Разработка алгоритмов для решения обратных математических задач, возникающих в биомедицине тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Певцов, Сергей Евгеньевич

• Певцов, Сергей Евгеньевич
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Певцов, Сергей Евгеньевич

Введение

Глава 1. Постановка задачи локализации источников электрической активности головного мозга

§ 1.1. Основные элементы центральной нервной системы, участвующие в генерации электрической активности головного мозга.

§ 1.2. Регистрация электрической активности головного мозга

§ 1.3. Математическая модель нейронных источников электрической активности головного мозга.

§ 1.4. Постановка задачи локализации внутренних источников электрической активности.

§ 1.5. Вариационная формулировка задачи и форма приближенного решения.

§ 1.6. Численные методы для решения задачи локализации нескольких диполей.

1.6.1. Использование метода градиентного спуска для локализации нескольких диполей.

1.6.2. Использование метода Ныотона-Рафсона для локализации нескольких диполей.

1.6.3. Метод линейного поиска с дроблением шага.

1.6.4. Метод со стохастическим выбором направлений спуска

§ 1.7. Выводы.

Глава 2. Задача реконструкции токов в ЭЭГ

§ 2.1. Мотивация.

§ 2.2. Пространственная реконструкция токов в ЭЭГ в один момент времени.

§ 2.3. Метод расширяющихся сеток для регуляризации решения задачи реконструкции токов

§ 2.4. Временные зависимости ЭЭГ сигналов, анализ частотных характеристик

§ 2.5. Локализация источников электрической активности в процессе запоминания информации

§ 2.6. Реконструкция источников в задаче о выделении признаков специфической ментальной активности.

§ 2.7. Выводы.

Глава 3. Разработка и исследование алгоритмов для решения обратной задачи протеомики

§ 3.1. Мотивация.

§ 3.2. Постановка обратной задачи протеомики - идентификации пептида по масс-спектру.

§ 3.3. Описание алгоритма идентификации пептидов.

§ 3.4. Результаты идентификации пептидов при помощи предложенного алгоритма.

§ 3.5. Относительное пептидное расстояние как мера эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

§ 3.6. Чувствительность и положительная предсказательная ценность как меры оценки эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

§ 3.7. Исследование зависимости качества идентификации пептидов от качества спектров.

§ 3.8. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка алгоритмов для решения обратных математических задач, возникающих в биомедицине»

Диссертация посвящена разработке методов решения двух актуальных задач медицины. В обеих задачах анализируется поведение сложных молекулярных структур. Первая связана с изучением работы мозга путем анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ). В центре внимания - проблема локализации активных нейронных источников по ЭЭГ сигналу. Вторая задача состоит в идентификации протеинов при помощи тандемной масс-спектрометрии. В этой задаче по измерениям масс, образующихся в процессе фрагментации пептида (небольших частей протеина) в масс-спектрометре, и статистике частоты образования этих масс в ходе эксперимента (интенсивности) требуется восстановить последовательность аминокислот в пептиде.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения и списка литературы. В первой главе рассматривается модель электрической активности головного мозга и предлагается алгоритм локализации дипольиых источников. Вторая глава посвящена исследованию и решению задачи реконструкции токов по ЭЭГ данным при помощи предложенного в диссертации метода расширяющихся сеток. В третьей главе разрабатывается алгоритм для решения обратной задачи протеомики и предлагается мера оценки эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Певцов, Сергей Евгеньевич

§3.8. Выводы

1. Разработан алгоритм идентификации пептидов по масс-спектрам, основанный на теории графов.

2. Создана программа, по некоторым параметрам превосходящая мировые аналоги.

3. Предложен универсальный метод оценки эффективности алгоритмов de novo секвенирования пептидов, независящий от качества экспериментальных данных.

Заключение

1. Выбран и исследован метод решения нелинейной обратной задачи локализации дипольных источников в реальной геометрии мозга. Основу метода составляет алгоритм градиентного спуска со стохастическим выбором направлений спуска для нелинейной задачи оптимизации. Показано, что метод позволяет находить двенадцать параметров диполей с высокой точностью локализации очага активности.

2. Предложен и исследован метод расширяющихся сеток для решения линейной обратной задачи реконструкции дипольных токов. Показано, что в отличие от существующих алгоритмов предложенный метод позволяет локализовать глубинные источники электрической активности мозга по ЭЭГ сигналу.

3. Разработанный метод использован для решения практической задачи о выделении признаков специфической ментальной активности - запоминания информации. В результате обработки экспериментальные данные ЭЭГ сигналов показано, что зоны электрической активности располагаются в различных областях головного мозга в зависимости от ментальной активности человека. Найденная локализация активных зон находится в соответствии с представлениями нейрофизиологов, что позволяет использовать разработанные программы в исследованиях вызванных потенциалов.

4. Разработан алгоритм решения обратной задачи протеомики - de novo секвенирования. Алгоритм идентификации пептидов по масс-спектру основан на представлении спектра в виде спектрального графа. Соответствующая программа по некоторым параметрам превосходит мировые аналоги. Предложена универсальная адекватная мера оценки качества алгоритмов de novo секвепирования - чувствительность, -которая не зависит от качества спектров. Разработан алгоритм, позволяющий отбросить спектры плохого качества, для которых заведомо не может быть проведена качественная идентификация.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Певцов, Сергей Евгеньевич, 2007 год

1. Helmholtz H.L.F. Ueber einige Gesetze der Vertheilung elektrischer Strome in körperlichen Leitern mit Anwendung auf die thierisch-elektrischen. Versuche // Ann. Physik und Chemie. - 1853. - V. 89. - P. 211-233, 354-377.

2. Захаров E.B., Коптелов Ю.М. О некоторых математических проблемах в решении обратной задачи электроэнцефалографии // ДАН. 1987. -Т. 292. - С. 578-581.

3. Wolters С., Beckmann R., Rienaecker A. and Buchner Н. Comparing regularized and non-regularized nonliar dipole fit methods: A study in a simulated sulcus structure / Brain Topography. 1999. - V. 12. - N 1. - P. 3-18.

4. Fuchs M., Wagner M., Wischmann H.-A. et al. Improving source reconstruction by combining bioelectric and biomagnetic data / Cliy. Neurophysiol. 1998. - N 107. - P. 93-111.

5. Louis A.K., Parametric reconstruction in biomagnetic imaging // Inverse Problems in Scattering and Imaging. 1992. - P. 156-163.

6. Fuchs M., Wagner M., Kohler Т., Wischmann H.-A. Linear and non-linear current density reconstructions // Clin. Neurophysiol. 1999. - N 3. - V. 16. - P. 267-295.

7. Wang J.Z., Williamson S.J., Kaufman L. Magnetic source imaging based on the minimum-norm least-squares inverse // Brain Topography. 1993. - N 5. - P. 365-371.

8. Haemaelinen M.S., Ilmoniemi R.J. Interpreting magnetic fields of the brain: minimum norm estimates // Med Biol Eng Comput. 1994. - N 32. - P. 35-42.

9. Schmitt U., Louis A.K., Darvas F., Buchner H., Fuchs M. Numerical aspects of spatio-temporal current density reconstruction from EEG-/MEG-data // IEEE Transaction on Medical Imaging. 2001. - V. 20. - N. 4. - P. 314-324.

10. Арсении В.Я., Тихонов А.Н. Некорректные задачи математической физики. М.: Наука, 1979.

11. Engl H.W., Hanke М., Neubauer A. Regularization of inverse problems. -Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1996.

12. Zablow L. The localization of cortical foci using scalp EEG data // EEG and Clin. Neurophysiol. 1969. - V. 26. - P. 634.

13. Schneider M., Gerin P. Une methode de localisation des dipoles cerebraux // EEG and Clin. Neurophysiol. 1970. - V. 28. - P. 69-78.

14. Schneider M. A multistage process for computing virtual dipolar sources of EEG discharges from surface information // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1972. - V. BME-19. - P. 1-12.

15. Smith D.B., Lell M.E., Sidman R.D., et al. Nasopharyngial phase reversal of cerebral EP and theoretical dipole implications // EEG Clin. Neurophysiol. 1973. - V. 34. - P. 654-658.

16. Henderson C.J., Butler S.R., Glass A. The localization of equivalent dipoles of EEG sources by the application of electrical field theory // EEG and Clin. Neurophysiol. 1975. - V. 39. - N 2. - P. 117-130.

17. Kavanagh R.N., Darcey T.M., Lehmann D., Fender D.H. Evaluation of method for three-dimensional localization of electrical sources in the human brain // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1978. - V. BME-25. - P. 421-429.

18. Fender D.H. Source localization of brain electrical activity // Methods of Analysis of Brain electrical and magnetic signals / A.S.Gevins and A.Remont (Eds.). Amsterdam: Elsivier, 1987. P. 355-403.

19. Szalemberger W. Vector analysis of auditory evoked potential in the brainstem // Biomed. Comput. 1982. - V. 13. - P. 263-269.

20. Scherg M., Von Cramon D. A new interpretation of generators of BAEP wave I-V: results of a spatio-temporal dipole model // EEG and Clin. Neurophysiol. 1985. - V. 62. - P. 290-299.

21. Wood C.C. Application of dipole localization methods to source identification of human evoked potentials // Evoked Potentials / Bodis-Wollner I. (Ed.) / Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1982. - V. 388, P. 139-155.

22. Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М., Новожилов В.И. Возможности трехмерной локализации источников ЭЭГ на основе модели эквивалентного диполя // Ж. ВНД. 1981. - Т. 31. - № 2. - С. 323-332.

23. Williamson S.F., Kaufman L. Evoked cortical magnetic fields // Biomagnetism / Ed. Walter de Gruyter. Berlin, 1981. P. 355-402.

24. Толстова В.А., Коптелов Ю.М. Зависимость эквивалентных источников разных поддиапазонов альфа-ритма от состояния зрительной системы у детей 8-10 лет // Физиология человека. 1996. - Т. 22. - № 5. -С. 13-19.

25. Коптелов Ю.М. Исследование и численное решение некоторых обратных задач электроэнцефалографии // Автореферат дисер. канд. физ.-матем. наук. М., 1988.

26. Ebersole J.S. Non-invasive localization of the epileptogenic focus by EEG dipole modeling // Acta Neural. Scand. 1994. - V. 152 (suppl.). - P. 20-28.

27. Gevins A., Leong H., Smith M.E. et al. Mapping cognitive brain function with modern high-resolution EEG // Trends Neurosci. 1995. - V. 18. - P. 429-436.

28. He В., Musha Т., Okamoto Y., Homma S., Nakajima Y., Saio T. Electric Dipole Tracing in the Brain by Means of the Boundary Element Method and Its Accuracy // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1987. - V. BME-34. - N 6. - P. 406-414.

29. Lehmann D., Michel C.M. Intracerebral dipole source localization for FFT power maps // EEG Clin. Neurophysiol. 1990. - V. 76. - P. 271-276.

30. Vroeijenstijn M. The importance of correct geometry in neuronal source localization // PhD thesis, University of Utrecht, The Netherlands, 2001.

31. Pascual-Marqui R.D., Michel C.M., Lehmann D. Low Resolution Electromagnetic Tomography: A New Method for Localizing Electrical Activity in the Brain / International Journal of Psychophysiologic. 1994. - V. 18. - P. 49-65.

32. Backus G. and Gilbert F. The Resolving Power of Growth Earth Data // Geophys. J. Roy. Astron. Soc. 1968. - 16. - P. 169-205.

33. Grave de Peralta Menendez R., Hauk O., Andino S., Vogt H., Michel C.M. Linear inverse solutions with optimal resolution kernels applied toelectromagnetic tomography // Hum Brain Mapp. 1997. - V. 5. - P. 454-467.

34. Pascual-Marqui R.D. Review of methods for solving the EEG inverse problem // International Journal of Bioelectromagnetism. 1999. - V. 1.- P. 75-86.

35. Eng J.K., McCormack A.L., Yates III J.R. An approach to correlate tandem mass spectral data of peptides with amino acid sequences in a protein database // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1994. - V. 5. - P. 976-989.

36. Perkins D.N., Pappin D.J., Creasy D.M., Cottrell J.S. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data // Electrophoresis. 1999. - V. 20. - P. 3551-3567.

37. Colinge J., Masselot A., Giron M., Dessingy T., Magnin J. OLAV: towards high-throughput tandem mass spectrometry data identification // Proteomics. 2003. - V. 3. - P. 1454-1463.

38. Bafna V., Edwards N. SCOPE: a probabilistic model for scoring tandem mass spectra against a peptide database // Bioinformatics. 2001. - V. 17.- P. 13-21.

39. Field H.I., Fenyo D., Beavis R.C. RADARS, a bioinformatics solution that automates proteome mass spectral analysis, optimises protein identification, and archives data in a relational database // Proteomics. 2002. - V. 2. -P. 36-47.

40. Havilio H., Haddad Y., Smilansky Z. Intensity-based statistical scorer for tandem mass spectrometry // Anal. Chem. 2003. - V. 75. - P. 435-444.

41. Dancik V., Addona T.A., Clauser K.R., Vath J.E., Pevzner P. De novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry // J.Comput. Biol. -1999. V. 6. - P. 327-342.

42. Elias J.E., Gibbons F.D., King O.D., Roth F.P., Gygi S. Intensity-based protein identification by machine learning from a library of tandem mass spectra // Nat. Biotechnol. 2004. - V. 22. - P. 214-219.

43. Clauser K.R., Baker P., Burlingame A.L. Role of accurate mass measurement (+/- 10 ppm) in protein identification strategies employing MS or MS/MS and database searching // Anal Chem. 1999. - V. 71. - N 14. - P. 2871-2882.

44. Sakurai T., Matsuo T., Matsuda H. and Katakuse I. A computer program to determine probable sequence of peptides from mass spectrometric data // Biomed. Mass Spectrom. 1984. - V. 11. - N 8. - P. 396-399.

45. Hamm C.W., Wilson W.E., and Harvan D.J. Peptide sequencing program // CABIOS. 1986. - V. 11. - N 4. - P. 427-434.

46. Biemann K. Contributions of mass spectrometry to peptide and protein structure // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1988. - V. 16. - N 1-12. -P. 99-111.

47. Ishikawa K., Niva Y. Computer-aided peptide sequencing by fast atom bombardment mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom. -1986. V. 13. - P. 373-380.

48. Siegel M.M., Bauman N. An efficient algorithm for sequencing peptides using fast atom bombardment mass spectral data // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1988. - V. 15. - P. 333-343.

49. Bartels C., Fast algorithm for peptide sequencing by mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom.- 1990. V. 19. - P. 363-368.

50. Taylor A., Johnson R. Sequence database searches via de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry // Rapid. Commun. Mass Spectrom. 1997. - V. 11. - P. 1067-1075.

51. Taylor A., Johnson R. Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry // Anal. Chem. 2001. -V. 73. - P. 2594-2604.

52. Ma B., Zhang K., Hendrie C., Liang C., Li M., Doherty-Kirby A., Lajoie G. PEAKS: Powerful software for peptide de novo sequencing by tandem mass spectrometry // Rapid Comrnun. Mass Spectrom. 2003. - V. 17. - P. 2337-2342.

53. Scigelova M., Maroto F., Dufresne C., Vazquez J. High throughput de novo sequencing // Proceedings of the 50th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics, Orlando, Florida, June 2-6, 2002.

54. Zhong H., Li L. An algorithm for interpretation of low-energy collision-induced dissociation product ion spectra for de novo sequencing of peptides // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2005. - V. 19. - P. 1084-1096.

55. Cormen T.H., Leiserson C.E., Rivest R.L., Stein C. Introduction to Algorithms. The MIT Press, 2nd edition, 2001.

56. Garey M.R., Johnson D.S. Computers and Intractability. New York: Freeman, 1979.

57. Chen T., Kao M.Y., Tepel M., Rush J., Church G.M. A dynamic programming approach to de novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry //J. Comput. Biol. 2001. - V. 8. - P. 325-337.

58. Lu B., Chen T.J. A suboptimal algorithm for de novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry // Comput. Biol. 2003. - V. 10. - N 1. - P. 1-12.64. http://msms.usc.edu/sub.

59. Grossmann J., Roos F.F., Cieliebak M., Lipta Z., Mathis L.K., Muller M., Gruissem W., Baginsky S.J. AUDENS: a tool for automated peptide de novo sequencing // Proteome Res. 2005. - V. 4. - N 5. - P. 1768-1774.

60. Fischer B., Roth V., Roos F., Grossmann J., Baginsky S., Widmayer P., Gruissem W., Buhmann J.M. NovoHMM: a hidden Markov model for de novo peptide sequencing // Anal. Chem. 2005. - V. 77. - N. 22. - P. 72657273.

61. Skilling J., Cottrell J., Green B., Hoyes J., Kapp E., Landgridge J., Bordoli B. Automated de novo peptide sequencing using Q-TOF ESI-MS/MS and software interpretation of the data // Proc. 47th ASMS Conf. Mass Spectrom., 1999. P. 203.

62. Savitski M.M, Nielsen M.L., Kjeldsen F., Zubarev R.A. Proteomics-grade de novo sequencing approach //J. Proteome Res. 2005. - V. 4. - P. 23482354.

63. Horn D.M., Zubarev R.A., McLafferty F.W. Automated de novo sequencing of proteins by tandem high-resolution mass spectrometry // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2000. - V. 97. - N 19. - P. 10313-10317.

64. Scarberry R.E., Zhang Z., Knapp D.R. Peptide sequence determination from high-energy CID spectra using artificial neural networks //J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1995. - V. 6. - P. 947-961.

65. Qin, J., Herring C.J., Zhang X. De novo peptide sequencing in an ion trap mass spectrometer with 180 labeling // Rapid. Commun. Mass Spectrom.- 1998. V. 12. - P. 209-216.

66. Zhang Z., McElvain J.S. De novo peptide sequencing by. two-dimensional fragment correlation mass spectrometry // Anal. Chem. 2000. - V. 72. -P. 2337-2350.

67. Olsen J.V., Mann M. Improved peptide identification in proteomics by two consecutive stages of mass spectrometric fragmentation // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. - V. 101. - N 37. - P. 13417-13422.

68. Zhang Z. De novo peptide sequencing based on a divide-and-conquer algorithm and peptide tandem spectrum simulation // Anal. Chem. 2004.- V. 76. P. 3908-3922.

69. Frank A., Pevzner P. PepNovo: de novo peptide sequencing via probabilistic network modeling // Anal. Chem. 2005. - V. 77. - P. 964-973.

70. Baginsky S., Cieliebak M., Gruissem W., Kleffmann Т., Liptak Z., Muller M., Penna P. AuDeNS: A Tool for Automatic De Novo Peptide Sequencing // Technical report. N 383. ETH Zurich, Dept. of Computer Science, 2002.

71. Lübeck О., Sewell С., Gu S., Chen X., Cai D.M. New Computational Approaches for de Novo Peptide Sequencing From MS/MS // Proc. IEEE. 2002. - V. 90. - P. 1868-1874.

72. Fenyo D., Qin J., Chait B.T. Protein indentification using mass spectrometric information // Electrophoresis. 1998. - V. 19. - P. 998-1005.

73. Shadforth I., Crowther D., Bessant C. Protein and Peptide Identification Algorithms Using Mass Spectrometry for Use in High-Throughput, Automated Pipelines // Proteomics. 2005. - V. 5. - P. 4082-4095.

74. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Численное решение прямой задачи электроэнцефалографии // Вестник Московского Университета, сер. 15, Вычислительная Математика и кибернетика. -2004. Т. 2. - С. 17-28.

75. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Численное решение обратной задачи электроэнцефалографии // Вестник Московского Университета, сер. 15, Вычислительная Математика и кибернетика. 2004. - Т. 7. - С. 33-45.

76. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Моделирование пространственно-временной активности нейронных источников // Сб. трудов факультета ВМиК МГУ "Прикладная математика и информатика". 2004. - Т. 17. - С. 55-71.

77. Певцов С.Е. Разработка алгоритма восстановления структуры пептидов по масс-спектру // Тематический сб. под ред. чл.-корр. РАН Л.Н.Королева "Программные системы и компоненты". 2005. - Т. 6.- С. 95-105.

78. Певцов С.Е. Исследование эффективности существующих алгоритмов идентификации пептидов // Масс-спектрометрия. 2006. - Т. 3. - № 4.

79. Pevtsov S., Fedulova I., Mirzaei H., Buck C., Zhang X., Performance Evaluation of Existing De Novo Sequencing Algorithms //J. Proteome Res. 2006. - V. 5. - N 11. - P. 3018-3028.

80. Brazier M.A. Spread of seizure discharges in epilepsy: anatomical and electrophysiological considerations // Exp. Neurol. -1972. V. 36. - P. 263272.

81. Гутман A.M. Биофизика внеклеточных токов мозга. М.: Наука, 1980.- 184 с.

82. Жадин М.Н. Биофизические механизмы формирования электроэнцефалограммы. М.: Наука, 1984.

83. Тихонов А.Н., Самарский A.A. Уравнения математической физики. М.: Наука, 1977. 36 с.

84. Сухарев А.Г., Тимохов А.В., Федоров В.В. Курс методов оптимизации. М.: Наука, 1986.

85. Деннис Дж. мл., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений. М.: Мир, 1988.

86. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электоэнцефа-лография. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 2000.

87. Lehmann D. Principles of spatial analysis // Methods of analysis of brain electrical and magnetic signals / A.S.Gevins and A.Flemond A. (Eds.). -Amsterdam: Elsevier, 1987. P. 309-354.

88. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М-: Наука, 1975.

89. Govorun V.M., Archakov A.I. Proteomic technologies in moder biomedical science // Biochemistry (Moscow). 2002. - V. 67. - N 10. - P. 1109-1123.100. http://www.matrixscience.com/home.html

90. Mann M. and Wilm M. Error-tolerant identification of peptides in sequence databases by peptide sequence tags // Anal. Chem. 1994. - V. 66. - P. 4390-4399.

91. Munchbach M., Quadroni M., Miotto G., James P. Quantitation and facilitated de novo sequencing of proteins by isotopic, N-terminal labeling of peptides with a fragmentation-directing moiety // Anal. Chem. 2000. -V. 72. - N 17. - P. 4047-4057.

92. Uttenweiler-Joseph S., Neubauer G., Christoforidis S., Zerial M., and Wilm M. Automated de novo sequencing of proteins using the differential scanning technique // Proteomics. 2001. - V. 1. - P. 668-682.

93. Taylor J.A., Johnson R.S. // Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry. Anal. Chem. -2000. - V. 73. - P. 2594-2604.

94. Zhang Z. De novo peptide sequnencing based on a divide-and-conquer algorithm and peptide tandem spectrum simulation // Anal. Chem. 2004.- V. 76. P. 6374-6383.

95. Zhang Z. Prediction of low-energy collision-induced dissociation spectra of peptides // Anal. Chem. 2004. - V. 76. - P. 3908-3922.

96. Huang Y., Triscari J.M., Pasa-Tolik L., Wisocky V.H. et. al. Dissociation behavior of doubly-charged tryptic peptides: correlation of gas-phase cleavage abundance with ramachandran plots //J. Am. Chem. Soc. 2004.- V. 126. P. 3034-3035.

97. Wisocky V.H., Tsaprailis G., Smith L., Breci L. Mobile and localized protons: a framework for understanding peptide dissociation // Mass Spectrom. 2000. - V. 35. - P. 1399-1406.

98. Федулова И.А. статья в вестнике

99. Gay S., Binz P.A., Hochstrasser D.F., Appel R. // Proteomics. 2002. -V. 2. - P. 1374-1391.

100. Blom N., Sicheritz-Ponten Т., Gupta R., Gammeltoft S., Brunak S. Prediction of post-translational glycosylation and phosphorylation of proteins from the amino acid sequence // Proteomics. 2004. - V. 4. -P. 1633-1649.

101. Xu M., Geer L.Y., Bryant S.H., Roth J.S., Kowalak K.A., Maynard D.M., Markey S.P. Assessing data quality of peptide mass spectra obtained by quadrupole ion trap mass spectrometry //J. Proteome Res. 2005. - V. 4. - P. 300-305.1. Рисунки

102. Рис. 1.1. ДиП0ЛЕ>!1ЫЙ источник тока.

103. Рис. 1.3. Расположение электродов на голове человека.1. Пте, яес

104. Рис. 1.4. ЭЭГ пациента Б. Регистрация 14 каналов в течение 8 секунд0.61095 0.9i07 >» 0.6 0.5i08 >* 0.6 0.41. Я- 0.510