Реализация алгоритмов комбинированных методов квантовой и молекулярной механики и приложения к исследованиям механизмов реакций в растворах и биологических системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Морозов, Дмитрий Иванович

• Морозов, Дмитрий Иванович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Морозов, Дмитрий Иванович

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Комбинированные методы квантовой и молекулярной механики.

1.1. Общие сведения.

1.2. Метод КМ/ММ.

1.2.1. Терминология.

1.2.2. Полная энергия в методе КМ/ММ.

1.2.3. Механическое внедрение.

1.2.3. Электростатическое внедрение.

1.2.4. Поляризационное внедрение.

1.3. Другие взаимодействия, используемые в КМ/ММ схемах.

1.3.1. Дальнодействующие электростатические взаимодействия.

1.3.2. Ван-дер-ваальсовые взаимодействия в методе КМ/ММ.

1.3.3. Связанные КМ/ММ взаимодействия.

1.4. Разрыв между КМ и ММ подсистемами по ковалентной связи.

1.4.1. Обзор методов.

1.4.2. Выбор места разрыва.

1.4.3. LINK-атомы.

1.4.4. Связывающие атомы.

1.4.4. Замороженные локализованные орбитали.

1.5. Программные реализации метода КМ/ММ.

1.6. Метод потенциалов эффективных фрагментов.

Глава 2. Метод конформационно-подвижных эффективных фрагментов.

2.1. Введение.

2.2. Конформационно-подвижные жёсткие фрагменты.

2.3. Электростатическое взаимодействие.

2.4. Разрыв по ковалентной связи.

2.5. Расчёт сил взаимодействия КМ/ММ.

2.6. Реализация метода конформационно-подвижных эффективных фрагментов.

Глава 3. Моделирование реакции гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе.

3.1. Введение.

3.2. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).

3.3. Протокол вычислений.

3.4. Результаты моделирования.

3.5. Обсуждение результатов.

Глава 4. Моделирование реакции гидролиза ацетилхолина в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы.

4.1. Фермент ацетилхолинэстераза.

4.2. Модельная система и протокол вычислений.

4.3. Результаты моделирования.

4.4. Обсуждение результатов.

4.4.1. Роль квантово-химического метода и КМ/ММ разделения системы.

4.4.2. Роль начальной кристаллической структуры.

4.4.3. Сравнение двух различных методов КМ/ММ.

Глава 5. Моделирование реакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка (ОБР).

5.1. Зелёный флуоресцентный белок (вРР).

5.2. Фотореакция декарбоксилирования вБР.

5.3. Модельная система и протокол вычислений.

5.4. Результаты моделирования.

5.4.1. Электронный переход 80-81 в М-ОБР.

5.4.2. Электронные переходы 8о-8п (п>1) в нейтральном хромофоре \vt-GFPl

5.4.3. Возбуждения на уровни с переносом электрона 8СТ.

5.4.4. Влияние мутации ПиЗОЗИв.

5.5. Возможные механизмы процесса декарбоксилирования \vt-GFP.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реализация алгоритмов комбинированных методов квантовой и молекулярной механики и приложения к исследованиям механизмов реакций в растворах и биологических системах»

Современные методы компьютерного моделирования оказывают существенную поддержку экспериментальным исследованиям сложных биомолекулярных систем, позволяя рассчитывать геометрические параметры биомолекул, оценивать энергии различных конформаций, положения и интенсивности спектральных полос. Значительную роль в подобном моделировании занимают комбинированные методы квантовой и молекулярной механики (КМ/ММ), сочетающие в себе точность квантовых методов, необходимую для описания химических реакций в системе, и возможности молекулярно-механических подходов при моделировании систем, состоящих из десятков тысяч атомов. Разработка новых эффективных алгоритмов метода КМ/ММ, ориентированных на современные суперкомпьютеры, представляет актуальную задачу вычислительной и квантовой химии.

Основное внимание в диссертационной работе уделено новой реализации методики КМ/ММ с конформационно-подвижными эффективными фрагментами и ее применению к конкретным задачам моделирования химических превращений, включая:

• реакции в растворах - моделирование реакции гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в воде,

• ферментативные реакции - расщепление нейромедиатора ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой,

• фотореакции в белках - декарбоксилирование зеленого флуоресцентного белка.

Каждая из рассмотренных систем представляет интерес для соответствующей области биофизики (биохимии), но для целей данной работы также важно было установить, насколько эффективно применение данной реализации метода КМ/ММ. С этой целью в ряде примеров проводилось сравнение результатов различных вариантов КМ/ММ. Во всех случаях расчеты выполнялись на суперкомпьютерных ресурсах МГУ им. М.В. Ломоносова или Российской академии наук.

Цель работы: Развитие алгоритмов комбинированного метода квантовой и молекулярной механики (КМ/ММ), ориентированных на суперкомпьютеры, и его применение для прогнозирования механизмов реакций, проходящих в белках и растворах. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Реализация метода КМ/ММ в варианте конформационно-подвижных эффективных фрагментов в программном пакете GAMESS(US).

2. Исследование механизма реакции гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе двумя различными вариантами метода КМ/ММ.

3. Детализация механизма расщепления ацетилхолина в активном центре ацетилхолинэстеразы двумя различными вариантами метода КМ/ММ.

4. Исследование фотореакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка.

Научная новизна результатов:

1. Показано, что новый вариант компьютерной программы метода КМ/ММ с конформационно-подвижными фрагментами, реализованный в пакете GAMESS(US), демонстрирует высокую эффективность при проведении расчётов с использованием суперкомпьютеров.

2. Установлено, что реакция гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе проходит по ассоциативному механизму через интермедиат с пентакоординированным фосфором.

3. Подтверждена гипотеза о стабильности тетраэдрического интермедиата стадии ацилирования реакции гиролиза ацетилхолина в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы.

4. Показано, что скорость реакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка зависит от длины волны облучающего света, и реакция может происходить как по однофотонному, так и по двухфотонному механизму.

Личный вклад диссертанта заключается в сборе и анализе литературных данных, постановке задач, разработке путей решения поставленных задач, реализация алгоритмов метода конформационно-подвижных эффективных фрагментов в программном пакете ОАМЕ88(и8), проведении вычислений методами квантовой химии, комбинированными методами квантовой и молекулярной механики, интерпретации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.

Научная и практическая значимость данной работы заключается в том, что полученные результаты позволяют детализировать механизмы ферментативных и фотохимических реакций для широкого класса белков. Результаты данной работы могут быть применены, в частности, для прогнозирования свойств новых перспективных биомаркеров на основе флуоресцентных белков, новых потенциальных ингибиторов важнейшего фермента высшей нервной деятельности - ацетилхолинэстеразы.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на международных конференциях "Ломоносов" (Москва 2009 и 2011), 7-й Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование" (Москва 2011), IX и X ежегодных международных молодежных конференциях "Биохимическая физика" ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва 2009, 2010), Симпозиумах "Современная химическая физика" (Туапсе 2010 и 2011), 5-й международной конференции "Параллельные вычислительные технологии (ПаВТ)" (Москва 2011), 26-й зимней школе теоретической химии

Финляндия 2010), 19-й международной конференции "Новые горизонты в исследованиях водородных связей" (Германия 2011)

Результаты опубликованы в 11 печатных изданиях, в том числе в 6 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень журналов ВАК РФ и в 5 тезисах докладов на конференциях.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Морозов, Дмитрий Иванович

Выводы

1. С использованием новой реализации алгоритмов метода КМ/ММ в варианте конформационно-подвижных фрагментов в программном пакете GAMES S (US) проведены расчеты свойств ряда биомолекулярных систем и показана эффективность данной реализации на современных суперкомпьютерах.

2. С использованием двух различных вариантов метода КМ/ММ (конформационно-подвижных эффективных фрагментов и внедрённого кластера) установлено, что реакция гидролиза циклического гуанозинмонофосфата в водном растворе протекает по ассоциативному механизму с образованием интермедиата с пентакоординированным фосфором.

3. Двумя различными методами КМ/ММ подтверждена стабильность тетраэдрического интермедиата стадии ацилирования реакции гидролиза ацетилхолина в активном центре ацетилхолинэстеразы. Подтверждено, что данная реакция проходит по однопротонному механизму.

4. Предложены сценарии реакции декарбоксилирования зелёного флуоресцентного белка с учетом переносом электрона с аниона Glu222 на хромофор с участием высоко-лежащих возбужденных состояний. s

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Морозов, Дмитрий Иванович, 2012 год

1. Warshel А., М. Levitt, Theoretical studies of enzymic reactions: Dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme. //J. Mol. Biol., 1976.103(2): p. 227-249.

2. Warshel A., M. Karplus, Calculation of ground and excited state potential surfaces of conjugated molecules. I. Formulation and parametrization. // J. Am. Chem. Soc., 1972. 94(16): p. 5612-5625.

3. Field M.J., P.A. Bash, M. Karplus, A combined quantum mechanical and molecular mechanical potential for molecular dynamics simulations. // J. Comput. Chem., 1990.11(6): p. 700-733.

4. Gao J., Hybrid Quantum and Molecular Mechanical Simulations: □ An Alternative Avenue to Solvent Effects in Organic Chemistry. // Acc. Chem. Res., 1996. 29(6): p. 298-305.

5. Gao J., Methods and Applications of Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Potentials, in Reviews in Computational Chemistry 2007, John Wiley & Sons, Inc. p. 119-185.

6. Cunningham M.A., P.A. Bash, Computational enzymology. // Biochimie, 1997. 79(11): p. 687-689.

7. Beck В., Т. Clark, Some biological applications of semiempirical MO theory. // Perspect. Drug Discovery Des., 1998. 9-11(0): p. 131-159.

8. Hillier I.H., Chemical reactivity studied by hybrid QM/MM methods. // THEOCHEM, 1999. 463(1-2): p. 45-52.

9. Sherwood P., Hybrid quantum mechanics/molecular mechanics approaches. // Modern methods and algorithms of quantum chemistry, 2000.3: p. 257-277.

10. MacKerell Jr A.D., Atomistic models and force fields. // Computational biochemistry and biophysics, 2001: p. 7-38.

11. Ponder J.W., D.A. Case, Force fields for protein simulations. // Advances in protein chemistry, 2003. 66: p. 27-85.-s

12. Senn H., W. Thiel, QM/MM Methods for Biological Systems

13. Atomistic Approaches in Modern Biology, M. Reiher, Editor 2007, Springer Berlin / Heidelberg, p. 173-290.

14. Mackerell A.D., Empirical force fields for biological macromolecules: Overview and issues. //J. Comput. Chem., 2004. 25(13): p. 1584-1604.

15. Maseras F., K. Morokuma, IMOMM: A new integrated ab initio + molecular mechanics geometry optimization scheme of equilibrium structures and transition states. //J. Comput. Chem., 1995.16(9): p. 1170-1179.

16. Dapprich S., I. Komaromi, K.S. Byun, K. Morokuma, M.J. Frisch, A new ONIOM implementation in Gaussian98. Part I. The calculation of energies, gradients, vibrational frequencies and electric field derivatives. //THEOCHEM, 1999. 461-462(0): p. 1-21.

17. Froese R.D.J., K. Morokuma, Hybrid methods. // Encyclopedia of computational chemistry, 1998.

18. Komaromi I., L. Muszbek, Application of the IMOMM (integrated molecular orbital molecular mechanics) method for biopolymers. // Frontiers of multifunctional nanosystems. NATO science series II: Mathematics, physics and chemistry, 2002. 57: p. 17-28.

19. Vreven T., K.S. Byun, I. Komaromi, S. Dapprich, J.A. Montgomery, K. Morokuma, M.J. Frisch, Combining Quantum Mechanics Methods with Molecular Mechanics Methods in ONIOM. //J. Chem. Theory Comput., 2006. 2(3): p. 815826.

20. Vreven T., K. Morokuma, Investigation of the S 0- S 1 excitation in bacteriorhodopsin with the ONIOM (MO: MM) hybrid method. // Theor. Chem. Acc., 2003.109(3): p. 125-132.

21. Bakowies D., W. Thiel, Hybrid Models for Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Approaches. //J. Phys. Chem., 1996. 100(25): p. 1058010594.

22. Antes I., W. Thiel. On the treatment of link atoms in hybrid methods. 1998. ACS Publications.

23. Rick S. W., S.J. Stuart, Potentials and Algorithms for Incorporating Polarizability in Computer Simulations, in Reviews in Computational Chemistry, 2003, John Wiley & Sons, Inc. p. 89-146.

24. Yu H., W.F. van Gunsteren, Accounting for polarization in molecular simulation. //Comput. Phys. Commun., 2005.172(2): p. 69-85.

25. Stern H.A., F. Rittner, BJ. Berne, R.A. Friesner, Combined fluctuating charge and polarizable dipole models: Application to a five-site water potential function. //J. Chem. Phys., 2001.115(5): p. 2237-2251.

26. Grossfield A., P. Ren, J.W. Ponder, Ion Solvation Thermodynamics from Simulation with a Polarizable Force Field. // J. Am. Chem. Soc., 2003. 125(50): p. 15671-15682.

27. Lamoureux G., J.A.D. MacKerell, B. Roux, A simple polarizable model of water based on classical Drude oscillators. //J. Chem. Phys., 2003. 119(10): p. 51855197.

28. Lamoureux G., B. Roux, Modeling induced polarization with classical Drude oscillators: Theory and molecular dynamics simulation algorithm. // J. Chem. Phys., 2003.119(6): p. 3025-3039.

29. Ren P., J.W. Ponder, Polarizable Atomic Multipole Water Model for Molecular Mechanics Simulation. //J. Phys. Chem. B, 2003.107(24): p. 5933-5947.

30. Yu H., T. Hansson, W.F. van Gunsteren, Development of a simple, self-consistent polarizable model for liquid water. // J. Chem. Phys., 2003.118(1): p. 221-234.

31. Yu H., W.F. van Gunsteren, Charge-on-springpolarizable water models revisited: From water clusters to liquid water to ice. // J. Chem. Phys., 2004. 121(19): p. 9549-9564.

32. Anisimov V.M., G. Lamoureux, I.V. Vorobyov, N. Huang, B. Roux, A.D. MacKerell, Determination of Electrostatic Parameters for a Polarizable Force Field Based on the Classical Drude Oscillator. //J. Chem. Theory Comput., 2004. 1(1): p. 153-168.

33. Patel S., A.D. Mackerell, C.L. Brooks, CHARMM fluctuating charge force field for proteins: II Protein/solvent properties from molecular dynamics simulationsusing a nonadditive electrostatic model // J. Comput. Chem., 2004. 25(12): p. 1504-1514.

34. Vorobyov I.V., V.M. Anisimov, A.D. MacKerell, Polarizable Empirical Force Field for Alkanes Based on the Classical Drude Oscillator Model. // J. Phys. Chem. B, 2005.109(40): p. 18988-18999.

35. Wang J., P. Cieplak, P.A. Kollman, How well does a restrained electrostatic potential (RESP) model perform in calculating conformational energies of organic and biological molecules? //J. Comput. Chem., 2000. 21(12): p. 1049-1074.

36. Wang Z.-X., W. Zhang, C. Wu, H. Lei, P. Cieplak, Y. Duan, Strike a balance: Optimization of backbone torsion parameters of AMBER polarizable force field for simulations ofproteins and peptides. // J. Comput. Chem., 2006. 27(6): p. 781790.

37. Banks J.L., G.A. Kaminski, R. Zhou, D.T. Mainz, B.J. Berne, R.A. Friesner, Parametrizing a polarizable force field from ab initio data. I. The fluctuating point charge model. //J. Chem. Phys., 1999.110(2): p. 741-754.

38. Stern H.A., G.A. Kaminski, J.L. Banks, R. Zhou, B.J. Berne, R.A. Friesner, Fluctuating Charge, Polarizable Dipole, and Combined Models: □ Parameterization from ab Initio Quantum Chemistry. // J. Phys. Chem. B, 1999. 103(22): p. 4730-4737.

39. Kaminski G.A., H.A. Stern, B.J. Berne, R.A. Friesner, Development of an Accurate and Robust Polarizable Molecular Mechanics Force Field from ab Initio Quantum Chemistry. //J. Phys. Chem. A, 2003.108(4): p. 621-627.

40. Ren P., J.W. Ponder, Consistent treatment of inter- and intramolecular polarization in molecular mechanics calculations. // J. Comput. Chem., 2002. 23(16): p. 1497-1506.

41. Thompson M.A., G.K. Schenter, Excited States of the Bacteriochlorophyll b Dimer of Rhodopseudomonas viridis: A QM/MM Study of the Photosynthetic

42. Reaction Center That Includes MM Polarization. //J. Phys. Chem., 1995. 99(17): p. 6374-6386.

43. Nam K., J. Gao, D.M. York, An Efficient Linear-Scaling Ewald Method for LongRange Electrostatic Interactions in Combined QM/MM Calculations. // J. Chem. Theory Comput., 2004.1(1): p. 2-13.

44. Dinner A.R., X. Lopez, M. Karplus, A charge-scaling method to treat solvent in QM/MM simulations. //Theor. Chem. Acc., 2003.109(3): p. 118-124.

45. Gregersen B.A., D.M. York, Variational Electrostatic Projection (VEP) Methods for Efficient Modeling of the Macromolecular Electrostatic and Solvation Environment in Activated Dynamics Simulations. // J. Phys. Chem. B, 2004. 109(1): p. 536-556.

46. Gregersen B.A., D.M. York, A charge-scaling implementation of the variational electrostatic projection method. // J. Comput. Chem., 2006. 27(1): p. 103-115.

47. Schaefer P., D. Riccardi, Q. Cui, Reliable treatment of electrostatics in combined QM/MM simulation of macromolecules. // J. Chem. Phys., 2005. 123(1): p. 014905-14.

48. Beglov D., B. Roux, Finite representation of an infinite bulk system: Solvent boundary potential for computer simulations. //J. Chem. Phys., 1994. 100(12): p. 9050-9063.

49. King G., A. Warshel, A surface constrained all-atom solvent model for effective simulations of polar solutions. //J. Chem. Phys., 1989. 91(6): p. 3647-3661.

50. Im W., S. Berneche, B. Roux, Generalized solvent boundary potential for computer simulations. //J. Chem. Phys., 2001.114(7): p. 2924-2937.

51. Riccardi D., P. Schaefer, Q. Cui, pKa Calculations in Solution and Proteins with QM/MM Free Energy Perturbation Simulations:U A Quantitative Test of QM/MM Protocols. //J. Phys. Chem. B, 2005.109(37): p. 17715-17733.is

52. König P.H., N. Ghosh, M. Hoffmann, M. Elstner, E. Tajkhorshid, T. Frauenheim, Q. Cui, Toward Theoretical Analyis of Long-Range Proton Transfer Kinetics in Biomolecular Pumps f. //J. Phys. Chem. A, 2005.110(2): p. 548-563.

53. Murphy R.B., D.M. Philipp, R.A. Friesner, A mixed quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) method for large-scale modeling of chemistry in protein environments. // J. Comput. Chem., 2000. 21(16): p. 14421457.

54. Freindorf M., Y. Shao, T.R. Furlani, J. Kong, Lennard-Jones parameters for the combined QM/MM method using the B3LYP/6-31G*/AMBER potential. // J. Comput. Chem., 2005.26(12): p. 1270-1278.

55. Riccardi D., G. Li, Q. Cui, Importance of van der Waals Interactions in QM/MM Simulations. //J. Phys. Chem. B, 2004.108(20): p. 6467-6478.

56. Eichinger M., P. Tavan, J. Hutter, M. Parrinello, A hybrid method for solutes in complex solvents: Density functional theory combined with empirical force fields. //J. Chem. Phys., 1999.110(21): p. 10452-10467.

57. Eichler U., C.M. Kölmel, J. Sauer, Combining ab initio techniques with analytical potential functions for structure predictions of large systems: Method and application to crystalline silica polymorphs. //J. Comput. Chem., 1997. 18(4): p. 463-477.

58. Field M.J., M. Albe, C. Bret, F. Proust-De Martin, A. Thomas, The dynamo library for molecular simulations using hybrid quantum mechanical and1. S,molecular mechanical potentials. // J. Comput. Chem., 2000. 21(12): p. 10881100.

59. Lyne P.D., M. Hodoscek, M. Karplus, A Hybrid QM-MM Potential Employing Hartree-Fock or Density Functional Methods in the Quantum Region. // J. Phys. Chem. A, 1999.103(18): p. 3462-3471.

60. Swart M., AddRemove: A new link model for use in QM/MM studies. // Int. J. Quantum Chem., 2003. 91(2): p. 177-183.

61. Woo T.K., L. Cavallo, T. Ziegler, Implementation of the IMOMM methodology for performing combined QM/MM molecular dynamics simulations and frequency calculations. //Theor. Chem. Acc., 1998.100(5): p. 307-313.

62. Ferré N., M. Olivucci, The amide bond: pitfalls and drawbacks of the link atom scheme. //THEOCHEM, 2003. 632(1-3): p. 71-82.

63. Lin H., D.G. Truhlar, Redistributed Charge and Dipole Schemes for Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Calculations. // J. Phys. Chem. A, 2005.109(17): p. 3991-4004.

64. Waszkowycz B., I.H. Hillier, N. Gensmantel, D.W. Payling, A quantum mechanical/molecular mechanical model of inhibition of the enzyme phospholipase A2. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1991(11): p. 1819-1832.

65. Amara P., M.J. Field, Evaluation of an ab initio quantum mechanical/molecular mechanical hybrid-potential link-atom method. // Theor. Chem. Acc., 2003. 109(1): p. 43-52.

66. CPMD. http://www.cpmd.org/.

67. Antes I., W. Thiel, Adjusted Connection Atoms for Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Methods. // J. Phys. Chem. A, 1999. 103(46): p. 9290-9295.

68. Zhang Y., Improved pseudobonds for combined ab initio quantum mechanical/molecular mechanical methods. // J. Chem. Phys., 2005. 122(2): p. 024114-7.

69. Zhang Y., T.-S. Lee, W. Yang, A pseudobond approach to combining quantum mechanical and molecular mechanical methods. //J. Chem. Phys., 1999. 110(1): p. 46-54.

70. Bessac F., F. Alary, Y. Carissan, J.-L. Heully, J.-P. Daudey, R. Poteau, Effective group potentials: a powerful tool for hybrid QM/MM methods? // THEOCHEM, 2003. 632(1-3): p. 43-59.

71. Carissan Y., F. Bessac, F. Alary, J.-L. Heully, R. Poteau, What can we do with an effective group potential? //Int. J. Quantum Chem., 2006.106(3): p. 727-733.

72. Poteau R., I. Ortega, F. Alary, A.R. Solis, J.-C. Barthelat, J.-P. Daudey, Effective Group Potentials. 1. Method. //J. Phys. Chem. A, 2000.105(1): p. 198-205.

73. DiLabio G.A., R.A. Wolkow, E.R. Johnson, Efficient silicon surface and cluster modeling using quantum capping potentials. // J. Chem. Phys., 2005. 122(4): p. 044708-5.

74. Laio A., J. VandeVondele, U. Rothlisberger, A Hamiltonian electrostatic coupling scheme for hybrid Car—Parrinello molecular dynamics simulations. // J. Chem. Phys., 2002.116(16): p. 6941-6947.

75. Slavicek P., T.J. Martinez, Multicentered valence electron effective potentials: A solution to the link atom problem for ground and excited electronic states. // J. Chem. Phys., 2006.124(8): p. 084107-10.

76. Assfeld X., N. Ferre, J.L. Rivail. The Local Self-Consistent Field Principles and Applications to Combined Quantum Mechanical-Molecular Mechanical Computations on Biomacromolecular Systems. 1998. ACS Publications.

77. Ferre N., X. Assfeld, J.-L. Rivail, Specific force field parameters determination for the hybrid ab initio QMJMMLSCF method. //J. Comput. Chem., 2002. 23(6): p.610-624.

78. Monard G., M. Loos, V. Thery, K. Baka, J.-L. Rivail, Hybrid classical quantum force field for modeling very large molecules. // Int. J. Quantum Chem., 1996. 58(2): p. 153-159.

79. Philipp D.M., R.A. Friesner, Mixed ab initio QM/MM modeling using frozen orbitals and tests with alanine dipeptide and tetrapeptide. // J. Comput. Chem., 1999. 20(14): p. 1468-1494.

80. Amara P., M.J. Field, C. Alhambra, J. Gao, The generalized hybrid orbital method for combined quantum mechanical/molecular mechanical calculations: formulation and tests of the analytical derivatives. // Theor. Chem. Acc., 2000. 104(5): p. 336-343.

81. Gao J., P. Amara, C. Alhambra, M.J. Field, A Generalized Hybrid Orbital (GHO) Method for the Treatment of Boundary Atoms in Combined QM/MM Calculations. //J. Phys. Chem. A, 1998.102(24): p. 4714-4721.

82. Pu J., J. Gao, D.G. Truhlar, Combining Self-Consistent-Charge Density-Functional Tight-Binding (SCC-DFTB) with Molecular Mechanics by the Generalized Hybrid Orbital (GHO) Method. // J. Phys. Chem. A, 2004. 108(25): p. 5454-5463.

83. Pu J., J. Gao, D.G. Truhlar, Generalized Hybrid Orbital Method for Combining Density Functional Theory with Molecular Mechanicals. // ChemPhysChem, 2005. 6(9): p. 1853-1865.

84. Case D.A., T.E. Cheatham, T. Darden, H. Gohlke, R. Luo, K.M. Merz, A. Onufriev, C. Simmerling, B. Wang, R.J. Woods, The Amber biomolecular simulation programs. // J. Comput. Chem., 2005.26(16): p. 1668-1688.

85. MacKerell Jr A.D., B. Brooks, C.L. Brooks III, L. Nilsson, B. Roux, Y. Won, M. Karplus, CHARMM: the energy function and its parameterization. // Encyclopedia of computational chemistry, 1998.

86. Martyn F., I.J. Bush, H.J.J. Van Dam, P. Sherwood, J.M.H. Thomas, J.H. Van Lenthe, R.W.A. Havenith, J. Kendrick, The GAMESS-UK electronic structure package: algorithms, developments and applications. // Molecular Physics, 2005. 103(6-8): p. 719-747.

87. GAUSSIAN. Available from: http://www.gaussian.com/.

88. Kendall R.A., E. Aprä, D.E. Bernholdt, E.J. Bylaska, M. Dupuis, G.I. Fann, RJ. Harrison, J. Ju, J.A. Nichols, J. Nieplocha, T.P. Straatsma, T.L. Windus, A.T.

89. Wong, High performance computational chemistry: An overview of NWChem a distributed parallel application. // Comput. Phys. Commun., 2000. 128(1-2): p. 260-283.

90. Colombo M.C., L. Guidoni, A. Laio, A. Magistrate, P. Maurer, S. Piana, U. Rohrig, K. Spiegel, M. Sulpizi, J. VandeVondele, Hybrid QM/MM Car-Parrinello simulations of catalytic and enzymatic reactions. // CHIMIA, 56, 2002. 1(2): p. 13-19.

91. Laino T., F. Mohamed, A. Laio, M. Parrinello, An Efficient Real Space Multigrid QM/MM Electrostatic Coupling. //J. Chem. Theory Comput., 2005.1(6): p. 11761184.

92. QMMM. Available from: http://comp.chem.umn.edu/qmmm/.

93. Gordon M.S., M.A. Freitag, P. Bandyopadhyay, J.H. Jensen, V. Kairys, W.J. Stevens, The effective fragment potential method: a QM-based MM approach to modeling environmental effects in chemistry. // J. Phys. Chem. A, 2001. 105(2): p. 293-307.

94. Adamovic I., M.A. Freitag, M.S. Gordon, Density functional theory based effective fragment potential method. // J. Chem. Phys., 2003.118: p. 6725-6733.

95. Gordon M.S., L. Slipchenko, H. Li, J.H. Jensen, The effective fragment potential: A general method for predicting intermolecular interactions. // Ann. Rep. Comp. Chem., 2007.3: p. 177-193.

96. Jensen J.H., Modeling intermolecular exchange integrals between nonorthogonal molecular orbitals. //J. Chem. Phys., 1996.104: p. 7795-7797.

97. Jensen J.H., M.S. Gordon, An approximate formula for the intermolecular Pauli repulsion between closed shell molecules. II Application to the effective fragment potential method. //J. Chem. Phys., 1998.108: p. 4772-4783.

98. Bash P.A., M.J. Field, M. Karplus, Free energy perturbation method for chemical reactions in the condensed phase: a dynamic approach based on a combined quantum and molecular mechanics potential. // J. Am. Chem. Soc., 1987.109(26): p. 8092-8094.

99. Krauss M., Effective fragment potentials and spectroscopy at enzyme active sites. //Comput. Chem., 1995.19(3): p. 199-204.

100. Wladkowski B.D., M. Krauss, W.J. Stevens, Transphosphorylation catalyzed by ribonuclease A: computational study using ab initio effective fragment potentials. //J. Am. Chem. Soc., 1995.117(42): p. 10537-10545.

101. Day P.N., J.H. Jensen, M.S. Gordon, S.P. Webb, W.J. Stevens, M. Krauss, D. Garmer, H. Basch, D. Cohen, An effective fragment method for modeling solvent effects in quantum mechanical calculations. // J. Chem. Phys., 1996.105: p. 1968.

102. Nemukhin A.V., B.L. Grigorenko, A.V. Bochenkova, I.A. Topol, S.K. Burt, A QM/MM approach with effective fragment potentials applied to the dipeptide-water structures. //THEOCHEM, 2002. 581(1-3): p. 167-175.

103. Nemukhin A.V., B.L. Grigorenko, I.A. Topol, S.K. Burt, Flexible effective fragment QM/MM method: Validation through the challenging tests. //J. Comput. Chem., 2003.24(12): p. 1410-1420.

104. Chen W., M.S. Gordon, The effective fragment model for solvation: Internal rotation informamide. //J. Chem. Phys., 1996.105(24): p. 11081-11090.

105. Day P.N., R. Pachter, M.S. Gordon, G.N. Merrill, A study of water clusters using the effective fragment potential and Monte Carlo simulated annealing. // J. Chem. Phys., 2000.112(5): p. 2063-2073.

106. Krauss M., S.P. Webb, Solvation and the excited states offormamide. // J. Chem. Phys., 1997.107(15): p. 5771-5775.

107. Nemukhin A.V., I.A. Topol, B.L. Grigorenko, S.K. Burt, On the Origin of Potential Barrier for the Reaction OH- + C02 -> HC03- in Water: □ Studies by Using Continuum and Cluster Solvation Methods. // J. Phys. Chem. B, 2002. 106(7): p. 1734-1740.

108. Kairys V., J.H. Jensen, QM/MM Boundaries Across Covalent Bonds: □ A Frozen Localized Molecular Orbital-Based Approach for the Effective Fragment Potential Method. //J. Phys. Chem. A, 2000.104(28): p. 6656-6665.

109. Krauss M., B.D. Wladkowski, Vanadate complex spectroscopy at the RNase A active site. //Int. J. Quantum Chem., 1998. 69(1): p. 11-19.

110. Li H., A.W. Hains, J.E. Everts, A.D. Robertson, J.H. Jensen, The Prediction of Protein pKa's Using QM/MM: □ The pKa of Lysine 55 in Turkey Ovomucoid Third Domain. //J. Phys. Chem. B, 2002.106(13): p. 3486-3494.

111. Roitberg A.E., S.E. Worthington, M.J. Holden, M.P. Mayhew, M. Krauss, The Electronic Spectrum of the Prephenate Dianion. An Experimental and Theoretical (MD/QM) Comparison. //J. Am. Chem. Soc., 2000.122(30): p. 7312-7316.

112. Worthington S.E., M. Krauss, Effective fragment potentials and the enzyme active site. //Comput. Chem., 2000. 24(3-1): p. 275-285.

113. Worthington S.E., A.E. Roitberg, M. Krauss, An MD/QM Study of the Chorismate Mutase-Catalyzed Claisen Rearrangement Reaction. // J. Phys. Chem. B, 2001. 105(29): p. 7087-7095.

114. Ponder J.W. TINKER. Available from: http://dasher.wustl.edu/ffe/.

115. Hu L., P. Soderhjelm, U. Ryde, On the Convergence of QM/MM Energies. // J. Chem. Theory Comput., 2011. 7(3): p. 761-777.

116. Reuter N., A. Dejaegere, B. Maigret, M. Karplus, Frontier Bonds in QMJMM Methods: A Comparison of Different Approaches. // J. Phys. Chem. A, 2000. 104(8): p. 1720-1735.

117. Schmidt H.H.H.W., F. Hofmann, J.P. Stasch, cGMP: generators, effectors and therapeutic implications. 2009: Springer Verlag.

118. Ribeiro A.n.J.M., M.J. Ramos, P.A. Fernandes, Benchmarking of DFT Functionals for the Hydrolysis of Phosphodiester Bonds. // J. Chem. Theory Comput., 2010. 6(8): p. 2281-2292.

119. Chen X., C.-G. Zhan, Fundamental Reaction Pathways and Free-Energy Barriers for Ester Hydrolysis of Intracellular Second-Messenger 3 ',5 '-Cyclic Nucleotide. // J. Phys. Chem. A, 2004.108(17): p. 3789-3797.

120. Grigorenko B.L., A.V. Rogov, A.V. Nemukhin, Mechanism of Triphosphate Hydrolysis in Aqueous Solution: □ QM/MM Simulations in Water Clusters. // J. Phys. Chem. B, 2006.110(9): p. 4407-4412.

121. Jorgensen W.L., J. Chandrasekhar, J.D. Madura, R.W. Impey, M.L. Klein, Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. // J. Chem. Phys., 1983. 79(2): p. 926-935.

122. Zhu X., P.E.M. Lopes, A.D. MacKerell Jr, Recent developments and applications of the CHARMM force fields. // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science.

123. Phillips J.C., R. Braun, W. Wang, J. Gumbart, E. Tajkhorshid, E. Villa, C. Chipot, R.D. Skeel, L. Kale, K. Schulten, Scalable molecular dynamics with NAMD. // J. Comput. Chem., 2005. 26(16): p. 1781-1802.

124. Yang Y., Q. Cui, Does Water Relay Play an Important Role in Phosphoryl Transfer Reactions? Insights from Theoretical Study of a Model Reaction in Water andtert-Butanol. //J. Phys. Chem. B, 2009.113(14): p. 4930-4939.

125. Kamerlin S.C.L., M. Haranczyk, A. Warshel, Are Mixed Explicit/Implicit Solvation Models Reliable for Studying Phosphate Hydrolysis? A Comparative Study of Continuum, Explicit and Mixed Solvation Models. // ChemPhysChem, 2009.10(7): p. 1125-1134.

126. Fuxreiter M., A. Warshel, Origin of the catalytic power of acetylcholinesterase: computer simulation studies. //J. Am. Chem. Soc., 1998.120(1): p. 183-194.

127. Quinn D.M., Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states. //Chem. Rev., 1987. 87(5): p. 955-979.

128. Rosenberry T.L., Strategies to resolve the catalytic mechanism of acetylcholinesterase. //Journal of molecular neuroscience, 2010. 40(1): p. 32-39.

129. Taylor P., Z. Radic, The cholinesterases: from genes to proteins. //Annu. Rev. Pharmacool. Toxicol., 1994. 34(1): p. 281-320.

130. Manojkumar T., C. Cui, K.S. Kim, Theoretical insights into the mechanism of acetylcholinesterase catalyzed acylation of acetylcholine. // J. Comput. Chem., 2005.26(6): p. 606-611.

131. Sant'Anna C.M.R., A. dos Santos Viana, N.M. do Nascimento Junior, A semiempirical study of acetylcholine hydrolysis catalyzed by Drosophila melanogaster acetylcholinesterase. //Bioorg. Chem., 2006. 34(2): p. 77-89.

132. Tachikawa H., M. Igarashi, J. Nishihira, T. Ishibashi, Ab initio model study on acetylcholinesterase catalysis: potential energy surfaces of the proton transfer reactions. //J. Photochem. Photobiol. B, 2005. 79(1): p. 11-23.

133. Vagedes P., B. Rabenstein, J. Aqvist, J. Marelius, E.W. Knapp, The deacylation step of acetylcholinesterase: Computer simulation studies. // J. Am. Chem. Soc., 2000.122(49): p. 12254-12262.

134. Wang Q., H. Jiang, J. Chen, K. Chen, R. Ji, On the possible reaction pathway for the acylation of AChE catalyzed hydrolysis of ACh: Semiempirical quantum chemical study. //Int. J. Quantum Chem., 1998. 70(3): p. 515-525.

135. Wang Q.M., H.L. Jiang, K.X. Chen, R.Y. Ji, Y.J. Ye, Theoretical studies on the possible reaction pathway for the deacylation of the AChE catalyzed reaction. // Int. J. Quantum Chem., 1999. 74(3): p. 315-325.

136. Wlodek S.T., J. Antosiewicz, J.M. Briggs, On the mechanism of acetylcholinesterase action: The electrostatically induced acceleration of the catalytic acylation step. //J. Am. Chem. Soc., 1997.119(35): p. 8159-8165.

137. Nemukhin A.V., S.V. Lushchekina, A.V. Bochenkova, A.A. Golubeva, S.D. Varfolomeev, Characterization of a complete cycle of acetylcholinesterase catalysis by ab initio QM/MM modeling. // J. Mol. Model., 2008. 14(5): p. 409416.

138. Zhang Y., J. Kua, J.A. McCammon, Role of the catalytic triad and oxyanion hole in acetylcholinesterase catalysis: an ab initio QM/MM study. // J. Am. Chem. Soc., 2002.124(35): p. 10572-10577.

139. Zhang Y., J. Kua, J.A. McCammon, Influence of structural fluctuation on enzyme reaction energy barriers in combined quantum mechanical/molecular mechanical studies. //J. Phys. Chem. B, 2003.107(18): p. 4459-4463.

140. Zhou Y., S. Wang, Y. Zhang, Catalytic Reaction Mechanism of Acetylcholinesterase Determined by Born- Oppenheimer Ab Initio QM/MM Molecular Dynamics Simulations. //J. Phys. Chem. B, 2010. 114(26): p. 88178825.

141. Lushchekina S., I. Kaliman, B. Grigorenko, A. Nemukhin, S. Varfolomeev, Quantum mechanical/molecular mechanical analysis of mechanisms of enzyme action. Human acetylcholinesterase. //Russ. Chem. Bull., 2011. 60(11): p. 21962204.

142. Kwasnieski O., L. Verdier, M. Malacria, E. Derat, Fixation of the two Tabun isomers in acetylcholinesterase: a QM/MM study. // J. Phys. Chem. B, 2009. 113(29): p. 10001-10007.

143. Tormos J.R., K.L. Wiley, Y. Wang, D. Fournier, P. Masson, F. Nachon, D.M. Quinn, Accumulation of Tetrahedral Intermediates in Cholinesterase Catalysis: A

144. Secondary Isotope Effect Study. //J. Am. Chem. Soc., 2010. 132(50), p. 1775117759

145. Bourne Y., P. Taylor, P. Marchot, Acetylcholinesterase inhibition by fasciculin: crystal structure of the complex. //Cell, 1995. 83(3): p. 503-512.

146. Tsien R.Y., The green fluorescent protein. //Annu. Rev. Biochem., 1998. 67(1): p. 509-544.

147. Matz M.V., A.F. Fradkov, Y.A. Labas, A.P. Savitsky, A.G. Zaraisky, M.L. Markelov, S.A. Lukyanov, Fluorescent proteins from nonbioluminescent Anthozoa species. //Nat. Biotechnol., 1999.17(10): p. 969-973.

148. Rao B.D.N., M. Kemple, F. Prendergast, Proton nuclear magnetic resonance and fluorescence spectroscopic studies of segmental mobility in aequorin and a green fluorescent protein from Aequorea forskalea. //Biophys. J., 1980. 32(1): p. 630632.

149. Ward W.W., S.H. Bokman, Reversible denaturation of Aequorea green-fluorescent protein: physical separation and characterization of the renatured protein. //Biochemistry, 1982. 21(19): p. 4535-4540.

150. Labas Y.A., N. Gurskaya, Y.G. Yanushevich, A. Fradkov, K. Lukyanov, S. Lukyanov, M. Matz, Diversity and evolution of the green fluorescent protein family. //PNAS, 2002. 99(7): p. 4256.

151. Zimmer M., Green fluorescent protein (GFP): applications, structure, and related photophysical behavior. //Chem Rev, 2002.102(3): p. 759-781.

152. Bogdanov A.M., A.S. Mishin, I.V. Yampolsky, V.V. Belousov, D.M. Chudakov, F.V. Subach, V.V. Verkhusha, S. Lukyanov, K.A. Lukyanov, Green fluorescent proteins are light-induced electron donors. // Nat. Chem. Biol., 2009. 5: p. 459461.

153. Dikici E., S. Daunert, Engineering bioluminescent proteins: expanding their analytical potential. //Anal. Chem., 2009. 81(21): p. 8662-8668.

154. Lippincott-Schwartz J., G.H. Patterson, Photoactivatable fluorescent proteins for diffraction-limited and super-resolution imaging. // Trends Cell Biol., 2009. 19: p.555-565.

155. Lukyanov K.A., D.M. Chudakov, S. Lukyanov, V.V. Verkhusha, Photoactivatable fluorescent proteins. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005. 6: p. 885.

156. Patterson G.H., Highlights of the optical highlighter fluorescent proteins. // J. Microsc., 2011.243: p. 1-7.

157. Subach F.V., V.N. Malashkevich, W.D. Zencheck, H. Xiao, G.S. Filonov, S.C. Almo, V.V. Verkhusha, Photoactivation mechanism of PAmCherry based on crystal structures of the protein in the dark and fluorescent states. // PNAS, 2009. 106: p. 21097-21102.

158. Subach F.V., G.H. Patterson, M. Renz, J. Lippincott-Schwartz, V.V. Verkhusha, Bright monomeric photoactivatable red fluorescent protein for two-color superresolution sptPALM of live cells. //J. Am. Chem. Soc., 2010.132: p. 6481-6491.

159. Langhojer F., F. Dimler, G. Jung, T. Brixner, Ultrafast photoconversion of the green fluorescent protein studied by accumulative femtosecond spectroscopy. // Biophys. J., 2009. 96: p. 2763-2770.

160. Patterson G.H., J. Lippincott-Schwartz, A photoactivatable GFP for selective photolabeling ofproteins and cells. //Science, 2002. 297: p. 1873-1877.

161. Henderson J.N., R. Gepshtein, J.R. Heenan, K. Kallio, D. Huppert, S.J. Remington, Structure and mechanism of the photoactivatable green fluorescent protein. //J. Am. Chem. Soc., 2009.131: p. 4176-4177.

162. Bravaya K.B., A.V. Bochenkova, A.A. Granovsky, A.V. Nemukhin, Modeling photoabsorption of the asFP595 chromophore. //Russ. J. Phys. Chem. B, 2008. 2: p. 671-679.

163. Bravaya K.B., B.L. Grigorenko, A.V. Nemukhin, A.I. Krylov, Quantum Chemistry Behind Bioimaging: Insights from Ab Initio Studies of Fluorescent Proteins and Their Chromophores. //Acc. Chem. Res., 2012. 45: p. 265-275.

164. Das A.K., J.Y. Hasegawa, T. Miyahara, M. Ehara, H. Nakatsuji, Electronic excitations of the green fluorescent protein chromophore in its protonation states: SAC/SAC-CIstudy. //J. Comput. Chem., 2003. 24: p. 1421-1431.

165. Filippi C., F. Buda, L. Guidoni, A. Sinicropi, Bathochromic shift in Green Fluorescent Protein: A puzzle for QM/MM approaches. // J. Chem. Theory Comput., 2012. 8: p. 112-124.

166. Filippi C., M. Zaccheddu, F. Buda, Absorption Spectrum of the Green Fluorescent Protein Chromophore: A Difficult Case for ab Initio Methods? // J. Chem. Theory Comput., 2009. 5: p. 2074-2087.

167. Hasegawa J.Y., K. Fujimoto, B. Swerts, T. Miyahara, H. Nakatsuji, Excited states of GFP chromophore and active site studied by the SAC-CI method: Effect of protein environment and mutations. // J. Comput. Chem., 2007. 28: p. 2443-2452.

168. Laino T., R. Nifosi, V. Tozzini, Relationship between structure and optical properties in green fluorescent proteins: a quantum mechanical study of the chromophore environment. // Chem. Phys., 2004. 298: p. 17-28.

169. Topol I., J. Collins, I. Polyakov, B. Grigorenko, A. Nemukhin, On photoabsorption of the neutral form of the green fluorescent protein chromophore. //Biophys. Chem., 2009.145: p. 1-6.

170. Bravaya K.B., M.G. Khrenova, B.L. Grigorenko, A.V. Nemukhin, A.I. Krylov, Effect of Protein Environment on Electronically Excited and Ionized States of the Green Fluorescent Protein Chromophore. //J. Phys. Chem. B, 2011.115: p. 82968303.

171. Sinicropi A., T. Andruniow, N. Ferré, R. Basosi, M. Olivucci, Properties of the emitting state of the green fluorescent protein resolved at the CASPT2//CASSCF/CHARMM level. //J. Am. Chem. Soc., 2005. 127: p. 1153411543-11535.

172. Creemers T.M.H., AJ. Lock, V. Subramaniam, T.M. Jovin, S. Volker, Three photoconvertible forms of green fluorescent protein identified by spectral hole-burning. //Nat. Struct. Biol., 1999. 6: p. 557-560.

173. Ormô M., A.B. Cubitt, K. Kallio, L.A. Gross, R.Y. Tsien, SJ. Remington, Crystal structure of the Aequorea victoria green fluorescent protein. // Science, 1996. 273: p. 1392-1395.

174. Yang F., L.G. Moss, G.N. Phillips, The molecular structure of green fluorescent protein. //Nat. Biotechnol., 1996.14: p. 1246-1251. ,

175. Ivanic J., Direct configuration interaction and multiconfigurational self-cons is tent-field method for multiple active spaces with variable occupations. I. Method. //J. Chem. Phys., 2003.119: p. 9364-9377.

176. Granovsky A.A., Extended multi-configuration quasi-degenerate perturbation theory: The new approach to multi-state multi-reference perturbation theory. // J. Chem. Phys., 2011.134: p. 214113-214127.

177. Granovsky A.A. Firefly. Available from: http://classic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html.

178. Grimme S., Improved second-order Moller-Plesset perturbation theory by separate scaling of parallel-and antiparallel-spin pair correlation energies. // J. Chem. Phys., 2003.118: p. 9095-9103.

179. Rhee Y.M., M. Head-Gordon, Scaled second-order perturbation corrections to configuration interaction singles: Efficient and reliable excitation energy methods. //J. Phys. Chem. A, 2007. Ill: p. 5314-5326.

180. Krylov A.I., Equation-of-motion coupled-cluster methods for open-shell and electronically excited species: The Hitchhiker's guide to Fock space. // Annu. Rev. Phys. Chem., 2008. 59: p. 433-462.

181. Nifosi R., Y. Luo, Predictions of novel two-photon absorption bands in fluorescent proteins. //J. Phys. Chem. B., 2007. Ill: p. 14043-14050.