Метод распознавания аминокислотных последовательностей в масс-спектрах пептидов для задач протеомики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.01, кандидат технических наук Лютвинский, Ярослав Игоревич

• Лютвинский, Ярослав Игоревич
• кандидат технических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат технических наук Лютвинский, Ярослав Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. МЕТОДОЛОГИЯ БЕЛКОВЫХ АНАЛИЗОВ СРЕДСТВАМИ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИЮ

1.1 Протеомика, как предметная область масс-спектрометрических экспериментов.

1.2 Метод масс-спектрометрического эксперимента в протеомных исследованиях.

1.3. Масс-спектрометрический анализ пептидов.

1.4 Инструментальное обеспечение масс-спектрометрии белков и пептидов.

1.5 Образование вторичных ионов при фрагментации пептидов.

1.6 Регистрация дат и 1ых масс-спектрометрического экспериме1 ita.

1.7 Перспективы метода масс-спектрометрии для белковых исследова! шй.

1.7.1. Эффективность МС-МС анализа.

1.7.2. Производительность методов разделения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метод распознавания аминокислотных последовательностей в масс-спектрах пептидов для задач протеомики»

Актуальность темы. Одной из наиболее динамично развивающихся областей современной молекулярной биологии является протеомика -исследование белкового пула организма (протеома) как единого целого. К числу ведущих методологий в протеомных исследованиях относится масс-спектрометрия высокого разрешения с мягкими методами ионизации. На нужды протеомики ориентирована, в значительной степени, разработка новых современных тандемных масс-спектрометров. Появление новых приборов вызывает необходимость в разработке новых методов обработки информации, получаемой на этих приборах.

Как правило, тандемные масс-спектрометры в протеомике используются для анализа смесей белков, представленных продуктами избирательного ферментативного гидролиза. Получаемые масс-спектры представляют собой фрагментные масс-спектры пептидов - продуктов гидролиза. Важнейшая задача при обработке получаемых данных - это восстановление аминокислотной последовательности пептида по его фрагментному спектру.

Одним из перспективных, но пока недостаточно алгоритмически проработанных подходов к интерпретации фрагментных масс-спектров является частичное восстановление аминокислотной последовательности по наблюдаемым в спектрах сериям основных фрагментов пептида. Такая методика интерпретации фрагментных масс-спектров получила в мировой научной литературе название Peptide Sequence Tag (PST) Search. Этот подход к интерпретации масс-спектров имеет следующие достоинства: высокая скорость интерпретации; устойчивость результата интерпретации масс-спектра по отношению к посттрансляционным модификациям, точечным мутациям, неполному и неспецифичному гидролизу; высокая надежность получаемых результатов интерпретации, обусловленная использованием информации, действительно присутствующей в масс-спектре.

Преимущества стратегий обработки данных, основанных на методе поиска PST, обеспечили широкое распространение этого метода интерпретации масс-спектров среди биологов. Эти стратегии обеспечивают: более полное использование масс-спектрометрической информации за счет распознавания спектров модифицированных пептидов идентификацию белков на основе спектров низкого качества, содержащих малое количество информативных сигналов и большое количество шума идентификацию пост-трансляционных модификаций белка идентификацию ближайших гомологов исследуемого белка

К сожалению, до последнего времени не существовало удачных реализаций алгоритмов поиска PST и, часто, распознавание PST проходит вручную, порождая большое количество монотонной работы.

Только в самое последнее время появились алгоритмы, удачно автоматизирующие частичное восстановление аминокислотной последовательности пептидов. Однако, одним из существенных недостатков существующих алгоритмов является то, что каждый алгоритм разрабатывается для конкретного класса приборов, и не может быть впоследствии адаптирован к приборам другого класса.

Целью работы является разработка высокоэффективного адаптивного метода распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре.

Для достижения этой цели предложен высокопроизводительный алгоритм распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре и предложена процедура оценки критериев значимости спектральной информации в фрагментных масс-спектрах.

Научная новизна работы

1. Предложена методика численной оценки значимости эмпирических критериев для использования масс-спектрометрической информации при решении задачи распознавания аминокислотной последовательности пептида в его фрагментном масс-спектре.

2. Предложен и апробирован метод ранжирования гипотез об аминокислотной последовательности пептида, построенных на основании фрагментного масс-спектра.

3. Предложен новый алгоритм распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре, оптимизированный по числу проверяемых гипотез.

Практическая значимость работы

Разработан высокопроизводительный адаптивный алгоритм распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре, названный CrystalTag. Этот алгоритм может использоваться для обработки массивов фрагментных масс-спектров пептидов в экспериментах протеомики, проведенных на масс-спектрометрических приборах различных типов. Предложенный алгоритм обладает следующими достоинствами:

Быстродействие. Благодаря оптимизированному по числу проверяемых гипотез способу анализа масс-спектра, время обработки спектра алгоритмом CrystalTag составляет менее миллисекунды, что намного меньше времени регистрации спектра на существующих тандемных масс-спектрометрах.

Качество распознавания. Алгоритм дает высокую вероятность наличия достоверной гипотезы среди предложенных гипотез.

Адаптивность. Предложенная процедура оценки модели фрагментации позволяет использовать алгоритм для масс-спектров, полученных на масс-спектрометрах различной конструкции, использующих разные физические принципы и имеющих различные аналитические характеристики.

Расширяемость. Байесова модель формирования оценки гипотез позволяет легко вводить новые критерии, значимые для восстановления исходной последовательности пептидов.

Алгоритм реализован в составе программного комплекса автоматической обработки данных фрагментных масс-спектров, полученных в экспериментах протеомики. Программный комплекс предназначен для получения биологически значимого ответа на основании массива фрагментных масс-спектров.

Положения, выносимые на защиту

1. Метод численной оценки значимости эмпирических критериев для использования масс-спектрометрической информации при решении задачи распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре.

2. Метод ранжирования гипотез об аминокислотной последовательности пептидов, распознанных во фрагментном масс-спектре этих пептидов.

3. Алгоритм построения гипотез об аминокислотной последовательности пептидов по фрагментному масс-спектру пептида.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на конференции

Аналитическое приборостроение» (Санкт-Петербург, 2005г.), па II съезде

Всероссийского Масс Спектрометрического Общества (Москва, 2005г.), на III съезде Общества биотехнологов России (Москва, 2005г.), на международной выставке «Bioteknika 2005» (Ганновер, 2005г.).

По теме диссертации опубликованы следующие материалы:

1. Лютвинский Я.И., Краснов Н.В. Разработка CRYSTALTAG - алгоритма частичного распознавания фрагментных масс-спектров пептидов. // Научное приборостроение. 2005. Т.15, №3 С.108-113

2. Лютвинский Я.И., Макаров В.В., Краснов Н.В., Подольская Е.П., Веренчиков А.Н. Частичная расшифровка аминокислотной последовательности пептида по его фрагментному масс-спектру: алгоритм и результаты применения. // Научное приборостроение. 2006. Т. 16, №3 С.122-131

3. Лютвинский Я.И., Макаров В.В., Веренчиков А.Н. Использование статистики фрагментации ионов для частичной интерпретации фрагментных масс-спектров пептидов: Всероссийская конференция «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы», г. Москва, 2005 г.

4. Лютвинский Я.И., Макаров В.В., Краснов Н.В. Crystaltag - новый алгоритм частичной интерпретации масс-спектров пептидов. Тезисы докладов III съезда общества биотехнологов им. Ю.А. Овчинникова. Москва, 25-27 октября 2005 г. 8

5. Лютвинский Я.И., Новиков А.В., Федорова Г.А. Фрагментация пептидов в источнике электроспрей как способ извлечения информации о первичной структуре пептида на масс-спектрометре МХ5305. Тезисы докладов III съезда общества биотехнологов им. Ю.А. Овчинникова. Москва, 25-27 октября 2005 г.

6. Лютвинский Я.И., Макаров В.В., Краснов Н.В. Использование статистики фрагментации ионов для частичного распознавания масс-спектров пептидов. Тезисы докладов конференции «Аналитическое приборостроение» СПб. 2005.

Заключение диссертации по теме «Приборы и методы экспериментальной физики», Лютвинский, Ярослав Игоревич

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Разработан новый высокопроизводительный метод восстановления пептидной аминокислотной последовательности, представленной во фрагментном масс-спектре.

2. Разработана методика численной оценки эмпирических критериев на основе использования статистической информации о фрагментных масс-спектрах пептидов.

3. Разработан высокопроизводительный адаптивный алгоритм распознавания аминокислотной последовательности пептида во фрагментном масс-спектре, названный CrystalTag.

4. На основе предложенной методики численной оценки критериев разработана процедура автоматической настройки параметров алгоритма CrystalTag.

5. Предложенный метод реализован как набор программных компонент в составе программного комплекса, выполняющего полный цикл интерпретации данных масс-спектрометрического эксперимента в белковых анализах.

6. Показана универсальность метода для данных, полученных на масс-спектрометрах различной архитектуры.

7. Проведен сравнительный анализ параметров разработанного программного комплекса с существующими аналогами, который показал преимущества по производительности и качеству распознавания аминокислотных последовательностей пептидов

БЛАГОДАРНОСТИ

В заключение автор считает своим приятным долгом выразить искреннюю благодарность руководителю работы, кандидату технических наук JI.B. Новикову, за постоянное внимание и консультации по многочисленным вопросам; заведующему лаборатории №222 Института аналитического приборостроения РАН кандидату физико-математических наук Н.В. Краснову, создавшему прекрасные условия для выполнения работы; доктору физико-математических наук А.Н. Веренчикову за всестороннюю поддержку данной работы;

Отдельную благодарность хочется выразить профессору университета г. Упсалы Р.А. Зубареву, сотруднику ИБХ РАН Н. Б. Полякову, к.ф.-м.н. А.Подтележникову за предоставленные данные ВЭЖХ-МС/МС экспериментов и многочисленные консультации.

Автор искренне благодарит всех сотрудников лаборатории №222 за поддержку и интерес к выполняемой работе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Протеомные исследования являются одной из основных областей применения современной тандемной масс-спектрометрии с мягкими источниками ионизации. Проведение современных биологических исследований связано с получением больших массивов масс-спектрометрической информации, в частности фрагментных масс-спектров пептидов. Автоматизация процесса обработки и интерпретации масс-спектрометрической информации стала одной из первоочередных задач масс-спектрометрии как метода.

В качестве темы данной работы была выбрана актуальная задача распознавания аминокислотных последовательностей представленных во фрагментных масс-спектрах пептидов. Для решения данной задачи был предложен метод, основанный на численной оценке эмпирических критериев, используемых при интерпретации масс-спектра.

Метод обладает универсальностью и может быть использован для интерпретации фрагментных масс-спектров биополимеров, полученных на масс-спектрометрах, имеющих существенно различные аналитические характеристики и построенных на основании различных физических принципов. Применение метода возможно при наличии возможности определения масс родительских и дочерних ионов с точностью не менее 0.5 Да, и наличии регулярных закономерностей во фрагментных масс-спектрах биополимеров.

Разработанный метод был реализован в составе программного комплекса Proteos, предназначенного для интерпретации массивов фрагментных масс-спектров. Программный комплекс Proteos формирует обоснованную гипотезу о присутствии белков в составе исходной неразделенной смеси, подвергнутой ВЭЖХ-МС-МС анализу. Такой результат интерпретации массива масс-спектров является биологически значимым и позволяет использовать программный комплекс Proteos для обработки данных актуальных биологических исследований.

Программный комплекс Proteos продемонстрировал способность, присущую методу толерантного к изменению аминокислотной последовательности поиска в белковых базах данных, к обнаружению фрагментных масс-спектров пептидов, полученных в результате неполного или иеспецифичного гидролиза, а также массспектров пептидов, претерпевших пост-трансляциошшые модификации. Это стало возможным благодаря использованию для поиска в базах данных аминокислотных последовательностей, представленных во фрагментных масс-спектрах пептидов.

Высокая вычислительная эффективность алгоритма CrystalTag была достигнута благодаря оптимизации алгоритма по числу проверяемых гипотез. Благодаря миллисекундному времени выполнения алгоритм может быть использован в системах DDA (Data Dependent Acquisition), требующих быстрой оценки качества спектра во время работы масс-спектрометра.

Сопоставление алгоритма CrystalTag с известными алгоритмами решения аналогичных задач показало его превосходство как по качеству распознавания PST, так и по скорости работы.

Природным ограничением предложенного алгоритма является избыточность числа предлагаемых гипотез. Для того, чтобы с высокой вероятностью получить верную гипотезу, приходится вырабатывать целый набор различных гипотез. При ограничении числа гипотез увеличивается вероятность потери информативных спектров. Увеличение же числа гипотез приводит к увеличению времени сопоставления гипотез с базой данных и уменьшению избирательности поиска.

Стоит также отметить, что решение о завершении поиска в спектре пиков, которые можно отнести к PST при ручном определении PST принимается интуитивно на основе опыта эксперта. В пределах данной работы не удалось сформулировать четкий критерий, который бы позволил ограничить длину PST наличием в масс-спектре только действительно надежных данных.

В идеале параметры длины PST и количества гипотез должны определяться самим алгоритмом, возможно, с использованием обратной связи от процедуры устойчивого к ошибкам поиска в биоинформационных базах данных.

Есть некоторый запас для улучшения модели ранжирования PST за счет анализа статистических закономерностей возникающих при накоплении спектра, например, таких как существующая взаимосвязь между интенсивностью сигнала и точностью определения масс или наличие систематической погрешности калибровки, характерной для некоторых приборов.

Указанные недостатки и ограничения определяют возможности развития метода, изложенного в данной работе. С точки зрения наиболее полной реализации возможностей использования данного метода перспективным является развитие смежных методов, таких, как методы индексирования баз данных аминокислотных последовательностей белков для реализации быстрого поиска, методы сопоставления фрагментного масс-спектра пептида и аминокислотной последовательности, обнаруженной в базе данных, методы выявления белков-кандидатов в группе гомологов. Развитие этих методов позволит получить комплексный высокоэффективный инструмент, предназначенный для решения проблем обработки масс-спектрометрических данных современной протеомики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Лютвинский, Ярослав Игоревич, 2007 год

1. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W et al. The sequence of the human genome //Science. 2001. - vol. 291, pp. 1304-1351.

2. Киселев Л.Л. Геном человека и биология XXI века // Вестник академии наук.- 2000, т. 70, №5, с.412-424.

3. Blackstock W.P. and Weir М.Р. Proteomics: quantitative and physical mapping of cellular proteins // Trends Biotechnol. 1999. - N. 17. pp. 121-127.

4. Jung E., Heller M., Sanchez J.C. and Hochstrasser D.F. Proteomics meets cell biology: the establishment of subcellular proteomes // Electrophoresis. 2000. - N 21. pp. 3369-3377.

5. Pandey A. and Mann M. Proteomics to study genes and genomes // Nature. 2000.- vol. 405. pp. 837-846.

6. Eisenstein E., Gilliland G.L., Herzberg O. et al. Biological function made crystal clear — annotation of hypothetical proteins via structural genomics // Curr. Opin. Biotechnol. 2000. - N. 11. pp. 25-30

7. Gygi SP, Rist B, Gerber SA, Turecek F, Gelb MH, Aebersold R. Quantitative analysis of complex protein mixtures using isotope-coded affinity tags // Nat. Biotechnol. 1999. vol. 17, p. 994-999.

8. Ong SE, Blagoev B, Kratchmarova I, Kristensen DB, Steen H, Pandey A, Mann M. Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC, as a simple and accurate approach to expression proteomics. // Mol Cell. Proteomics. 2002, - N. 5, p. 376-386.

9. Heinke M.Y., Wheeler C.H., Yan J.X. et al. Changes in myocardial protein expression in pacing-induced canine heart failure // Electrophoresis. 1999. - N 20, pp. 2086-2093.

10. Page MJ, Amess B, Rohlff C, Stubberfield C, Parekh R. Proteomics: a major new technology for the drug discovery process. HDrug Discov. Today. 1999. - vol. 4, pp. 55-62.

11. Aebersold R, Mann M. Mass spectrometry-based proteomics. // Nature. 2003. vol. 422, pp. 198-207.

12. Washburn MP, Wolters D, Yates JR 3rd. Large-scale analysis of the yeast proteome by multidimensional protein identification technology. // Nat. Biotechnol. -2001 vol. 19, pp. 242-247.

13. Wei J, Sun J, Yu W, Jones A, Oeller P, Keller M, Woodnutt G, Short JM. Global proteome discovery using an online three-dimensional LC-MS/MS. // J. Proteome Res. -2005. N. 3, pp. 801-808.

14. McCormack AL, Schieltz DM, Goode B, Yang S, Barnes G, Drubin D, Yates JR 3rd. Direct analysis and identification of proteins in mixtures by LC/MS/MS and database searching at the low-femtomole level. // Anal. Chem. 1997 Feb 15, vol. 69(4), pp. 767-776.

15. Schmelzer CE, Getie M, Neubert RH. Mass spectrometric characterization of human skin elastin peptides produced by proteolytic digestion with pepsin and thermitase. H J. Chromatogr. 2005 Aug 12, - vol. 1083(1-2), pp. 120-126.

16. Mann M, Jensen ON. Proteomic analysis of post-translational modifications. // Nat Biotechnol. 2003 Mar, vol. 21(3), pp. 255-261.

17. Lill J. Proteomic tools for quantitation by mass spectrometry. // Mass Spectrom. Rev. 2003 May-Jun, vol. 22(3), pp. 182-194.

18. Thevis M, Loo RR, Loo JA. Mass spectrometry characterization of transferrins and their fragments derived by reduction of disulfide bonds. // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2003 Jun, vol. 14(6), pp. 635-647.

19. Corthals GL, Wasinger VC, Hochstrasser DF, Sanchez JC. The dynamic range of protein expression: a challenge for proteomic research. // Electrophoresis. 2000 Apr, vol. 21(6), pp. 1104-1115.

20. Wu SL, Amato H, Biringer R, Choudhary G, Shieh P, Hancock WS. Targeted proteomics of low-level proteins in human plasma by LC/MSn: using human growth hormone as a model system. // J. Proteome Res. 2002 Sep-Oct, vol. 1(5), pp. 459-465.

21. Godovac-Zimmermann J, Brown LR. Perspectives for mass spectrometry and functional proteomics. // Mass Spectrom. Rev. 2001 Jan-Feb, vol. 20(1), pp. 1-57.

22. Shevchenko A, Wilm M, Vorm O, Mann M. Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels. // Anal. Chem. 1996 Mar 1, vol. 68(5), pp. 850-858.

23. Wilm, M., Shevchenko, A., Houthaeve, Т., Breit, S., Schweigerer, L., Fotsis, T. Mann, M. Femtomole sequencing of proteins from polyacrylamide gels by nano-electrospray mass spectrometry. I I Nature. 1996 Feb 1, vol. 379, pp. 466-469.

24. Kinter, M., Sherman, N.E. Protein sequencing and identification using tandem mass spectrometry // New-York: Whiley-Interscience, 2000.

25. Fricker LD, Lim J, Pan H, Che FY. Peptidomics: identification and quantification of endogenous peptides in neuroendocrine tissues. // Mass Spectrom. Rev. 2006 Mar-Apr, vol. 25(2), pp. 327-344.

26. Nilsson CL, Davidsson P. New separation tools for comprehensive studies of protein expression by mass spectrometry. // Mass Spectrom. Rev. 2000 Nov-Dec, vol. 19(6), pp. 390-397.

27. Barber M., Bordoli R.S., Sedgwick R.D., Tyler A.N. Fast Atom Bombardment of solids as an ion source in mass spectrometry II Nature. 1981. vol. 293. pp. 270-275.

28. Александров M.JI., Галь JT.H., Краснов H.B. и др. Экстракция ионов из растворов при атмосферном давлении — новый способ масс-спектрометрического анализа биооргапических веществ II ДАН. 1984. Т. 277, № 2. С. 379-383.

29. Александров М.Л., Галь Л.Н., Краснов Н.В. и др. Метод масс-спектрометрического анализа труднолетучих термически нестабильных веществ, основанный на экстракции ионов из раствора при атмосферном давлении // ЖАХ. 1985. Т. 40, №6. С. 160-172.

30. Fenn J.B., Mann М., Meng С.К., Wong S.F. and Whitehouse C.M. Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules // Science. 1989. vol. 246. pp. 64-71.

31. Wilm M, Mann M. Analytical properties of the nanoelectrospray ion source. // Anal. Chem. 1996 Jan 1 vol. 68(1), pp. 1-8.

32. Tanaka K, Waki H, Ido Y, Akita S, Yoshida Y, Yoshida T, Matsuo T. Protein and polymer analyses up to m/z 100 000 by laser ionization time-of-flight mass spectrometry. II Rapid Commun. Mass Spectrom. 1988. vol. 2(8), pp. 151-153.

33. Karas M. and Hillenkamp F. Laser desorption ionization of proteins with molecular masses exceeding 10000 daltons I I Anal Chem. 1988. vol. 60. P. 2299-2301.

34. Веренчиков A. H., Краснов H. В., Галь Jl. H. Тандемные масс-спектрометры в биохимии. // Научное приборостроение 2004, Т. 14, № 2, с. 4-23

35. March RE. Quadrupole Ion trap mass spectrometer. // Encyclopedia of Analytical Chemistry ed. R.A. Meyers Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 2000 pp. 11848-11872.

36. Marshal AG. Milestones in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry technique development // Int. J. Mass Spectrom. 2000, vol. 200, pp. 331356.

37. Hu Q, Noll RJ, Li H, Makarov A, Hardman M, Graham Cooks R. The Orbitrap: a new mass spectrometer. II J. Mass Spectrom. 2005 Apr, vol. 40(4), pp. 430-443.

38. McLafferty F.W., Todd P.J., McGilvery D.C., Baldwin M.A. High resolution tandem mass spectrometer (MS-MS) of increased sensitivity and mass range // J. Am. Chem. Soc. 1980. vol. 102, pp. 3360-3363.

39. Beynon J.H., Cooks R.G., Amy J.W. et al. Design and Performance of a mass analysed ion kinetic energy spectrometer // Anal. Chem. 1973. vol. 45, pp. 1023A-1027A.

40. Yost R.A., Enke C.G. Selected Ion Fragmentation with a quadrupole mass spectrometer I I J.Am. Chem. Soc. 1978. vol. 100. pp. 2274-2275.

41. Yulan S, Fang F. Sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of scutellarin in human plasma: Application to a pharmacokinetic study. // J. Chromatogr.- 2006 Jan 2, vol. 830(1), pp. 1-5.

42. Cody RB Jr, Amster IJ, McLafferty FW. Peptide mixture sequencing by tandem Fourier-transform mass spectrometry. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985 Oct. vol. 82(19), pp. 6367-6370.

43. Zubarev RA. Electron-capture dissociation tandem mass spectrometry. // Curr Opin Biotechnol 2004 Feb. vol. 15(1), pp. 12-16.

44. Beussman DJ, Vlasak PR, McLane RD, Seeterlin MA, Enke CG. Tandem reflectron time-of-flight mass spectrometer utilizing photodissociation. // Anal. Chem. -1995 Nov 1, vol. 67(21), pp. 3952-3957.

45. Roepstorff P., Fohlman J. Proposal for a common nomenclature for sequence ions in mass spectra of peptides // Biomed. Mass Spectrom. 1984 Nov, vol. 11(11), p. 601.

46. Лютвинский Я.И., Петров Д.М., Веренчиков А.Н., Хасин Ю.И., Гаврик М.А. Система регистрации для парралельного анализа в ВПМС-тандемах // Научное приборостроение. 2004. - т. 14, №2, стр. 80-91.

47. Liu Н, Sadygov RG, Yates JR 3rd. A model for random sampling and estimation of relative protein abundance in shotgun proteomics. // Anal. Chem. 2004 Jul 15, vol. 76(14), pp. 4193-4201.

48. Dan B. Kristensen, Jan C. Brond, Peter A. Nielsen, et al. Oestrogen-induced Changes in Plasma-membrane Proteins from MCF-7 Breast Cancer Cells: a Tandem Mass Spectrometry Study // Extended abstract on ASMS 2004 (www.asms.org)

49. Verentchikov A.N. Tandem Time of Flight Mass Spectrometer and Method of Use. GB Patent, GB2390935, Jul. 2002; International Patent WO 2004/008481A1.

50. Веренчиков А. Н. Параллельный (МС-МС)-анализ во времяпролетном тандеме. Постановка задачи, метод и схемы приборов // Научное приборостроение. 2004. - т. 14 №2, стр.24-37.

51. Shen Y, Smith RD, Unger KK, Kumar D, Lubda D. Ultrahigh-throughput proteomics using fast RPLC separations with ESI-MS/MS. I I Anal. Chem. 2005 Oct 15, vol. 77(20), pp. 6692-6701.

52. Tang f£, Li F, Shvartsburg AA, Strittmatter EF, Smith RD. Two-dimensional gas-phase separations coupled to mass spectrometry for analysis of complex mixtures. // Anal. Chem. 2005 Oct 1, vol. 77(19), pp. 6381-6388.

53. Разников B.B. Разникова M.O. Информационно-аналитическая масс-спектрометрия M.: «Наука», 1992, 247 с.

54. Ferrige AG, Seddon MJ, Green BN, Jarvis SA, Skilling J, Staunton J. Disentangling electrospray spectra with maximum entropy // Rapid Communications in Mass Spectrometry. 1992. - vol. 6(11), pp. 707-711.

55. Zhang, Z., Marshall, A.G. A universal algorithm for fast and automated charge state deconvolution of electrospray mass-to-charge ratio spectra // Journal of the Am. Soc.for Mass Spectrom. 1998. - vol. 9 (3), pp. 225-233.

56. Макаров В.В., Савельев С.К., Лютвинский Я.И., Веренчиков А.Н., Краснов Н.В. Алгоритм извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных экспериментов протеомики. // Научное приборостроение. 2006. - т. 16. №2, стр. 92-100.

57. Eng JK, McCormack AL, Yates JR 3rd. An approach to correlate tandem mass spectral data of peptides with amino acid sequences in a protein database // J. Am. Soc. Mass Specrtrom., 1994. vol. 5(11), pp. 976-989.

58. Yates JR 3rd, Eng JK, McCormack AL. Mining genomes: correlating tandem mass spectra of modified and unmodified peptides to sequences in nucleotide databases. II Anal. Chem. 1995. vol. 67(18), pp. 3202-3210

59. Powell LA, Heiftje GM. Anal. Chim. Acta, 1978, vol. 100, pp. 313-327.

60. Perkins D.N., Pappin D.J., Creasy D.M., Cottrell J.S. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data // Electrophoresis. 1999. vol. 20(18), pp. 3551-3567.

61. Craig R., Beavis R.C. TANDEM: matching proteins with tandem mass spectra // Bioinformatics. 2004, vol. 20(9), pp.1466-1467.

62. Fenyo D, Beavis RC. A method for assessing the statistical significance of mass spectrometry-based protein identifications using general scoring schemes. // Anal. Chem. 2003. vol. 75(4), pp. 768-774.

63. Craig R, Beavis RC. A method for reducing the time required to match protein sequences with tandem mass spectra. // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2003. vol. 17(20), pp. 2310-2316.

64. Edman P. Method for determination of the amino acid sequence in peptides. IIActa. Chem. Scan. 1950. N. 4, pp. 283-293.

65. Bairoch A, Apweiler R. The SWISS-PROT protein sequence database and its supplement TrEMBL in 2000. // Nucleic Acids Res. 2001 vol. 28(1), pp. 45-48.

66. Bairoch A, Apweiler R, Wu CH, Barker WC, Boeckmann B, Ferro S, Gasteiger E, Huang H, Lopez R, Magrane M, Martin MJ, Natale DA, O'Donovan C, Redaschi N, Yeh LS. The Universal Protein Resource (UniProt). // Nucleic Acids Res. 2005.; vol. 33, pp. 154-159.

67. Li W, Jaroszewski L, Godzik A. Clustering of highly homologous sequences to reduce the size of large protein databases. // Bioinformatics. 2001. vol. 17(3), pp. 282283.

68. Holm L, Sander C. Removing near-neighbour redundancy from large protein sequence collections. I/ Bioinformatics. 1998. vol. 14(5), pp. 423-429

69. Neubauer G, King A, Rappsilber J, Calvio C, Watson M, Ajuh P, Sleeman J, Lamond A, Mann M. Mass spectrometry and EST-database searching allows characterization of the multi-protein spliceosome complex. // Nat, Genet. 1998. vol. 20(1), pp. 46-50.

70. Parkinson J, Blaxter M. Expressed sequence tags: analysis and annotation. // Methods Mol. Biol. 2004. vol. 270, pp. 93-126

71. Discala C, Benigni X, Barillot E, Vaysseix G. DBCat: a catalog of 500 biological databases. // Nucleic Acid Res. 2000. vol. 28(1), pp. 8-9.

72. Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ. Basic local alignment search tool. II J. Mol. Biol. 1990. vol. 215(3), pp. 403-410.

73. Edgar RC, Batzoglou S. Multiple sequence alignment. // Curr. Opin. Struct. Biol. 2006. vol. 16(3), pp. 368-373.

74. Sakurai T, Matsuo T, Matsuda H, Katakuse I. PAAS 3: A computer program to determine probable sequence of peptides from mass spectrometric data // Biol. Mass Spectrom. 1984. vol. 11, pp. 396-399

75. Hamm CW, Wilson WE, Harvan DJ. Peptide sequencing program. I I Comput. Appl. Biosci. 1986. vol. 2(2), pp. 115-118.

76. Ishikawa, K.; Niwa, Y. Computer-aided peptide sequencing by fast-atom-bombardment mass spectrometry. // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1986, vol. 13, pp. 373-380.

77. Siegel MM, Bauman N. An efficient algorithm for sequencing peptides using fast atom bombardment mass spectral data. // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1988. vol. 15(6), pp. 333-343.

78. Johnson RS, Biemann K. Computer program (SEQPEP) to aid in the interpretation of high-energy collision tandem mass spectra of peptides. // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1989. vol. 18(11), pp. 945-957.

79. Bartels C. Fast algorithm for peptide sequencing by mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1990. vol. 19, pp. 363-368

80. Fernandez-de-Cossio J, Gonzalez J, Besada V. A computer program to aid the sequencing of peptides in collision-activated decomposition experiments. // Comput. Appl. Biosci. 1995. vol. 11(4), pp. 427-434.

81. Dijkstra EW. A note on two problems in connection with graphs. I I Numer. Math. 1959. vol. l.pp. 269-271.

82. Taylor JA, Johnson RS. Sequence database searches via de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry. // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1997. vol. 11(9), pp. 1067-1075.

83. Taylor JA, Johnson RS. Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry. // Anal Chem. 2001. vol. 73(11), pp. 25942604.

84. Dancik V, Addona ТА, Clauser KR, Vath JE, Pevzner PA. De novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry. // J. Comput. Biol. 1999. vol. 6(3-4), pp. 327342.

85. Беллман P. Динамическое программирование. M.: Издательство иностранной литературы, 1960.

86. Chen Т, Као MY, Tepel М, Rush J, Church GM. A dynamic programming approach to de novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry. // J. Comput. Biol. 2001. vol. 8(3), pp. 325-337.

87. Ma В., Zhang K., Hendrie C., Liang C., Li M., Doherty-Kirby A., Lajoie G. PEAKS: powerful software for peptide de novo sequencing by tandem mass spectrometry II Rapid Commun. Mass Spectrom. 2003. vol. 17(20), pp. 2337-2342.

88. Mann M., Wilm M. Error-tolerant identification of peptides in sequence databases by peptide sequence tags I I Anal. Chem. 1994. vol. 66(24) pp. 4390-4399.

89. Habermann B, Oegema J, Sunyaev S, Shevchenko A. The power and the limitations of cross-species protein identification by mass spectrometry-driven sequence similarity searches. // Mol. Cell. Proteomics. 2004. vol. 3(3)6 pp. 238-249.

90. Sunyaev S, Liska AJ, Golod A, Shevchenko A, Shevchenko A. MultiTag: multiple error-tolerant sequence tag search for the sequence-similarity identification of proteins by mass spectrometry. I I Anal. Chem. 2003. vol. 75(6), pp. 1307-1315.

91. Tabb DL, Saraf A, Yates JR 3rd. GutenTag: high-throughput sequence tagging via an empirically derived fragmentation model. // Anal. Chem. 2003. vol. 75(23), pp. 64156421.

92. Frank A, Pevzner P. PepNovo: de novo peptide sequencing via probabilistic network modeling. II Anal. Chem. 2005. vol. 77(4), pp. 964-973.

93. Frank A, Tanner S, Bafna V, Pevzner P. Peptide sequence tags for fast database search in mass-spectrometry. // J. Proteome Res. 2005. vol. 4(4), pp. 1287-1295.

94. Aho AV, Corasick MJ Efficient string matching: an aid to bibliographic search // Commun. ACM 1975. vol.18, pp.333-340

95. Tanner S, Shu H, Frank A, Wang LC, Zandi E, Mumby M, Pevzner PA, Bafna V. InsPecT: identification of posttranslationally modified peptides from tandem mass spectra. II Anal. Chem. 2005. vol. 77(14), pp. 4626-4639.

96. Keller A, Nesvizhskii Al, Kolker E, Aebersold R. Empirical statistical model to estimate the accuracy of peptide identifications made by MS/MS and database search. // Anal. Chem. 2002. vol. 74(20), pp. 5383-5392.

97. Nesvizhskii Al, Keller A, Kolker E, Aebersold R. A statistical model for identifying proteins by tandem mass spectrometry. // Anal. Chem. 2003. vol. 75(17), pp. 4646-4658.

98. Perco P, Rapberger R, Siehs C, Lukas A, Oberbauer R, Mayer G, Mayer B. Transforming omics data into context: bioinformatics on genomics and proteomics raw data. I I Electrophoresis. 2006. vol. 27(13), pp. 2659-2675.

99. Hart P., Nilsson N., Raphael B. A Formal Basis for the Heuristic Determination of Minimum Cost Paths. // IEEE Trans, on Systems Science and Cybernetics 1968. vol. 4(2), pp. 100-107.

100. Bratbergsengen K. Hashing Methods and Relational Algebra Operations. // Tenth International Conference on Very Large Data Bases -Proceedings, 1984, Singapore, pp. 323-333