Состояние нервных волокон роговицы при сахарном диабете по данным световой и лазерной конфокальной микроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Сурнина Зоя Васильевна

• Сурнина Зоя Васильевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сурнина Зоя Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сахарный диабет и диабетическая полинейропатия

1.1.1. Сахарный диабет, типы сахарного диабета

1.1.2. Диабетическая полинейропатия, классификация и клиническая картина диабетической полинейропатии

1.2. Анатомия нервных волокон роговицы

1.3. Возможности визуализации и исследования нервных волокон роговицы

1.3.1 Биомикроскопическое исследование на щелевой лампе

1.3.2. Световая микроскопия роговицы с использованием цифрового иммерсионного типа конфокального микроскопа Confoscan 4, Nidec

1.3.3. Конфокальная микроскопия роговицы с использованием конфокальной сканирующей лазерной томографии на аппарате HRT III, Heidelberg Engineering

1.4. Методы оценки уровня глюкозы в слезе

1.5. Заключение по обзору литературы. Изменения хода и структуры нервных волокон роговицы при СД

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования пациентов

2.2.1. Стандартные офтальмологические методы исследования

2.2.2 Дополнительные офтальмологические методы исследования

2.2.2.1. Световая микроскопия роговицы с использованием Confoscan 4, Nidec

2.2.2.2. Конфокальная микроскопия роговицы с использованием конфокальной сканирующей лазерной томографии на аппарате HRT III, Heidelberg Engineering

2.2.2.3. Метод определения межокулярной асимметрии

2.2.2.4. Метод объективной оценки направленности нервных волокон роговицы и алгоритм вычисления коэффициента анизотропии направленности и коэффициента симметричности направленности нервных волокон роговицы

2.2.2.4.1. Определение чувствительности и специфичности метода объективной оценки направленности нервных волокон роговицы

2.2.3. Неофтальмологические дополнительные методы исследования

2.2.3.1. Метод рентгеноструктурного анализа продуктов эвапорации слезы

2.2.3.2. Глюкозотолерантный тест

2.3. Методы статистической обработки данных

2.4. Графическая обработка материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Уровень глюкозы в слезной жидкости по данным рентгеноструктурного анализа продуктов эвапорации слезы

3.2. Применение нового подхода в оценке структуры нервных волокон роговицы

3.2.1. Разработка и вычисление коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы

3.2.2. Построение роз - диаграмм на основе коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы

3.2.3. Возрастные изменения коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы

3.2.4. Изменения коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы в зависимости от типа диабета

3.2.5. Зависимость коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы от гликированного гемоглобина

3.2.6. Зависимость коэффициентов анизотропии и симметричности направленности нервных волокон роговицы от длительности СД

3.3. Анализ показателя межокулярной асимметрии

3.3.1. Значение показателя межокулярной асимметрии в разных подгруппах

3.3.2. Показатель межокулярной асимметрии для коэффициента анизотропии направленности нервных волокон роговицы

3.3.3. Показатель межокулярной асимметрии для коэффициента симметричности направленности нервных волокон роговицы

3.3.4. Зависимость показателя межокулярной асимметрии для коэффициента анизотропии направленности нервных волокон роговицы от длительности СД

3.3.5. Зависимость показателя межокулярной асимметрии для коэффициента симметричности направленности нервных волокон роговицы от длительности СД

3.4. Сравнение светового и лазерного типа конфокальной микроскопии в диагностике изменений хода и структуры нервных волокон роговицы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМ - базальная мембрана

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВП - вызванные потенциалы

ГМ - головной мозг

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДПН - диабетическая полинейропатия

КМР - конфокальная микроскопия роговицы

НВР - нервные волокна роговицы

НС - нервная система

ПД - потенциал действия

ПДЕ - потенциал двигательных единиц

ПЖ - поджелудочная железа

ПН - полинейропатия

ПМА - показатель межокулярной асимметрии

ПО - программное обеспечение

РСА - рентгеноструктурный анализ

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетический стопы

СЖ - слезная жидкость

СМ - спинной мозг

СРВ - скорость распространения возбуждения

ФРН - фактор роста нервов

ЩЛ - щелевая лампа

ЭНМГ - электронейромиография

НЬА1с - гликированный (гликозилированный) гемоглобин

Кдь - коэффициент анизотропии направленности нервных волокон роговицы

К8ут - коэффициент симметричности направленности нервных волокон роговицы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние нервных волокон роговицы при сахарном диабете по данным световой и лазерной конфокальной микроскопии»

Актуальность проблемы и степень ее разаработанности:

Сахарный диабет (СД) является значимой медико-социальной проблемой, представляющей собой одну из основных причин смертности и инвалидизации населения во всем мире [13, 23, 24, 28, 29, 34, 39, 56]. Так, каждый год фиксируется около 6 млн новых случаев заболеваемости этим неизлечимым недугом [13]. По данным Международной федерации диабета СД страдают более 250 млн человек в мире. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), к 2025 году число пациентов, страдающих СД, составит 7% населения планеты.

Срок жизни больных с СД снижен на 5 - 10 лет [21], а у 20 - 30% этих больных уже имеются осложнения СД, такие как полинейропатия (ПН), ретинопатия, нефропатия и ангиопатия различной локализации. У больных СД в 2-3 раза чаще развивается инфаркт миокарда и инсульт, в 10 раз чаще встречается слепота, в 20 - гангрена, приводящая к ампутации нижних конечностей [25, 82, 107, 116, 150].

Выявлено, что при развитии СД в первую очередь страдают тонкие безмиелиновые волокна, в то время как клинически при обследовании пациента обращает на себя внимание повреждение толстых миелиновых волокон, отвечающих за вибрационную и проприоцептивную чувствительность.

На сегодняшний день имеется ряд методик, включающих в себя специальные тесты - опросники, тест с монофиламентами, а также неврологическое и электрофизиологическое исследования [16, 41, 42, 80, 177], позволяющие судить о состоянии толстых миелиновых волокон. Оценка изменений тонких безмиелиновых волокон существенно ограничена в связи с отсутствием неинвазивных объективных методов анализа.

Разрушение тонких волокон можно выявить при биопсии кожи, являющейся сложной инвазивной манипуляцией. Однако в отличие от кожи, где на 1 мм2 приходится 200 нервных окончаний, роговица является самой иннервируемой

Л

тканью в теле человека - 7000 ноцицепторов/мм .

Ученым из Австралии Н. Эфроном (Nathan Efron) было высказано предположение о возможном изменении хода и структуры тонких безмиелиновых нервных волокон роговицы (НВР) в процессе развития СД [104]. В связи с этим, в последнее время особенно возрос интерес к изучению анатомо-физиологических свойств НВР [146].

Визуализация НВР стала возможной благодаря внедрению в клиническую практику метода конфокальной микроскопии роговицы (КМР), позволяющей детально изучать состояние всех слоев роговицы.

КМР дает возможность визуализировать волокна нервных сплетений. Такие показатели как ширина, плотность, рефлективность, извилистость, ориентация и ветвление могут служить критериями оценки НВР. На снимках, получаемых при КМР, в норме визуализируются длинные, параллельно идущие тяжи или пучки нервов, хорошо контрастирующие на фоне непрозрачного темного фона [1, 55, 98, 123, 167].

Многолетний опыт использования КМР в Медицинской школе Университета Манчестера доктором Малик (Malik R.A.) доказал, что этот метод анализа структуры тонких безмиелиновых нервных волокон является намного более чувствительным, чем биопсия кожи [146]. По мнению авторов, использование метода КМР позволит определить поражение НВР при развитии СД еще на доклинической стадии, что свою очередь может способствовать выявлению осложнений на самых ранних этапах развития заболевания, как следствие, определять сроки начала лечения и уменьшить развитие грозных осложнений СД.

При этом на первом этапе целесообразно проанализировать принципиальную возможность определения характерных для СД изменений НВР.

Цель настоящего исследования: оценка состояния НВР при СД по данным световой и лазерной конфокальной микроскопии.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1) Разработать новый метод диагностики уровня глюкозы в слезной жидкости (СЖ); определить содержание глюкозы в СЖ в группе пациентов без офтальмопатологии, а также в случае выявления изменений в НВР - в группе пациентов с СД.

2) Разработать алгоритм оценки состояния НВР на основе световой и лазерной КМР.

3) Создать программное обеспечение (ПО), позволяющее объективно оценивать состояние НВР на основе световой и лазерной КМР.

4) Проанализировать с помощью разработанного алгоритма возрастные изменения НВР у пациентов без офтальмопатологии.

5) Оценить состояние НВР с помощью разработанного алгоритма у больных СД 1 и 2 типов. Выявить возможную корреляционную зависимость изменений НВР от длительности заболевания, уровня глюкозы в крови и слезной жидкости, а также показателей гликированного гемоглобина.

6) Выявить межокулярную асимметрию в норме, а также в случае её выявления - в группе пациентов с СД 1 и 2 типов.

7) Сравнить информативность методов световой и лазерной КМР.

Научная новизна:

1) Впервые разработан алгоритм анализа конфокальных снимков НВР, на его основе разработано авторское ПО (изобретение №2014142571).

2) Впервые на достаточном клиническом материале на основе разработанного алгоритма оценки параметров НВР определены возрастные изменения НВР, а также изменения, характерные для СД 1 и 2 типов.

3) Для определения уровня глюкозы в слезе впервые использован метод рентгеноструктурного анализа (РСА).

4) Впервые выявлены степени асимметрии показателей предложенных коэффициентов анизотропии и симметричности направленности НВР, определяемые в норме и при развитии патологии.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1) Определено, что ход и структура НВР характерно меняются в зависимости от возраста и при развитии СД 1 и 2 типов.

2) Разработанная программа анализа конфокальных изображений позволяет оценить ход и структуру НВР в норме, а также при развитии СД.

3) Впервые на основе метода РСА выявлена прямая корреляция между показателем уровня глюкозы в крови и слезе.

4) Выявлено, что для объективной визуализации НВР предпочтительным является использование лазерного типа КМР.

Методология и методы диссертационного исследования:

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Диссертационная работа выполнена в соответствии с принципами научного исследования. При выполнении работы соблюдены схема и этапы научного исследования. В настоящей работе сочетаются методологии качественных и количественных исследований. Работа выполнена в дизайне одномоментного кросс-секционного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических, лабораторных и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1) СД 1 и 2 типов сопутствуют характерные изменения в ходе и структуре НВР, которые могут быть объективно оценены с помощью коэффициентов анизотропии (К^) и симметричности (К5ут) направленности нервных волокон роговицы.

2) Возрастные изменения НВР заключаются в увеличении степени извитости, при этом с возрастом коэффициент К^ закономерно снижается, а коэффициент К5ут увеличивается.

3) Разработанный алгоритм оценки состояния НВР может быть использован в ранней диагностике поражений НВР, характерных для СД, а также в оценке возрастных изменений хода и структуры НВР.

4) При СД увеличивается межокулярная асимметрия показателей, характеризующих степень извитости НВР.

5) Применение метода РСА для диагностики уровня глюкозы в СЖ позволяет убедиться, что уровень глюкозы в крови и слезе коррелируют между собой.

6) Лазерная конфокальная микроскопия обладает большей визуализирующей способностью и дает меньше артефактов при автоматизированных вычислениях по сравнению со световой конфокальной микроскопией.

Степень достоверности работы:

Достоверность проведенного исследования и полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом материала исследования с использованием современных методов исследований. В работе использовано современное сертифицированное офтальмологическое, аналитическое и лабораторное оборудование. Исследование проведено в стандартизированных

условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. Анализ материала и статистическая обработка полученных данных выполнены с применением современных методов и в соответствии с современными стандартами сбора и обработки научных данных.

Апробация результатов исследования:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международной конференции Восток-Запад (Уфа, 2014), конференции ФГБНУ «НИИ ГБ» (Москва, 2014), «XIV Всероссийской школе офтальмолога» (ВШО-2015) (Московская обл., 2015), конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2015), X съезде офтальмологов России (Москва, 2015), заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИГБ» (Москва, 2015).

Личный вклад автора в проведенное исследование:

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Реализация результатов работы:

Разработанный алгоритм анализа конфокальных изображений, а также созданное на его основе ПО Liner 1.1., внедрены в практику ФГБНУ «НИИ ГБ».

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из которых - в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, определенных ВАК. Получен патент РФ.

Структура и объем диссертационной работы:

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель содержит 208 источников (59 отечественных и 149 зарубежных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сахарный диабет и диабетическая полинейропатия 1.1.1. Сахарный диабет, типы сахарного диабета

СД является одним из основных социально значимых заболеваний, приводящих к высокой инвалидизации населения [13, 23, 24, 28, 29, 34, 39, 56]. Ежегодно фиксируют около 6 млн новых случаев этого заболевания [21, 76]. По данным Международной федерации диабета СД страдают более 250 млн человек в мире. По прогнозам ВОЗ, к 2025 году число пациентов, страдающих СД, составит 7% населения планеты, или 366 млн [13].

По предварительным подсчетам, в Российской Федерации СД диагностирован у 8 млн человек; из них 24,5 тысячи детей и подростков страдают СД 1 типа и имеют мало шансов «дожить» до преклонного возраста. До трех четвертей пациентов с СД часто и не подозревают о своем заболевании [13, 22].

Согласно мнению ведущих диабетологов K.G. Alberti и P.Z. Zimmet, сахарный диабет (лат. diabetes mellitus) представляет собой группу эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относительной недостаточности гормона инсулина, в результате чего формируется хроническая гипергликемия [64]. Заболевание характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого [8, 11, 59, 65, 138].

Греческий врач Demetrios из Апамании во II веке до н. э. впервые использовал термин «диабет» (лат. diabetes). Данный термин был обозначен как «diabaino» и означал «проходить сквозь», «истечение». Таким образом, при дословном переводе выражение «сахарный диабет» можно интерпретировать как «теряющий сахар». На данном этапе развития человечества СД рассматривался как патологическое состояние, при котором организм утрачивает способность

удерживать жидкость, при этом постоянно теряя ее из организма и постоянно восполняя ее недостаток.

Ещё древние индийцы заметили, что моча некоторых больных притягивает к себе муравьёв. В связи с этим СД был назван «болезнью сладкой мочи», что практически полностью соответствует современным представлениям о данном заболевании. Корейские, китайские и японские аналоги этого слова основываются на той же идеограмме и также означают «болезнь сладкой мочи».

В 1675 году Thomas Willis показал, что при полиурии моча может быть либо «сладкой», либо - «безвкусной». В первом случае он добавил к слову диабет (лат. diabetes) слово «mellitus», что с латинского означает «сладкий, как мёд» (лат. diabetes mellitus), а во втором— «insipidus», что означает «безвкусный». Безвкусным был назван несахарный диабет, причинами развития которого могут выступать либо заболевания почек (нефрогенный несахарный диабет), либо -заболевания гипофиза с нарушением выработки антидиуретического гормона. В 1776 году английский врач M. Dobson определил, что сладкий вкус мочи связан с избыточным наличием в ней сахара.

До недавнего времени было принято выделять два типа сахарного диабета: СД 1 типа и СД 2 типа [69]. Однако, начиная с 1999 года согласно классификации, одобренной ВОЗ, выделяют СД 1 типа, СД 2 типа, СД беременных (гестационный СД), LADA - диабет (латентный аутоиммунный диабет взрослых (диабет 1,5 типа)), а также MODY - диабет (СД взрослого типа у молодых (диабет типа Mason)).

СД 1 типа (инсулинозависимый диабет, ювенильный диабет) относится к аутоиммунным заболеваниям эндокринной системы. Основной характеристикой СД 1 типа является абсолютная недостаточность инсулина, вызванная деструкцией ß-клеток поджелудочной железы (ПЖ). СД 1 типа наиболее подвержены лица молодого возраста (дети, подростки, а также взрослые люди в

возрасте моложе 30 лет) [47, 50, 102, 119, 162, 165, 191]. Распространённость СД 1 типа в популяции достигает 10—15% всех случаев СД, при этом данный тип СД занимает третье место среди тяжелых хронических заболеваний у детей, уступая при этом по частоте встречаемости лишь бронхиальной астме и детскому церебральному параличу (ДЦП).

СД 2 типа (инсулиннезависимый диабет) — метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения взаимодействия инсулина с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г.) [69]. СД 2 типа чаще подвержены люди в возрасте старше 40 лет, развитие СД 2 типа, как правило, ассоциировано с ожирением и метаболическим синдромом. СД 2 типа составляет 85—90% от всех типов СД, при этом заболевание прогрессирует медленно [115, 120, 132, 171, 181]. С течением времени развиваются следующие осложнения: микроангиопатия, макроангиопатия, нефропатия, ретинопатия, полинейропатия и др. [60, 101, 108, 109, 135, 195].

Гестационный СД, как правило, возникающий во время беременности, может полностью исчезнуть после родов [137]. Механизмы возникновения гестационного СД схожи с механизмами развития, характерными для СД 2 типа. Частота возникновения гестационного СД среди беременных женщин составляет примерно 2—5% [72, 92]. Несмотря на то, что после родов этот тип диабета может полностью исчезнуть, во время беременности данное заболевание наносит существенный вред здоровью матери и ребёнка. Женщины, страдавшие гестационным диабетом во время беременности, подвержены большему риску «заболеть» впоследствии СД 2 типа [6, 97, 121, 140].

Сахарный диабет взрослого типа у молодых, более известный как MODY -диабет (от англ. maturity onset diabetes of the young), является собирательным понятием, описывающим несколько схожих по протеканию форм СД с аутосомно-доминантным типом наследования [83, 105, 200]. Исторически термином MODY обозначали разновидность СД, при которой заболевание

манифестирует в молодом возрасте, как при СД 1 типа, а симптоматика и течение заболевания напоминает СД 2 типа, но чаще всего без снижения чувствительности к инсулину. Согласно последней классификации ВОЗ, MODY -диабет относят к типу СД "связанному с генетическим дефектом функционирования ß-клеток ПЖ" [78, 174, 201].

Латентный аутоиммунный диабет у взрослых или LADA - диабет (от англ. latent autoimmune diabetes in adults) в отличие от MODY - диабета характеризуется тем, что симптоматика и начальное течение соответствуют клинической картине СД 2 типа, а по этиологии этот тип СД близок к СД 1 типа, вследствие обнаружения антител к ß-клеткам ПЖ и ферменту глутаматдекарбоксилазе [111, 139, 161, 193]. По разным оценкам, в разных популяциях от 6% до 50% пациентов с диагнозом «СД 2 типа» на самом деле поражены латентным аутоимунным диабетом взрослых [63, 91, 117, 192, 203].

1.1.2. Диабетическая полинейропатия: классификация, клиническая картина и диагностика

Поражение нервной системы (НС) при СД встречается с высоким постоянством и, по данным разных авторов, обнаруживается более чем у половины больных СД [32].

Marchal de Calvi в 1864 г. впервые предположил, что СД является причиной развития нейропатии [3, 88].

Диабетическая полинейропатия (ДПН) является самым частым и наиболее ранним хроническим осложнением СД, в некоторых случаях возникающим еще до установления диагноза основного заболевания [68, 98]. ДПН наряду с ангиопатией нижних конечностей играет ведущую роль в процессе развития «синдрома диабетической стопы» (СДС, дистальная диабетическая полинейропатия), грозного и опасного осложнения, нередко приводящего к ампутации нижней конечности [61, 77]. ДПН характеризуется клиническими

синдромами, различающимися по проявлениям, течению и анатомическому распределению. Важно отметить, что использование более мягких диагностических критериев приводит к более частому выявлению ДПН.

Эпидемиологические исследования показали, что вероятность ДПН варьирует от 5% до 100% [8, 99]. Столь большая вариабельность данных объясняется использованием диагностических методов с разной степенью специфичности, а также отсутствием согласованных и стандартизованных критериев диагностики. Кроме того, существенное значение имеют различия между когортами обследованных больных по возрасту, полу, типу СД, уровню гликемии, длительности СД, росту, адекватности проводимой терапии и т.д. [26, 46, 199].

В 1988 г. в Сан - Антонио на конференции, посвященной проблемам ДПН, каждой лаборатории по изучению ДПН было рекомендовано стандартизировать методы измерения, использовать при этом собственные популяционные нормы, а в результатах исследования отображать как абсолютные данные, так и их соотношение с соответствующей нормативной контрольной группой [70].

Классификация ДПН началась с 1893 г., когда выдающий немецкий клиницист E. Leyden описал гиперэстетическую, паралитическую и атактическую её формы [3].

По степени тяжести ДПН голландский врач Joung M.J. выделяет умеренно выраженную нейропатию, выраженную нейропатию, а также тяжелую нейропатию. На сегодняшний день большинство принятых классификаций основывается на топографо-анатомическом распределении.

Наиболее удобной и распространенной классификацией является классификация, предложенная в 1993 г. английскими врачами P. Thomas, D. Thomilson [190]

1. Симметричная нейропатия:

1.1. дистальная симметричная сенсо-моторная нейропатия;

1.2. симметричная проксимальная моторная нейропатия нижних конечностей;

1.3. автономная нейропатия:

1.3.1. судомоторная нейропатия;

1.3.2.кардиоваскулярная нейропатия;

1.3.3. гастроинтестинальная нейропатия;

1.3.4. урогенитальная нейропатия;

1.3.5. нарушение распознавания гипергликемии.

2. Фокальные и мультифокальные нейропатии:

2.1. краниальные нейропатии;

2.2. межреберная мотонейропатия и мотонейропатия конечностей

2.3. асимметричная моторная нейропатия нижних конечностей

3. Смешанные формы

Данная классификация основывается на наличии клинических проявлений ДПН. Однако при обследовании больного с использованием различных чувствительных методов (количественное, сенсорное и автономное тестирование, а также электрофизиологические тесты) зачастую происходит выявление начальных стадий ДПН при отсутствии жалоб и клинических проявлений.

В связи с этим целесообразно выделять субклиническую и клиническую стадии нейропатии. Для диагностики субклинической стадии актуальным является использование электродиагностических методов и функциональных тестов, в то время как применение клинических критериев подходит для диагностики выраженной стадии ДПН.

ДПН может проявлять себя либо в качестве мононейропатии с преимущественным вовлечением в патологический процесс отдельных спинномозговых и черепных нервов, либо как автономная нейропатия с нарушением нервной регуляции вегетативных функций и, следовательно, нарушением функционирования внутренних органов [9, 46].

Как уже было отмечено, в структуре неврологических осложнений СД ДПН занимает одно из первых мест, при этом на долю дистальной ДПН приходится около 70 % [48]. Представленность дистальной ДПН в различных эпидемиологических исследованиях широко варьирует.

Клинически дистальная ДПН определяется главным образом наличием признаков нарушения функции периферических нервов у больных СД, что в дальнейшем приводит к развитию СДС. Поражение периферической НС обусловлено комплексом метаболических и сосудистых нарушений. При дистальной ДПН имеет место поражение сосудов, питающих нервные волокна, а именно поражение сосудов микроциркуляторного русла (vasae nervorum, vasae vasorum) [38].

Терминальные стадии дистальной ДПН чаще встречаются у лиц с декомпенсированным СД. Адекватная терапия, приводящая к снижению уровня гликемии, способствует регрессии дистальной ДПН и уменьшению частоты развития СДС.

Патогенез ДПН можно рассматривать как результат сложного взаимодействия метаболических, средовых и генетических факторов. Принято считать, что ведущим звеном патогенеза ДПН являются метаболические нарушения.

Несколькими проспективными мультицентровыми исследованиями (DCCT (1993 -1995), DEKAN (1995), ALADIN 1, ALADIN 2, ALADIN 3 (1995 - 2000)) подтверждена основная роль гипергликемии в патогенезе ДПН, на что указывает

факт одинаковой частоты ДНП у больных СД 1 типа и СД 2 типа, несмотря на различный патогенез развития этих форм СД [5, 31, 93, 95, 130, 207].

Предварительный анализ современных данных литературы позволяет сформулировать пять основных теорий патогенеза ДПН:

1. Сосудистая гипотеза;

2. Активация полиолового шунта и недостаточность миоинозитола;

3. Неферментативное гликирование белков, оксидативный стресс;

4. Снижение уровня (или активности) факторов роста нервов;

5. Иммунологическая гипотеза.

Сосудистая теория была разработана одной из первых, она объясняет развитие ДПН вовлечением в патологический процесс сосудов, обеспечивающих кровоснабжение структур НС - vasa nervorum [8, 11, 24, 32, 44, 46, 130, 207].

Отмечено, что при развитии СД имеет место утолщение базальной мембраны (БМ) интраневральных и эндоневральных сосудов, а также формирование артериовенозных шунтов [8, 32, 113, 197]. Такое нарушение микроциркуляции ведет к гипоксии нервов [20, 32, 46, 130].

J. Jubrahim в 1996 году определил, что насыщение кислородом в сосудах нерва у больных ДПН значительно ниже, чем в контрольной группе, помимо этого отмечалось достоверное снижение скорости кровотока в данных сосудах [124].

Весьма важно влияние гепарансульфата на процесс формирования диабетической микроангиопатии. На сегодняшний день известно, что дефицит гепарансульфата способствует транспорту протеинов сыворотки крови, которые в свою очередь увеличивают синтез протеингликанов. В случае запуска данного механизма происходит нарушение не только проницаемости микрососудов, вызывающее стаз крови и образование микротромбов, но и нарушение

эндокринной функции сосудистого эндотелия, а также его реагирования на изменение тонуса автономной НС [205, 208].

В настоящее время большой интерес вызывает гипотеза активации полиолового шунта и недостаточности миоинозитола. Активация полиолового пути истощает пул миоинозитола, необходимого для передачи нервных импульсов, являющегося также субстратом для синтеза фосфолипидов [10, 85, 130].

Наблюдающееся при СД длительное снижение содержания внутриклеточного миоинозитола приводит к снижению активности Na+-K+-АТФазы, что, в свою очередь, приводит к задержке натрия, отеку, набуханию миелина, нарушениям контактных соединений аксонов, и как итог - дегенерации нервного волокна [19, 52, 53, 187].

Вследствие хронической гликемии происходит гликирование структурных белков, что приводит к нарушению адекватного функционирования ткани. Процессы гликирования протеинов активизируют оксидативные факторы и снижают уровень азота. Stevens M.J. в 1995 году предложил гипотезу, согласно которой дефицит азота, являющегося вазодилататором, приводит к вазоконстрикции, усугубляя гипоксию тканей [113, 184].

Известно, что развитие СД приводит к низкому уровню нейротрофических факторов, в том числе фактора роста нервов (ФРН). Считается, что инсулин оказывает как непосредственное действие на ФРН, так и опосредованное - через инсулиноподобные факторы роста [8, 11, 46, 130].

Большинство исследователей признают иммунологическую гипотезу, основанную на перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Gui R.J.C. предполагает, что вторичное образование аутоантител может развиться в результате воздействия иных механизмов, ведущих к повреждению нейронов.

Однако данное утверждение нуждается в дальнейшем более подробном изучении [54].

Безусловно, большое влияние на развитие ДПН имеют генетические факторы. В исследованиях, проведенных под руководством доктора J. Le Beau продемонстрировано, что в патогенезе ДПН принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина. Последний принимает участие в процессах регенерации и роста нервов, а также входит в состав БМ капилляров [54].

На основании данных литературы, касающихся патогенеза ДПН, можно заключить, что в качестве ведущих механизмов формирования нейропатии у пациентов с СД 1 типа могут выступать гипергликемия и иммунологические нарушения, у пациентов с СД 2 типа - инсулинорезистентность, повышение уровня артериального давления, дислипидемия, а также нарушение реологических свойств крови [32, 36, 110, 145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сурнина Зоя Васильевна, 2015 год

Список используемой литературы:

1. Аветисов С. Э., Егорова Г. Б., Федоров А. А. и др. Конфокальная микроскопия роговицы. Сообщение 1. Особенности нормальной морфологической картины // Вестник офтальмологии. —2008. — № 3. — а 3-5.

2. Аветисов С. Э., Сафонова Т. Н., Новиков И. А., Патеюк Л. С., Грибоедова И. Г. Кислотность и буферная система глазной поверхности (по данным исследования конъюнктивальной полости) // Вестник офтальмологии. -2014. №5. - с. 5-10.

3. Алифирова В.М., Цыренжапова Р.Б., Столярова В.А. Современные подходы в ранней диагностике диабетической нейропатии // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26. - №4. - с. 28-35.

4. Аметов А.С., Галеев И.В., Козлова Н.А., Строков И.А. Клиника диабетической невропатии // РМЖ. Эндокринология, инфекция, кардиология. -1998. - Т. 6, №12. - ^12 - 18.

5. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Рос. Мед. Вестн. - 2001. -Т.4, № 1. - с.35 - 40.

6. Арбатская Н.Ю. Гестационный диабет или сахарный диабет у беременных // Диабет - образ жизни - 2005 - №3, с. 38 - 40.

7. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая ЭМГ. // М.- 1986. -372 с.

8. Балаболкин М.И. Диабетология. // М.: Медицина, 2000. - 672 с.

9. Балаболкин М.И. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение. Учебно-методическое пособие. // Ижевск: Экспертиза, 2001. - с.1-35.

10. Балаболкин М.И. Применение препарата Мильгамма в комплексной терапии диабетической нейропатии. Методические рекомендации. - // М. 2002. -24с.

11. Балаболкин М.И. Эндокринология. // М.: Универсум паблишинг, 1998 - 582 с.

12. Балаболкин М.И., Михайлова Е.В., Князева Е.П. Влияние больших доз токоферола на процессы ПОЛ и секрецию инсулина у больных ИНСД // Практич. эндокрин. - 1994. - № 3. - с. 10-12.

13. Балашевич Л.И., Измайлова А.С. Диабетическая офтальмология // Спб.: Человек. - 2012. - 396 с.

14. Балябина М. Д., Слепышева В. В., Козлов А. В. Методы определения глюкозы // Лабораторная диагностика.- 2008.-Часть 1. - № 1 (17) [Электронный ресурс]. URL: http://www.terra-medica.spb.ru/ld1_2008/baliabina.htm (дата обращения 21.11.2014)

15. Балябина М. Д., Слепышева В. В., Козлов А. В. Методы определения глюкозы // Лабораторная диагностика.- 2008.Часть 2. - № 2 (18) [Электронный ресурс]. URL: http://www.terra-medica.spb.ru/ld2_2008/baliabina.htm (дата обращения 21.11.2014)

16. Галиева О.Р., Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение диабетической нейропатии // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Социально-значимые заболевания. - 2005. - Т. 13, №10. - с. 648 - 652.

17. Григорьева Н.Н., Степанова Е.Н., Шадричев Ф.Е. Применение препарата «Хилабак» в лечении синдрома «сухого глаза» у больных сахарным диабетом. // Офтальмологические ведомости. - 2011. - Т. 4 - №1. -с. 79-82.

18. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография.- // Л.: Наука, 1990. - 230 c.

19. Городецкий В.В. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофическидегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. Методические рекомендации. // М., 2004.36 с.

20. Густов А.В., Смирнов А.А., Стронгин М. Сахарный диабет и нервная система. // Н.Новгород: Литера, 1999. - 48с.

21. Дедов И.И. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. Спец. выпуск.- 2009. -c. 1-3.

22. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. Болезни органов эндокринной системы // Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2000. - 568 с.

23. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология // М.: Медицина. - 2000. - 511 с.

24. Дедов И.И., М.В. Шестакова //Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. // Изд-е 6. М. - 2013. - 116с.

25. Дедов И.И, Шестакова М.В. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Методические рекомендации // Изд-е 2. М. - 2006. - 104 с.

26. Жукова Л.А., Лебедев Т.Ю., Туламов А.А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. // М.: Москва, 2003.-24с.

27. Заволока О. В. Нейротрофические роговичные изменения у больных с диабетической полинейропатией и их медикаментозная коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Одесса. - 2009. - 24 с.

28. Информационный бюллетень ВОЗ № 310 Май 2014 г.

29. Информационный бюллетень ВОЗ №312 Январь 2015 г.

30. Кански Джек. Клиническая офтальмология: систематизированный подход. Виндзор: Elsevier Urban. -2009.- 934с.

31. Кисляков В.А. Результаты применения ультразвуковой кавитации в лечении рецидивов язв и гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. // Вестник российского университета дружбы народов. -2010. - № 2. - с. 125 - 127.

32. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. Клиника, диагностика, терапия. // М.: Моники, 2000. - c. 3-17.

33. Красавина М. И., Астахов Ю. С., Шадричев Ф. Е. Может ли конфокальная микроскопия роговицы оценить повреждение нервных волокон у пациентов с диабетической полинейропатией? // Офтальмологические ведомости - 2012.- Т. 5. - №3. с. 61 - 68.

34. Кроненберг Г., Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена. Эндокринология по Вильямсу // М.: Рид Элсивер, 2010, 448 с.

35. Курумчина О.Б. Ранняя диагностика диабетической периферической нейропатии у больного с сахарным диабетом 2 типа. // Вестник клинической больницы №51. - 2009. - с. 42-45.

36. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // М.: 2001. - 78 с.

37. Мошетова Л.К., Волков О.А. Современное представление о слезной жидкости, значение ее в диагностике. // Клиническая офтальмология 2004; Т. - 5. - №4. с. 138-139.

38. Моргоева Ф.А., Строков И.А. Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета // РМЖ. Метаболический синдром. Неотложные состояния. Социально - значимые заболевания. - 2003. - Т. 11, №6. - с.342 - 348.

39. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д., Золотых О.В. Оценка состояния глазного кровотока в норме и при гипергликемии на основании данных ультразвукового исследования в эсперименте // Вестник офтальмологии.- 2013.- Т.129.- №2.- С.14-18.

40. Николаев С.Г. Практикум по клинической электромиографии // Иваново.- 2003. — 264 а

41. Одинак М.М., Котельников С.А., Шустов Е.Б. Вызванные кожные симпатические потенциалы. Методические указания. // СПБ.- 1999.с.4 - 18.

42. Одинак М.М., Семин Г.Ф., Иванов Ю.С., Котельников С.А. Оценка функционального состояния структур вегетативной нервной системы методом вызванных потенциалов // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. -СПб, 1995. -с.542-543.

43. Пасечникова Н.В., Дрожжина Г.И., Науменко В.А., Кацан С.В., Драгомирецкая Е.И. Результаты скринингового эпидемиологического исследования фЕ^сгееп) распространенности синдрома сухого глаза среди женщин старше 40 лет в Украине. // Новости медицины и фармации. - 2010. -№324. с. 16-21.

44. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. // М.: Медицина. - 1981. -296с.

45. Райхелъ Г. Электронейромиографическая диагностика диабетической полинейропатии // Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров : тез. докладов. - М., 1981. - Т. 2. -с. 447-448.

46. Рунов Г.П., Занозина О.В. Диабетическая полинейропатия. Под ред. Вогралика В.Г. // - Н.Новгород. - 1996. -с.6-13.

47. Смирнова О.А., Горелышева В.А., Дедов И.И. Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном инсулинозависимом сахарном диабете // Сахарный диабет. - 1999. - Т.1., №2. - с.9 -12.

48. Стоилов Л.И., Балаболки М.И. Клиника и диагностика диабетической автономной нейропатии // Врач. -2000. -№1. -с.23-24.

49. Страхов В.В., Ермакова А.В., Корчагин Н.В., Казанова С.Ю. Асимметрия тонометрических, гемодинамических и биоретинометрических показателей парных глаз в норме и при первичной глаукоме // Глаукома. 2008. № 4. с. 11-16.

50. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология подростков. // СПБ. -Элби - 2004. -380 с.

51. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. Клинические методы оценки диабетической полинейропатии //Неврол. журн. - 2000. - № 5. - с. 1418.

52. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. Лечение диабетической полиневропатии // РМЖ 2001. Т. 9. № 7-8. с. 314-17.

53. Строков И.А., Строков К.И., Албекова Ж.С. Взгляд невролога и эндокринолога на вопросы лечения диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия // Журн. неврологии и психиатрии 2011. № 4. с. 4-13.

54. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия. // М.: Гэотар Медиа, 2009. - 176 с.

55. Ткаченко Н. В., Астахов Ю. С. Диагностические возможности конфокальной микроскопии при исследовании поверхностных структур глазного яблока // Офтальмологические ведомости. — 2009. — Т. 2, № 1. — с. 82-89.

56. Шишкин М.М., Юлдашева Н.М. Диабетический макулярный отек: современные взгляды на патогенез и выбор методов лечения // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, 2012.- Т. 7, №1.- С. 122-127.

57. Штейн Г. И. Руководство по конфокальной микроскопии. // СПб.: ИНЦ РАН, 2007. — с. 6-10.

58. Шулъпина Н.Б. Биомикроскопия глаза // М: Медицина. - 1966. - 295

с.

59. Уоткинс П.Дж. Сахарный диабет.- // М.: Бином, 2006. - 134 с.

60. Abbott C.A., Carrington A.L., Ashe H., Bath S., Every L.C., Griffiths J., et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: Incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a communitybased patient cohort // Diabetic Medicine. -2002.-Vol. 19.-p. 377-384.

61. Abbott C.A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration // Diabetes Care.- 1998.-Vol.21.-p.1071-1075.

62. Abraham R.R., Abraham R.M., Wynn V. Autonomic and electrophysiological studies studies in patients with signs or symptoms of diabetic neuropathy // Electroencephal. Clin. Neurophysiol. - 1986. - Vol. 63. - p. 223-230.

63. Agardh C.D., Cilio C.M., Lethagen A, Lynch K, Leslie R.D., Palmer M, Harris R.A., Robertson J.A., Lernmark A. Clinical evidence for the safety of GAD65 immunomodulation in adult-onset autoimmune diabetes // J Diabetes Complications.-2005.- Vol. 19.-p.238-246.

64. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition // Lancet. - 2005. -Vol.366. - p. 1059 - 1062.

65. Alberti K.G., Zimmet P. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of WHO Consultation // Diabetic Medicine. - 1998. - Vol. 15. -p. 539 - 553.

66. Alexeev V.L., Sasmita D., David N.F., Sanford A.A. Photonic Crystal Glucose-Sensing Material for Noninvasive Monitoring of Glucose in Tear Fluid // Clinical Chemistry.- 2004.-Vol.50.-№12.-p. 2353-2360.

67. Alexeev V.L., Sharma A.C., Goponenko A.V., Das S, Lednev I.K., Wilcox C.S., et al. Photonic crystal carbohydrate sensors: high ionic strength glucose sensing // Anal Chem.- 2003.-Vol.75.-p.2316-2323.

68. Al-Shekhlee A., Chelimsky T. C., Preston D. C. Smallfiber neuropathy // The Neurologist.- 2002.-Vol.8.- p.237-253.

69. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. // Diabetes Care - 2010. Vol. - 33.- №.- p. 562-569.

70. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement) // Diabetes.- 1988.-Vol.37.-p.1000-1004

71. American Optometric Association. Care of the patient with ocular surface disorders. St. Louis: American Optometric Association.- 2010.- 85 p.

72. Anttila L., Karjala K., Penttila R.A., Ruutiainen K. Ekblad U. Polycystic ovaries in women with gestational diabetes. // Obstetrics and Gynecology, 199. - Vol. 892. - p. 13-16.

73. Asher S.A., Alexeev V.L., Goponenko A.V., Sharma A.C., Lednev I.K., Wilcox C.S., et al. Photonic crystal carbohydrate sensors. Low ionic strength sugar sensing // J Am Chem Soc.-2003.-Vol.125.-p.3322-3329.

74. Auran J.D., Koester C.J., Kleiman N.J., Rapaport R., Bomann J.S., Wirotsko B.M., Florakis G.J., Koniarek J.P. Scanning slitconfocal microscopic observation of cell morphology and movement within the normal human anterior cornea // Ophthalmology. -1995.- Vol.102.-p. 33-41.

75. Badugu R., Lakowicz J.R., Geddes C.D. Noninvasive continuous monitoring of physiological glucose using a monosaccharide-sensing contact lens // Anal Chem. -2004. - Vol .76.-p.610-618.

76. Bloomgarden Z.T. Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - p. 161-167.

77. Boulton A.J., Malik R.A., Arezzo J.C., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies // Diabetes Care.- 2004.-Vol. 27.-p.1458 -1486.

78. Bowden D.W., Gravius T.C., Akots G, Fajans S.S. Identification of genetic markers flanking the locus for maturity-onset diabetes of the young on human chromosome 20. // Diabetes. -1992.-Vol. 41. -p. 88-92.

79. Bril V. NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy // Eur Neurol. -1999.-Vol.41 (Suppl. 1).-p.8-13.

80. Bril V., Werb M.R., Greene D.A., Sima A.A. Single-fiber electromyography in diabetic peripheral polyneuropathy // Muscle and Nerve.-1996.-Vol. 19,№1,p.2-9.

81. Braune H.J. Early detection of diabetic neuropathy: a neurophysiological study on 100 patients // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. - 1997. - Vol. 37. - p. 339407.

82. Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. The pathogenic role of nonenzymatic glycosylation in diabetic complication // The diabetic complications: scientific and clinical aspects. - 1993. - p. 280.

83. Byrne M.M., Sturis J, Menzel S, et al. Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome 12. // Diabetes 1996.-Vol. -45.-p. 1503-1510.

84. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L., Hughes R.A. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy // Cochrane Database Syst Rev.- 2012.-Vol. 6.p.75-83.

85. Cameron N.E., Cotter M. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes.-1997.-Vol.46 (suppl.2).-p.31-37.

86. Carl F. Marfurt, Jeremiah Cox, Sylvia Deek, Lauren Dvorscak. Anatomy of the human corneal innervation // Experimental Eye Research.- 2009.-Vol.90.-p.478-492.

87. Cavanagh, H.D., Petroll, W.M., Jester, J.V. The application of confocal microscopy to the study of living systems // Neurosci. Biobehav. Rev. -1993.-17.-p.483-498.

88. Celicer R., Basgoze O., Bayraktar M. Early detection of neurological involvement in diabetes mellitus // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. - 1996. - Vol. 36. - p. 29-35.

89. Chang Chia-Hao, Peng Yun-Shing, Chang-Cheng Chang, Chen Mei-Yen. Useful screening tools for preventing foot problems of diabetics in rural areas: a cross-sectional study // BMC Public Health.- 2013.- Vol.13.-p.612.

90. Chen R., Jin Z., Colon L.A. Analysis of tear fluid by CE/LIF: a noninvasive approach for glucose monitoring // J Capillary Electrophor.- 1996.-Vol.5.-p.243-248.

91. Chiu H.K., Tsai E.C., Juneja R, Stoever J, Brooks-Worrell B, Goel A, Palmer J.P. Equivalent insulin resistance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetes patients // Diabetes Res Clin Pract.- 2007.- Vol.77.-p.237-244.

92. Conn J.J., Jacobs H.S., Conway G.S. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. // Clinical Endocrinology 2000.- Vol. 52.- p.81-86.

93. David G.A., Lawrence A.L. Clinical care of the diabetic foot // Am. Diabet. Assoc. - 2005 - Vol.1.-p.- 13-23.

94. DCCT Reserch Group. Factors in development of diabetes therapy on the development and progression of neuropathy //Diabetes. - 1998. - Vol. 37. - p. 476-483.

95. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Am Intern Med.- 1995.-Vol.122.-p.561-568.

96. Deetsen P. Renal handling of D-glucose and other sugars / P. Deetsen, H. von Baeyer, H. Drexel // Textbook of nephrology / eds.: S. G. Massry, R. J. Glassock. — 3rd ed. 1995.— Baltimore: Williams & Wilkins

97. Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a unique disorder of insulin action associated with an increased risk of noninsulin- dependent diabetes mellitus. // American Journal of Medicine. -1995.- Vol. 98. - p.33-39.

98. Dyck P.J. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics // Muscle and Nerve. -1998. - Vol. 11. - p. 21-32.

99. DyckP.J., Davies J.L., Wilson D.M., Service F.J., Melton L.J. 3rd., O'Brien P.C. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Diabetes Care.- 1999.-Vol.22.-p. 1479-1486.

100. Dyck P., Karnes J., O'Brien P. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity // Neurol. — 1992. — Vol. 42. — p. 1164-1170.

101. Edelman D, Olsen MK, Dudley TK, Harris AC, Oddone EZ. Utility of hemoglobin A1c in predicting diabetes risk. // J Gen Intern Med. -2004. -Vol. 19.- p. 1175-1180.

102. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease // New England J. Mad. - 1989. - Vol. 314, № 21 - p. 1360 - 1368.

103. Efron N., Edwards K., Roper N., et al. Repeatability of measuring corneal subbasal nerve fiber length in individuals with type 2 diabetes // Eye Contact Lens. -2010.-Vol.36.-p.245-248.

104. Efron N., Perez-Gomez I., Mutalib HA. Confocal microscopy of the human cornea // Cont. Lens Anterior Eye. -2001.- Vol.24.-p.16-24.

105. Fajans S. Stefan, Graeme I. Bell. MODY History, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. // Diabetes care.- 2011.-Vol 34.- p.1878 - 1884.

106. Feldman E.L. A practical two step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy // Diabetes Care. - 1994. - Vol. 17.-№ 11. - p. 1281-1289.

107. Geiss L.S., Herman W.H., Smith P.J. Mortality in non_insulindependent diabetes // Diabetes in America : 2nd edition / ed. M.I. Harris, C.C. Cowie et al. -National Institute of Health, 1995.- p. 233-255.

108. Geiss L.S., Pan L, Cadwell B, Gregg EW, Benjamin S.M., Engelgau M.M. Changes in incidence of diabetes in U.S. adults, 1997-2003. // Am J Prev Med 2006. -Vol. - 30.- p. 371-377.

109. Genuth S, Alberti K.G., Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern M, Tuomilehto J, Zimmet P. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus 2, the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow- up report on the diagnosis of diabetes mellitus // Diabetes Care.- 2003.- Vol.26. - p.3160-3167.

110. Giugliano D., Ceriello .A, Paolisso D. Oxidative stress and diabetic vascular complications // Diabetes Care.- 1996.-Vol.19.-p.257-267.

111. Goel A, Chiu H, Felton J, Palmer J.P., Brooks-Worrell B. T cell responses to islet antigens improves detection of autoimmune diabetes and identifies patients with more severe -cell lesions in phenotypic type 2 diabetes. // Diabetes.- 2007.-Vol. 56.-p.2110-2115.

112. Grant J.A., O 'Brien P., Dyck P.J. Neuropathy test and normative results // Diabetic Neuropathy. - Philadelphia, 1999. - p. 123-134.

113. Greene D.A., Stevens M.J. Interaction of metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Ed.by Hotta N, Greene DA, Ward DJ, Sima A, Bouton AJM. Diabetic neuropathy. New concepts and insights. Elsevier Science B.V.- 1995.-.374p.

114. Gupta H., Kane S. Bilateral dacryoceles associated with bilateral alacrimia with punctal and canalicular agenesis // Saudi J 0phthalmol.-2014.- Vol. 28.-№1.-p. 72-75.

115. Haffner S.M. Risk constellations in patients with the metabolic syndrome: epidemiology, diagnosis and treatment patterns // Am. J. Med. - 2006. - Vol. 119. -

p.3.

116. Haffner S.M., Lehto S., Ronnema T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. -1998. - Vol. 339. - p. 229-234.

117. Hawa M.I., Thivolet C, Mauricio D, Alemanno I, Cipponeri E, Collier D, Hunter S, Buzzetti R, de Leiva A, Pozzilli P, Leslie R.D. Metabolic syndrome and autoimmune diabetes: action LADA3 // Diabetes Care.-2009. -Vol. 32.-p.160-164.

118. Heller A. Implanted electrochemical glucose sensors for the management of diabetes // Annu Rev Biomed Eng.-1999.-Vol.1.-p.153-175.

119. Hendriksen P.H., Oey P.L., Wieneke G.H., et al. Subclinical diabetic 1 and type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. - 1992. -Vol. 35. - p. 1099-1100.

120. Hoffstedt J., Avidsson E., Sjulin E. et. al. Adipose tissue adiponectin production and adiponectin serum concentration in human obesity and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89, №3. -p. 1391 - 1396.

121. Holte J. Disturbances in insulin secretion and sensitivity in women with the polycystic ovary syndrome. // Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism.-1996. -Vol. 10.- p. 221-247.

122. Holtz J.H., Asher S.A. Polymerized colloidal crystal hydrogel films as intelligent chemical sensing materials // Nature.- 1997.-Vol.389.-p.829-832.

123. Jalbert I., Stapleton F., Papas E., D F Sweeney, M. Coroneo In vivo confocal microscopy of the human cornea // Br. J. Ophthalmol. -2003.- Vol.87.-№2.-p. 225-236.

124. Jermendy G.Y., Bachmann B. Left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients // Q. J. Med.- 1994.- Vol.:87.-p.519-520.

125. Jiucheng He, Nicolas G. Bazan, Haydee E.P.Bazan. Mapping the entire human corneal nerve architecture // Experimental Eye Research. 2010.- Vol.91.-p.513-523.

126. Jones M.A., Marfurt C.F. Calcitonin gene-related peptide and corneal innervation: a development study in the rat // J. Comp. Neurol. -1991.- Vol.313.-p.132-150.

127. Jones M.A., Marfurt C.F. Peptidegric innervation of the rat cornea // Exp. Eye Res. -1998.- 66.-p.421-435.

128. Kallinikos P., Berhanu M., O'Donnell C., Boulton A.J., Efron N., Malik R.A. Corneal nerve tortuosity in diabetic patients with neuropathy // Investig Ophthalmol Vis Sci. -2014.-Vol.45.-p.418-422.

129. Kawamoto K., Chikama T., Takahash, N., Nishida T., In vivo observation of Langerhans cells by laser confocal microscopy in Thygeson's superficial punctate keratitis // Mol. Vis. -2009.- Vol.15.-p. 1456-1462.

130. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy // Ed. by P. Kempler - Springer. 2002.-208 p.

131. Khalil O.S. Spectroscopic and clinical aspects of noninvasive glucose measurements // Clin Chem.- 1999.-Vol.45.-p.165-177.

132. Khunti K., Davies M. Metabolic syndrome // B.M.J. - 2005. - Vol. 89. - p. 2569 - 2575.

133. Klonoff D. Noninvasive blood glucose monitoring // Diabetes Care.-1997.-Vol.20.-p.433-437.

134. Knop E., Knop N. Anatomy and immunology of the ocular surface // Chem Immunol Allergy.-2007.-Vol. 92.- p.36-49.

135. Knowler W.C., Barrett-Connor E, Fowler S.E., Hamman R.F., Lachin J.M., Walker E.A., Nathan D.M., Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. // N Engl J Med 2002.-Vol. 346.- p. 393-403.

136. Kohler B., Allgeier S., Eberle F., et al. Image reconstruction of the corneal subbasal nerve plexus with extended field of view from focus image stacks of a confocal laser scanning microscope // Klin Monatsbl Augenheilkd. -2011.-Vol.228.-p.1060-1066.

137. Kousta E., Cela E., Lawrence N.J. et. al. The prevalence of polycystic ovaries in women with history of gestation diabetes // Clin. Endocrinol. -2001. -Vol. 53. -p. 501 -507.

138. Kuzuya T., Matsuda A. Classification of diabetes on the basis of etiologies versus degree of insulin deficiency // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20.- p. 219 - 220.

139. Landin-Olsson Mona. Immunology of diabetes: autoimmune mechanisms and the prevention and cure of type 1 diabetes // Annals of the New York Academy of Sciences.- 2002.-Vol. 958.- p. 112-116.

140. Lanzone A., Caruso A., Di Simone N., De Carolis S., Fulghesu A.M., Mancuso S.J. Polycystic ovary disease. A risk factor for gestational diabetes? // Reproductive Medicine.- 1995. -Vol. 40.- p. 312-316.

141. Li J., Jester J.V., Cavanagh H.D., Black T.D., Petroll W.M. Online 3-dimensional confocal imaging in vivo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000.-Vol.41.-p.2945-2953.

142. Linda J. Muller, Carl F. Marfurt, Friedrich Kruse, Timo M.T. Tervo. Corneal nerves: structure, contents and function // Experimental Eye Research. -2003.- Vol.76.-p.521-542.

143. Linda J. Muller, Gijs F.J.M. Vrensen, Liesbeth Pels, Bob Nunes Cardozo, Ben Willekens. Architecture of Human Corneal Nerves // Invest Ophtalmol Vis Sci. -1997.-Vol.38.-p.985-994.

144. Linna T., Tervo T. Real-time confocal microscopical observations on human corneal nerves and wound healing after excimer laser photorefractive keratectomy // Curr. Eye Res. -1997.- Vol.16.-p.640-649.

145. Low P.A., Nichander K.K., Tritschler H.J. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes.-1997.-Vol.46. (Suppl.2).-p.38-42.

146. Malik R.A., Kallinikos P., Abbott C.A., van Schie C.H., Morgan P., Efron N., Boulton A.J. Corneal confocal microscopy: a non-invasive surrogate of nerve fibre damage and repair in diabetic patients // Diabetologia. 2003.- Vol.46.-p.683-688.

147. Marfurt C.F., Echtenkamp S. The effect of diabetes on neuropeptide content in rat cornea and iris // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. -1995.- Vol.36.-p.1100-1106.

148. Marfurt C.F., Murphy C.J. Florczak J.L. Morphology and neurochemistry of canine corneal innervation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2001.42.- p.2242-2251.

149. Marfurt C.F., Murphy C.J., Florczak J.K. Parasymphatetic innervation of the rat cornea // Experimental Eye Research. -1998.- Vol.66.-p.437-448.

150. Maser R.E., Laudadio C., De Cherney G.S. The effects of age and diabetes mellituson nerve function // J. Am. Geriatr. Soc. - 1993. - Vol. 41.-№11. - p. 1202.

151. Masters B.R. Confocal microscopy: history, principles, instruments, and some applications to the living eye // Comments Mol. Cell. Biophys. -1995.- Vol.8 (Suppl.5).- p.243-271.

152. Masters B.R. Scanning slit confocal microscopy of the in vivo cornea // Opt. Eng. -1995.- Vol.34(Suppl.3).- p.684-692.

153. Masters B.R., Farmer M.A. Three-dimensional confocal microscopy and visualization of the in situ cornea // Comp. Med. Imag. and Graph. -1993.- Vol.17.-№3.-p.211-219.

154. Masters B.R., Kino G.S. Confocal Microscopy of the Eye // Noninvasive Diagnostic Techniques in Ophthalmology /eds. B. R. Masters- 1990.- p. 152-171. New York, Springer-Verlag.

155. Masters B.R., Thaer A.A. In vivo human corneal confocal microscopy of identical fields of subepithelial nerve plexus, basal epithelial, and wing cells at different times // Microsc. Res. Tech. -1994.- Vol.29.-p. 350-356.

156. McDermott M.M., Greenland P, Liu K, Guralnik J.M., Celic L., Criqui M.H., Chan C, Martin G.J., Schneider J, Pearce W.H., Taylor L.M., Clark E. The ankle brachial index is associated with leg function and physical activity: the Walking and Leg Circulation Study // Am. Intern Med.- 2002.- Vol.136.-p.873-883.

157. Moghtaderi A., Bakhshipour A., Rashidi H. Validation of Michigan neuropathy screening instrument for diabetic peripheral neuropathy // Clin Neurol Neurosurg.-2006.- Vol.108.-p.477-481.

158. Muller L.J., Klooster J. Distribution of substance P (SP) and calcitonin gene related peptide (CGRP) in human corneal nerves // Invest Ophtalmol Vis Sci. -2001.Vol. 42.-p.28.

159. Muller, L.J., Pels, L., Vrensen, G.F. Ultrastructural organization of human corneal nerves // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1996.- Vol.37. -p.476-488.

160. Muller-Pedersen T., Li H.F., Petroll W.M., Cavanagh H.D., Jester J.V. Confocal microscopic characterization of wound repair after photorefractive keratectomy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1997.-Vol. 39.-p.487-501.

161. Naik G., Barbara M. Brooks-Worrell, Jerry P., Palmer J Ramachandra. Latent Autoimmune Diabetes in Adults // Clin Endocrinol Metab.- 2009.- Vol.94.- № 12.-p.4635-4644.

162. Naim Sh., Raanen Sh., Berant M. et. al. Insulin in human milk and the prevention of type 1 diabetes // Pediatric Diabetes. - 2001. - Vol. 2.-№4. - p. 175 -177.

163. Nitoda E., Kallinikos P., Pallikaris A., Moschandrea J., Amoiridis G., Ganotaris E.S., Tsilimbaris M. Correlation of diabetic retinopathy and corneal neuropathy using confocal microscopy // Current Eye Research. -2012.-Vol. 37.-№10.-p. 898-906.

164. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., Nehler M.R., Harris K.A., Fowkes on behalf of the TASCII Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) // Eur J Vasc Endovasc Surg.-2007.-Vol. 33.-p.1-70.

165. Notkins A.L., Lernmark A. Autoimmune type 1 diabetes mellitus: impaired secretion versus impaired insulin sensitivity // Endocrin. Reviews. -1998.- Vol. 19, № 4. -p.491 - 503.

166. Oliveira-Soto L., Efron N. Morphology of corneal nerves using confocal microscopy // Cornea. -2001.-Vol.20.-p. 374-384.

167. Omar S., Khalil. Non-Invasive Glucose Measurement Technologies // Diabetes technology and therapeutics.- 2004.-Vol. 6.-№5.-p.660 - 697.

168. Papanas N, Ziegler D. New diagnostic tests for diabetic distal symmetric polyneuropathy // J Diabetes Complications. -2011.Vol. 25.-p.44-51.

169. Petroll W.M., Jester J.V., Cavanagh H.D. In vivo confocal imaging // Int. Rev. Exp. Pathol. -1996.- Vol.36.-p. 93-129.

170. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973. Part 1 // Diabetes Care. - 1978. - Vol. 1. - p. 168-188.

171. Pozzilli P., Visalli N., Buzetti R. et. al. Metabolic and immune parameters at clinical onset of insulin - dependent diabetes: a population - based study // Metabolism. -1998. - Vol. 47. - p.1205 -1210.

172. Prydal J.I., Kerr Muir M.G., Dilly P.N., Corbett M.C., Verma S., Marshall J. Confocal microscopy using oblique sections for measurement of corneal epithelial thickness in conscious humans // Acta Ophthalmol. Scand. -1997.- Vol.75.-p. 624-628.

173. Rendell M.S., Katims J.J., Richter R. et al. A comparison of nerveconduction velocities and current perception thresholds as correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 1989. - Vol. 52. - p. 502-511.

174. Richter S, Shih D.Q., Pearson E.R., et al. Regulation of apolipoprotein M gene expression by M0DY3 gene hepatocyte nuclear factor-1a: haploinsufficiency is associated with reduced serum apolipoprotein M levels. // Diabetes.-2003.-Vol.52. -p. 2989-2995.

175. Romano A., Rolant F. A non-invasive method of blood glucose evaluation by tear glucose measurement, for the detection and control of diabetic states // Metab Pediatr Syst 0phthalmol.-1988.-Vol.11.-p.78-80.

176. Rosenberg M.E., Tervo T.M., Immonen I.J., Muller L.J., Gronhagen-Riska C., Vesaluoma M.H. Corneal structure and sensitivity in type 1 diabetes mellitus. Invest // Ophthalmol. Vis. Sci. -2000.- Vol.41.-p.2915-2921.

177. San Antonio Conference. Proceedings of consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy // Neurology. - 1992. -Vol. 42. - P. 1823-1839.

178. Scarpa F., Grisan E., Ruggeri A. Automatic recognition of corneal nerve structures in images from confocal microscopy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2008.- Vol.49.-p. 4801-4807.

179. Sen D.K., Sarin G.S. Tear glucose levels in normal people and in diabetic patients // Br J Ophthalmol.- 1980.-Vol.64.-p.693-695.

180. Silverman J.D., Kruger L. Lectin and neuropeptide labelling of separate populations of dorsal root ganglion neurons and associated nociceptor thin axons in rat testis and cornea whole mount preparations // Somatosens Res. -1988.- Vol.5.-p.259-267.

181. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et. al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes // Diabetes. -2003. -Vol. 52. - p. 812 - 817.

182. Stern M.E., Beuerman R.W., Fox R.I., Gnao J., Mircheff A.K., Pflugfelder S.C. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands // Cornea.- 1998.-Vol. 17.-p. 584-589.

183. Stern M.E., Gao J., Siemasko K.F., Beuerman R.W., Pflugfelder S.C. The role of the lacrimal functional unit in the pathophysiology of dry eye // Exp Eye Res 2004.- Vol.78 №.-3.- p.409-416.

184. Stevens M.J., Lattimer S.A., Kamijo M., var Huysen C., Sima A.A.F., Greene D.A. Osmoticallyinduced nerve taurine depletion and compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat // Diabetologia.-1993.-Vol.36.-p.608-614.

185. Tavakoli M, Hossain P, Malik R.A. Clinical application of corneal confocal microscopy // Clinical Ophtalmol. -2008- Vol.2(Suppl.2).-p.435-445.

186. Tervo T., Moilanen J. In vivo confocal microscopy for evaluation of wound healing following corneal refractive surgery // Prog. Ret. Eye Res. 2003.-Vol.11.-p.231-238.

187. The Advance Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med 2008.-Vol.358.-p.560-568.

188. Tiffany J.M., Pandit J.C., Bron A.J. Soluble Mucin and the Physical Properties of Tears. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes // Adv Exp Med Biol.- 1998.- Vol.438.-p. 229-234.

189. Thomas P.K. Classifications, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes. - 1997. -Vol. 46. - p. 54-57.

190. Thomas P.K., Thomilson D.R. Diabetic and hypoglycemic neuropathy // Peripheral Neuropathy / Ed. by Dyck P.J., Thomas P.K., Griffin J.W. et al. -Philadelphia.- WB Saunders. -1993. -1219 p.

191. Todd J.A. Genetics of type 1 diabetes // Pathol. Biol. (Paris). - 1997. - Vol. 45. - p.219 - 223.

192. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, Nissen M, Ehrnstro B.O., Forsen B, Snickars B, Lahti K, Forsblom C, Saloranta C, Taskinen M.R., GroopL.C. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. // Diabetes.- 1999.-Vol.48.-p.150-157.

193. Tree T.I., Roep B.O., Peakman M.A. Mini meta-analysis of studies on CD4, CD25 T - cells in human type 1 diabetes: report of the Immunology of Diabetes Society // Am. NY Acad Sci.- 2006.- Vol. 1079.-p.9-18.

194. Vesaluoma M.H., Petroll W.M., Perez-Santonja J.J., Valle T.U., Alio J.L., Tervo T.M.T. Laser in situ keratomileusis flap margin: wound healing and complications imaged by in vivo confocal microscopy // Am. J. Ophthalmol. -2000.-Vol.130.-p. 564-573.

195. Walker M, Turnbull D.M. Mitochondrial related diabetes: a clinical perspective. //Diabetic Med. -1997. - Vol. 14. -p. 1007-1009.

196. Wang Z.Y., Alm P., Hakanson R. Distribution and effects of pituitary adenylate cyclase-activating peptide in the rabbit eye // Neuroscience. -1995.-Vol.69.- p.297-308.

197. Ward J.D., Boulton A.J.M., Simms J.M. et al. Venous distension in the diabetic neuropathic foot (physical sign of arteriovenosus shunting). //J.R. Soc. Med. -1983.-Vol. 76.-p.1011-1014.

198. Ward J.D., Fisher D.J., Barnes C.G. et al. Improvement in nerve conduction following treatment in newly diagnosed diabetics// Lancet. - 1971. - Vol. 1. - p. 428-431.

199. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system // J. Neurol. Neurosurg.Psychiatr.-1998.-vol.65.-p.620-633.

200. Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4a gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). // Nature 1996.-Vol. 384.- p. 458-460.

201. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). // Nature 1996.- Vol. 384.- p.455-458.

202. Yamamoto R., McGlinn A., Stone R.A. Brain natriuretic peptideimmunoreactive nerves in the porcine eye // Neurosci. Lett. -1991.-Vol.122.-p.151-153.

203. Yang Z, Zhou Z, Huang G, Ling H, Yan X, Peng J, Li X. The CD4 regulatory T-cells is decreased in adults with latent autoimmune diabetes // Diabetes Res Clin Pract.-2007.- Vol. 76.- p.126-131.

204. Zhivov A., Stave,J., Vollmar B., Guthoff R. In vivo confocal microscopic evaluation of Langerhans cell density and distribution in the normal human corneal epithelium // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.-2005.- Vol.243.-p. 1056-1061.

205. Ziegler D. Pathogenese der diabetischen Neuropathie // Diab Stoffw.-1998.- Vol.7.-p.251-266.

206. Ziegler D. The design of clinical trials for treatment of diabetic neuropathy // Neurosc. Res. Comm. - 1997. - Vol. 21. - p. 83-91.

207. Ziegler D., Conrad F., Ulrich H., Reichel G., Schatz H., Gries F.A. and the ALADIN Study Group. Effects of Treatment with Antioxydant a-lipoic acid on

Cardiac Autonomic Neuropathy in NiDDM Patients // Diabetes Care.-1995.- Vol. 20, №3, p.369-383.

208. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., Gries F.A. a-lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.-1999.-vol.107-p.421-430.