Реконструкция метаболизма витаминных коферментов в бактериях методами сравнительной геномики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Родионов, Дмитрий Александрович

• Родионов, Дмитрий Александрович
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Родионов, Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Метаболизм витаминных коферментов у бактерий

1.1. Рибофлавин (витамин В2)

1.2. Биотин (витамин Н)

1.3. Тиамин (витамин В i)

1.4. Кобаламин (витамин В12)

2. Механизмы регуляции биосинтеза витаминных коферментов у бактерий

2.1. Регуляция rib оперона у В. subtilis. RFN элемент

2.2. Регуляция генов биосинтеза биотина. Репрессор BirA

2.3. Регуляция генов биосинтеза и транспорта тиамина

2.4. Регуляция cob оперона и транспортера витамина Вп у энтеробактерий

3. Современные методы сравнительной геномики

3.1. Методы, основанные на сходстве аминокислотных последовательностей 29 белков

3.2. Кластеризация генов на хромосоме и случаи слияния генов

3.3. Метаболическая реконструкция и профили встречаемости генов

3.4. Анализ общих регуляторных сигналов

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Банки данных геномных последовательностей

2. Компьютерные программы и методы для анализа геномов, а также отдельных 37 нуклеотидных и белковых последовательностьй

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Реконструкция метаболизма рибофлавина и анализ регуляторных /JTW-элементов у бактерий

1.1. Распределение генов биосинтеза и транспорта рибофлавина и RFNэлементов в бактериальных геномах

1.2. Структура Я/чУ-элементов и возможный механизм регуляции рибофлавином

1.3. Филогенетический анализ рибофлавиновых генов и ftFTV-элементов

1.4. Обсуждение и выводы

2. Реконструкция метаболизма биотина и регулона BirA у прокариот

2.1. Распределение генов биосинтеза биотина и генов birA у прокариот

2.2. Биотиновый регулон BirA

2.3. Новые гены биотинового регулона

2.4. Позиционный анализ генов и реконструкция метаболизма биотина у 69 прокариот

2.5. Обсуждение

3. Реконструкция метаболизма тиамина и анализ регуляторных 7У//-Э леме нтов у прокариот

3.1. Распределение генов биосинтеза и транспорта тиамина и ////-элементов в 76 бактериальных геномах

3.2. Новые регулируемые ТШ-элементом гены

3.2.1. Транспортеры

3.2.2. Ферменты

3.3. Структура THI-элементов и возможный механизм регуляции

3.4. Реконструкция метаболизма тиамина в геномах прокариот

4. Реконструкция метаболизма кобаламина и анализ регуляторных U/2-элементов у бактерий

4.1. Распределение генов биосинтеза и транспорта кобаламина и 5/2-элементов в бактериальных геномах

4.2. Транспортеры витамина В

4.3. Транспортеры кобальта

4.4. Кобальтохелатазы

4.5. Кобальторедуктазы

4.6. АТФ-корриноид аденозилтрансферазы

4.7. Гены, необходимые для сборки нуклеотидной петли кобаламина

4.8. Остальные гены, ассоциированные с биосинтезом кобаламина

4.9. Различия в метаболических путях биосинтеза кобаламина у прокариот

4.10. Б/2-регулируемые ферменты, не имеющие отношения к биосинтезу 124 кобаламина

4.11. Консервативная структура В/2-элемента

4.12. Обсуждение , 133 ВЫВОДЫ 136 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реконструкция метаболизма витаминных коферментов в бактериях методами сравнительной геномики»

Витаминные коферменты относятся к компонентам каталитического аппарата клетки и присутствуют в ней обычно в очень малых количествах по сравнению с другими низкомолекулярными соединениями, такими как аминокислоты, нуклеотиды, сахара. В организме человека и животных они образуются из экзогенных витаминов; только прототрофные микроорганизмы и растения синтезируют коферменты из простых питательных веществ среды.

Сложность химического строения и очень низкое содержание в организмах явились серьезным препятствием в исследовании метаболических путей образования многих витаминных коферментов и механизмов регуляции этих процессов в клетке. Отставание в этой области затрудняет создание общей теории регуляции биосинтеза ферментов, значительную часть которых составляют сложные белки, содержащие в качестве простетической группы витаминные коферменты или родственные вещества. Изучение метаболических путей биосинтеза витаминов и их механизмов регуляции важно также в практическом отношении для развития тех отделов микробиологической промышленности, которые занимаются производством витаминов и их производных.

В последнее время у исследователей появляются новые возможности компьютерного анализа геномов, связанные с значительным ростом количества полностью секвенированных геномов. На данный момент известны последовательности около 100 полных бактериальных геномов и около 150 - не законченных до конца. Сравнительный анализ большого числа различных секвенированных геномов произвел переворот в области функциональной аннотации генов. Для ответа на вопрос "Какова наиболее вероятная функция данного гена?" до недавнего времени использовался исключительно перенос экспериментально установленных функций белков из одного вида на другие, основанный на сходстве аминокислотных последовательностей. Для осуществления поиска родственных последовательностей по банку данных (таких как Genbank, Swiss-Prot и др.) были разработаны программные комплексы BLAST (Altschul et al., 1994) и FASTA (Pearson, 1990).

Несмотря на общий успех, методы основанные на сходстве аминокислотных последовательностей не способны определить функции многих генов, а также могут приводить к неточным (или даже неправильным) аннотациям генов. Такие гипотетические гены, не имеющие точно определенной функции, кодируют от 20% до 60% белков в большинстве бактериальных геномов. Функциональное описание большинства из этих гипотетических белков потребует огромного количества экспериментов, которое может быть существенно уменьшено применением сравнительного анализа геномов. Среди новых подходов сравнительной геномики имеют большое значение имеют анализ сцепленных на хромосоме генов (Overbeek el al., 1999), случаев слияния генов (Enright et al., 1999), профилей встречаемости генов в полных геномах (Pellegrini et al., 1999) и анализ общих регуляторных сайтов (Gelfand et al., 2000). Одновременное использование всех этих геномных методик позволяет обнаружить функциональную связь между белками, участвующими в одном метаболическом пути (Wolf et al., 2001; Makarova et al., 2002). Таким образом, метаболическая реконструкция помогает обнаружить как новые аспекты данного метаболического пути в хорошо изученных организмах (таких как Е. coli и В. subtil is), так и описать de novo метаболический потенциал ^охарактеризованных организмов.

Другой, не менее важный, раздел сравнительной геномики - предсказание регуляции экспрессии генов. В ряде работ было показано, что регуляторные сайты в бактериальных геномах могут быть предсказаны наиболее эффективно при одновременном анализе нескольких родственных геномов. Так, в частности, были описаны регулоны, отвечающие за биосинтез пуринов и аргинина (Mironov et al., 1999), ароматических аминокислот (Panina et al., 2001), транспорт и метаболизм железа (Panina et al., 2001), утилизацию различных Сахаров (Laikova et al., 2001; Rodionov et al., 2001 and 2000), а также SOS-ответ (Permina et al., 2002).

В данной работе, новые методы сравнительной геномики и большое число геномных последовательностей прокариот, были использованы для анализа метаболических путей биосинтеза четырех различных витаминов - рибофлавина, биотина, тиамина и кобаламина, а также выяснения характера их регуляции.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Родионов, Дмитрий Александрович

Выводы

1. Впервые полностью проанализированы метаболические пути биосинтеза четырех витаминов (рибофлавина, биотина, тиамина и кобаламина), а также витамин-специфичные регуляторные элементы (RFN-, THI- и 5/2-элементы, BirA- и CBL-боксы) у большого числа прокариотических организмов.

2. В бактериальных геномах идентифицировано около 40 новых iJFiV-элементов, 170 ГШ-элементов и 200 В/2-элементов. Показана высокая консервативность первичной и вторичной структур данных регуляторных элементов, которая может являться необходимой для высокоспецифичного связывания молекул эффектора. Показано, что витаминные регулоны у бактерий используют схожие регуляторные механизмы - аттенуацию транскрипции у грамположительных бактерий и аттенуацию трансляции у грамотрицательных бактерий, использующие соответствующие элементы РНК.

3. Показана высокая консервативность сайта связывания репрессора BirA у разнообразных бактерий и архей. Впервые обнаружены примеры ко-регуляции некоторых биотин-зависимых ферментов с биотиновым репрессором / лигазой BirA.

4. Обнаружены ранее неизвестные транспортеры флавинов ImpX и PnuX; транспортер биотина BioY, а также новые транспортеры для тиамина и двух его метаболических предшественников. В частности, предсказан новый тиаминовый транспортер YuaJ у грамположительных бактерий, а также транспортеры гидроксиметилпиримидина (ThiXYZ и CytX) и гидроксиэтилтиазола (ThiU и ThiW) у бактерий из различных таксономических групп. Обнаружены несколько новых типов транспортеров кобальта (Cbt), новые компоненты кобальтохелатазы (ChllD), кобальторедуктаза BluB и треонин киназа PduX

5. Показана принципиальная вариабельность ферментов первых стадий биосинтеза биотина и кобаламина у различных бактерий, а также синтеза гидроксиэтилтиазола и гидроксиметилпиримидина у бактерий, архей и эукариот.

6. Впервые показана регуляция В12-независимых изозимов метионин синтазы и рибонуклеотид редуктазы 5/2-элементами в бактериях, имеющих одновременно В]2-зависимые и В^-независимые ферменты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Родионов, Дмитрий Александрович, 2003 год

1. Abbott J., Beckett D. Cooperative binding of the Escherichia coli repressor of biotin biosynthesis to the biotin operator sequence. Biochemistry. 1993; 32: 9649-56.

2. Altschul S., Madden Т., Schaffer A., Zhang J., Zhang Z., Miller W., Lipman D. Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs. Nucleic Acids Res. 1997; 25: 3389-3402.

3. Altschul S., Boguski M.S., Gish W., Wootton J.C. Issues in searching molecular sequence databases. Nat Genet. 1994; 6: 119-29.

4. Aravind L., Koonin E.V. DNA-binding proteins and evolution of transcription regulation in the archaea. Nucleic Acids Res., 1999; 27: 4658-4670.

5. Aravind L., Watanabe H., Lipman D.J., Koonin E.V. Lineage-specific loss and divergence of functionally linked genes in eukaryotes. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 11319-24.

6. Azevedo V., Sorokin A., Ehrlich S.D., Serror P. The transcriptional organization of the Bacillus subtilis 168 chromosome region between the spoVAF and serA genetic loci. Mol Microbiol. 1993; 10: 397-405.

7. Bacher A., Eberhardt S., Richter G. (1994) Biosynthesis of riboflavin. In Neidhardt F.C. (ed.), Escherichia coli and Salmonella. Cellular and molecular biology. American Society for Microbiology, Washington, D.C., pp. 657-664.

8. Bandrin S.V., Rabinovich P.M., Stepanov A.I. 3 linkage groups of the genes of riboflavin biosynthesis in Escherichia coli. Genetika. 1983; 19:1419-25.

9. Banerjee R. Radical peregrinations catalyzed by coenzyme Bi2-dependent enzymes. Biochemistry. 2001; 40: 6191-6198.

10. Barker D.F., Campbell A.M. Genetic and biochemical characterization of the birA gene and its product: evidence for a direct role of biotin holoenzyme synthetase in repression of the biotin operon in Escherichia coli. J Mol Biol. 1981; 146: 469-92.

11. Begley T.P., Downs D.M„ Ealick S.E., McLafferty F.W., Van Loon A.P., Taylor S., Campobasso N., Chiu H.J., Kinsland C., Reddick J.J., Xi J. Thiamin biosynthesis in prokaryotes. Arch Microbiol. 1999; 171: 293-300.

12. Benning M.M., Wesenberg G., Liu G., Taylor K.L., Dunaway-Mariano D., Holden H.M. The three-dimensional structure of 4-hydroxybenzoyl-CoA thioesterase from Pseudomonas sp. strain CBS-3. J. Biol. Chem. 1998; 273: 33572-33579.

13. Benson D.A., Karsch-Mizrachi I., Lipman D.J., Ostell J., Wheeler D.L. GenBank. Nucleic Acids Res. 2003; 31: 23-7.

14. Bereswill S., Hinkelmann S., Kist M., Sander A. Molecular analysis of riboflavin synthesis genes in Bartonella henselae and use of the ribC gene for differentiation of Bartonella species by PCR. J. Clin. Microbiol. 1999; 37: 3159-3166.

15. Bork P., Hofmann K., Bucher P., Neuwald A.F., Altschul S.F., Koonin E.V. A superfamily of conserved domains in DNA damage-responsive cell cycle checkpoint proteins. FASEB J. 1997; 11: 68-76.

16. Bower S., Perkins J.B., Yocum R.R., Howitt C.L., Rahaim P., Pero J. Cloning, sequencing, and characterization of the Bacillus subtilis biotin biosynthetic operon. J. Bacteriol. 1996; 178: 4122-4130.

17. Brennan R.G., Vasu S., Matthews B.W., Otsuka A.J. Crystallization of the bifunctionalbiotin operon repressor. J Biol Chem. 1989; 264: 5.

18. Brenner S.E. Errors in genome annotation. Trends Genet. 1999; 15: 132-3.

19. Buckel W. Unusual enzymes involved in five pathways of glutamate fermentation. Appl.

20. Microbiol. Biotechnol. 2001; 57: 263-273.

21. Cadieux N., Bradbeer C., Reeger-Schneider E., Koster W., Mohanty A.K., Wiener M.C., Kadner R.J. Identification of the periplasmic cobalamin-binding protein BtuF of Escherichia coli. J. Bacteriol. 2002; 184: 706-717.

22. Cronan J.E. The E. coli bio operon: transcriptional repression by an essential protein modification enzyme. Cell. 1989; 58: 427-9.

23. Dandekar Т., Snel В., et al. Conservation of gene order: a fingerprint of proteins that physically interact. Trends Biochem.Sci. 1998; 23: 324-328.

24. Daniel R., Bobik T.A., Gottschalk G. Biochemistry of coenzyme Bi2-dependent glycerol and diol dehydratases and organization of the encoding genes. FEMS Microbiol. Rev. 1999; 22: 553-566.

25. Daugherty M., Vonstein V., Overbeek R., Osterman A. Archaeal shikimate kinase, a new member of the GHMP-kinase family. J Bacteriol 2001 ;183: 292-300.

26. Daugherty M., Polanuyer В., Farrell M., Scholle M., Lykidis A., de Crecy-Lagard V., Osterman A. Complete reconstitution of the human coenzyme A biosynthetic pathway via comparative genomics. J Biol Chem. 2002; 277:21431-9.

27. Debussche L., Thibaut D., Cameron В., Crouzet J., Blanche F. Biosynthesis of the corrin macrocycle of coenzyme B12 in Pseudomonas denitrificans. J Bacteriol. 1993; 175: 743040.

28. Demain A.L. Riboflavin oversynthesis. Annu Rev Microbiol. 1972; 26:369-88.

29. DeMoll E. (1994) Biosynthesis of biotin and lipoic acid. In Escherichia coli and Salmonella. Cellular and molecular biology (ed. Neidhardt, F.C.), pp. 704-709. American Society for Microbiology, Washington, D.C.

30. Dodd I.В., Egan J.B. Improved detection of helix-turn-helix DNA-binding motifs in protein sequences. Nucleic Acids Res. 1990; 18: 5019-5026.

31. Eisenberg M.A. Regulation of the biotin operon in E. coli. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1985; 447: 335-349.

32. Eisenstein E., Beckett D. Dimerization of the Escherichia coli biotin repressor: corepressor function in protein assembly. Biochemistry. 1999; 38: 13077-84.

33. Enright A.J., Iliopoulos I., Kyrpides N.C., Ouzounis C.A. Protein interaction maps for complete genomes based on gene fusion events. Nature. 1999; 402: 86-90.

34. Fitch W.M. Distinguishing homologous from analogous proteins. Syst Zool. 1970; 19: 99113.

35. Fleischmann R.D., Adams M.D., White O., Clayton R.A., Kirkness E.F., Kerlavage A.R., Bult C.J., Tomb J.F., Dougherty B.A., Merrick J.M., et al. Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd. Science. 1995; 269:496-512.

36. Fonseca M.V., Escalante-Semerena J.C. An in vitro reducing system for the enzymic conversion of cobalaminto adenosylcobalamin. J. Biol. Chem. 2001; 276: 32101-32108.

37. Franklund C.V., Kadner R.J. Multiple transcribed elements control expression of the Escherichia coli btuB gene. JBacteriol. 1997; 179: 4039-4042.

38. Fraser C.M., Gocayne J.D., White O., Adams M.D., Clayton R.A., Fleischmann R.D., Bult C.J., Kerlavage A.R., Sutton G., Kelley J.M., et al. The minimal gene complement of Mycoplasma genitalium. Science. 1995; 270: 397-403.

39. Fuller Т.Е., Mulks M.H. Characterization of Actinobacillus pleuropneumoniae riboflavin biosynthesis genes. J. Bacteriol. 1995; 177: 7265-7270.

40. Galperin M.Y. Conserved "hypothetical" proteins: new hints and new puzzles. Сотр. Funct. Genomics 2001; 2: 14-18.

41. Galperin M.Y., Brenner S.E. Using metabolic pathway databases for functional annotation. Trends Genet. 1998; 14: 332-3.

42. Galperin M.Y., Koonin E.V. Functional genomics and enzyme evolution. Homologous and analogous enzymes encoded in microbial genomes. Genetica. 1999; 106:159-70.

43. Galperin M.Y., Koonin E.V. Sources of systematic error in functional annotation of genomes: domain rearrangement, non-orthologous gene displacement and operon disruption. In Silico Biol. 1998; 1: 55-67.

44. Gaudu P., Weiss B. Flavodoxin mutants of Escherichia coli K-12. J. Bacteriol. 2000; 182: 1788-1793.

45. Gelfand M.S. Recognition of regulatory sites by genomic comparison. Res Microbiol. 1999; 150:755-71.

46. Gelfand M.S., Mironov A.A., Jomantas J., Kozlov Y.I., Perumov D.A. A conserved RNA structure element involved in the regulation of bacterial riboflavin synthesis genes. Trends Genet. 1999; 15:439-442.

47. Gusarov I.I., Kreneva R.A., Rybak K.V., Podcherniaev D.A., lomantas Iu.V., Kolibaba L.G., Polanuer B.M., Kozlov Iu.I., Perumov D.A. Primary structure and functional activity of the Bacillus subtilis ribC gene. Mol. Biol. 1997; 31: 820-825.

48. Hekstra D., Tommassen J. Functional exchangeability of the ABC proteins of the periplasmic binding protein-dependent transport systems Ugp and Mai of Escherichia coli. J. Bacteriol, 1993; 175: 6546-6552.

49. Hermann Т., Patel D.J. Adaptive recognition by nucleic acid aptamers. Science, 2000; 287: 820-825.

50. Kambampati R., Lauhon C.T. Evidence for the transfer of sulfane sulfur from IscS to Thil during the in vitro biosynthesis of 4-thiouridine in Escherichia coli tRNA. ,/. Biol Chem. 2000; 275: 10727-30.

51. Kil Y.V., Mironov V.N., Gorishin I.Yu., Kreneva R.A., Perumov D.A. Riboflavin operon of Bacillus subtilis: unusual symmetric arrangement of the regulatory region. Mol. Gen. Genet. 1992; 233:483-486.

52. Kiyasu Т., Nagahashi Y., Hoshino T. Cloning and characterization of biotin biosynthetic genes of Kurthia sp. Gene. 2001; 265: 103-113.

53. Kofoid E., Rappleye C., Stojiljkovic I., Roth J. The 17-gene ethanolamine (eut) operon of Salmonella typhimurium encodes five homologues of carboxysome shell proteins. J. Bacteriol. 1999; 181: 5317-5329.

54. Komeda H., Kobayashi M., Shimizu S. A novel transporter involved in cobalt uptake. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 36-41.

55. Koonin E.V., Galperin M.Y. (2002) Sequence-Evolution-Function. Computational approaches in comparative genomics. Kluwer Academic Publishers, Boston/Dordrecht/London

56. Koonin E.V., Galperin M.Y. Prokaryotic genomes: the emerging paradigm of genome-based microbiology. Curr.Opin.Gen.Dev. 1997; 7: 757-763.

57. Koonin E.V., Mushegian A.R., Galperin M.Y., Walker D.R. Comparison of archaeal and bacterial genomes: computer analysis of protein sequences predicts novel functions and suggests a chimeric origin for the archaea. Mol Microbiol. 1997; 25: 619-37.

58. Koster W. ABC transporter-mediated uptake of iron, siderophores, heme and vitamin В12. Res. Microbiol. 2001; 152: 291-301.

59. Kurnasov O., Polanuyer В., Ananta S., Sloutsky R., Tam A., Gerdes S., Osterman A. Ribosylnicotinamide kinase domain of NadR protein: identification and implications in NAD biosynthesis. J Bacteriol. 2002; 184: 6906-17.

60. Kuzuyama T. Mevalonate and nonmevalonate pathways for the biosynthesis of isoprene units. Biosci Biotechnol Biochem. 2002; 66: 1619-27.

61. Mack M., van Loon A.P., Hohmann H.P. Regulation of riboflavin biosynthesis in Bacillus subtilis is affected by the activity of the flavokinase/flavin adenine dinucleotide synthetase encoded by ribC. J. Bacteriol. 1998; 180: 950-955.

62. Makarova K.S., Aravind L., Grishin N.V., Rogozin I.B., Koonin E.V. A DNA repair system specific for thermophilic Archaea and bacteria predicted by genomic context analysis. Nucleic Acids Res. 2002; 30:482-96.

63. Makarova K.S., Mironov A.A., Gelfand M.S. Conservation of the binding site for the arginine repressor in all bacterial lineages. Genome Biol, 2001; 2: RESEARCH0013.

64. Marcotte E.M., Pellegrini M., Thompson M.J., Yeates Т.О., Eisenberg D. A combined algorithm for genome-wide prediction of protein function. Nature. 1999; 402: 83-6.

65. Martens J.H., Barg H., Warren M.J., Jahn D. Microbial production of vitamin В12. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002; 58: 275.

66. McGoldrick H., Deery E., Warren M., Heathcote P. Cobalamin (vitamin B12) biosynthesis in Rhodobacter capsulatus. Biochem. Soc. Trans. 2002; 30: 646-648.

67. McMillan D.J., Май M., Walker M.J. Characterisation of the urease gene cluster in Bordetella bronchiseptica. Gene. 1998; 208: 243-251.

68. Mellor J.C., Yanai I., Clodfelter K.H., Mintseris J., DeLisi C. Predictome: a database of putative functional links between proteins. Nucleic Acids Res. 2002; 30: 306-9.

69. Miranda-Rios J., Morera C., Taboada H., Davalos A., Encamacion S., Mora J., Soberon M. Expression of thiamin biosynthetic genes (thiCOGE) and production of symbiotic terminal oxidase cbb3 in Rhizobium etli. J Bacteriol. 1997; 179: 6887-6893.

70. Miranda-Rios J., Navarro M., Soberon M. A conserved RNA structure (thi box) is involved in regulation of thiamin biosynthetic gene expression in bacteria. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9736-9741.

71. Mironov A.A., Koonin E.Y., Roytberg M.A., Gelfand M.S. Computer analysis of transcription regulatory patterns in completely sequenced bacterial genomes. Nucleic Acids Res. 1999; 27:2981-9.

72. Mironov A.S., Gusarov I., Rafikov R., Lopez L.E., Shatalin K., Kreneva R.A., Perumov D.A., Nudler E. Sensing small molecules by nascent RNA: a mechanism to control transcription in bacteria. Cell. 2002; 111: 747-56.

73. Moeck G.S., Coulton J.W. TonB-dependent iron acquisition: mechanisms of siderophore-mediated active transport. Mol. Microbiol., 1998; 28: 675-681.

74. Mushegian A.R., Koonin E.V. Gene order is not conserved in bacterial evolution. Trends Genet. 1996; 12: 289-290.

75. Nahvi A., Sudarsan N., Ebert M.S., Zou X., Brown K.L., Breaker R.R. Genetic control by a metabolite binding mRNA. Chem. Biol. 2002; 9: 1043-1049.

76. Nielsen H., Engelbrecht J., Brunak S., von Heijne G. Identification of prokaryotic and eukaryotic signal peptides and prediction of their cleavage sites. Protein Eng. 1997; 10: 16.

77. Nodwell J.R., Greenblatt J. Recognition of boxA antiterminator RNA by the E. coli antitermination factors NusB and ribosomal protein S10. Cell, 1993; 72: 261-268.

78. Nou X., Kadner R.J. Adenosylcobalamin inhibits ribosome binding to btuB RNA. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 7190-7195.

79. Nou X., Kadner R.J. Coupled changes in translation and transcription during cobalamin-dependent regulation of btuB expression in Escherichia coli. J Bacteriol. 1998; 180: 67196728.

80. Olczak Т., Dixon D.W., Genco C.A. Binding specificity of the Porphyromonas gingivalis heme and hemoglobin receptor HmuR, gingipain K, and gingipain R1 for heme, porphyrins, and metalloporphyrins. J. Bacteriol. 2001; 183: 5599-5608.

81. Oltmanns O., Bacher A. Biosynthesis of riboflavin in Saccharomyces cerevisiae: the role of genes ribl and rib7. J Bacteriol. 1972; 110: 818-22.

82. Ouzounis C.A., KyrpidesN.C. ThiD-TenA: a gene pair fusion in eukaryotes. J Mol Evol. 1997; 45:708-11.

83. Overbeek R., Fonstein M., D'Souza M., Pusch G., Maltsev N. The use of gene clusters to infer functional coupling. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96; 2896-2901.

84. Overbeek R., Fonstein M., D'Souza M., Pusch G., Maltsev N. Use of contiguity on the chromosome to predict functional coupling. In Silico Biol. 1998

85. Pang A.S., Nathoo S., Wong S.L. Cloning and characterization of a pair of novel genes that regulate production of extracellular enzymes in Bacillus subtilis. J Bacteriol. 1991; 173: 46-54.

86. Panina E.M., Mironov A.A., Gelfand M.S. Comparative analysis of FUR regulons in gamma-proteobacteria. Nucleic Acids Res. 2001; 29: 5195-206.

87. Panina E.M., Vitreschak A.G., Mironov A.A., Gelfand M.S. Regulation of aromatic amino acid biosynthesis in gamma-proteobacteria. J Mol Microbiol Biotechnol. 2001; 3: 529-43.

88. Pearson W.R. Rapid and sensitive sequence comparison with FASTP and FASTA. Methods Enzymol. 1990; 183: 63-98.

89. Pellegrini M., Marcotte E.M., Thompson M.J., Eisenberg D., Yeates Т.О. Assigning protein functions by comparative genome analysis: protein phylogenetic profiles. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 4285-8.

90. Perkins J.B., Bower S., Howitt C.L., Yocum R.R., Pero J. Identification and characterization of transcripts from the biotin biosynthetic operon of Bacillus subtilis. J. Bacteriol. 1996; 178: 6361-6365.

91. Perkins J.В., Pero J.G. (2002) Vitamin biosynthesis. In Bacillus subtilis and its relatives: from genes to cells (ed. Sonenshein, A.L., Hoch, J.A., and Losick, R.), pp. 271-286. American Society for Microbiology, Washington, D.C.

92. Permina E.A., Mironov A.A., Gelfand M.S. Damage-repair error-prone polymerases of eubacteria: association with mobile genome elements. Gene. 2002; 293:133-40.

93. Petersen L.A., Downs D.M. Identification and characterization of an operon in Salmonella typhimurium involved in thiamine biosynthesis. J Bacteriol. 1997; 179:4894-4900.

94. Pollich M., Klug G. Identification and sequence analysis of genes involved in late steps in cobalamin (vitamin В12) synthesis in Rhodobacter capsulatus. J. Bacteriol. 1995; 177: 4481-4487.

95. Raux E., Thermes C., Heathcote P., Rambach A., Warren M.J. A role for Salmonella typhimurium cbiK in cobalamin (vitamin В12) and siroheme biosynthesis. J. Bacteriol. 1997; 179: 3202-3212.

96. Ravnum S., Andersson D.I. An adenosyl-cobalamin (coenzyme-B^-repressed translational enhancer in the cob mRNA of Salmonella typhimurium. Mol Microbiol. 2001; 39: 1585-1594.

97. Raymond J., Zhaxybayeva 0., Gogarten J.P., Gerdes S.Y., Blankenship R.E. Whole-genome analysis of photo synthetic prokaryotes. Science. 2002; 298: 1616-20.

98. Reddick J.J. et al. Overexpression, purificetion and characterization of two pyrimidine kinases involved in the biosynthesis of thiamin. Tetrehedron. 1998; 54: 15983-15991.

99. Richter-Dahlfors A.A., Andersson D.I. Cobalamin (vitamin Bi2) repression of the cob operon in Salmonella typhimurium requires sequences within the leader and the first translated open reading frame. Mol Microbiol. 1992; 6: 743-749.

100. Richter-Dahlfors A.A., Ravnum S., Andersson D.I. Vitamin B12 repression of the cob operon in Salmonella typhimurium: translational control of the cbiA gene. Mol Microbiol. 1994; 13:541-553.

101. Riley M., Sanderson K.E. The bacterial chromosome. Am. Soc. Microbiol. 1990; 85-95.

102. Rodionov D.A., Mironov A.A., Gelfand M.S. Transcriptional regulation of pentose utilisation systems in the Bacillus/Clostridium group of bacteria. FEMS Microbiol Lett. 2001;205:305-14.

103. Rodionov D.A., Mironov A.A., Rakhmaninova A.B., Gelfand M.S. Transcriptional regulation of transport and utilization systems for hexuronides, hexuronates and hexonates in gamma purple bacteria. Mol Microbiol. 2000; 38:673-83.

104. Rodionov D.A., Vitreschak A.G., Mironov A.A., Gelfand M.S. Comparative genomics of thiamin biosynthesis in procaryotes: new genes and regulatory mechanisms. J. Biol. Chem. 2002; 277: 48949-48959.

105. Roth J.R., Lawrence J.G., Bobik T.A. Cobalamin (coenzyme Bi2): synthesis and biological significance. Annu Rev Microbiol. 1996; 50:137-81.

106. Roth J.R., Lawrence J.G., Rubenfield M., Kieffer-Higgins S., Church G.M. Characterization of the cobalamin (vitamin B12) biosynthetic genes of Salmonella typhimurium. J. Bacteriol. 1993; 175: 3303-3316.

107. Salgado H., Moreno-Hagelsieb G., Smith T.F., Collado-Vides J. Operons in Escherichia coli: genomic analyses and predictions. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97: 6652-7.

108. Sanchez L.B., Galperin M.Y., Muller M. Acetyl-CoA synthetase from the amitochondriate eukaryote Giardia lamblia belongs to the newly recognized superfamily of acyl-CoA synthetases (Nucleoside diphosphate-forming). JBiolChem. 2000; 275: 5794-803.

109. Sauer K., Thauer R.K. Methanol coenzyme M methyltransferase from Methanosarcina barkeri — substitution of the corrinoid harbouring subunit MtaC by free cob(I)alamin. Eur. J. Biochem. 1999; 261: 674-681.

110. Schubert H.L., Raux E., Wilson K.S., Warren M.J. Common chelatase design in the branched tetrapyrrole pathways of heme and anaerobic cobalamin synthesis. Biochemistry. 1999; 38: 10660-10669.

111. Scott A.I., Roessner C.A. Biosynthesis of cobalamin (vitamin B.2). Biochem. Soc. Trans. 2002;30:613-620.

112. Shavlovsky G.M., Teslyar G.E., Strugovshikova L.P. About regulation of flavinogenesis in riboflavin-independent mutants of E. coli. Microbiol. 1982; 51: 986991.

113. Simpson W., Olczak Т., Genco C.A. Characterization and expression of HmuR, a TonB-dependent hemoglobin receptor of Porphyromonas gingivalis. J.Bacteriol. 2000; 182: 5737-5748.

114. Smith R.L., Banks J.L., Snavely M.D., Maguire M.E. Sequence and topology of the CorA magnesium transport systems of Salmonella typhimurium and Escherichia coli. Identification of a new class of transport protein. J. Biol. Chem. 1993; 268: 14071-14080.

115. Solovieva I.M., lomantas Iu.A., Kreneva R.A., Kozlov Iu.I., Perumov D.A. Cloning of ribR, an additional regulatory gene of the Bacillus subtilis riboflavin operon. Genetika. 1997; 33: 739-743.

116. Solovieva I.M., Kreneva R.A., Leak D.J., Perumov D.A. The ribR gene encodes a monofunctional riboflavin kinase which is involved in regulation of the Bacillus subtilis riboflavin operon. Microbiology, 1999; 145: 67-73.

117. Speck D., Ohsawa I., Gloeckler R., Zinsius M., Bernard S., Ledoux C., Kisou Т., Kamogawa K., Lemoine Y. Isolation of Bacillus sphaericus biotin synthesis control mutants: evidence for transcriptional regulation of bio genes. Gene. 1991; 108: 39-45.

118. Stok J.E., De Voss J. Expression, purification, and characterization of Biol: a carbon-carbon bond cleaving cytochrome P450 involved in biotin biosynthesis in Bacillus subtilis. Arch Biochem Biophys. 2000; 384: 351-60.

119. Stoner G.L., Eisenberg M.A. Purification and properties of 7, 8-diaminopelargonic acid aminotransferase. J Biol Chem. 1975; 250: 4029-36.

120. Sullivan J.Т., Brown S.D., Yocum R.R., Ronson C.W. The bio operon on the acquired symbiosis island of Mesorhizobium sp. strain R7A includes a novel gene involved in pimeloyl-CoA synthesis. Microbiology. 2001; 147: 1315-1322.

121. Tatusov R.L., Koonin E.V., Lipman D.J. A genomic perspective on protein families. Science. 1997; 278: 631-7.

122. Taura Т., Ueguchi C., Shiba K., Ito K. Insertional disruption of the nusB (ssyB) gene leads to cold-sensitive growth of Escherichia coli and suppression of the secY24 mutation. Mol Gen Genet. 1992; 234: 429-32.

123. Tazuya K., Morisaki M., Yamada K., Kumaoka H., Saiki K. Biosynthesis of thiamin. Different biosynthetic routes of the thiazole moiety of thiamin in aerobic organisms and anaerobic organisms. Biochem Int., 1987; 14: 153-160.

124. Thomas M.G., Escalante-Semerena J.C. Identification of an alternative nucleoside triphosphate: 5-deoxyadenosylcobinamide phosphate nucleotidyltransferase in Methanobacterium thermoautotrophicum delta H.J Bacteriol. 2000; 182: 4227-4233.

125. Thompson J.D., Gibson T.J., Plewniak F., Jeanmougin F., Higgins D.G. The CLUSTALX windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Res. 1997; 25: 4876-4882.

126. Toburen-Bots I., Hagedorn H. Studies on the thiamine transport system in Bacillus cereus. Arch. Microbiol., 1977; 113: 23-31.

127. Tusnady G.E., Simon I. Principles governing amino acid composition of integral membrane proteins: application to topology prediction. J Mol Biol. 1998; 283:489-506.

128. Van Arsdell S., Yocum R.R., Perkins J.В., Pero J.B. Overcoming DAPA aminotransferase bottlenecks in biotin vitamers. 1999. European Patent Application EP 0892066.

129. Vander Horn P.В., Backstrom A.D., Stewart V., Begley T.P. Structural genes for thiamine biosynthetic enzymes (thiCEFGH) in Escherichia coli K-12. J Bacteriol. 1993; 175: 98292.

130. Vitreschak A.G., Rodionov D.A., Mironov A.A., Gelfand M.S. Regulation of riboflavin biosynthesis and transport genes in bacteria by transcriptional and translational attenuation. Nucleic Acids Res. 2002; 30: 3141-3151.

131. Watanabe H., Mori H., Itoh Т., Gojobori T. Genome plasticity as a paradigm of eubacteria evolution. J.Mol.Evol. 1997; 44: S57-S64.

132. Weaver L.H., Kwon K., Beckett D., Matthews B.W. Corepressor-induced organization and assembly of the biotin repressor: a model for allosteric activation of a transcriptional regulator. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 6045-50.

133. Webb E., Claas K., Downs D. thiBPQ encodes an ABC transporter required for transport of thiamine and thiamine pyrophosphate in Salmonella typhimurium. J. Biol. Chem. 1998; 273: 8946-8950.

134. Webb E., Downs D. Characterization of thiL, encoding thiamin-monophosphate kinase, in Salmonella typhimurium. J Biol Chem. 1997; 272: 15702-7.

135. Webb E., Febres F., Downs D.M. Thiamine pyrophosphate (TPP) negatively regulates transcription of some thi genes of Salmonella typhimurium. J. Bacteriol. 1996; 178: 25332538.

136. White R.L., Speser I.D. (1994) Biosynthesis of thiamin. In Escherichia coli and Salmonella. Cellular and molecular biology (ed. Neidhardt, F.C.), pp. 680-686. American Society for Microbiology, Washington, D.C.

137. Wilson K.P., Shewchuk L.M., Brennan R.G., Otsuka A.J., Matthews B.W. Escherichia coli biotin holoenzyme synthetase/bio repressor crystal structure delineates the biotin- and DNA-binding domains. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 9257-61.

138. Winkler W., Cohen-Chalamish S., Breaker R.R. An mRNA structure that controls gene expression by binding FMN. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:15908 -13.

139. Winkler W., Nahvi A., Breaker R.R. Thiamine derivatives bind messenger RNAs directly to regulate bacterial gene expression. Nature. 2002; 419: 952-6.

140. Wolf Y.I., Rogozin I.В., Kondrashov A.S., Koonin E.V. Genome alignment, evolution of prokaryotic genome organization, and prediction of gene function using genomic context. Genome Res. 2001; 11:356-72.

141. Wu C.H., Yeh L.S., Huang H., Arminski L., Castro-Alvear J., Chen Y., Hu Z., Kourtesis P., Ledley R.S., Suzek B.E., Vinayaka C.R., Zhang J., Barker W.C. The Protein Information Resource. Nucleic Acids Res. 2003; 31: 345-7.

142. Yanai I., Derti A., DeLisi C. Genes linked by fusion events are generally of the same functional category: a systematic analysis of 30 microbial genomes. Proc Natl Acad Sci U SA. 2001; 98 :7940-5.

143. Zhang Y., Begley T.P. Cloning, sequencing and regulation of thiA, a thiamin biosynthesis gene from Bacillus subtilis. Gene. 1997; 198:73-82.

144. Zhang Y., Taylor S.V., Chiu H.J., Begley T.P. Characterization of the Bacillus subtilis thiC operon involved in thiamine biosynthesis. J. Bacteriol. 1997; 179: 3030-3035.

145. Zuker M. Prediction of RNA secondary structure by energy minimization. Methods Mol Biol. 1994; 25: 267-94.

146. Кренева P.A., Гельфанд M.C., Миронов А.А, Йомантас Ю. А., Козлов Ю.И., Миронов А.С., Перумов Д. А. Исследование фенотипического проявления инактивации гена ураА в Bacillus subtilis. Генетика. 2000; 36: 1166-1168.

147. Равчеев Д.А., Гельфанд М.С., Миронов А.А, Рахманинова А.Б. Пуриновый регулон гамма-протеобактерий.Детальное описание. Генетика. 2002; 38: 1203-14.