диссертации. Глава 2 содержит описание данных, методов и программного обеспечения использовавшихся при решении задач, поставленных в диссертации. Глава 3 содержит описание полученных результатов и их обсуждение. Список литературы содержит 206 наименований. В приложениях приведены дополнительные материалы, не вошедшие в основные разделы диссертации. Работа содержит 21 рисунок и 10 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Математическая биология, биоинформатика», Курмангалиев, Ербол Жанузакович

Основные результаты и выводы

1. Показано, что удержанные интроны значимо отличаются от конститутивно сплайсируемых по ряду параметров. В том числе оказалось, что удержанные интроны в ¡.среднем короче, имеют более слабые сайты сплайсинга, содержат больше энхансеров и меньше сайленсеров сплайсинга, по сравнению с конститутивно сплайсируемыми интронами.

2. Показано, что удержанные интроны неравномерно распределены вдоль генов. В частности, доля удержанных интронов монотонно возрастает от 5Ч- к Зч-концу транскриптов.

3. Выявлен ряд значимых различий между экзонами, включение которых нарушается в результате мутаций в сайтах сплайсинга (Б-экзоны), и экзонами, которые сохраняют включение, но. сплайсируются по другому сайту (С-экзоны). Было показано, что 8-экзоны в среднем короче, имеют более сильный акцепторный сайт, содержат меньше энхансеров и,больше сайленсеров сплайсинга, по сравнению с С-экзонами. Кроме* того, ближайшие потенциальные- скрытые сайты сплайсинга расположены значительно ближе к аутентичным сайтам'сплайсинга С-экзонов, по сравнению с 8-экзонами.

4. Показано, что фосфосерины и фосфотреонины в среднем чаще располагаются в альтернативно сплайсируемых областях генов, по сравнению с нефосфорилированнымиостатками серина и треонина.

5. Была выдвинута и проверена гипотеза о том, что посттрансляционно модифицированные аминокислоты в процессе эволюции могут вести себя отлично от своих немодифицированных аналогов (с точки зрения частот замен на другие типы аминокислот). Выявлены значимые различия между векторами замен фосфорилированных и нефосфорилированных остатков серина. Оказалось, что фосфосерины чаще заменяются на глутамат и аспартат, по сравнению с нефосфорилированными остатками серина.

Благодарности

Хочу выразить искреннюю благодарность своему научному руководителю Михаилу Сергеевичу Гельфанду, а также коллегам из УНЦ «Биоинформатика» ИППИ РАН за ценные советы и помощь в выполнении работы. Хочу также поблагодарить свою семью и друзей за терпение и поддержку при подготовке диссертации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Курмангалиев, Ербол Жанузакович, 2011 год

1. Will C.L., Lührmann R. Spliceosome structure and function // Cold Spring Harbor Perspectective in Biology. 2011. - 3. - a003707.

2. Jurica M.S., Moore M.J. Pre-mRNA splicing: awash in a sea of proteins // Molecular Cell. 2003. - 12. - 5-14.

3. Patel A.A., Steitz J.A. Splicing double: insights from the second spliceosome // Nature Reviews. Molecular cell biology. 2003. - 4. - 960-970.

4. Ast G. How did alternative splicing evolve? // Nature Reviews. Genetics. 2004. - 5. -773-782.

5. Wang Z., Bürge C.B. Splicing regulation: from a parts list of regulatory elements to an integrated splicing code // RNA. 2008. - 14. - 802-813.

6. Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser C.A., Krieger M., Scott M.P., Zipursky L., Darnell J. Molecular Cell Biology. New York: W. H. Freeman, 2003. - 493-509.

7. Berget S.M., Moore C., Sharp P.A. Spliced segments at the 5' terminus of adenovirus 2 late mRNA // PNAS. 1977. - 74. - 3171-3175.

8. Chow L.T., Gelinas R.E., Broker T.R., Roberts R.J. An amazing sequence arrangement at the 5' ends of adenovirus 2 messenger RNA // Cell. 1977. - 12. - 1-8.

9. Artamonova I.I., Gelfand M.S. Comparative genomics and evolution of alternative splicing: the pessimists' science // Chemical Reviews. 2007. - 107. - 3407-3430.

10. Mironov A.A., Fickett J.W., Gelfand M.S. Frequent alternative splicing of human genes // Genome Research. 1999 - 9. - 1288-1293.

11. Brett D., Hanke J., Lehmann G., Haase S., Delbrück S., Krueger S., Reich J., Bork P. EST comparison indicates 38% of human mRNAs contain possible alternative splice forms // FEBS Letters. 2000. - 474. - 83-86.

12. Schmucker D., Clemens J.C., Shu H., Worby C.A., Xiao J., Muda M., Dixon J.E., Zipursky S.L. Drosophila Dscam is an axon guidance receptor exhibiting extraordinary molecular diversity // Cell. 2000. - 101. - 671-684.

13. Nilsen T.W., Graveley B.R. Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing // Nature. 2010. - 463. - 457-463

14. Berget S.M. Exon recognition in vertebrate splicing // The Journal of Biological Chemistry. 1995. - 270. - 2411-2414.

15. Nakai K., Sakamoto H. Construction of a novel database containing aberrant splicing mutations of mammalian genes // Gene. 1994. - 141. - 171-177.

16. Talerico M., Berget S.M. Intron definition in splicing of small Drosophila introns // Molecular and Cellular biology. 1994. - 14. - 3434-3445.

17. Matlin A J., Clark F., Smith C.W. Understanding alternative splicing: towards a cellular code // Nature reviews. Molecular and Cellular biology. 2005. - 6. - 386-398.

18. Graveley B.R., Hertel K.J., Maniatis T. A systematic analysis of the factors that determine the strength of pre-mRNA splicing enhancers // The EMBO Journal. 1998. -17. - 6747-6756.

19. Pozzoli U., Sironi M. Silencers regulate both constitutive and alternative splicing events in mammals // Cell and Molecular Life Sciences. 2005. - 62. - 15791604.

20. Fairbrother W.G., Yeh R.F., Sharp P.A., Burge C.B. Predictive identification of exonic splicing enhancers in human genes // Science. 2002. - 297. - 1007-1013.

21. Fairbrother W.G., Holste D., Burge C.B., Sharp P.A. Single nucleotide polymorphism-based validation of exonic, splicing enhancers // PLoS i Biology. 2004. -2. - E268.

22. Zhang X.H., Chasin L.A. Computational definition of sequence motifs governing constitutive exon splicing // Genes and Development. 2004. - 18. - 1241-1250.

23. Zhang X.H., Kangsamaksin T., Chao M.S., Baneijee J.K., Chasin L.A. Exon inclusion is dependent on predictable exonic splicing enhancers // Molecular and Cellular Biology. -2005. 25. - 7323-7332.

24. Liu H.X., Zhang M., Krainer A.R. Identification of functional exonic splicing enhancer motifs recognized by individual SR proteins // Genes and Development. 1998.- 12. 1998-2012.

25. Liu H.X., Chew S.L., Cartegni L., Zhang M.Q., Krainer A.R. Exonic splicing enhancer motif recognized by human SC35 under splicing, conditions // Molecular and Cellular Biology. 2000. - 20. - 1063-1071.

26. Cartegni L., Wang J., Zhu Z., Zhang M.Q., Krainer A.R. ESEfinder: A web resource to identify exonic splicing enhancers // Nucleic Acids Research. 2003. - 31. - 3568-3571.

27. Smith P.J., Zhang C., Wang J., Chew S.L., Zhang M.Q., Krainer A.R. An increased specificity score matrix for the prediction of SF2/ASF-specific exonic splicing enhancers // Human Molecular Genetics. 2006. - 15. - 2490-2508.

28. Wang Z., Rolish M.E., Yeo G., Tung V., Mawson M„ Bürge C.B. Systematic-identification and analysis of exonic splicing silencers // Cell. 2004. - 119. - 831-845.

29. Wang Z., Xiao X., Van Nostrand E., Bürge C.B. General and specific functions of exonic splicing silencers in splicing control // Molecular Cell. 2006. - 23. - 61-70.

30. McCullough A.J., Berget S.M. G triplets located throughout a class of small vertebrate introns enforce intron borders and regulate splice site selection // Molecular and

31. Cellular Biology. 1997. - 17. - 4562-4571.

32. McCullough A.J., Berget S.M. An intronic splicing enhancer binds U1 snRNPs to enhance splicing and select 5' splice sites // Molecular and Cellular Biology. 2000. - 20.- 9225-9235.

33. Hui J., Hung L.H., Heiner M., Schreiner S., Neumüller N., Reither G., Haas S.A., Bindereif A. Intronic CA-repeat and CA-rich elements: a new class of regulators of mammalian alternative splicing // The EMBO Journal. 2005. - 24. - 1988-1998.

34. Hung L.H., Heiner M., Hui J., Schreiner S., Benes V., Bindereif A. Diverse roles of hnRNP L in mammalian mRNA processing: a combined microarray and RNAi analysis // RNA. 2008. - 14. - 284-296.

35. Brudno M., Gelfand M.S., Spengler S., Zorn M., Dubchak I., Conboy J.G. Computational analysis of candidate intron regulatory elements for tissue-specific alternative pre-mRNA splicing // Nucleic Acids Research. 2001. - 29. - 2338-2348.

36. Jin Y., Suzuki H., Maegawa S., Endo H., Sugano S., Hashimoto K., Yasuda K., Inoue K. A vertebrate RNA-binding protein Fox-1 regulates tissue-specific splicing via the pentanucleotide GCAUG // The EMBO Journal. 2003. - 22. - 905-912.

37. Sorek R., Ast G. Intronic sequences flanking alternatively spliced exons are conserved between human and mouse // Genome Research. 2003. - 13. - 1631-1637.

38. Kornblihtt A.R., de la Mata M., Fededa J.P., Munoz M.J., Nogues G. Multiple links between transcription and splicing // RNA. 2004. - 10 - 1489-1498.

39. McCracken S., Fong N., Yankulov K., Ballantyne S., Pan G., Greenblatt J., Patterson S.D., Wickens M., Bentley D.L. The C-terminal domain of RNA. polymerase II couples mRNA processing to transcription // Nature. 1997. - 385. - 357-361.

40. Zeng C., Berget S.M. Participation of the C-terminal domain of RNA polymerase II in exon definition during pre-mRNA splicing // Molecular and'Cellular Biology. 2000. -20. - 8290-8301.i

41. Brody Y., Neufeld N., Bieberstein N., Causse S.Z., Böhnlein E.M., Neugebauer K.M., Darzacq X., Shav-Tal Y. The in vivo kinetics of RNA polymerase II elongation during co-transcriptional splicing // PLoS Biology. 2011. - 9. - el000573.

42. Schwartz S., Meshorer E., Ast G. Chromatin organization marks exon-intron structure // Nature Structural and Molecular Biology. 2009. - 16. - 990-995.

43. Tilgner H., Nikolaou C., Althammer S., Sammeth M., Beato M., Valcarcel J., Guigo R. Nucleosome positioning as a determinant of exon recognition // Nature Structural and Molecular Biology. 2009. - 16. - 996-1001.

44. Luco R.F., Pan Q., Tominaga K., Blencowe B J., Pereira-Smith O.M., Misteli T. Regulation of alternative splicing by histone modifications // Science. 2010. - 327. -996-1000.

45. Kriventseva E.V., Koch I., Apweiler R., Vingron M., Bork P., Gelfand M.S., Sunyaev S. Increase of functional diversity by alternative splicing // Trends in Genetics. 2003. - 19.- 124-128.

46. Xing Y., Xu Q., Lee C. Widespread production of novel soluble protein isoforms by alternative splicing removal of transmembrane anchoring domains // FEBS Letters. -2003. 555. - 572-578.

47. Cline M.S., Shigeta Rl, Wheeler R.L., Siani-Rose M.A., Kulp D., Loraine A.E. The effects of alternative splicing on transmembrane proteins in the mouse genome // Pacific Symposium on Biocomputing. 2004. -9. - 17-28.

48. Liu S., Altman R.B. Large scale study of protein domain distribution in the context of alternative splicing // Nucleic Acids Research. 2003. - 31. - 4828-4835.

49. Wang P., Yan B., Guo J.T., Hicks C., Xu Y. Structural genomics analysis of alternative splicing and application to isoform structure modeling // PNAS. 2005. - 102.- 18920-18925.

50. Tompa P. Intrinsically unstructured proteins // TRENDS in Biochemical Sciences. -2002. 27. - 527-533.

51. Dunker A.K., Brown C J., Lawson J.D., Iakoucheva L.M., Obradovic Z. Intrinsic Disorder and Protein Function // Biochemistry. 2002. - 41. - 6573-6582.

52. Iakoucheva L.M., Radivojac P., Brown C.J., O'Connor T.R., Sikes J.G., Obradovic Z., Dunker A.K. The importance of intrinsic disorder for protein phosphorylation // Nucleic Acids Research. 2004. - 32. - 1037-1049.

53. Mann M., Jensen O.N. Proteomic analysis of post-translational modifications // Nature biotechnology. 2003. - 21. - 255-261.

54. Seo J., Lee K. Post-translational Modifications and Their Biological Functions: Proteomic Analysis and Systematic Approaches // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2004. - 37. - 35-44.

55. Lin H., Begley T. Protein posttranslational modifications: Chemistry, biology, and applications //Molecular BioSysems. 2011. - 7. - 14—15.

56. Manning G., Whyte D.B., Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. The Protein Kinase Complement of the Human Genome // Science. 2002. - 298. - 1912-1934.

57. Walsh C.T., Garneau-Tsodikova S., Gatto G.J. Protein Posttranslational Modifications: The Chemistry of Proteome Diversifications // Angewandte Chemie (International ed. in English). 2005, - 44, - 7342 - 7372.

58. Bhaumik S.R., Smith E., Shilatifard A, Covalent modifications of histones during development and disease pathogenesis // Nature structural and molecular biology. 2007.- 14. 1008-1016.

59. Latham J.A., Dent S.Y.R. Cross-regulation of histone modifications // Nature structural and molecular biology. 2007. - 14. - 1017-1024.

60. Hunter T. The age of crosstalk: phosphorylation, ubiquitination, and beyond // Molecular Cell. 2007. 28. - 730-738.

61. Zeidan Q., Hart G.W. The intersections between O-GlcNAcylation and phosphorylation: implications for multiple signaling pathways // Journal of Cell Sciecnce.- 2010. 123. - 13-22.

62. Hunter T. Signaling—2000 and Beyond // Cell. 2000. - 100. - 113-127.

63. Cohen P. The origins of protein phosphorylation // Nature Cell Biology. 2002. - 4. -E.127-E.130.

64. Olsén J.V., Blagoev B., Gnad F., Macek B., Kumar C., Mortensen P., Mann M. Global, In Vivo, and Site-Specific Phosphorylation Dynamics in Signaling Networks // Cell. -2006. 127. - 635-648.

65. Choudhary C., Mann M. Decoding signalling networks by mass spectrometry-based proteomics // Nature reviews. Molecular cell biology. 2010. - 11. - 427-439.

66. Ficarro S.B., McCleland M.L., Stukenberg P.T., Burke D.J., Ross M.M., Shabanowitz J., Hunt D.F., White F.M. Phosphoproteome analysis by mass spectrometry and its application to Saccharomyces cerevisiae // Nature Biotechnology. 2002. - 20. - 301-305.

67. Ptacek J., Snyder M. Charging it up: global analysis of protein phosphorylation // Trends in Genetics. 2006. - 22. - 545-554.

68. Hoch J.A. Two-component and phosphorelay signal transduction // Current Opinion in Microbiology. 2000. - 3. - 165-170.

69. Soufi B., Jers C., Hansen M.E., Petranovic D., Mijakovic I. Insights from site-specific phosphoproteomics in bacteria / / Biochimica et Biophysica Acta. 2008. - 1784. - 186192.

70. Macek B., Mijakovic I., Olsen J.V., Gnad F., Kumar C., Jensen P.R., Mann M. The Serine/Threonine/Tyrosine Phosphoproteome of the Model Bacterium Bacillus subtilis // Molecular and Cellular Proteomics. 2007. - 6. - 697-707.

71. Macek B., Gnad F., Soufi B., Kumar C., Olsen J.V., Mijakovic I., Mann M. Phosphoproteome Analysis of E. coli Reveals Evolutionary Conservation of Bacterial Ser/Thr/Tyr Phosphorylation // Molecular & Cellular Proteomics. 2008. - 7. - 299-307.

72. Soufi B., Gnad F., Jensen P.R., Petranovic D., Mann M., Mijakovic I., Macek B. The Ser/Thr/Tyr phosphoproteome of Lactococcus lactis IL1403 reveals multiply phosphorylated proteins // Proteomics. 2008. - 8. - 3486-3493.

73. Aivaliotis M., Macek B., Gnad F., Reichelt P., Mann M., Oesterhelt D. Ser/Thr/Tyr Protein Phosphorylation in the Archaeon Halobacterium salinarum—A Representative of the Third Domain of Life // PLoS One. 2009. - 4. - e4777.

74. Kersten B., Agrawal G.K., Durek P., Neigenfind J., Schulze W., Walther D„ Rakwal R. Plant phosphoproteomics: An update // Proteomics. 2009. - 9. - 964-988.

75. Nuhse T.S., Stensballe A., Jensen O.N., Pecka S.C. Phosphoproteomics of the Arabidopsis Plasma Membrane and a New Phosphorylation Site Database // The Plant Cell. 2004: - 16. - 2394-2405.

76. Benschop» J.J., Mohammed S., O'Flaherty M., Heck A.J.R., Slijper M, Menke F.L.H. Quantitative Phosphoproteomics of Early Elicitor Signaling in'Arabidopsis // Molecular & Cellular Proteomics. 2007. - 6. - 1198-1214.

77. Sugiyama N., Nakagami H., Mochida K., Daudi A., Tomita M., Shirasu K., Ishihama Y. Large-scale phosphorylation mapping reveals the extent of tyrosine phosphorylation in Arabidopsis // Molecular Systems Biology. 2008. - 4. - 193.

78. Nakagami H., Sugiyama N., Mochida K., Daudi A., Yoshida Y., Toyoda T., Tomita M.', Ishihama Y., Shirasu K. Large-Scale Comparative Phosphoproteomics Identifies Conserved Phosphorylation Sites in Plants // Plant Physiology. 2010. - 153. - 11611174.

79. Bi Y., Wang H., Lu Т., Li X., Shen Z., Chen Y„ Wang B. Large-scale analysis of phosphorylated proteins in maize leaf // Planta. 2011. - 233. - 383-392.

80. Finn R.D., Tate J., Mistry J., Coggill P.C., Sammut S.J., Hotz H., Ceric G., Forslund K., Eddy S.R., Sonnhammer E.L.L., Bateman A. The Pfam protein families database // Nucleic Acids Research. 2008. - 36. - D281-D288.

81. Durek P., Schmidt R., Heazlewood J.L., Jones A., MacLean D., Nagel A., Kersten В., Schulze W.X. PhosPhAt: the Arabidopsis thaliana phosphorylation site database. An update // Nucleic Acids Research. 2010. 38. - D828-834.

82. Gruhler A., Olsen J.V., Mohammed S., Mortensen P., Faergeman N.J., Mann M, Jensen O.N. Quantitative Phosphoproteomics Applied to the Yeast Pheromone Signaling Pathway // Molecular & Cellular Proteomics. 2005. - 4. - 310-327.

83. Li X., Gerber S.A., Rudner A.D., Beausoleil S.A., Haas W., Villen J., Elias J.E., Gygi S.P. Large-Scale Phosphorylation Analysis of a-Factor-Arrested Saccharomyces cerevisiae // Journal of Proteome Research. 2007. - 6. - 1190-1197.

84. Bodenmiller В., Campbell D., Gerrits В., Lam H., Jovanovic M., Picotti P., Schlapbach R., Aebersold R. PhosphoPep—a database of protein phosphorylation sites in model organisms // Nature Biotechnology. -2008. 26. - 1339-1340

85. Albuquerque C.P., Smolka M.B., Payne S.H., Bafna V., Eng J., Zhou H. A Multidimensional Chromatography Technology for In-depth Phosphoproteome Analysis //Molecular and Cellular Proteomics. 2008. - 7. - 1389-1396.

86. Holt L.J., Tuch B.B., Villen J., Johnson A.D., Gygi S.P., Morgan D.O. Global Analysis of Cdkl Substrate Phosphorylation Sites Provides Insights into Evolution // Science. -2009. 325. - 1682-1686.

87. Beltrao P., Trinidad J.C., Fiedler D., Roguev A., Lim W.A., Shokat K.M., ABurlingame • A.L., Krogan N.J. Evolution of Phosphoregulation: Comparison of Phosphorylation

88. Patterns across Yeast Species //PLoS Biology. 2009. - 7. - el000134.

89. Gnad F., de Godoy L.M.F., Cox J., Neuhauser N., Ren S., Olsen J.V., Mann M. High-accuracy identification and bioinformatic analysis of in vivo protein phosphorylation-sites in yeast // Proteomics. 2009. - 9. - 4642-4652.

90. Wilson-Grady- J.T., Villen J., Gygi S.P. Phosphoproteome Analysis of Fission Yeast // Journal of Proteome Research. 2008. - 7. - 1088-1097.

91. Beltrao P., Trinidad J.C., Fiedler D., Roguev A., Lim W.A., Shokat K.M., ABurlingame A.L., Krogan N.J. Evolution of Phosphoregulation: Comparison of Phosphorylation Patterns across Yeast Species // PLoS Biology. 2009. - 7. - el000134.

92. Mann K., Poustka A.J., Mann M. Phosphoproteomes of Strongylocentrotus purpuratus shell and tooth matrix: identification of a major acidic sea urchin tooth phosphoprotein, phosphodontin // Proteome Science. 2010. - 8. -6.

93. Hilger M., Bonaldi T., Gnad F., Mann M. Systems-wide Analysis of a Phosphatase Knock-down by Quantitative Proteomics and Phosphoproteomics // Molecular & Cellular Proteomics. -2009. 8. - 1908-1920.

94. Zhai B., Villen J., Beausoleil S.A., Mintseris J., Gygi S.P. Phosphoproteome Analysis of Drosophila melanogaster Embryos // Journal of Proteome Research. 2008. -7. - 1675-1682.

95. Lemeer S., Jopling C., Gouw J., Mohammed S., Heck A.J., Slijper M., den Hertog J. Comparative phosphoproteomics of zebrafish Fyn/Yes morpholino knockdown embryos // Molecular and Cellular Proteomics. 2008. 7. - 2176-2187.

96. McGivern J.V., Swaney D.L., Coon.JJ., Sheets M.D. Toward defining the phosphoproteome of Xenopus laevis embryos // Dev Dyn. 2009. - 238. - 1433-1443.

97. Ballif B.A., Villen J., Beausoleil S.A., Schwartz D., Gygi S.P. Phosphoproteomic Analysis of the Developing Mouse Brain // Molecular and Cellular Proteomics. 2004. -3.- 1093-1101»

98. Ballif B.A., Carey G.R., Sunyaev S.R., Gygi S.P. Large-Scale Identification and Evolution Indexing of Tyrosine Phosphorylation Sites from" Murine Brain // Journal of Proteome Research. 2008. - 7. - 311-318 .

99. Collins M.O., Yu L., CobaM.P., Husi H., Campuzano I., Blackstock W.P.,

100. Choudhary J.S., Grant S.G.N. Proteomic Analysis of in Vivo Phosphorylated Synaptic

101. Proteins // The Journal of Biological Chemistry. 2005. - 280. - 5972-5982.t

102. Trinidad J.C., Specht C.G., Thalhammer A., Schoepfer R., Burlingame A.L. Comprehensive Identification of Phosphorylation Sites in Postsynaptic Density Preparations // Molecular and Cellular Proteomics. 2006. -5. - 914-922.

103. Munton R.P., Tweedie-Cullen R., Livingstone-Zatchej M., Weinandy F., Waidelich M., Longo D., Gehrig P., Potthast F., Rutishauser D., Gerrits B., Panse C., Schlapbach R., Mansuy I.M. Qualitative and Quantitative Analyses of Protein

104. Phosphorylation in Naive and Stimulated Mouse Synaptosomal Preparations // Molecular and Cellular Proteomics, 2007. - 6. - 283-293.

105. Wisniewski J.R., Nagaraj N., Zougman A., Gnad F., Mann M. Brain Phosphoproteome Obtained by a FASP-Based Method Reveals Plasma Membrane Protein Topology // Journal of Proteome Research. 2010. - 9. - 3280-3289.

106. Villen J., Beausoleil S.A., Gerber S.A., Gygi S.P. Large-scale phosphorylation analysis of mouse liver// PNAS. 2007. - 104. - 1488-1493.

107. Pan C., Gnad F., Olsen J.V., Mann M. Quantitative phosphoproteome analysis of a mouse liver cell line reveals specificity of phosphatase inhibitors // Proteomics. 2008. - 8. - 4534—4546.

108. Weintz G., Olsen J.V., Fruhauf K., Niedzielska M., Amit I., Jantsch J., Mages J., Frech C., Dolken L., Mann M., Lang R. The phosphoproteome of toll-like receptor-activated macrophages // Molecular Systems Biology. 2010. - 6. - 371.

109. Zanivan S., Gnad F., Wickstrom S.A., Geiger T., Macek B., Cox J., Fassler R., Mann M. Solid Tumor Proteome and Phosphoproteome Analysis by High Resolution Mass Spectrometry // Journal of Proteome Research. 2008. -7. - 5314-5326.

110. Moser K., White F.M. Phosphoproteomic analysis of rat liver by high capacity IMAC and LC-MS/MS. Journal of Proteome Research. 2006. - 5. - 98-104.

111. Beausoleil S.A., Jedrychowski M., Schwartz D., Elias J.E., Villen J., Li J., Cohn M.A., Cantley L.C., Gygi S.P. Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins // PNAS. 2004. - 101. - 12130-12135.

112. Daub H„ Olsen J.V., Bairlein M., Gnad F., Oppermann F.S., Körner R., Greff Z., Ken G., Stemmann O., Mann M. Kinase-selective enrichment enables quantitative phosphoproteomics of the kinome across the cell cycle // Molecular Cell. 2008. - 31. -438-448.

113. Molina H., Horn D.M., Tang N., Mathivanan S., Pandey A. Global proteomic profiling of phosphopeptides using electron transfer dissociation tandem mass spectrometry// PNAS. 2007. - 104. - 2199-2204.

114. Dephoure N. Zhou C„ Villen J., Beausoleil S.A., Bakalarski C.E., Elledge S.J., Gygi S.P. A quantitative atlas of mitotic phosphorylation // PNAS. 2008. - 105. -10762-10767.

115. Brill L.M., Xiong W., Lee K., Ficarro S.B., Crain A., Xu Y„ Terskikh A., Snyder E.Y., Ding S. Phosphoproteomic Analysis of Human Embryonic Stem Cells // Cell Stem Cell. 2009. - 5. - 204-213.

116. Malik R., Lenobel R., Santamaria A., Ries A., Nigg E.A., Korner R. Quantitative Analysis of the Human Spindle Phosphoproteome at Distinct Mitotic Stages // Journal of Proteome Research. 2009. -8. - 4553^1563.

117. Van Hoof D., Munoz J:, Braam S.R., Pinkse M.W.H., Linding R„ Heck A.J.R., Mummery C.L., Krijgsveld J. Phosphorylation Dynamics during Early Differentiation of Human Embryonic Stem Cells // Cell Stem Cell. 2009. - 5. - 214-226.

118. Swaney D.L., Wenger C.D., Thomson J.A., Coon J.J. Human embryonic stem cell phosphoproteome revealed by electron! transfer dissociation tandem mass spectrometry // PNAS. 2009. - 106. - 995-1000.

119. Oppermann F.S., Gnad F., Olsen J.V., Hornberger R., Zoltan Greff Z„ Keri G., Mann M., DaubiH. Large-scale Proteomics Analysis of the Human Kinome // Molecular and Cellular Proteomics. 2009. - 8. - 1751-1764.

120. Stokes M.P., Rush J., MacNeill J., JRen J.M., Sprott K., Nardone J5., Yang V., Beausoleil S.A., Gygi S.P., Livingstone M., Zhang H., Polakiewicz R.D., Comb M.J. Profiling of UV-induced ATM/ATR signaling pathways // PNAS. 2007. - 104. - 1985519860.

121. Malik R., Nigg E.A., Körner R. Comparative conservation analysis of the human mitotic phosphoproteome // Bioinformatics. 2008. - 241 - 1426-1432.

122. Gnad F., Forner F., Zielinska D.F., Birney E., Gunawardena J., Mann M. Evolutionary Constraints of Phosphorylation in Eukaryotes, Prokaryotes, and Mitochondria // Molecular and Cellular Proteomics. 2010. - 9: - 2642-2653.

123. Via A., Diella F., Gibson T.J., Helmer-Citterich M. From sequence to structural-analysis in proteins phosphorylation motifs // Frontiers in Biosciences. 2011. - 16. -1261-1275.

124. Gnad F., Ren S., Cox J., Olsen J.V., Macek B., Oroshi M., Mann M. PHOSIDA (phosphorylation site database): management, structural* and evolutionary investigation, and prediction of phosphosites // Genome Biol; 2007. - 8. - R250.

125. Jimenez J.L., Hegemann B., Hutchins J.R.A., Peters J., Durbin R. A systematiccomparative and- structural analysis of protein phosphorylation sites based on thetmtcPTM database // Genome Biology. 2007. - 8. - R90.

126. Diella F., Cameron S., Gemünd C., Linding R., Via A., Küster B., Sicheritz-Pontén T., Blom N., Gibson T.J. Phospho.ELM: a database of experimentally, verified phosphorylation sites in eukaryotic proteins // BMC Bioinformatics. 2004. 5. - 79.

127. Hornbeck P.V., Chabra I., Kornhauser J.M., Skrzypek E., Zhang B. PhosphoSite: A bioinformatics resource dedicated to physiological protein phosphorylation // Proteomics. 2004. - 4. - 1551-1561.

128. Zanzoni A., Ausiello G., Via A., Gherardini P.F., Helmer-Citterich M. Phospho3D: a database of three-dimensional structures of protein phosphorylation sites // Nucleic Acids Research. 2007. - 35. - D229-231.

129. Gao J., Agrawal G.K., Thelen J.J., Xu D. P3DB: a plant protein phosphorylation database // Nucleic Acids Research. 2009. - 37. - D960-962.

130. Schweiger R., Linial M. Cooperativity within proximal phosphorylation sites is revealed from large-scale proteomics data // Biology Direct. 2010. -5.-6.

131. Amoutzias G.D., He Y., Gordon J., Mossialos D., Oliver S.G., Van de Peer Y. Posttranslational regulation impacts the fate of duplicated genes // PNAS. 2010. - 107. -2967-2971.

132. Ba A.N.N., Moses A.M. Evolution of Characterized Phosphorylation Sites in Budding Yeast // Molecular Biology and Evolution. 2010. - 27. - 2027-2037.

133. Boekhorst J., van Breukelen B., Heck A.J.R, Snel B. Comparative phosphoproteomics reveals evolutionary and functional conservation of phosphorylation across eukaryotes // Genome Biology. 2008. - 9. - R144.

134. Wang Z., Ding G., Geistlinger L., Li H.,Liu L., Zeng R., Tateno Y., Li Y. Evolution of Protein Phosphorylation for Distinct Functional Modules in Vertebrate Genomes // Molecular Biology and Evolution. 2011. -28.- 1131-1140.

135. Lienhard G.R. Non-functional phosphorylations? // Trends in Biochemical Sciences. 2008. -.33. - 351-352.

136. Tan C.S.H., Pasculescu A., Lim W.A., Pawson T., Bader G.D., Linding R. Positive Selection of Tyrosine Loss in Metazoan Evolution // Science. 2009. - 325. -1686-1688.

137. Landry C.R., Levy E.D., Michnick S.W. Weak functional constraints on phosphoproteomes // Trends in Genetics. 2009. -.25. - 193-197.

138. Cecchinelli B., Porrello A., Lazzari C., Gradi A., Bossi G., D'Angelo M., Sacchi A., Soddu S. Ser58 of mouse p53 is the homologue of human Ser46 and isphosphorylated by HIPK2 in apoptosis // Cell Death and Differentiation. 2006. - 13. -1994-1997.

139. Serber Z., Ferrell J.E. Jr. Tuning bulk electrostatics to regulate protein function // Cell. 2007. - 128. - 441-444.

140. Nash P., Tang X., Orlicky S., Chen Q„ Gertler F.B., Mendenhall M.D., Sicheri F„ Pawson T., Tyers M. Multisite phosphorylation of a CDK inhibitor sets a threshold for the onset of DNA replication // Nature. 2001. - 414. - 514-521.

141. Moses A.M., Liku M.E., Li J.J., Durbin R. Regulatory evolution in proteins by turnover and lineage-specific changes of cyclin-dependent kinase consensus sites // PNAS. 2007. - 104. - 17713-17718.

142. Kouzarides T. Acetylation: a regulatory modification to rival phosphorylation? // EMBO Journal. 2000. - 19. - 1176-1179.

143. Kim G.W., Yang X.J. Comprehensive lysine acetylomes emerging from bacteria tohumans // Trends in Biochemical Sciences. 2011. - 36. - 211-220.

144. Lee K.K., Workman J.L. Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 2007. - 8. - 284-295.

145. Yang X.J., Seto E. Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational modifications // Molecular Cell. -2008. 31. - 449-461.

146. Glozak M.A., Sengupta N., Zhang X., Seto E. Acetylation and deacetylation of non-histone proteins // Gene. 2005. - 363. - 15-23.

147. Perdiz D., Mackeh R., Potis C., Baillet A. The ins and outs of tubulin acetylation: more than just a post-translational modification? // Cell Signaling. 2011. -23.-763-771.

148. Gu W., Roeder R.G. Activation of p53 sequence-specific DNA binding by acetylation of the p53 C-terminal domain // Cell. 1997. - 90. - 595-606.

149. Choudhary C., Kumar C., Gnad F., Nielsen M.L., Rehman M., Walther T.C., Olsen J.V., Mann M. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions // Science. 2009. - 325. - 834-840.

150. Yu B.J., Kim J.A., Moon J.H., Ryu S.E., Pan J.G. The diversity of lysine-acetylated proteins in Escherichia coli // Journal of Microbiology and Biotechnology. -2008.- 18.- 1529-1536.

151. Zhang J., Sprung R., Pei J., Tan X., Kim S., Zhu H., Liu C.F., Grishin N.V., Zhao Y. Lysine acetylation is a highly abundant and evolutionarily conserved modification in Escherichia coli // Molecular and Cellular Proteomics. 2009. - 8. - 215-225.

152. Vorechovsky I. Aberrant 3' splice sites in human disease genes: mutation pattern, nucleotide structure and comparison of computational tools that predict their utilization // Nucleic Acids Research. 2006. - 34. - 4630-4641.

153. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD). URL: http://omim.org/.

154. Нуртдинов P.H., Неверов А.Д., Малько Д.Б., Космодемьянский И.А., Ермакова Е.О., Раменский В.Е., Миронов А.А., Гельфанд М.С. EDAS база данныхальтернативно еплайсированных генов человека // Биофизика. 2006. - 51. - 589592.

155. Wapinski I., Pfeffer A., Friedman N., Regev A. Natural history and evolutionary principles of gene duplication in fungi // Nature. 2007. - 449. - 54-61.

156. Geer L.Y., Marchler-Bauer A., Geer R.C., Han L., He J., He S., Liu C„ Shi W„ Bryant S.H. The NCBI BioSystems database // Nucleic Acids Research. 2010. - 38. -D492-496.

157. Gelfand M.S., Koonin E.V., Mironov A.A. Prediction of transcription regulatory sites in Archaea by a comparative genomic approach // Nucleic Acids Research. 2000. -28. - 695-705.

158. Larkin M.A., Blackshields G., Brown N.P., Chenna R., McGettigan P.A., McWilliam H., Valentin F., Wallace I.M., Wilm A., Lopez R., Thompson J.D., Gibson T.J., Higgins D.G. Clustal W and Clustal X version 2.0 // Bioinformatics. 2007. - 23. -2947-2948.

159. Peng K., Radivojac P., Vucetic S., Dunker A.K., Obradovic Z. Length-dependent prediction of protein intrinsic disorder// BMC Bioinformatics. 2006. - 7. - 208.

160. Kim E., Goren A., Ast G. Alternative splicing: current perspectives // Bioessays. 2008. - 30. - 38-47.

161. Wang B.B., Brendel V. Genomewide comparative analysis of alternative splicing in plants // PNAS. 2006. - 103. - 7175-7180.

162. Malko D.B., Makeev V.J., Mironov A.A., Gelfand M.S. Evolution of exon-intron structure and alternative splicing in fruit flies and malarial mosquito genomes // Genome Research. 2006. - 16. - 505-509.

163. Sakabe N.J., de Souza J.E., Galante P.A., de Oliveira P.S., Passetti F., Brentani H.,

164. Osorio E.C., Zaiats A.C., Leerkes M.R., Kitajima J.P., Brentani R.R., Strausberg R.L., Simpson A.J., de Souza S.J. ORESTES are enriched in rare exon usage variants affecting the encoded proteins // Comptes rendus biologies. 2003. - 326. - 979-985.

165. Hawkins J.D. A survey on intron and cxon lengths // Nucleic Acids Research. -1988. 16. - 9893-9908.

166. Carothers A.M., Urlaub G., Grunberger D., Chasin L.A. Splicing-mutants and theirsecond-site suppressors at the dihydrofolate reductase locus in Chinese hamster ovary cells // Molecular and Cellular Biology. 1993. - 13. - 5085-5098.

167. Iida Y. A mechanism for unsplicing and exon skipping in human alpha- and beta-globin mutant pre-mRNA splicing // Nucleic Acids Symposium Series. 1997. -37. -183-184.

168. O'Neill J.P., Rogan P.K., Cariello N., Nicklas J.A. Mutations that alter RNA splicing of the human HPRT gene: a review of the spectrum // Mutatation Research. -1998.-411.- 179-214.

169. Kralovicova J., Christensen M.B., Vorechovsky I. Biased exon/intron distribution of cryptic and de novo 3' splice sites // Nucleic Acids Research. 2005. - 33. - 48824898.

170. Kralovicova J., Vorechovsky I. Global control of aberrant splice-site activation by auxiliary splicing sequences: evidence for a gradient in exon and intron definition // Nucleic Acids Research. 2007. - 35. - 6399-6413.i

171. Galante P.A., Sakabe N.J., Kirschbaum-Slager N., de Souza S.J. Detection and evaluation of intron retention events in the human transcriptome // RNA. 2004. - 10. -757-765.

172. Ner-Gaon H., Fluhr R. Whole-genome microarray in Arabidopsis facilitates globalanalysis of retained introns // DNA Research. 2006. - 13. - 111-121.

173. Yeo G.W., Van Nostrand E., Holste D., Poggio T., Burge C.B. Identification and analysis of alternative splicing events conserved in human and mouse // PNAS. 2005. - . 102. - 2850-2855.

174. Clark F., Thanaraj T.A. Categorization and characterization of transcript-confirmed constitutively and alternatively spliced introns and exons from human // Human Molecular Genetics. 2002. - 11. - 451-464.

175. Romero P., Obradovic Z., Li X., Garner E.C., Brown C.J., Dunker A.K. Sequence complexity of disordered protein // Proteins. 2001. - 42. - 38-48.

176. Hao M., Lowy A.M., Kapoor M., Deffie A., Liu G., Lozano G. Mutation of phosphoserine 389 affects p53 function in vivo // Journal of Biological Chemistry. -1996. 46. - 29380-29385.

177. Tarrant M.K., Cole P.A. The chemical biology of protein phosphorylation // Annual Review of Biochemistry. 2009. - 78. - 797-825.

178. Song Q., Pallikkuth S., Bossuyt J., Bers D.M., Robia S.L. Phosphomimetic mutations enhance oligomerization of phospholemman and modulate its interaction with the

179. Na/K-ATPase // The Journal of Biological Chemistry. 2011. - 286. - 9120-9126.

180. Mann M., Ong S.E., Gr0nborg M., Steen H., Jensen O.N., Pandey A. Analysis of protein phosphorylation using mass spectrometry: deciphering the phosphoproteome // Trends in Biotechnology. 2002. - 20. - 261-268.

181. Tan C.S., J0rgensen C., Linding R. Roles of "junk phosphorylation" in modulatingbiomolecular association of phosphorylated proteins? // Cell Cycle. 2010. - 9. - 12761280.