Патогенетические особенности структурно-функционального статуса и локального иммунного механизма яичек при COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Болдырев Дмитрий Владимирович

• Болдырев Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Болдырев Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология новой коронавирусной инфекции

1.2. Структурные и молекулярные особенности SARS-CoV-2

1.3. Тропизм SARS-CоV-2-инфекции к органам мужской репродуктивной системы

1.4. Влияние SARS-CoV-2 на активность эндогенной редокс-системы

1.5. SARS-CoV-2 и его влияние на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную систему

1.6. SARS-CoV-2 инвазия при азооспермии и криптозооспермии

1.7. Иммунологические аспекты повреждения яичка при SARS-CoV-2 инвазии

1.8. Роль SARS-CoV-2 в развитии васкулита

1.9. Индукция синтеза антиспермальных антител при SARS-CoV-2 инвазии

1.10. Влияние SARS-^V-2 на качество жизни пациентов с новой коронавирусной инфекцией

1.11. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Гистологическое и гистохимическое исследования

2.2.2. Морфометрическое исследование

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование

2.2.4. мРНК SARS-CoV-2 гибридизация in situ

2.2.5. Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (ПЦР-РВ)

2.2.6. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Гистологическая и морфометрическая характеристика яичек с физиологическим сперматогенезом

3.2. Клиническая характеристика

3.3. Гистологическая и морфометрическая характеристика яичек пациентов с новой коронавирусной инфекцией

3.4. Гистохимическое исследование яичек пациентов с новой коронавирусной инфекцией и при физиологическом сперматогенезе

3.5. Иммуногистохимическое исследование

3.5.1. 8ЛК8-СоУ-2

3.5.2. АПФ2

3.5.3. СЭ-субпопуляции иммунокомпетентных клеток

3.5.4. Экспрессия цитокинов

3.6. Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Сравнительная морфологическая оценка патологического (обусловленного SARS-CoV-2 инвазией) и физиологического сперматогенеза

в разных возрастных группах

4.2. Оценка локального иммунного статуса в яичках разных возрастных групп

4.3. Патогенетические аспекты развития гипосперматогенеза в яичках

пациентов с новой коронавирусной инфекцией

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности структурно-функционального статуса и локального иммунного механизма яичек при COVID-19»

Актуальность темы исследования

Первые случаи заболевания COVID-19, вызываемые вирусом SARS-CoV-2, зарегистрированы в декабре 2019 года в Китае (Коган Е.А. с соавт., 2021; Huang C. et al., 2020), а в феврале 2020 года ВОЗ была объявлена пандемия SARS-CoV-2. В настоящее время в мире зарегистрировано более 700 млн. случаев заболевания (в России - более 25 млн.) и 7,5 млн. (в России - 400 тыс.) смертей (COVID, Coronavirus Statistics Daily New Cases., 2024; Johns Hopkins Coronavirus Resource Center, 2023).

Согласно литературным данным, существуют прямые доказательства наличия патоморфологических изменений в яичках при некоторых вирусных инфекциях (WangF. et al., 2022). Так, у пациентов, перенесших SARS-CoV-инфекцию в 2002 году, были обнаружены признаки вирусного орхита, которые проявлялись поражением мужских половых клеток (вплоть до гибели способом апоптоза), склерозом базальной мембраны и воспалительной инфильтрацией интерстициальной ткани яичек (Xu J. et al., 2006). Аналогичные структурно -функциональные изменения были выявлены и при новой SARS-CoV-2-инфекции (Duarte-Neto A. et al., 2022), однако, большинство проведенных исследований были выполнены при малой выборке пациентов, а полученные результаты в ряде случаев оказались противоречивыми. Отмеченное при TUNEL анализе увеличение количества апоптотических клеток, таких как CD3+ T-лимфоцитов, CD20+ B-лимфоцитов, CD138+ плазмоцитов, CD68+ макрофагов в интерстициальной ткани яичек указывает на то, что SARS-CoV-2 может вызвать вторичное аутоиммунное воспаление, которое составит патогенетическое звено данного варианта вирусного орхита (He Y. et al., 2021).

В настоящее время существует определенный дефицит научной информации по рассматриваемой проблеме, и вопрос о влиянии COVID-19 на мужскую репродуктивную систему остается открытым (Achua J. et al., 2021).

Самостоятельный интерес представляет изучение влияния SARS-CoV-2 на сперматогенез в разных возрастных группах, в первую очередь, - у молодых. У пациентов с подтвержденной СОУГО-19-инфекцией целесообразно проведение исследования морфологического и молекулярно-биологического исследований сперматогенного эпителия, эндокринного и стромального компонентов яичек, особенностей локального иммунного ответа. Для оценки степени активации реактивных и приспособительных механизмов в структурах яичек при SARS-CoV-2-инвазии необходимо понимание уровней иммунного и регенеративного потенциалов при физиологическом сперматогенезе.

Степень ее разработанности

В литературе все еще наблюдается дефицит информации о нарушениях сперматогенеза, состояние локального иммунного статуса и описанием молекулярно-биологических и молекулярно-генетических механизмов его развития после инфицирования SARS-CoV-2. Механизмы патогенеза и морфологическая характеристика гипосперматогенеза, обусловленного SARS-CoV-2-инвазией, являются слабо изученными. Отсутствует комплексный анализ яичек пациентов с СОУГО-19, в котором использовали бы молекулярно-биологические и молекулярно-генетические методы.

Актуальным остается оценка влияния SARS-CoV-2 на сперматогенные клетки, сустентоциты (клетки Сертоли), интерстициальные эндокриноциты (клетки Лейдига) и элементы тестикулярного стромально-сосудистого компонента.

Открытым остается вопрос и о физиологических адаптационно-компенсаторных реакциях в тестикулярных структурах и, в первую осередь, сперматогенных клеток: локальные эффекты CD-субпопуляций, изменения баланса цитокинов, экспрессия АПФ-2, фагоцитарная активность и др.

Цели и задачи

Цель исследования - морфофункциональная и молекулярно-биологическая оценка сперматогенеза у пациентов с COVID-19.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный гистологический и морфометрический анализ сперматогенеза у пациентов с СОУГО-19.

2. Обнаружить SARS-CoV-2 в структурах яичек пациентов с СОУГО-19 при использовании иммунологических и молекулярно-генетических методик.

3. Оценить уровень АПФ-2 у пациентов с СОУГО-19 и в интактных яичках разных возрастных групп.

4. Определить клеточный состав воспалительного инфильтрата в яичках у пациентов с СОУГО-19 на основании экспрессии CD3, CD4, CD20, CD138, CD68 и CD163, а также количество тучных клеток.

5. Оценить состояние цитокинового баланса в яичках у пациентов с COVID-19 при оценке уровней экспрессии провоспалительных (ГО-1, ГО-6) и противовоспалительных (ГО-4, ГО-10) маркеров.

6. Изучить патогенетические механизмы поражения яичек после инвазии SARS-CoV-2, в разных возрастных группах.

Научная новизна

Научная новизна диссертационного исследования связана с описанием морфологических и молекулярно-биологических изменений, а также компенсаторно-адаптативных факторов в яичках при патологическом (обусловленного SARS-CoV-2 инвазии) и физиологическом сперматогенезе в разных возрастных группах.

Впервые выявлены патоморфологические особенности сперматогенеза после SARS-CoV-2-инвазии: снижение высоты сперматогенного эпителия, уменьшение диаметра семенных канальцев, индекса сперматогенеза, суб- или тотальная терминальная аплазия, гиперплазия интерстициальных эндокриноцитов. В межканальцевых пространствах яичек обнаружены признаки воспаления преимущественно вирусной этиологии: выраженная плазмоцитарно-лимфоцитарная инфильтрация, единичные нейтрофилы, обтурирующие тромбы, полнокровие кровеносных сосудов.

Впервые иммуногистохимическим и мРНК-ISH методами доказана инвазия SARS-CoV-2 в сперматогенные клетки, интерстициальные эндокриноциты и эндотелиоциты перитубулярных кровеносных сосудов. У пожилых пациентов, высокая экспрессия SARS-CoV-2 экспоненциально угнетает сперматогенез по причине выраженного снижения фагоцитарной активности в яичках.

Впервые обнаружено, что у пациентов с СОУГО-19 происходило значительное увеличение количества АПФ2 иммунопозитивных сперматогенных клеток, в основном поздних стадий сперматогенеза.

Выявлена разная роль АПФ2 в физиологии и патологии сперматогенеза, вызванной SARS-CoV-2.

Впервые выявлено увеличение количества CD3, CD4, CD20, CD138 и CD68 клеток в яичках пациентов с СОУГО-19, особенно у пациентов старческого и пожилого возрастов.

Получены доказательства увеличения количества CD163+ M2-макрофагов в яичках и активации регенеративных процессов у пациентов с СОУГО-19 молодого возраста, что свидетельствует о меньшем риске постковидного бесплодия у мужчин этой группы.

Впервые доказано участие тучных клеток и клеток, продуцирующих ключевые провоспалительные (ГО-1, ГО-6) и противовоспалительные (ГО-4, ГО-10) цитокины, в поддержании локального иммунного статуса в ответ на SARS-CoV-2 инвазию.

Результаты исследования дополняют сведения о механизме регуляции и адаптационных ресурсах физиологического сперматогенеза: впервые определено позитивное влияние на сперматогенез CD68 макрофагов и подтверждена фагоцитирующая способность сустентоцитов по отношению к CD68-антигену и дефектным сперматогенным клеткам; выявлены присутствие в клетках интактных яичек рецептора АПФ2, указывающие на потенциальное его участие в регуляции физиологического сперматогенеза.

Впервые показано, SARS-CoV-2 запускает местные и системные патогенетические механизмы развитие гипосперматогенеза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное морфологическое исследование дополняет данные об общепатологических и цитобиологических механизмах SARS-CoV-2-инвазии, в частности на уменьшение числа сперматогенных клеток, тромбообразование.

Увеличение числа CD-позитивных клеток и экспрессия интерлейкинов указывают на изменение иммунофенотипического статуса клеточного воспалительного инфильтрата у пациентов с СОУГО-19. Увеличение экспрессии АПФ2 способствует SARS-CoV-2 инвазии в сперматогенные клетки. Полученные данные дополняют представление о степени повреждения сперматогенеза, характере течения патологического процесса при новой коронавирусной инфекции в яичках, а также раскрывает клеточные компенсаторно-адаптативные механизмы, которые могут обеспечивать восстановление клеток сперматогенного эпителия.

Физиологические адаптационно-компенсаторные реакции яичек в значительной степени обеспечиваются локальными эффектами иммунокомпетентных клеток, балансом цитокинов, экспрессией АПФ-2 и существенно снижаются с возрастом.

Изучены и дополнены данные об изменениях количественных и качественных характеристик сперматогенных клеток, общих закономерностей физиологического сперматогенеза в разных возрастных группах, который обеспечивается факторами интратестикулярной регуляции, внутри- и межклеточной сигнализацией (экспрессия цитокинов, CD-клетки) и рецепторной активностью (АПФ2). Показана роль тучных клеток - продуцентов факторов проницаемости при воспалении в обеспечении адаптативно-приспособительных и регенераторных механизмах сперматогенеза и его микроокружения при действии SARS-CoV-2.

Инвазия SARS-CoV-2, который обладает цитотропизмом и является облигатным внутриклеточным паразитом, приводит к индукции адаптатационно-приспособительной способности сперматогенных клеток.

Собранные результаты исследования могут использоваться для диагностики и выявления нарушений сперматогенеза у пациентов, перенёсших COVID-

ассоциированную инфекцию, что позволит улучшить виды лекарственной терапии, направленных на причину заболевания, которые устраняют или ослабляют действие вызывающего фактора (инвазия SARS-CoV-2).

По результатам настоящего исследования решена научная задача - в яичках пациентов разных возрастных групп с COVID-19, были обнаружены характерные патоморфологические процессы, а также впервые описаны механизмы угнетения сперматогенеза и особенности иммунного ответа, локализованного в тканях яичек.

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использовали архивный материал яичек 109 пациентов с установленным диагнозом COVID-19 и 40 интактных яичек. Был использован комплекс методов: морфологический, морфометрический, иммуногистохимический, молекулярно-генетический и статистический.

Болдырев Д.В. провел анализ медицинской документации, получил научные результаты, которые обобщил в диссертационной работе, самостоятельно написал текст диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. В яичках пациентов с COVID-19 выявлено уменьшение количества сперматогенных клеток, герминальная аплазия, гиперплазия интерстициальных эндокриноцитов, плазмоцитарно-лимфоцитарная инфильтрация, тромбоз.

2. Обнаружение белка нуклеокапсида SARS-CoV-2 и spike-белка в яичках пациентов с COVID-19 в сочетании с данными полимеразной цепной реакции, а также увеличением экспрессии рецептора АПФ2 свидетельствуют о наличии РНК SARS-CoV-2 в структурах яичек, приводящие к нарушениям сперматогенеза и сопровождаемые увеличением количества иммунокомпетентных клеток, уровней про- и противовоспалительных цитокинов.

3. В основе патогенеза гипосперматогенеза у пациентов с COVID-19 лежит прямое повреждение сперматогенного эпителия и интерстициальных

эндокриноцитов и непрямое - коагулопатия, цитокиновый шторм, активация клеточного и гуморального иммунитета.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует отрасли медицинских наук, паспорту научной специальности 3.3.2. Патологическая анатомия, в области исследования согласно пунктам: 1, 2, 3, 4.

Внедрение результатов диссертации в практику

Основные положения, выводы и рекомендации, полученные в ходе научной работы, внедрены в лечебный процесс НКЦ №2 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» и кафедры патологической анатомии и клинической патологической анатомии Института биологии и патологии человека ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова при проведении семинарских и лекционных занятий по патологической анатомии органов мужской репродуктивной системы по направлениям подготовки (специальностям) 31.05.01. Лечебное дело, 31.05.03. Стоматология.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обуславливается проведением исследования на достаточном количестве материала (архивные парафиновые блоки) и анализом специализированной литературы, который позволяет обосновать и оценить актуальность выбранной темы и степень ее изученности. Объект, материал и методы исследования соответствуют поставленным целям и задачам.

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и всесторонне обсуждены на научных конференциях: «60 лет НИИ Морфологии человека им. акад. А.П. Авцына» (г. Москва, 2022 г.); «Окружающая среда и здоровье населения» (г. Курск, 2023 г.); «Science. Education. Practice» (г. Торонто, 2020 г.).

Апробация диссертации состоялась 13 мая 2024 (протокол №4) на заседании межкафедральной конференции Института трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) и ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».

Личный вклад

Все этапы проведенного научного исследования - постановка цели и задач, выбор методов, получение, анализ и статистическая обработка результатов, формулирование основных положений и выводов, теоретической и практической значимости, а также новизны полученных результатов, - выполнены автором самостоятельно. Автором лично проведен подбор и анализ научной литературы в русле выбранной проблемы, разработан дизайн исследования, скомплектованы базы данных пациентов и цифровой архив изображений, к анализу привлечен комплекс современных методов патологической анатомии (гистологический, морфометрический, иммуногистохимический, молекулярно-генетический, статистический).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: 6 научных статей, отражающих основные результаты диссертации (из них в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки России - 3 статьи; в журналах, включенных в международную базу данных Scopus, Web of Science, PubMed - 3 статьи (из них 1 - обзор); материалы международных и всероссийских научных конференций - 3.

Структура и объем диссертации

В диссертационную работу включены следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты, обсуждение, заключение, выводы, список литературы. В работу включены 158 источников

отечественных (15) и зарубежных (143) авторов. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного компьютерного текста и иллюстрированы 25 рисунками (микрофотографиями, фотоколлажами, рисунками-графиками), 16 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальные клинико-эпидемиологические данные показывают, что значительное количество пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, составляют молодые люди и дети. Это указывает на вероятность развития поздних осложнений, которые могут привести к нарушениям репродуктивной функции (WHO, 2020). В связи с текущей ситуацией, связанной с COVID-19, возникают логичные вопросы: как SARS-CoV-2 проникает в органы репродуктивной системы мужчин и женщин? Может ли этот вирус негативно воздействовать на гаметогенез, и какие осложнения могут развиться вследствие этого? Исследования затруднены из-за невозможности точно установить момент инфицирования, продолжительность заражения, а также ввиду частого игнорирования возрастных факторов и особенностей поведения вируса. Это существенно осложняет понимание влияния вируса на половые железы. Тем не менее, детальное изучение патогенеза COVID-19 способствует более глубокому пониманию этого заболевания (Демяшкин Г.А. с соавт., 2020).

1.1. Эпидемиология новой коронавирусной инфекции

Пандемию COVID-19, вызванную вирусом SARS-CoV-2 ВОЗ объявила в 2020 году (Sherif M. et al., 2021). Согласно «COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU)», на сегодняшний день число зарегистрированных случаев составляет более 700 млн, а летальных исходов - 7,5 млн, при этом Япония, США, Южная Корея, Тайвань и Бразилия вошли в пятерку стран с наибольшим числом случаев заболевания за январь 2023 года (Dong E. et al., 2023).

1.2. Структурные и молекулярные особенности SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 принадлежит к роду Betacoronavirus подсемейства Orthocoronavirinae семейства Coronaviridae и отряду Nidovirales. Вирусная частица является плеоморфной, что подтверждается криоэлектронной томографией, и содержит геном, представленный несегментированной одноцепочечной рибонуклеиновой кислотой (Wang N. et al., 2020). Коронавирус состоит из четырех основных структурных белков: шиповидного (S), оболочечного (E), мембранного (M) и нуклеокапсида (N). Среди них белок S играет ключевую роль в процессе прикрепления, слияния и проникновения вируса в клетку (Duan L. et al., 2020). Геном вируса окружен белком N, формирующим спиральный нуклеокапсид, липидной оболочкой с различными белками. Вирусы используют липиды клетки-хозяина для своей репликации и формирования вирионов (Sternberg A. et al., 2020). Белок N является важным элементом в стадии морфогенеза жизненного цикла вируса, так как участвует в образовании новых вирусных частиц. Кроме того, коронавирусы содержат мембранный гликопротеин - матриксный белок, который содержит длинный С-концевой домен для сцепки с N-белком. E-белок - это один из важных компонентов окончания жизненного цикла вируса (Демяшкин Г.А. с соавт., 2022).

Гликозилированный S белок обеспечивает функцию связывания рецепторов и слияния (Duan L. et al., 2020). Однако протомеры не имеют идентичных трехмерных конформаций. Мономер тримерного S-белка имеет молекулярную массу около 180 кДа и содержит две различные функциональные субъединицы (S1 и S2), которые необходимы для обеспечения прикрепления и слияния, соответственно. Благодаря S белку, вирус проникает в клетку-хозяина, через рецептор-связывающий домен (RBD) субъединицы S1. Субъединица S1 содержит N-концевой (NTD) и С-концевой (CTD) домены. Мембрана вируса и цитолемма клетки-хозяина сливаются с помощью S2-субъединицы, содержащей необходимые аминокислотные последовательности для продолжения процесса инвазии (Tai W. et al., 2020). RBD в белке S является наиболее часто мутирующей частью генома

коронавируса и имеет тенденцию быть стандартным для обычных вирусов (Robson B., 2020).

Во время репликации SARS-CoV-2 использует протеазы хозяина для ковалентного присоединения сахаров к боковым цепям аспарагина поверхностного S-белка (Watanabe Y. et al., 2019). Чтобы завершить процесс слияния, S-белок должен быть расщеплен протеазами. Протеазы хозяина, разрушающие пептидные связи (Демяшкин Г.А., с соавт, 2022; Barile E. et al., 2020). Более того, наличие протеаз на клетках-мишенях во многом определяет, проникают ли коронавирусы в клетки через плазматическую мембрану или путем эндоцитоза (Tang T. et al., 2020). Природа клеточной протеазы, расщепляющей гликопротеин S, различается в зависимости от типа коронавируса (Millet J. and Whittaker G., 2015). В зависимости от штамма вируса и типа клеток-мишеней, белки коронавируса могут расщепляться одной или несколькими протеазами хозяина, включая трипсин, катепсин, трансмембранную протеазу, сериновую протеазу-2 (TMPRSS-2), TMPRSS-4 или трипсиноподобную протеазу дыхательных путей человека (HAT) (Park J. et al., 2016; Li F. et al., 2005). Тем не менее, специфические протеазы, которые способствуют инвазии SARS-CoV-2, остаются неустановленными (Rahman S. et al., 2021).

Уже вскоре после объявления пандемии COVID-19 стало очевидным, что вирус дополнительно поражает другие органы человеческого тела, такие как: печень, почки и желудочно-кишечный тракт. Вирус преобладает у мужчин, и ранние исследования показали меньшую тяжесть и продолжительность заболевания у мужчин по сравнению с женщинами. Это преобладание привело к увеличению общей заболеваемости и заболеваемости мужчин в два раза по сравнению с женщинами (Huang C. et al., 2020).

1.3. Тропизм SARS-CоV-2-инфекции к органам мужской репродуктивной

системы

По данным научной литературы можно говорить о высокой степени чувствительности мужской репродуктивной системы к инвазии вирусной этиологии. Это связано с циркуляцией вирусов в системном кровотоке, что приводит, среди прочего, к повреждению структур яичка и негативно влияет на сперматогенез (Gralinski L. et al., 2020; Lardone M.et al., 2013; Ding Y. Et al., 2004).

На сегодняшний день известно о высокой заболеваемости COVID-19 мужчин репродуктивного возраста, однако до сих пор не представлено убедительных данных, подтверждающих возможную связь новой коронавирусной инфекции с нарушением сперматогенеза.

Имеются также данные, указывающие на развитие вирусного орхита, мужского бесплодия и опухолей яичек после инфицирования различными вирусными агентами, такими как: вирус иммунодефицита человека, вирус эпидемического паротита, вирус гепатита B, папилломавирусы, вирус гепатита C, вирус Эпштейн-Барра и другие (Dejucq N. and Jegou B., 2001). В другом исследовании, проведенном в 2002 году, показано, что во время вспышки SARS-CoV орхит был частым осложнением среди острых респираторных вирусных инфекций (Gralmski L. et al., 2020; Xu J. Et al., 2006). Проявлением этого состояния считают диффузное тяжелое поражение сперматогенных клеток (в т.ч. сперматозоидов), в том числе с исходом в апоптотическую гибель, сопровождающуюся формированием лейкоцитарного инфильтрата в стромальном и терминальном компартменте и увеличением толщины базальной мембраны семенных канальцев. В работах других авторов было показано, что генетическая детерминанта этого вируса на 78% гомологична таковой у SARS-CoV-2, что обусловлено их принадлежностью к одному роду Coronavirus.

Вероятно, SARS-CoV-2 приводит к поражению яичек альтернативными механизмами, сходными. таковыми при SARS-CoV-инвазии. Единичные

когортные исследования на малых выборках при помощи методов иммуногистохимии подтвердили вирусное поражение яичек с детекцией SARS-CoV-2 в клетках сперматогенного эпителия (в первую очередь, сперматогониях), а также сустентоцитах и интерстициальных эндокриноцитах. Однако, не была обнаружена экспрессия SARS-CoV-2 в сперме.

При проведении аналогии с изменениями при паротитном орхите можно предполагать, что повреждение клеток яичек приводит к местной и системной генерации воспалительных цитокинов иммунными клетками, что приводит к индукции воспаления и разрушению мужских половых клеток эндогенными факторами (аутоиммунный орхит), негативно сказываясь на фертильности таких пациентов (Hoffmann M. et al., 2020; Lardone M. et al., 2013; He L.et al., 2006). Помимо этого, временный пирогенный эффект цитокинов также обусловливает уменьшение количества сперматозоидов. Эти механизмы приводят к накоплению в интерстициальной ткани T-лимфоцитов и макрофагов, это усиливает продукцию интерферонов, подавляющих стероидогенез в интерстициальных эндокриноцитах. Таким образом, данный молекулярный паттерн можно рассматривать как предиктор нарушений репродуктивной функции у мужчин при инвазии SARS-CoV-2 (Демяшкин Г.А. с соавт., 2020).

Кроме того, в экспериментах на животных выявлены признаки иммунного воспаления эндотелия (эндотелиит), а также доказана способность вируса реплицироваться в эндотелиальных клетках перитубулярных зон семенников. Это приводило к усилению реакции на интерферон I типа, снижению биосинтеза тестостерона интерстициальными эндокриноцитами и даже к разрушению сустентоцитов (Ma L. et al., 2020). Другое исследование, проведенное методом иммуногистохимии, показало присутствие IgG в эпителии семенных канальцев, сустентоцитах и клетках интерстициальной ткани (Shen Q. et al., 2020).

Тем не менее, вопрос о персистенции SARS-CoV-2 в яичках пациентов с новой коронавирусной инфекцией по-прежнему остается открытым не смотря на высокую степень экспрессии этого вируса по сравнению с другими органами, что

подчеркивает крайнюю актуальность проведения комплексных исследований с привлечением больших когорт пациентов.

В некоторых исследованиях показано, что на молекулярном уровне АПФ2, трансмембранная сериновая протеиназа TMPRSS-2 и некоторые другие белки ответственны за транспортировку SARS-CoV-2, а связывание вируса с их рецепторами облегчает его проникновение в клетку с последующей репликацией (Hoffmann M. et al., 2020; Wang Z. and Xu X., 2020).

Около 20 лет назад исследователи сообщили о картировании АПФ2 в 72 тканях (Hamming I. et al., 2004). Известно, что рецептор АПФ2 содержится в структурах почки и органах сердечно-сосудистой системы, а также в других органах. (Uhlén M. et al., 2015; Hamming I. et al., 2004; Tipnis S. et al., 2000). Однако важно подчеркнуть, что, хотя мРНК АПФ2, по-видимому, экспрессируется гомогенно во всех тканях, то же самое не всегда верно для экспрессии белков.

Многие исследования на протяжении долгих лет были сосредоточены на роли АПФ2 в сердечно-сосудистой системе, как для исследования функций ренин-ангиотензиновой системы (РАС), так и для изучения новых терапевтических мишеней при сердечно-сосудистых патологиях. АПФ2 признан эндотелиопротектором, уравновешивающим эффекты ангиотензина II и индуцирующим механизмы регенерации (Crackower M. et al., 2020). Ясно, что нарушение синтеза АПФ2 вызывает серьезные сердечные дисфункции, способствуя прогрессированию атеросклероза и повреждению эндотелия. Активность АПФ2 в сердечно-сосудистой системе тесно связана с его функцией в головном мозге, поскольку он экспрессируется в нейронных областях, регулирующих работу сердечно-сосудистой системы. Таким образом, эффект будет менее выраженным в случае повреждения сердца, в то время как избыточная экспрессия в головном мозге приводит к активации механизмов адаптации за счет снижения провоспалительных цитокинов и увеличения активности NO (Feng Y. et al., 2012). Некоторые исследователи выявили антигипертензивное и симпатолитическое действие АПФ2 в гипоталамусе за счет снижения Ang II и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Болдырев Дмитрий Владимирович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Патент № 2199117 С2 Российская Федерация, МПК G01N 33/48. Способ диагностики гипосперматогенеза и атрофии сперматогенных клеток яичка: № 2001101406/14: заявлено 15.01.2001 : опубликовано 20.02.2003 / Астраханцев А.Ф., Соловьев А.А.; заявитель Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

2. Морфологическая характеристика сперматогенеза у пациентов с СОУГО-19 / Д. В. Болдырев, Г. А. Демяшкин, М. А. Вадюхин, Н. А. Гусейнова // Окружающая среда и здоровье населения: Сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции, Курск, 23 марта 2023 года / Сост. В.А. Ряднова, отв. редактор А.М. Черных. - Курск: Курский государственный медицинский университет, 2023. - С. 36-38.

3. Демяшкин, Г.А. Молекулярно-генетические изменения ткани яичек пациентов с СОУГО-19 / Г.А. Демяшкин, Д.В. Болдырев, В.И. Щекин // Сборник научных трудов всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной памятной дате института (60-летию НИИ морфологии человека им. академика А.П. Авцына). — Москва: ФГБНУ НИИМЧ им. академика А.П. Авцына, 2021. - С. 59-60.

4. Морфологическая характеристика сперматогенеза у пациентов с СОУГО-19 / Г.А. Демяшкин, Д.В. Болдырев, М.С. Ночной [и др.] // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2022. - Т. 12, № 3. - С. 20-27. DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-3-20-27.

5. Молекулярно-генетические изменения тканей яичек пациентов с СОУГО-19 / Г.А. Демяшкин, Д.В. Болдырев, В.И. Щекин, М.С. Жиганова // Морфологические ведомости. - 2022. - Т. 30, № 2. - С. 18-24. DOI: 10.20340/шу-шд.2022.30(2).573.

6. Демяшкин Г. А., Коган Е. А., Ходжаян А. Б., Демура Т. А., Гевандова М. Г., Щекин В. И., Зорин И. А., Болдырев Д. В. Влияние SARS-CoV-2-инфекции на мужскую и женскую репродуктивную систему (метаанализ). Медицинский вестник

Северного Кавказа. 2020;15(4):582-586. DOI -

https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15140.

7. Демяшкин, Г. А. Морфологический анализ сперматогенеза - основа диагностики мужского идиопатического бесплодия (иммуногистохимический аспект): специальность 14.03.02 "Патологическая анатомия": диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Г. А. Демяшкин. -Москва, 2017. - 142 с.

8. Иммунокомпетентные клетки червеобразного отростка при остром аппендиците у детей с СОУГО-19 / Г. А. Демяшкин, К. Р. Горохов, А. А. Пилипенко [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2023. - Т. 104, № 4. - С. 623-629. - DOI 10.17816/KMJ321356.

9. Демяшкин, Г. А. Сперматогенез: внутригонадные механизмы регуляции, их нарушения в модели локального Р-облучения семенников, реабилитация экзогенными факторами роста тромбоцитов: специальность 1.5.22. «Клеточная биология», 3.3.2. «Патологическая анатомия»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Г. А. Демяшкин. - Москва, 2023. - 266 с.

10. Морфологическая характеристика биоптатов яичка при бесплодии / Е.А. Дубова, Р.И. Овчинников, А.Ю. Попова, К.А. Павлов, А.И. Щеголев // Архив патологии. - 2012. - Т. 74, №6. - С. 8-12.

11. Молекулярно-генетические изменения ткани почек пациентов с СОУГО-19 / Г.А. Демяшкин, А.М. Мингазов, Е.А. Каприна, В.И. Щекин, П.В. Шегай // Исследования и практика в медицине. - 2021. - №8(3). - С. 45-51. DOI: 10.17709/2410-1893-2021 -8-3-4.

12. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CоV-2 / Е.А. Коган, Ю.С. Березовский, Д.Д. Проценко [и др.] // Судебная медицина. - 2020. - Т. 6, №2. - С 8-30. DOI: 10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30.

13. Клинико-морфологическая характеристика SARS-CoV-2-ассоциированного миокардита, подтвержденного наличием РНК и белков вируса в ткани миокарда / Коган Е.А., Куклева А.Д., Березовский Ю.С., Благова О.В., Жарков Н.В.,

Айнетдинова Д.Х., Демяшкин Г.А. // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, №4. - С. 513.

14. Иммуногистохимическая характеристика интратестикулярной инвазии SARS-CoV-2 / Г. А. Демяшкин, Е. А. Коган, Т. А. Демура [и др.] // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2023. - Т. 12, № 3. - С. 20-25. - DOI 10.18499/2225-7357-202312-3-20-25.

15. Романовская А. Д. Морфологический субстрат и молекулярно-генетические механизмы развития миокардитов различной природы: специальность 14.03.02 "Патологическая анатомия": диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / А. Д. Романовская. - Москва, 2021. - 139 с.

16. Histopathology and Ultrastructural Findings of Fatal COVID-19 Infections on Testis / J.K. Achua, K.Y. Chu, E. Ibrahim [et al.] // World J Mens Health. - 2021. - Vol. 39, №1. - З. 65-74. DOI 10.5534/wjmh.200170.

17. Aitken, R.J. Antioxidant systems and oxidative stress in the testes / R.J. Aitken, S.D. Roman // Oxid Med Cell Longev. - 2008. - Vol. 1, №1. - P. 15-24.

18. Aitken, R.J. COVID-19 and male infertility: An update / R.J. Aitken // Andrology.

- 2022. - Vol. 10, №1. - P. 8-10. DOI: 10.1111/andr.13098.

19. Male Infertility and Oxidative Stress: A Focus on the Underlying Mechanisms / R.J. Aitken, J.R. Drevet, A. Moazamian, P. Gharagozloo // Antioxidants (Basel). - 2022.

- Vol. 11, №2. - P. 306. - Published 2022 Feb 2. DOI: 10.3390/antiox11020306

20. The SARS-CoV-2 receptor, ACE-2, is expressed on many different cell types: implications for ACE-inhibitor- and angiotensin II receptor blocker-based cardiovascular therapies / A. Albini, G. Di Guardo, D.M. Noonan, M. Lombardo // Intern Emerg Med.

- 2020. - Vol. 15, №5. - P. 759-766. DOI: 10.1007/s11739-020-02364-6.

21. Alenina, N. ACE2 in brain physiology and pathophysiology: evidence from transgenic animal models. / N. Alenina, M. Bader // Neurochem Res. - 2019. - Vol. 44, №6 - P. 1323-9. DOI: 10.1007/s11064-018-2679-4.

22. Al-Khikani, F. Prospects in Immunomodulatory activity of Amphotericin B in viral infection: Promising developing therapeutic branch / F. Al-Khikani, A. Ayit // Journal of

Current Research in Scientific Medicine. - 2020. - Vol. 6, №1. - P. 65. DOI: 10.4103/j crsm.j crsm_29_20.

23. Pro-inflammatory cytokines and microRNAs in male infertility / H. Attia, F. Finocchi, M. Orciani, M. Mehdi, I. Zidi Jrah, R. Lazzarini [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2021. - Vol. 48, №8. - P. 5935-42.

24. The testis in patients with COVID-19: virus reservoir or immunization resource? / F. Barbagallo, A.E. Calogero, R. Cannarella [et al.] // Transl Androl Urol. - 2020. -Vol.9, №5. - P. 1897-1900. DOI:10.21037/tau-20-900.

25. Potential Therapeutic Targeting of Coronavirus Spike Glycoprotein Priming / E. Barile, C. Baggio, L. Gambini, S.A. Shiryaev, A.Y. Strongin, M. Pellecchia // Molecules.

- 2020. - Vol.25, №10. - P. 2424. - Published 2020 May 22. DOI: 10.3390/molecules25102424.

26. Testicular endothelial cells are a critical population in the germline stem cell niche / D.H. Bhang, B.J. Kim, B.G. Kim [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9, №1. - P. 4379. - Published 2018 Oct 22. DOI:10.1038/s41467-018-06881-z.

27. Cytokine Storm in COVID-19-Immunopathological Mechanisms, Clinical Considerations, and Therapeutic Approaches: The REPROGRAM Consortium Position Paper / S. Bhaskar, A. Sinha, M. Banach [et al.] // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. -P. 1648. - Published 2020 Jul 10. DOI:10.3389/fimmu.2020.01648.

28. Bian, X.W. Autopsy of COVID-19 patients in China / X.W. Bian, COVID-19 Pathology Team // Natl Sci Rev. - 2020. - Vol.7, №9. - P. 1414-1418. DOI: 10.1093/nsr/nwaa123.

29. Negative association between testosterone concentration and inflammatory markers in young men: a nested cross-sectional study / J. Bobjer, M. Katrinaki, C. Tsatsanis, Y. Lundberg Giwercman, A. Giwercman // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №4.

- P. e61466. - Published 2013 Apr 18. DOI:10.1371/journal.pone.0061466.

30. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 / A. Bonaventura, A. Vecchie, L. Dagna [et al.] // Nat Rev Immunol. - 2021.

- Vol. 21, №5. - P. 319-329. DOI:10.1038/s41577-021-00536-9.

31. Bwire, G.M. Coronavirus: Why Men are More Vulnerable to Covid-19 Than Women? / G.M. Bwire // SN Compr Clin Med. - 2020. - Vol. 2, №7. - P. 874-876. DOI: 10.1007/s42399-020-00341-w.

32. Camejo, M. Interleukin-6 (IL-6) in seminal plasma of infertile men, and lipid peroxidation of their sperm / M. Camejo, A. Segnini, F. Proverbio // Archives of andrology. - 2001. - Vol. 47, №2. - P. 97-101.

33. Cavezzi, A. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review / A. Cavezzi, E. Troiani, S. Corrao // Clin Pract. - 2020. - Vol. 10, №2.

- P. 1271. - Published 2020 May 28. D0I:10.4081/cp.2020.1271.

34. SARS-CoV-2 infection, male fertility and sperm cryopreservation: a position statement of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) (Societa Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualita) / Y. Chen, T. Bai, S. Beck, S. Stanelle-Bertram, T. Chen, J. Dong, J. Yang, L. Wang, D. Wang [et al.] // J Endocrinol Invest. -2020. - Vol. 43, №8. - P.1153-1157. D0I:10.1007/s40618-020-01290-w.

35. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade / B. Coutard, C. Valle, X. de Lamballerie, B. Canard, N.G. Seidah, E. Decroly // Antiviral Res. - 2020. - Vol. 176. - P. 104742. D0I:10.1016/j.antiviral.2020.104742.

36. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function / M.A. Crackower, R. Sarao, G.Y. Oudit, C. Yagil, I. Kozieradzki, S.E. Scanga [et al.] // Nature.

- 2020. - Vol. 417. - P. 822-8. DOI: 10.1038/nature00786.

37. Androgens and COVID-19 / K. Das, A. Patil, A. Goren, C.J. Cockerell, M. Goldust // J Cosmet Dermatol. - 2022. - Vol. 21, №8. - P. 3176-3180. DOI:10.1111/jocd.15090.

38. Ebola RNA Persistence in Semen of Ebola Virus Disease Survivors - Final Report / G.F. Deen, N. Broutet, W. Xu [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 377, № 15. -P.1428-1437. DOI: 10.1056/NEJMoa1511410.

39. Dejucq, N. Viruses in the mammalian male genital tract and their effects on the reproductive system / N. Dejucq, B. Jegou // Microbiol Mol Biol Rev. - 2001. - Vol. 65, № 2. - P. 208-31.

40. Expression of renin-angiotensin system (RAS) components in endometrial cancer / S.J. Delforce, E.R. Lumbers, C. Corbisier de Meaultsart, Y. Wang, A. Proietto, G. Otton [et al.] // Endocr Connect. - 2017. - Vol.6. - P. 9-19. DOI: 10.1530/EC-16-0082.

41. Delgado-Roche, L. Oxidative Stress as Key Player in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection / L. Delgado-Roche, F. Mesta // Arch Med Res. - 2020. - Vol.51, №5. - P.384-387. DOI:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

42. Could SARS-CoV-2 infection affect male fertility and sexuality? / N. Delli Muti, F. Finocchi, G. Tossetta [et al.] // APMIS. - 2022. - Vol. 130, №5. - P. 243-252. DOI: 10.1111/apm.13210.

43. Immunohistochemical Analysis of Spermatogenesis in Patients with SARS-CoV-2 Invasion in Different Age Groups / G.A. Demyashkin, E. Kogan, T. Demura [et al.] // Curr Issues Mol Biol. - 2023. - Vol. 45, №3. P. 2444-2451. - Published 2023 Mar 16. DOI: 10.3390/cimb45030159.

44. Molecular features in the testis of COVID-19 patients / G. A. Demyashkin, D. V. Boldyrev, V. I. Shchekin // Science. Education. Practice: proceedings of the International University Science Forum. - Toronto, 2020. - P. 127-130.

45. Molecular changes in the testes of COVID-19 patients / G. Demyashkin, E. Kogan, D. Boldyrev, [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2024. - Vol. 42. - N 7. - P. 3731-3736. DOI: 10.1080/07391102.2023.2224881.

46. Effect of sars-cov-2 infections on the male and female reproductive system (metaanalysis) / G.A. Demyashkin, E.A. Kogan, A.B. Khodzhayan, [et al.] // Medical News of North Caucasus. - 2020. - Vol. 15. - N 4. - P. 582-586.

47. Ding, Y. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways / Y. Ding, L. He, Q. Zhang // J Pathol. - 2004. - Vol. 203. - P.622-630.

48. Stressed and distressed: how is the COVID-19 pandemic associated with sexual frequency, sexual satisfaction, and relationship satisfaction? / J. Dion, C. Hamel, B. Prévost, C. Bergeron-Leclerc, E. Pouliot, D. Maltais [et al.] // The Journal of Sexual Medicine. - 2023.

49. Sperm quality and absence of SARS-CoV-2 RNA in semen after COVID-19 infection: a prospective, observational study and validation of the SpermCOVID test / G.G.G. Donders, E. Bosmans, J. Reumers [et al.] // Fertil Steril. - 2022. - Vol. 117, №№2. - P. 287-296. D01:10.1016/j.fertnstert .2021.10.022.

50. Dong, E. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e215] / E. Dong, H. Du, L. Gardner // Lancet Infect Dis. - 2020. - Vol. 20, № 5. - P. 533-534. D0I:10.1016/S1473-3099(20)30120-1.

51. The SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein Biosynthesis, Structure, Function, and Antigenicity: Implications for the Design of Spike-Based Vaccine Immunogens / L. Duan, Q. Zheng, H. Zhang, Y. Niu, Y. Lou, H. Wang // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - 576622. - Published 2020 Oct 7. DOI: 10.3389/fimmu.2020.576622.

52. Testicular pathology in fatal COVID-19: A descriptive autopsy study / A.N. Duarte-Neto, T.A. Teixeira, E.G. Caldini [et al.] / Andrology. - 2022. - Vol. 10, №1. P. 13-23. DOI: 10.1111/andr.13073.

53. Edenfield, R.C. Implications of testicular ACE2 and the renin-angiotensin system for SARS-CoV-2 on testis function / R.C. Edenfield, C.A. Easley 4th // Nat Rev Urol. -2022. - Vol. 19, №2. - P. 116-127. DOI:10.1038/s41585-021-00542-5.

54. Is there any association of COVID-19 with testicular pain and epididymo-orchitis? / C. Ediz, H.H. Tavukcu, S. Akan, Y.E. Kizilkan, A. Alcin, K. Oz, O. Yilmaz // Int J Clin Pract. - 2021, Mar. - Vol. 75, №3. - e13753. DOI: 10.1111/ijcp.13753.

55. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection / C. Fan, K. Li, Y. Ding, W. Lu, J. Wang // MedRxiv. - 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418

56. Angiotensin-converting enzyme 2 over-expression in the central nervous system reduces angiotensin-II-mediated cardiac hypertrophy / Y. Feng, C. Hans, E. McIlwain, K.J. Varner, E. Lazartigues // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e48910. DOI: 10.1371/journal.pone.0048910.

57. Fraietta, R. Hypogonadotropic hypogonadism revisited / R. Fraietta, D.S. Zylberstejn, S.C. Esteves // Clinics (Sao Paulo). - 2013. Vol. 68, Suppl 1(Suppl 1). - P. 81-88. DOI: 10.6061/clinics/2013(sup01)09.

58. Gaddam, R.R. ACE and ACE2 in inflammation: a tale of two enzymes / R.R. Gaddam, S. Chambers, M. Bhatia // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2014. - Vol. 13, №4. - P. 224-34. DOI: 10.2174/1871528113666140713164506.

59. Orchiepididymitis in a Boy With COVID-19 / L. Gagliardi, C. Bertacca, C. Centenari [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2020. - Vol. 39, № 8. - P. e200-e202. DOI: 10.1097/INF.0000000000002769.

60. T Lymphocytes and Testicular Immunity: A New Insight into Immune Regulation in Testes / J. Gong, Q. Zeng, D. Yu, Y.G. Duan // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 22, № 1. - P. 57. DOI: 10.3390/ijms22010057.

61. Optimizing PCR Detection of Zika Virus from Various Body Fluids / R. Gorchakov, R.M. Berry, S.M. Patel, H.M. El Sahly, S.E. Ronca, K.O. Murray // Am J Trop Med Hyg. - 2019. - Vol. 100, №2. P. 427-433. DOI: 10.4269/ajtmh.18-0755.

62. A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID-19 patients in Spain - A potential clue to the role of androgens in COVID-19 severity / A. Goren, S. Vano-Galvan, C.G. Wambier [et al.] // J Cosmet Dermatol. - 2020. - Vol. 19, № 7. - P. 1545-1547. DOI:10.1111/jocd.13443.

63. Gralinski, L.E. Return of the Coronavirus: 2019-nCoV / L.E. Gralinski, V.D. Menachery // Viruses. - 2020. - Vol. 12, № 2.

64. Absence of SARS-CoV-2 in semen of a COVID-19 patient cohort / L. Guo, S. Zhao, W. Li [et al.] // Andrology. - 2021. - Vol. 9. - P. 42-47. DOI: 10.1111/andr.12848.

65. SARS-CoV-2-Specific Immune Response and the Pathogenesis of COVID-19 / E. Gusev, A. Sarapultsev, L. Solomatina, V. Chereshnev // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 3. - P. 1716. - Published 2022 Feb 2. DOI:10.3390/ijms23031716.

66. Potential mechanisms of SARS-CoV-2 action on male gonadal function and fertility: Current status and future prospects / A. Haghpanah, F. Masjedi, S. Alborzi [et al.] // Andrologia. - 2021. - Vol. 53, №1. - P. e13883. DOI:10.1111/and.13883.

67. Hajizadeh Maleki, B. COVID-19 and male reproductive function: a prospective, longitudinal cohort study / B. Hajizadeh Maleki, B. Tartibian // Reproduction. - 2021. -Vol. 161, №3. - P.319-331. DOI: 10.1530/REP-20-0382.

68. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis / I. Hamming, W. Timens, M.L. Bulthuis, A.T. Lely, G. Navis, H. van Goor // J Pathol. - 2004. - Vol. 203. - P.631-7. DOI: 10.1002/path.1570.

69. Hales, D.B. Interleukin-1 inhibits Leydig cell steroidogenesis primarily by decreasing 17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase cytochrome P450 expression / D.B. Hales // Endocrinology. - 1992. - Vol. 131, №5. - P. 2165-72.

70. Pulmonary arterial hypertension associated with chronic active Epstein-Barr virus infection / T. Hashimoto, Y. Sakata, K. Fukushima, T. Maeda, Y. Arita, W. Shioyama [et al.] // Intern Med. - 2011. - Vol. 50. - P. 119-24. DOI: 10.2169/internalmedicine.50.4143.

71. Cytokines in the blood and semen of infertile patients / A. Havrylyuk, V. Chopyak, Y. Boyko, I. Kril, M. Kurpisz // Central European Journal of Immunology. - 2015. -Vol. 40, № 3. - P. 337-44.

72. Hedger, M.P. Immunophysiology and pathology of inflammation in the testis and epididymis / M.P. Hedger // J Androl. - 2011. - Vol. 32, № 6. - P. 625-640. DOI: 10.2164/jandrol. 111.012989.

73. Expression of elevated levels of pro-inflammatory cytokines in SARS CoVCoV-infected ACE2+ cells in SARS patients: relation to the acute lung injury and pathogenesis of SARS / L. He, Y. Ding, Q. Zhang [et al.] // J Pathol. - 2006. - Vol. 210, № 3. - P. 28897.

74. Effect of COVID-19 on Male Reproductive System - A Systematic Review / Y. He, J. Wang, J. Ren, Y. Zhao, J. Chen, X. Chen // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - P. 677701. - Published 2021 May 27. DOI:10.3389/fendo.2021.677701.

75. Receptor-binding domain of SARS-CoV spike protein induces highly potent neutralizing antibodies: implication for developing subunit vaccine / Y. He, Y. Zhou, S.

Liu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 324, № 2. - P. 773-781. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.09.106.

76. Hoffmann, M. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells / M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Pöhlmann // Mol Cell. - 2020. - Vol. 78, №4. - P. 779-784.e5. DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.022.

77. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor / M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder [et al.] // Cell - 2020. - Vol. 181, №2. - P. 271-280.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

78. Coronavirus: A possible cause of reduced male fertility / C. Huang, X. Ji, W. Zhou, Z. Huang, X. Peng, L. Fan [et al.] // Andrology. - 2021. - Vol. 9, №1. - P. 80-7.

79. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:] / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223. - P. 497-506. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

80. Johnsen, S.G. Testicular biopsy score count - a method for registration of spermatogenesis in human testis: normal values and results in 335 hypogonadal males / S.G. Johnsen // Hormones. - 1970. - Vol. 1, № 1. - P.2-25. DOI: 10.1159/000178170.

81. Prevalence of Syndecan-1 (CD138) Expression in Different Kinds of Human Tumors and Normal Tissues / S. Kind, C. Merenkow, F. Büscheck, K. Möller, D. Dum, V. Chirico [et al.] // Dis Markers. - 2019. - P. 4928315. DOI: 10.1155/2019/4928315.

82. COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis / E. Kresch, J. Achua, R. Saltzman [et al.] // World J Mens Health. - 2021. - Vol. 39, №3. - P. 466-469. DOI: 10.5534/wjmh.210055.

83. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters / K. Kuba, Y. Imai, T. Ohto-Nakanishi, J.M. Penninger // Pharmacol Ther. - 2010. - Vol. 128. - P. 119-28. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.06.003.

84. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges / C.C. Lai, T.P. Shih, W.C. Ko, H.J. Tang, P.R. Hsueh // J Antimicrob Agents. - 2020. - Vol. 55, № 3. - P. 105-924. DOI: 10.1016/j.ij antimicag.2020.105924.

85. Pre-Existing Cytokine and NLRP3 Inflammasome Activation and Increased Vascular Permeability in Diabetes: A Possible Fatal Link With Worst COVID-19 Infection Outcomes? / V. Lambadiari, F. Kousathana, A. Raptis, K. Katogiannis, A. Kokkinos, I. Ikonomidis // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 557235. - Published 2020 Nov 23. DOI: 10.3389/fimmu.2020.557235.

86. Lardone, M.C. Histological and hormonal testicular function in oligo/azoospermic infertile men / M.C. Lardone, A. Piottante, R. Valdevenito // Andrologia. - 2013, Dec. -Vol. 45, № 6. - P. 379-85. DOI: 10.1111/and.12026.

87. Hormonal stimulation of spermatogenesis: a new way to treat the infertile male with non-obstructive azoospermia? / R.J. Laursen, H.O. Elbaek, B.B. Povlsen [et al.] // Int Urol Nephrol. - 2019. - Vol. 51, №№ 3. - P. 453-456. DOI: 10.1007/s11255-019-02091-8.

88. The antiandrogen enzalutamide downregulates TMPRSS2 and reduces cellular entry of SARS-CoV-2 in human lung cells / D.A. Leach, A. Mohr, E.S. Giotis [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 4068. - Published 2021 Jul 1. DOI: 10.1038/s41467-021-24342-y.

89. Critical role of the endogenous renin-angiotensin system in maintaining self-renewal and regeneration potential of epidermal stem cells / X. Liao, J. Xiao, S.H. Li, L.L. Xiao, B. Cheng, X.B. Fu [et al.] // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2019. -Vol. 1865. - P. 2647-56. DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.07.006

90. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019 [published correction appears in JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e2010845] / D. Li, M. Jin, P. Bao, W. Zhao, S. Zhang // JAMA Netw Open. -2020. - Vol. 3, № 5. - P. e208292. - Published 2020 May 1. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8292.

91. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor / F. Li, W. Li, M. Farzan, S.C. Harrison // Science. - 2005. - Vol. 309, № 5742.

- P. 1864-1868. DOI: 10.1126/science. 1116480.

92. Impaired spermatogenesis in COVID-19 patients / H. Li, X. Xiao, J. Zhang [et al.] // EClinicalMedicine. - 2020. - Vol. 28. - P. 100604. DOI:10.1016/j.eclinm.2020.100604.

93. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues / M.Y. Li, L. Li, Y. Zhang, X.S. Wang // Infect Dis Poverty. - 2020. -Vol. 9, № 1. - P. 45. DOI: 10.1186/s40249-020-00662-x.

94. Cytokines in male fertility and reproductive pathologies: immunoregulation and beyond / K.L. Loveland, B. Klein, D. Pueschl, S. Indumathy, M. Bergmann, B.E. Loveland [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2017. - Vol. 8. - P. 307.

95. SARS-CoV-2 leads to a small vessel endotheliitis in the heart / U. Maccio, A. Zinkernagel, S. Shambat, Xi. Zeng, G. Cathomas, F. Ruschitzka [et al.] // EBioMedicine.

- 2021. - Vol. 63, № 1. - P. 103-82. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103182.

96. The relationship between testosterone and molecular markers of inflammation in older men / M. Maggio, S. Basaria, G.P. Ceda [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2005. -Vol. 28, №11 (Suppl Proceedings). - P. 116-119.

97. Malki, M.I. COVID-19 and male infertility: An overview of the disease / M.I. Malki // Medicine (Baltimore). - 2022, Jul 8. - Vol. 101, № 27 - P. e29401. DOI: 10.1097/MD.0000000000029401.

98. Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study / L. Ma, W. Xie, D. Li, L. Shi, Y. Mao, Y. Xiong, Y. Zhang, M. Zhang // MedRxiv. - 2020. DOI:10.1101/2020.03.21.20037267.

99. The Impact of SARS-CoV-2 Infection on Fertility and Female and Male Reproductive Systems / A. Markiewicz-Gospodarek, P. Wdowiak, M. Czeczelewski [et al.] // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10, №19. - P. 4520. - Published 2021 Sep 29. DOI: 10.3390/jcm10194520.

100. Zika virus infects human testicular tissue and germ cells / G. Matusali, L. Houzet, A.P. Satie [et al.] // J Clin Invest. - 2018. - Vol. 128, № 10. - P. 4697-4710. DOI:10.1172/JCI121735.

101. Pathological and molecular examinations of postmortem testis biopsies reveal SARS-CoV-2 infection in the testis and spermatogenesis damage in COVID-19 patients / X. Ma, C. Guan, R. Chen [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2021. - Vol. 18, №№ 2. - P. 487489. DOI: 10.1038/s41423-020-00604-5.

102. Merad, M. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages [published correction appears in Nat Rev Immunol. 2020 Jun 2;:] / M. Merad, J.C. Martin // Nat Rev Immunol. - 2020. - Vol. 20, № 6 - P. 355362. DOI:10.1038/s41577-020-0331-4.

103. Millet, J.K. Host cell proteases: Critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis / J.K. Millet, G.R. Whittaker // Virus Res. - 2015. - Vol. 202. - P. 120-134. DOI:10.1016/j.virusres.2014.11.021.

104. Moein, M.R. Beneficial effect of tamoxifen on sperm recovery in infertile men with nonobstructive azoospermia / M.R. Moein, N. Tabibnejad, J. Ghasemzadeh // Andrologia. - 2012. - Vol. 44 (Suppl 1). - P. 194-198. DOI:10.1111/j.1439-0272.2011.01163.x

105. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions / S. Montazersaheb, S. M. Hosseiniyan Khatibi, M.S. Hejazi, V. Tarhriz, A. Farjami, F. Ghasemian Sorbeni [et al.] // Virology Journal. - 2022. - Vol. 19, № 1. - P. 92.

106. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532) / M. Montopoli, S. Zumerle, R. Vettor [et al.] // Ann Oncol. - 2020. - Vol. 31, № 8. - P. 1040-1045. DOI:10.1016/j.annonc.2020.04.479.

107. Integrated analyses of single-cell atlases reveal age, gender, and smoking status associations with cell type-specific expression of mediators of SARS-CoV-2 viral entry and highlights inflammatory programs in putative target cells / C. Muus, M.D. Luecken, G. Eraslan, A. Waghray, G. Heimberg, L. Sikkema [et al.] // bioRxiv preprint, version 2. - Posted 2020 April 21. DOI: 10.1101/2020.04.19.049254.

108. Oberholzer, A. Cytokine signaling-regulation of the immune response in normal and critically ill states / A. Oberholzer, C. Oberholzer, L.L. Moldawer // Critical care medicine. - 2000. - Vol. 28, № 4. - P. N3-N12.

109. Role of changes in SARS-CoV-2 spike protein in the interaction with the human ACE2 receptor: An in silico analysis / J.T. Ortega, M.L. Serrano, F.H. Pujol, H.R. Rangel // EXCLI J. - 2020. - Vol. 19. - P. 410-417. - Published 2020 Mar 18. DOI: 10.17179/excli2020-1167.

110. No evidence of severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 in semen of males recovering from coronavirus disease 2019 / F. Pan, X. Xiao, J. Guo [et al.] // Fertil Steril. - 2020. - Vol. 113, №6. - P. 1135-1139. DOI:10.1016/j.fertnstert.2020.04.024.

111. Angiotensin-converting enzymes play a dominant role in fertility / P.P. Pan, Q.T. Zhan, F. Le, Y.M. Zheng, F. Jin // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 10. - P. 2107121086. - Published 2013 Oct 21. DOI:10.3390/ijms141021071.

112. Proteolytic processing of Middle East respiratory syndrome coronavirus spikes expands virus tropism / J.E. Park, K. Li, A. Barlan [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -2016. - Vol. 113, № 43. - P. 12262-12267. DOI:10.1073/pnas.1608147113.

113. Loss of occludin expression and impairment of blood-testis barrier permeability in rats with autoimmune orchitis: effect of interleukin 6 on Sertoli cell tight junctions / C.V. Pérez, C.M. Sobarzo, P.V. Jacobo, E.H. Pellizzari, S.B. Cigorraga, B. Denduchis [et al.] // Biology of reproduction. - 2012. - Vol. 87, №5. - P. 122, 1-12.

114. Pirola, C.J. SARS-CoV-2 virus and liver expression of host receptors: putative mechanisms of liver involvement in COVID-19 / C.J. Pirola, S. Sookoian // Liver Int. -2020. - Vol.40. - P. 2038-40. DOI: 10.1111/liv.14500.

115. Association of Age With Likelihood of Developing Symptoms and Critical Disease Among Close Contacts Exposed to Patients With Confirmed SARS-CoV-2 Infection in Italy / P. Poletti, M. Tirani, D. Cereda [et al.] // JAMA Netw Open. - 2021. - Vol. 4, № 3. - P. e211085. - Published 2021 Mar 1. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2021.1085.

116. Pozzilli, P. Commentary: Testosterone, a key hormone in the context of COVID-19 pandemic / P. Pozzilli, A. Lenzi // Metabolism. - 2020. - Vol. 108. - P.154252. DOI:10.1016/j.metabol.2020.154252.

117. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2 / V.G. Puelles, M. Lutgehetmann, M.T. Lindenmeyer [et al.] // N Engl J Med. - 2020. - Vol.383, № 6. - P. 590-592. DOI: 10.1056/NEJMc2011400.

118. SARS-CoV-2 and limb ischemia: A systematic review / R.M. Putko, M.D. Bedrin, D.M. Clark, A.S. Piscoya, J.C. Dunn, L.J.Nesti // Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 194-9.

119. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses / F. Qi, S. Qian, S. Zhang, Z. Zhang // Biochem Biophys Res Commun. - 2020. - Vol. 526, №1. - P. 135-140. DOI:10.1016/j.bbrc.2020.03.044.

120. Epidemiology, pathogenesis, clinical presentations, diagnosis and treatment of COVID-19: a review of current evidence / S. Rahman, M.T.V. Montero, K. Rowe, R. Kirton, F. Jr. Kunik // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2021. - Vol. 14, № 5. - P. 601-621. DOI:10.1080/17512433.2021.1902303.

121. Robson, B. COVID-19 Coronavirus spike protein analysis for synthetic vaccines, a peptidomimetic antagonist, and therapeutic drugs, and analysis of a proposed achilles' heel conserved region to minimize probability of escape mutations and drug resistance / B. Robson // Comput Biol Med. - 2020. - Vol. 121. - P.103749. DOI:10.1016/j.compbiomed.2020.103749.

122. Rostami, M. High levels of Von Willebrand factor markers in COVID-19: a systematic review and meta-analysis / M. Rostami, H. Mansouritorghabeh, M. Parsa-Kondelaji // Clin Exp Med. - 2022. - Vol. 22, № 3. - P. 347-357. DOI: 10.1007/s10238-021-00769-x.

123. Viral pathogenesis of SARS-CoV-2 infection and male reproductive health / S. Roychoudhury, A. Das, N. Jha, K. Kesari, S. Roychoudhury, S. Jha [et al.] // Open Biol. - 2021. - Vol. 11, №1. - P. 200-347. DOI: 10.1098/rsob.200347.

124. Molecular biology, pathogenesis and pathology of mumps virus / S. Rubin, M. Eckhaus, L. Rennick, C. Bamford, P. Duprex // J Pathol. - 2015. - Vol. 235, № 2. - P. 242-52. DOI: 10.1002/path.4445.

125. "Mask up to keep it up": Preliminary evidence of the association between erectile dysfunction and COVID-19 / A. Sansone, D. Mollaioli, G. Ciocca [et al.] // Andrology. -2021. - Vol. 9, № 4. - P. 1053-1059. D01:10.1111/andr.13003.

126. Schindell, B.G. Persistence and Sexual Transmission of Filoviruses / B.G. Schindell, A.L. Webb, J. Kindrachuk // Viruses. - 2018. - Vol. 10, № 12. - P. 683. -Published 2018 Dec 2. DOI: 10.3390/v10120683.

127. Testicular Atrophy and Hypothalamic Pathology in COVID-19: Possibility of the Incidence of Male Infertility and HPG Axis Abnormalities / K. Selvaraj, S. Ravichandran, S. Krishnan, R.K. Radhakrishnan, N. Manickam, M. Kandasamy // Reprod Sci. - 2021. - Vol. 28, № 10. - P. 2735-2742. D0I:10.1007/s43032-020-00441-x.

128. COVID-19, Oxidative Stress and Male Reproduction: Possible Role of Antioxidants / P. Sengupta, S. Dutta, S. Roychoudhury, U.J.A. D'Souza, K. Govindasamy, A. Kolesarova // Antioxidants (Basel). - 2022. - Vol. 11, № 3. - P. 548. - Published 2022 Mar 14. DOI:10.3390/antiox11030548.

129. Sengupta, P. Does SARS-CoV-2 infection cause sperm DNA fragmentation? Possible link with oxidative stress / P. Sengupta, S. Dutta // Eur J Contracept Reprod Health Care. - 2020. - Vol. 25, № 5. - P. 405-406. DOI:10.1080/13625187.2020.1787376.

130. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2 / J. Shang, Y. Wan, C. Luo [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2020. - Vol 117, №21. - P. 11727-11734. DOI: 10.1073/pnas.2003138117.

131. Absence of SARS-CoV-2 infection in the semen of men recovering from COVID-19 infection: An exploratory study and review of literature / A.P. Sharma, S. Sahoo, K. Goyal [et al.] // Andrologia. - 2021. - Vol. 53. - P. e14136. DOI: 10.1111/and.14136.

132. The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 infection / Q. Shen, X. Xiao, A. Aierken [et al.] // J Cell Mol Med. - 2020. - Vol. 24, № 16. - P. 9472-9477. DOI:10.1111/jcmm.15541.

133. Is COVID-19 a Systemic Disease? / M. Sherif, S. Khaled, E. Ghada, A. AbdelHaffez, A. El-Aziz // Coronaviruses. - 2021. - Vol. 2, № 5. - P. e060521189167. DOI: 10.2174/2666796701999201216101914.

134. Shukla, A.K. Angiotensin-Converting-Enzyme 2 and Renin-Angiotensin System Inhibitors in COVID-19: An Update / A.K. Shukla, M. Banerjee // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2021, Mar. - Vol. 28, № 2. - P. 129-139. DOI: 10.1007/s40292-021-00439-9.

135. Zika Virus Infects Human Sertoli Cells and Modulates the Integrity of the In Vitro Blood-Testis Barrier Model / D.N. Siemann, D.P. Strange, P.N. Maharaj, P.Y. Shi, S. Verma // J Virol. - 2017, Oct 27. - Vol. 91, № 22. - P. e00623-17. DOI: 10.1128/JVI.00623-17.

136. Absence of 2019 novel Coronavirus in semen and testes of COVID-19 patientsf / C. Song, Y. Wang, W. Li [et al.] // Biol Reprod. - 2020. - Vol. 103, № 1. - P. 4-6. DOI: 10.1093/biolre/ioaa050.

137. Sternberg, A. Structural features of coronavirus SARS-CoV-2 spike protein: Targets for vaccination / A. Sternberg, C. Naujokat // Life Sci. - 2020. - Vol. 257. - P. 118056. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118056.

138. Sun, J. The hypothesis that SARS-CoV-2 affects male reproductive ability by regulating autophagy / J. Sun // Med Hypotheses. - 2020. - Vol. 143. - P. 110083. DOI:10.1016/j.mehy.2020.110083.

139. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine / W. Tai, L. He, X. Zhang [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2020. - Vol. 17, № 6. - P. 613620. DOI: 10.1038/s41423-020-0400-4.

140. Coronavirus membrane fusion mechanism offers a potential target for antiviral development / T. Tang, M. Bidon, J.A. Jaimes, G.R. Whittaker, S. Daniel // Antiviral Res. - 2020. - Vol. 178. - P. 104792. DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104792.

141. Tikellis, C. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) is a key modulator of the renin angiotensin system in health and disease / C. Tikellis, M.C. Thomas // Int J Pept. -2012. - P. 256294. DOI: 10.1155/2012/256294.

142. A human homolog of angiotensinconverting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase / S.R. Tipnis, N.M. Hooper, R.

Hyde, E. Karran, G. Christie, A.J. Turner // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 3323843. DOI: 10.1074/jbc.M002615200.

143. Tissue, P. Inflammatory Networks in the Control of Spermatogenesis / P. Tissue // Molecular Mechanisms in Spermatogenesis. - 2008. - P. 92.

144. Tissue-based map of the human proteome / M. Uhlen, L. Fagerberg, B. M. Hallström, C. Lindskog, P. Oksvold, A. Mardinoglu [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 347, № 6220. - P. 1260419. PubMed: 25613900. DOI: 10.1126/science.1260419.

145. Vishvkarma, R. Could SARS-CoV-2 affect male fertility? / Vishvkarma R, Rajender S. // Andrologia. - 2020. - Vol. 52, № 9. - P. e13712. DOI:10.1111/and.13712.

146. Viral tropism for the testis and sexual transmission / F. Wang, J. Zhang, Y. Wang, Y. Chen, D. Han // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1040172. - Published 2022 Nov 9. DOI:10.3389/fimmu.2022.1040172.

147. Subunit Vaccines Against Emerging Pathogenic Human Coronaviruses / N. Wang, J. Shang, S. Jiang, L. Du // Front Microbiol. - 2020. - Vol. 11. - P. 298. - Published 2020 Feb 28. DOI: 10.3389/fmicb.2020.00298.

148. Wang, Z. scRNA-seq Profiling of Human Testes Reveals the Presence of ACE2 Receptor, a Target for SARS-CoV-2 Infection, in Spermatogonia, Leydig and Sertoli Cells / Z. Wang, X. Xu // Preprints. - 2020. - 2020020299. DOI: 10.20944/preprints202002. 0299.v1.

149. Exploitation of glycosylation in enveloped virus pathobiology / Y. Watanabe, T.Y. Bowden, I.A. Wilson, M. Crispin // Biochim Biophys Acta Gen Subj. - 2019. - Vol. 1863, №10. - P. 1480-1497. DOI:10.1016/j.bbagen.2019.05.012.

150. Wettstein, L. The Transmembrane Protease TMPRSS2 as a Therapeutic Target for COVID-19 Treatment / L. Wettstein, F. Kirchhoff, J. Münch // Int J Mol Sci. - 2022. -Vol. 23, № 3. - P. 1351. - Published 2022 Jan 25. DOI:10.3390/ijms23031351.

151. WHO Q & A on COVID-19, pregnancy, childbirth and breastfeeding. 18 March 2020. - Accessed April 20, 2020. - URL: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-on-covid- 19-pregnancy-childbirth-and-breastfeeding.

152. Mumps virus infection disrupts blood-testis barrier through the induction of TNF-a in Sertoli cells / H. Wu, X. Jiang, Y. Gao [et al.] // FASEB J. - 2019. - Vol. 33, №11. - P. 12528-12540. DOI:10.1096/fj.201901089R.

153. Orchitis: a complication of severe acute respiratory syndrome (SARS) / J. Xu, L. Qi, X. Chi [et al.] // Biol Reprod. - 2006. - Vol. 74, № 2. - P. 410-416. DOI: 10.1095/biolreprod.105.044776.

154. Pathological Findings in the Testes of COVID-19 Patients: Clinical Implications / M. Yang, S. Chen, B. Huang [et al.] // Eur Urol Focus. - 2020. - Vol. 6, № 5. - P. 11241129. DOI: 10.1016/j.euf.2020.05.009.

155. Association of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors with mortality and testing positive of COVID-19: Meta-analysis / Y. Yokoyama, T. Aikawa, H. Takagi, A. Briasoulis, T. Kuno // J Med Virol. - 2021. - Vol. 93, №4. - P. 2084-2089. DOI: 10.1002/jmv.26588.

156. Testicular defense systems: immune privilege and innate immunity / S. Zhao, W. Zhu, S. Xue, D. Han // Cell Mol Immunol. - 2014. - Vol. 11, №5. - P. 428-37. DOI: 10.1038/cmi.2014.38

157. Systemic analysis of tissue cells potentially vulnerable to SARS-CoV-2 infection by the protein-proofed single-cell RNA profiling of ACE2, TMPRSS2 and Furin proteases / L. Zhou, Z. Niu, X. Jiang, Z. Zhang, Y. Zheng, Z. Wang, Y. Zhu, L. Gao, X. Wang, Q. Sun // MedRxiv. - 2020. DOI: 10.1101/2020.04.06.028522.

158. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection / X. Zou, K. Chen, J. Zou, P. Han, J. Hao, Z. Han // Front Med. - 2020. - Vol. 14, № 2. - P. 185-192. DOI: 10.1007/s11684-020-0754-0.