Оценка роли коннексинов в метастазировании меланомы В16 у мышей С57 В1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Федоров, Евгений Сергеевич

• Федоров, Евгений Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федоров, Евгений Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Меланома.

1.1.1. Эпидемиология, факторы риска развития меланомы.

1.1.2. Роль молекулярно-биологических факторов в развитии меланомы.

1.2. Метастазирование.

1.2.1. Экспериментальные модели метастазирования.

1.2.2. Этапы и механизмы развития метастазов.

1.3. Коннексины — белки межклеточных щелевых контактов.

1.3.1. Молекулярная структура межклеточных щелевых каналов.

1.3.2. Функциональная значимость межклеточных щелевых контактов.

1.3.3. Роль коннексинов в опухолевом процессе.

1.3.4. Олеамид и блокирование функции межклеточных щелевых контактов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Введение

2.2. Животные

2.3. Экспериментальная модель

2.4. Воздействие олеамидом

2.5. Группы животных

2.6. Морфологическая оценка

2.7. Статистическая обработка результатов.

3. Результаты собственных исследований —

3.1. Влияние олеамида на развитие первичных — 54 опухолей и метастазов меланомы

3.2. Исследование влияния блокирования МЩК на — 56 распределение коннексина-26 в клетках меланомы

3.3. Пролиферативная активность клеток меланомы —

4. Обсуждение результатов собственных исследований —

5. ВЫВОДЫ j —

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли коннексинов в метастазировании меланомы В16 у мышей С57 В1»

Актуальность темы.

Проблема метастазирования злокачественных опухолей всегда привлекала к себе неослабевающее внимание исследователей и клиницистов. Актуальность вопроса о поиске мер, предотвращающих возникновение и развитие метастазов трудно переоценить. При этом важнейшие данные о механизмах, лежащих в основе данного явления, могут быть получены преимущественно при анализе результатов экспериментальных исследований (Stracke M.L., Liotta L.A., 1992).

Меланома - злокачественная опухоль кожи с высоким метастатическим потенциалом. Каждый год во всем мире регистрируется 160000 новых случаев заболевания меланомой (Ries L.A.G. и соавт., 2003). Наиболее часто она диагностируется у мужчин европеоидной расы в популяциях, проживающих в солнечном климате (Markovic S.N. и соавт., 2007). По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно регистрируется около 48000 смертей от меланомы (Lucas R. и соавт., 2006). Большинство смертей обусловлено метастатическим поражением удаленных органов (Miller A.J., Mihm М.С. Jr., 2006).

При стадировании меланомы критическим является вопрос наличия метастазов в другие органы и ткани. В случае нераспространенного заболевания важным критерием эффективности лечения является хирургическое удаление первичной опухоли до достижения меланомой толщины в 1 мм (Swanson N.A. и соавт., 2002). При метастазировании меланомы в лимфоузлы прогностическим фактором является количество лимфоузлов, пораженных опухолью (Homsi J. и соавт., 2005). Также должна учитываться степень распространения злокачественного процесса в пределах лимфоузла: в случае наличия микрометастазов прогноз лучше, чем при макрометастазах (Markovic S.N. и соавт., 2007). Однако, если меланома распространилась за пределы лимфоузлов в отдаленные органы, заболевание в большинстве случаев считается инкурабельным, и 5-ти летняя выживаемость составляет менее 10% (Vantyghem S.A. и соавт., 2003).

Формирование метастазов меланомы является многокомпонентным процессом, который включает генетические изменения, нарушение взаимодействия эпидермальных меланоцитов с кератиноцитами, эндотелиоцитами, изменения ангиогенеза (Chin L., 2003; Haass N.K. и соавт., 2005). Метастазирование опухолей проходит через серию последовательных и перекрывающихся этапов, каждый из которых является лимитирующим (Chambers A.F. и соавт., 2002). Эти этапы включают: 1) инвазию опухолевых клеток в лимфатические или кровеносные сосуды с переносом их в лимфоузлы и отдаленные органы; 2) экстравазацию клеток в паренхиму органа; 3) пролиферацию клеток с формированием вторичных очагов; 4) формирование новых кровеносных сосудов для поддержания продолженного роста.

Обязательным этапом образования метастатического очага является проникновение клеток первичной опухоли из клеточного эмбола через стенку сосудов в окружающие нормальные ткани с последующим формированием вторичных опухолевых узлов. Одним из ключевых моментов данного процесса является формирование межклеточных контактов опухолевых клеток с эндотелиоцитами (Pollmann М.А. и соавт., 2005).

В создании информационных связей между клетками важнейшая и не всегда однозначная роль принадлежит коннексинам. Коннексины представляют собой семейство, по крайней мере, 12 белков, формирующих каналы щелевых контактов. Полуканалы щелевых контактов, именуемые коннексонами, построены из гомомерных или гетеромерных гексамеров коннексинов и обеспечивают путь для прямого пассажа ионов и низкомолекулярных молекул, включая вторичные посредники, между образующими этот тип связи клетками (Kumar N.M., Gilula N.B., 1996; Simon A.M., 1999). Данный тип межклеточных коммуникаций является обязательным в прямом, основанном на контактах, контроле роста клетки и важным для таких процессов, как дифференцировка клеток, регулирование объема клетки (Quist А.Р. и соавт., 2000), клеточный рост (Moorby С., Patel М., 2001).

В ряде работ показано, что межклеточное взаимодействие посредством щелевых контактов нарушается при канцерогенезе (Jamieson S. с соавт., 1998; Holden P.R. и соавт., 1997). С другой стороны, роль коннексинов в приобретении метастатического потенциала недостаточно изучена, и имеющиеся по этому вопросу данные противоречивы.

Олеамид — вещество, выделенное из спинно-мозговой жидкости кошек, находящихся в состоянии сонной депривации. Этот препарат неспецифически и обратимо блокирует межклеточную коммуникацию, опосредованную щелевыми контактами (Xiaojun G. и соавт., 1997). Известно об антипролиферативном (Bisogno Т. и соавт., 1998; Langstein J. с соавт., 1996) и вазорелаксирующем эффектах олеамида (Hoi P.M., Hiley C.R., 2006).

Таким образом, изучение механизмов возможного влияния на функциональные свойства межклеточных контактов является перспективным в решении проблемы предупреждения метастазирования.

Цель исследования.

Изучение роли межклеточных щелевых контактов в метастазировании меланомы В16 у мышей С57В1.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние олеамида как неспецифического ингибитора межклеточной коммуникации, опосредованной межклеточными щелевыми контактами, на метастазирование меланомы В16 у мышей С57В1. s

2. Исследовать дозозависимость эффекта олеамида на межклеточную коммуникацию в метастазах меланомы В16 у мышей С57В1.

3. Исследовать влияние режима введения олеамида до и после операции на межклеточную коммуникацию в метастазах меланомы В16 у мышей С57В1.

4. Выявить зависимость изменений пролиферативной активности клеток меланомы В16 в метастазах от функциональной активности межклеточных щелевых контактов.

Научная новизна.

Впервые исследовано влияние неспецифического блокирования межклеточной коммуникации, опосредованной межклеточными щелевыми контактами, на метастазирование in vivo.

Доказано влияние блокирования межклеточных щелевых контактов олеамидом на площадь и число формирующихся метастазов.

Получены новые данные об изменении пролиферативной активности клеток меланомы в метастазах на фоне блокирования межклеточной коммуникации.

Научно-практическая значимость.

Полученные данные о влиянии функционального состояния межклеточных щелевых контактов на процесс метастазирования меланомы В16 расширяют представления о молекулярных механизмах прогрессирования злокачественных опухолей. Показано, что неспецифическое ингибирование функции межклеточных щелевых контактов приводит к прогрессированию злокачественного процесса и влияет на все стадии развития меланомы В16 in vivo.

Результаты исследования могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс на кафедрах патофизиологии и онкологии медицинских вузов при рассмотрении опухолевого процесса.

Новые данные являются перспективными для разработки мер по профилактике, диагностике и лечению метастазов меланомы в клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ингибирование функции межклеточных щелевых контактов оказывает влияние на формирование и рост метастазов меланомы мышей.

2. Эффекты олеамида на развитие метастазов меланомы определяются дозой и режимами введения препарата.

3. Функциональное состояние межклеточной коммуникации в клетках метастазов меланомы определяет уровень пролиферативной активности и общую площадь метастазов.

Реализация работы

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 2 в центральном научном журнале.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 101 странице, иллюстрирована 1 таблицей, 3 фотографиями и 8 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 310 источников, в том числе 307 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Федоров, Евгений Сергеевич

5. ВЫВОДЫ.

1. Ингибирование функции межклеточных щелевых контактов олеамидом влияет на процесс метастазирования меланомы мышей.

2. Частота развития метастазов меланомы определяется дозой олеамида. Введение низких доз препарата (1 мг/кг) приводит к повышению частоты развития вторичных опухолей в легких мышей, высокие дозы (10 мг/кг) препарата вызывают уменьшение частоты метастазирования.

3. Экспрессия Сх26 в клетках метастазов меланомы на фоне ингибирования межклеточной коммуникации изменяется в зависимости от режима введения олеамида.

4. В механизме усиления метастатической активности меланомы играет роль повышение числа пролиферирующих клеток в метастазах и увеличение содержания Сх26 в цитоплазме.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Повышение злокачественности фенотипа опухоли при обратимом блокировании функции межклеточных щелевых контактов должно учитываться в экспериментальной и клинической медицине с использованием препаратов, влияющих на межклеточную коммуникацию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федоров, Евгений Сергеевич, 2009 год

1. Анисимов В.Н., Жукова О.В. Циркадианные вариации канцерогенеза, индуцируемого у крыс N-нитрозометилмочевиной // Экспер. онкол. - 1994. — Т. 16.-С. 123-127.

2. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Пахомов А.Г. Метастазы меланомы кожи в лимфатические узлы и внутренние органы без клинически определяемой первичной опухоли. // Вопр. Онкологии, -1982, № 9, с. 111-113.

3. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы кожи. // Практическая онкология, -2001, №4, с. 3-11.

4. Ai Z., Fischer A., Spray D.C. et al. Wnt-1 regulation of connexin43 in cardiac myocytes // The Journal of Clinical Investigation. 2000. - Vol.105. - №2. - P.161-171.

5. Albino A.P., Nanus D.M., Mentle I.R. et al. Analysis of ras oncogenes in malignant melanoma and precursor lesions: correlation of point mutations with differentiation phenotype. // Oncogene. 1989. - Vol. 4. - P. 1363-1374.

6. Albino A. P., Vidal M.J., McNutt N.S. et al. Mutation and expression of the p53 gene in human malignant melanoma // Melanoma Res. 1994. - Vol. 4. - P. 35-45.

7. Alonso S.R., Tracey L., Ortiz P. et al. A high-throughput study in melanoma identifies epithelial-mesenchymal transition as a major determinant of metastasis. // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 3450-3460.

8. Atnip K. D., Carter L.M., Nicolson G.L., Dabbous M.K. Chemotactic responce of rat mammary adenocarcinoma cell clones to tumor-derived cytokines // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987. - Vol 146. - P. 996-1002.

9. Axelrod J. H., Reich R., Mishkin R. Expression of human recombinant plasminogen activators enhances invasion and experimental metastasis of H-ras-transformed N1H 3T3 cells // Mol. Cell Biol. 1989. - Vol. 9. - P 2133-2141.

10. Aznavorian S., Stracke M.L., Krutzsch H.C. et al. Signal transduction for chcmotaxis and haptotaxis by matrix molecules in tumor cells // J. Cell. Biol. -1990. Vol. 110. - P. 1427-1238.

11. Bahuau M., Vidaud D., Jenkins R.B. et al. Germ-line deletion involving the INK4 locus in familial proneness to melanoma and nervous system tumors // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 2298-2303.

12. Balch C.M. Cutaneous melanoma: prognosis and treatment results worldwide. // Semin Surg Oncol. 1992. - Vol. 8. - P. 400-414.

13. Bartsch C., Bartsch H., BJask D.E. et al. The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer, 2001.- 578 P

14. Bastian B.C., Kashani-Sabet M., Hamm H. et al. Gene amplifications characterize acral melanoma and permit the detection of occult tumor cells in the surrounding skin. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 1968-1973.

15. Bastian В. C., LeBoit P., Hamm H. Chromosome gains and losses in primary cutaneous melanomas detected by comparative genomic hybridization // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 2170.

16. Batlle E., Sancho E., Franci C. et al. The transcription factor Snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. // Nat. Cell. Biol. 2000. - Vol. 2. - P. 84-89.

17. Becker В., Roesch A., Hafner C. et al. Discrimination of melanocytic tumors by cDNA array hybridization of tissues prepared by laser pressure catapulting. // J Invest Dermatol. 2004. - Vol. 122. - P. 361-368.

18. Bennett M. V., Barrio L.C., Bargiello T.A. et al. Gap junctions: new tools, new answers, new questions // Neuron. 1991. - Vol. 6. - №3. - P. 305-320.

19. Bishop D. Т., Demenais F., Goldstein A.M. et al. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma // J. Natl. Cancer Inst. 2002. -Vol. 94.-P. 894-903.

20. Boger D. L., Patterson J. E., Jin Q. Structural requirements for 5-HT2A and 5-HT1A serotonin receptor potentiation by the biologically active lipid oleamide // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. - Vol. 95. - P. 4102-4107.

21. Box N. F., Duffy D.L., Chen W.et al. MC1R genotype modifies risk of melanoma in families segregating CDKN2A mutations // Am. J. Hum. Genet. -2001. Vol. 69. -P. 765-773.

22. Brewerton T. D. Toward a unified theory of serotonin dysregulation in eating and related disorders // Psychoneuroendocrinology. 1995. - Vol. 20. - P. 561-590.

23. Brookes S., Rowe J., Ruas M. et al. INK4a-deficient human diploid fibroblasts are resistant to RAS-induced senescence // EMBO J. 2002. - Vol. 21. - P. 2936-2945.

24. Brossart P., Keilholz U., Willhauck M. et al. Hematogenous spread of malignant melanoma cells in different stages of disease // J. Invest. Dermatol. -1993. Vol. 101. - №6. - P. 887-889.

25. Cachia A. R., Indsto J.O., McLaren K.M. et al. CDKN2A mutation and deletion status in thin and thick primary melanoma // Clin. Cancer Res. 2000. -Vol. 6.-P. 3511-3515.

26. Casali В., Lampugnani M. G., Riganti M. et al. DMSO-induced changes in the procoagulant and fibrinolytic activity of B16 melanoma cells: influence on lung colony formation // Clin. Exp. Metastasis. 1988. - Vol. 6. - №5. - P. 377-385.

27. Castresana J. S., Rubio M.P., Vazquez J.J. et al. Lack of allelic deletion and point mutation as mechanisms of p53 activation in human malignant melanoma \\ Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 55. - P. 562-565.

28. Cavallaro U., Christofori G. Cell adhesion and signalling by cadherins and Ig-CAMs in cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 118-132.

29. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. // Nat Rev Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 563-572.

30. Chen S. C., Pelletier D.B., Ao P., Boynton A.L. Connexin43 reverses the phenotype of transformed cells and alters their expression of cyclin/cyclin-dependent kinases // Cell Growth Differ. 1995. - Vol. 6. - P. 681-690.

31. Chin L., Pomerantz J., Polsky D. et al. Cooperative effects of INK4a and ras in melanoma susceptibility in vivo // Genes Dev. (1997. - Vol. 11. - P. 28222834.

32. Chin L. The genetics of malignant melanoma: lessons from mouse and man // Nat. Rev. Cancer. 2003. - Vol. 3. - P. 559-570.

33. Chun K.H., Kosmeder J.W., Sun S. et al. Effects of deguelin on the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway and apoptosis in premalignant human bronchial epithelial cells // J. Natl.Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 291-302.

34. Clark W.H. Jr., From L., Bernardino E.A., Mihm M.C. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. // Cancer Res. 1969. - Vol. 29. - P. 705-727.

35. Collisson E. A., De A., Suzuki H. et al. Treatment of metastatic melanoma with an orally available inhibitor of the Ras-Raf-MAPK cascade // Cancer Res. -2003. Vol. 63. - P. 5669-5673.

36. Cravatt B. F., Prospero-Garcia O., Siuzdak G. et al. Chemical characterization of a family of brain lipids that induce sleep // Science. 1995. - Vol. 268. - P. 1506-1509.

37. Cravatt В. F., Giang D. K., Mayfield S. P. et al. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides // Nature 1996. -Vol. 384. - P. 83-87.

38. Daniotti M., Oggionni M., Ranzani T. et al. BRAF alterations are associated with complex mutational profiles in malignant melanoma // Oncogene. 2004. -Vol. 23. - P. 5968-5977.

39. Demunter A., Stas M., Degreef H. et al. Analysis of N- and K-ras mutations in the distinctive tumor progression phases of melanoma // J. Invest. Dermatol. -2001. Vol. 117. - P. 1483-1489.

40. Dewey M. M., Barr L. Intercellular connection between smooth muscle cells: the nexus // Science. -1962. Vol. 137. - P. 670-672.

41. Di Cristofano A., Pesce В., Cordon-Cardo C., Pandolfi P.P. Pten is essential for embryonic development and tumour suppression // Nat. Genet. 1998. - Vol. 19.-P. 348-355.

42. Dubin N., Moseson M., Pasternack B.S. Sun exposure and malignant melanoma among susceptible individuals // Environ. Health. Perspect. 1989. -Vol. 81.-P. 139.

43. Edwood J. M., Gallagher R.P. Site distribution of malignant melanoma // Can. Med. Assoc. J. 1983. - Vol. 128. - P. 1400.

44. Egan S. E., Wright J.A., Jarolim L. et al. Transformation by oncogenes encoding protein kinases induces the metastatic phenotype // Science. 1987. — Vol. 238.-P. 202-205.

45. Eghbali В., Kessler J.A., Reid L.M. et al. Involvement of gap junctions in tumorigenesis: Transfection of tumor cells with connexin 32 cDNA retards growth in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991. - Vol. 88. - P. 10701-10705.

46. Elliott B.E., Hung W.L., Boag A.H., Tuck A.B. The role of hepatocyte growth factor (scatter factor) in epithelial-mesenchymal transition and breast cancer. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. - Vol. 80. - P. 91-102.

47. Evans W. H., Martin P.E. Lighting up gap junction channels in a flash // Bioessays. 2002. - Vol. 24. - P. 876-880.

48. Ezumi K., Yamamoto H., Murata K. et al. Aberrant Expression of Connexin 26 Is Associated with Lung Metastasis of Colorectal Cancer // Clin. Cancer. Res. -2008. Vol. 14. - P. 677-684.

49. Field J. K., Spandidos J.K. The role of ras amd myc oncogenes in human solid tumors and their relevance in diagnosis and prognosis // Anticancer Res. 1990. — Vol. 10. - P. 1-22.

50. Florell S. R., Meyer L.J., Boucher K.M. et al. Longitudinal assessment of the nevus phenotype in a melanoma kindred // J. Invest. Dermatol. 2004. - Vol. 124. - P. 576-582.

51. Flores J. F., Walker G.J., Glendening J.M. et al. Loss of the pl6INK4a and pl5INK4b genes, as well as neighboring 9p21 markers, in sporadic melanoma // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 5023-5032.

52. Fluri G. S., Rudisuli A., Willi M. et al. Effects of arachidonic acid on the gap junctions of neonatal rat heart cells // Pflugers Arch. 1990. - Vol. 417. - P. 149156.

53. Fujimoto A., Morita R., Hatta N. Et al. pl6INK4a inactivation is not frequent in uncultured sporadic primary cutaneous melanoma // Oncogene. 1999. — Vol. 18. - P. 2527-2532.

54. Fujita S., Suzuki H., Kinoshita M., Hirohashi, S. Inhibition of cell attachment, invasion and metastasis of human carcinoma cells by anti-integrin bl subunit antibody // Jap. J. Cancer. Res. 1992. - Vol. 83. - P. 1317-1326.

55. Gabriel H.-D., Jung D., Butzler C.et al. Transplacental Uptake of Glucose Is Decreased in Embryonic Lethal Connexin26-deficient Mice // The Journal of Cell Biology. 1998. - Vol. 140. - №6. - P. 1453-1461.

56. Garbisa S., Pozzati R., Muschel R. et al. Secretion of type IV collagenolytic protease and metastatic phenotype: Induction by transfection with c-Ha-ras but not c-Ha-ras plus Ad2-Ela // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 1523-1528.

57. Garcia-Castro I., Mato J.M., Vasanthakumar G. et al. Paradoxical effects of adenosine on neutrophil chemotaxis // J. Biol. Chem. 1983. — Vol. 258. - P. 43454349.

58. Geffrotin C., Crechet F., Le Roy P. et al. Identification of five chromosomal regions involved in predisposition to melanoma by genome-wide scan in the MeLiM swine model // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110. - №1. - P. 39-50.

59. Giang D. K., Cravatt B. F. Molecular characterization of human and mouse fatty acid amide hydrolases // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. - Vol. 94. - P. 2238-2242.

60. Giepmans B. N., Moolenaar W.H. The gap junction protein connexin43 interacts with the second PDZ domain of the zona occludens-1 protein // Curr. Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 931-934.

61. Gilleron J., Nebout M., Scarabelli L. et al. A potential novel mechanism involving connexin 43 gap junction for control of Sertoli cell proliferation by thyroid hormones // J. Cell Physiol. 2006. - Vol. 209. - №1. - P. 153-161.

62. Goldberg G. S., Lampe P.D., Nicholson B.J. Selective transfer of endogenous metabolites through gap junctions composed of different connexins // Nat. Cell. Biol. 1999. - Vol. 1. - P. 457-459.

63. Gong X., Li E., Klier G. et al. Disruption of alpha3 connexin gene leads to proteolysis and cataractogenesis in mice // Cell. 1997. - Vol. 91. — P. 833-843.

64. Gorden A., Osman I., Gai W. et al. Analysis of BRAF and N-RAS mutations in metastatic melanoma tissues // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 3955-3957.

65. Greenberg A. H., Egen S.E., Wright J.A. Oncogenes and metastatic progression // Invasion Metastasis. 1989. - Vol. 9. - P. 360-378.

66. Greene M. H., Fraumeni J.F. Jr. (1979). The hereditary variant of malignant melanoma. Malignant melanoma. W. H. J. Clark, Goodman, L.I., Mastrangelo, M.J. New York, NY, Grune and Stratton: P. 139.

67. Greenlee R. Т., Hill-Harmon M.B., Murray Т., Thun M. Cancer statistics, 2001 // CA Cancer J. Clin. 2001. - Vol. 51. - P. 15-36.

68. Greenlee S. H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7.

69. Gruis N. A., van der Velden P.A., Sandkuijl L.A. et al. Homozygotes for CDKN2 (pi6) germline mutation in Dutch familial melanoma kindreds // Nat. Genet. 1995. - Vol. 10. - P. 351-353.

70. Guirguis R., Margulies I., Taraboletii G., Liotta L.A. Cytokine-induced pseudopodial protrusion is coupled to tumour cell migration // Nature 1987. -Vol. 329. - P. 261-263.

71. Haass N. K., Smalley K.S., Herlyn M. The role of altered cell-cell communication in melanoma progression // J. Mol. Histol. 2004. - Vol. 35. - P. 309-318.

72. Haass N. K., Smalley K., Li L., Herlyn M. Adhesion, migration and communication in melanocytes and melanoma // Pigment Cell Res. 2005. - Vol. 18.-P. 150-159.

73. Haass N. K., Wladykowski E., Kief S. et al. Differential induction of connexins 26 and 30 in skin tumors and their adjacent epidermis // J. Histochem. Cytochem. 2006. - Vol. 54. - P. 171-182.

74. Haddad F.F., Stall A., Messina J. et al. The progression of melanoma nodal metastasis is dependent on tumor thickness of the primary lesion. // Ann Surg Oncol. 1999. - Vol. 6. - P. 144-149.

75. Hamada J., Takeichi N., Kobayashi H. Metastatic capacity and intercellular communication between normal cells and metastatic cell clones derived from a rat mammary carcinoma // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - №18. - P. 5129-5132.

76. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer // Cell. 2000. - Vol. 100. -№1. - P. 57-70.

77. Haqq C., Nosrati M., Sudilovsky D. et al. The gene expression signatures of melanoma progression. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. Vol. 102. - P. 6092-6097.

78. Harris S. R., Thorgeirsson U.P. Tumor angiogenesis: biology and therapeutic prospects // In vivo. 1998. - Vol. 12. - №6. - P. 563-570.

79. Hart I. R. The selection and characterization of an invasive variant of the B16 melanoma // Am. J. Pathol. 1979. - Vol. 97. - P. 587-600.

80. Hauschild W. Formation and metastasis of melanoblastoma // Arch. Geschwulstforsch. 1956. - Vol. 9. - №3-4ю - P. 289-293.

81. Hay ward N. K. Genetics of melanoma predisposition // Oncogene. 2003. -Vol. 22. - P. 3053-3062.

82. Herve J. C., Sarrouilhe D. Modulation of junctional communication by phosphorylation: protein phosphatases, the missing link in the chain // Biol. Cell.2002. Vol. 94. - P. 423-432.

83. Hill S. A., Wilson A., Chambers A.F. Clonal heterogenity, experimental metastatic ability, and p21 expression in H-ras-transformed N1H 3T3 cells // J. Natl. Cancer Inst. -1988. Vol. 80. - P. 484-490.

84. Hingorani S. R., Jacobetz M.A., Robertson G.P. et al. Suppression of BRAF(V599E) in human melanoma abrogates transformation // Cancer Res.2003. Vol. 63. - P. 5198-5202.

85. Hirschi К. K., Minnich B.N., Moore L.K., Burt J.M. Oleic acid differentially affects gap junction-mediated communication in heart and vascular smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. 1517-1526.

86. Ноек К., Rimm D.L., Williams K.R. et al. Expression profiling reveals novel pathways in the transformation of melanocytes to melanomas. // Cancer Res.2004. Vol. 64. - P. 5270-5282.

87. Hoi P. M., Hiley C.R. Vasorelaxant effects of oleamide in rat small mesenteric artery indicate action at a novel cannabinoid receptor // Br. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 147. - №5. - P. 560-568.

88. Holden P. R., McGuire В., Stoler A. et al. Changes in gap junctional intercellular communication in mouse skin carcinogenesis // Carcinogenesis. -1997.-Vol. 18.-P. 15-21.

89. Homsi J., Kashani-Sabet M., Messina J.L., Daud A. Cutaneous melanoma: prognostic factors. // Cancer Control. 2005. - Vol. 12. - P. 223-229.

90. Horn T. F. W., Cravatt B. J., Patterson J. E. et al. Effects of the sleep-inducing lipid oleamide on body temperature in rats // Soc. Neurosci. Abstr. 1998. - Vol. 24. - P. 696.

91. Hossain M. Z., Boynton A.L. Regulation of Cx43 gap junctions: the gatekeeper and the password // Sci STKE. 2000. - Vol. 2000. - №54. - P. 1.

92. Huang G. Y., Cooper E.S., Waldo K. et al. Gap Junction-mediated Cell-Cell Communication Modulates Mouse Neural Crest Migration // The Journal of Cell Biology. 1998. - Vol. 143. - №6. - P. 1725-1734.

93. Huber M.A., Kraut N., Beug H. Molecular requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression. // Curr. Opin. Cell. Biol.2005.-Vol. 17.-P. 548-558.

94. Huidobro-Toro J. P., Harris R. A. Brain lipids that induce sleep are novel modulators of 5-hydroxytryptamine receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1996. Vol. 93. - P. 8078-8082.

95. Huitron-Resendiz S., Patterson J. E., Griffin P. S. et al. Inhibitors of the enzyme oleamide hydrolase and hydrolysis resistant oleamide analogs alter sleep patterns in rats // Soc. Neurosci. Abstr. 1998. - Vol. 24. - P. 695.

96. Huitron-Resendiz S., Gombart L., Cravatt B.F., Henriksen S.J. Effect of oleamide on sleep and its relationship to blood pressure, body temperature, and locomotor activity in rats // Exp Neurol. 2001. - Vol. 172. - №1. - P. 235-43.

97. Humphries M. J., Olden K., Yamada K.M. A synthetic peptide from fibronectin inhibits experimental metastasis of murine melanoma cells // Science. -1986. Vol. 233. - P. 467-469.

98. Humphries M. J., Yamada K.M., Olden K. Investigation of the biological effects of anti-cell adhesive synthetic peptides that inhibit experimental metastasis of B16-F10 murine melanoma cells // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 81. - P. 782790.

99. Ito A., Katoh F., Kataoka T.R. et al. A role for heterologous gap junctions between melanoma and endothelial cells in metastasis // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 105.-P. 1189-1197.

100. Jamieson S., Going J.J., Arcy R.D., George W.D. Expression of gap junction proteins connexin 26 and connexin 43 in normal human breast and in breast tumors // Journal of Pathology. 1998. - Vol. 184. - P. 37-43.

101. Jensen E.H., Lewis J.M., McLoughlin J.M. et al. Down-regulation of pro-apoptotic genes is an early event in the progression of malignant melanoma. // Ann Surg Oncol. 2007. - Vol. 14. - P. 1416-1423.

102. Jhappan C., Noonan F.P., Merlino G. Ultraviolet radiation and cutaneous malignant melanoma // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 3099-3112.

103. Johnson J. P. Cell adhesion molecules in the development and progression of malignant melanoma // Cancer and Metastasis Reviews. 1999. - Vol. 8. - P. 345357.

104. Kahan B. W., Kramp D.C. Nerve growth factor stimulation of nouse embronal cell migration // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 6324-6328.

105. Kamibayashi Y., Oyamada Y., Mori M., Oyamada M. Aberrant expression of gap junction proteins (connexins) is associated with tumor progression during multistage mouse skin carcinogenesis in vivo // Carcinogenesis 1995. - Vol. 16. -P. 1287-1297.

106. Kamijo Т., Zindy F., Roussel M.F. et al. Tumor suppression at the mouse INK4a locus mediated by the alternative reading frame product pl9ARF // Cell. -1997. Vol. 91. - P. 649-659.

107. Kamijo Т., Weber J.D., Zambetti G. et al. Functional and physical interactions of the ARF tumor suppressor with p53 and Mdm2 // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. - Vol. 95. - P. 8292-8297.

108. Kamijo Т., Bodner S., van de Kamp E. et al. Tumor spectrum in ARF-deficient mice // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 2217-2222.

109. Kanczuga-Koda L., Sulkowski S., Koda M., Sulkowska M. Alterations in connexin26 expression during colorectal carcinogenesis // Oncology. 2005. — Vol. 68. - №2-3. - P. 217-222.

110. Karasarides M., Chiloeches A., Hayward R. et al. B-RAF is a therapeutic target in melanoma // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - P. 6292-6298.

111. Kohn E. C., Francis E.A., Liotta L.A., Schiffmann E. Heterogenity of the motility responce in malignant tumor cells: a biological diversity and homing of metastatic cells // Int. J. Cancer. 1990. - Vol. 46. - P. 287-292.

112. Kojima Т., Mitaka Т., Mizuguchi Т., Mochizuki Y. Effects of oxygen radical scavengers on connexins 32 and 26 expression in primary cultures of adult rat hepatocytes // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - P. 537-544.

113. Kojima Т., Sawada N., Chiba H. et al. Induction of tight junctions in human connexin 32 (hCx32)-transfected mouse hepatocytes: connexin 32 interacts with occludin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 266. - P. 222-229.

114. Krimpenfort P., Quon K.C., Mooi WJ. et al. Loss of pl6Ink4a confers susceptibility to metastatic melanoma in mice // Nature. 2001. — Vol. 413. — P. 83-86.

115. Krutovskikh V., Mironov N., Yamasaki H. Human connexin 37 is polymorphic but not mutated in tumours // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - P. 1761-1763.

116. Krutovskikh V. A., Oyamada M., Yamasaki H. Sequential changes of gap-junctional intercellular communications during multistage rat liver carcinogenesis: direct measurement of communication in vivo // Carcinogenesis. 1991. — Vol. 12. -P. 1701-1706.

117. Krutovskikh V. A., Piccoli C., Yamasaki H. Gap junction intercellular communication propagates cell death in cancerous cells // Oncogene. 2002. -Vol. 21. - №13. p. 1989-1999.

118. Kumagai H., Tajima M., Ueno Y. et al. Effect of cyclic RGD peptide on cell adhesion and tumor metastasis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol. 177. - P. 74-82.

119. Kumar N. M., Gilula N.B. The gap junction communication channel // Cell. -1996. Vol. 84. - P. 381-388.

120. Kumar R., Smeds J., Lundh Rozell В., Hemminki K. Loss of heterozygosity at chromosome 9p21 (INK4-pl4ARF locus): homozygous deletions and mutations in the pl6 and pl4ARF genes in sporadic primary melanomas // Melanoma Res. -1999.-Vol. 9.-P. 138-147.

121. Laennec, R. Sur les melanoses // Bulletin de Faculte de Medecine Paris. -1806.-Vol. l.-P. 24.

122. Langstein J., Hofstadter F., Schwarz H. Cis-9,10-octadecenoamide, an endogenous sleep-inducing CNS compound, inhibits lymphocyte proliferation // Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. - P. 389-396.

123. Lecanda F., Towler D.A., Ziambaras K. et al. Gap Junctional Communication Modulates Gene Expression in Osteoblastic Cells // Molecular Biology of the Cell. 1998. - Vol. 9. - P. 2249-2258.

124. Lee JA. The causation of melanoma. In: Balch CM, Milton GW, editors. Cutaneous melanoma. Clinical management and treatment results worldwide. Philadelphia: Lippincott; 1985. P. 303.

125. Leonard, В. E. Serotonin receptors and their function in sleep, anxiety disorders and depression // Psychother. Psychosom. 1996. - Vol. 65. - P. 66-75.

126. Lerner R. A., Siuzdak G., Prospero-Garcia O. et al. Cerebrodiene: a brain lipid isolated from sleep-deprived cats // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994. - Vol. 91.-P. 9505- 9508.

127. Liotta L. A., Kleinerman J., Saidel G. Quantitative relationships of intravascular tumor cells, tumor vessels and pulmonary metastases following tumor implantation // Cancer Res. 1974. - Vol. 34. - P. 997-1004.

128. Liotta L. A., Abe S., Robey P., Martin G. Preferential digestion of basement membrane collagen by an enzyme derived from a metastatic murine tumor // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1979. - Vol. 76. - P. 2268-2272

129. Liotta L. A., Tryggvason K., Garbisa S. et al. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen // Nature. 1980. — Vol. 284. - P. 67-68.

130. Liotta L. A., Mandler R., Murano G. et al. Tumor cell autocrine motility factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1986. - Vol. 83. - P. 3302-3306.

131. Liotta L. A. Cancer cell invasion and metastasis. // Scientific American. -1992. Vol.266. - №2. - P.54-59, 62-63.

132. Loewenstein W. R., Kanno Y. Intercellular communication and the control of tissue growth: lack of communication between cancer cells // Nature. 1966. -Vol. 209.-P. 1248-1249.

133. Loewenstein W. R. The cell-to-cell channel of gap junctions // Cell. 1987. -Vol. 48.-P. 725-726.

134. Longstreth J. Cutaneous malignant melanoma and ultraviolet radiation: a review // Cancer Metastasis Rev. 1988. - Vol. 7. - P. 321.

135. Lubbe J., Reichel M., Burg G., Kleihues P. Absence of p53 gene mutations in cutaneous melanoma // J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 102. - P. 819-821.

136. Lucas R., McMichael Т., Smith W., Armstrong B. Solar ultraviolet radiation: global burden of disease from solar ultraviolet radiation. Environmental Burden of Disease Series. 2006. - No. 13. - Geneva. - Switzerland World Health Organization.

137. Lynch H. Т., Shaw T.G., Lynch J.F. Predisposition to cancer: a historical overview // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2004. - Vol. 129. - №1. -P. 5-22.

138. MacKie R. M., Freudenberger Т., Aitchison T.C. Personal risk-factor chart for cutaneous melanoma // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 487-490.

139. Maldonado J.L., Fridlyand J., Patel H. et. al. Determinants of BRAF mutations in primary melanomas. // J Natl Cancer Inst. 2003. — Vol. 95. - P. 1878-1890.

140. Markovic S.N., Erickson L.A., Rao R.D. et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and diagnosis. // Mayo Clin Proc. 2007. - Vol. 82. - P. 364-380.

141. Markovic S.N., Erickson L.A., Rao R.D. et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis, and treatment. // Mayo Clin Proc. — 2007. -Vol. 82.-P. 490-513.

142. Martin P. E., Blundell G., Ahmad S. et al. Multiple pathways in the trafficking and assembly of connexin 26, 32 and 43 into gap junction intercellular communication channels // Journal of Cell Science. 2001. — Vol. 114. - P. 38453855.

143. Maslow D. E. Tabulation of results on the heterogeneity of cellular characteristics among cells from B16 mouse melanoma cell lines with different colonization potentials // Invas. Metast. 1989. - Vol. 9. - P. 182-191.

144. McCarthy J. В., Furcht L.T. Laminin and fibronectin promote the haptotactic migration of B16 melanoma cell in vitro // J. Cell. Biol. 1984. - Vol. 98. - P. 1474-1480.

145. McGovern V.J., Mihm M.C. Jr., Bailly C. The classification of malignant melanoma and its histologic reporting. // Cancer. 1973. - Vol. 32. P. 1446-1457.

146. Meehan W.J., Welch D.R. Breast cancer metastasis suppressor 1: update // Clin. Exp. Metastasis. 2003. - Vol. 20. - P. 45-50.

147. Mesnil M., Montesano R., Yamasaki H. Intercellular communication of transformed and non-transformed rat liver epithelial cells. Modulation by TPA // Exp. Cell. Res. 1986. - Vol. 165. - P. 391-402.

148. Mesnil M., Krutovskikh V., Piccoli C. et al. Negative growth control of HeLa cells by connexin genes: connexin species specificity // Cancer Res. 1995. - Vol. 55.-P. 629-639.

149. Mignatti P., Robbins E., Rifkin D.B. Tumor invasion through the human amniotic membrane: Requirement for a proteinase cascade // Cell. 1986. - Vol. 47/ - P. 487-498.

150. Miller A.J., Mihm M.C. Jr. Melanoma. // N Engl J Med. 2006. - Vol. 355. -P. 51-65.

151. Mironov N. M., Aguelon M.A., Potapova G.I. et al. Alterations of (CA)n DNA repeats and tumor suppressor genes in human gastric cancer // Cancer Res. -1994.-Vol. 54.-P. 41-44.

152. Mischiati C., Natali P.G., Sereni A. et al. cDNA-array profiling of melanomas and paired melanocyte cultures. // J Cell Physiol. 2006. - Vol. 207. - P. 697-705.

153. Moorby C., Patel M. Dual functions for connexins: Cx43 regulates growth independently of gap junction formation // Exp. Cell. Res. 2001. - Vol. 271. -№2. - P. 238-248.

154. Munari-Silem Y., Audebet C., Rousset B. Hormonal control of cell to cell communication: regulation by thyrotropin of the gap junction-mediated dye transfer between thyroid cells // Endocrinology. 1991. - Vol. 128. - P. 32993309.

155. Muramatsu A., Iwai M., Morikawa T. et al. Influence of transfection with connexin 26 gene on malignant potential of human hepatoma cells // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23. - №2. - P. 351-358.

156. Murata J., Saiki I., Nishimura S. et al. Inhibitory effect of chitin heparinoids on the lung metastasis of B16-BL6 melanoma // Jap. J. Cancer Res. 1989. - Vol. 80. - P. 866-872.

157. Muschel R. J., Williams J.E., Lowy D.R., Liotta L.A. Harvey ras induction of metastatic potential depends upon oncogene activation and the type of recipient cell // Am. J. Pathol. 1985. - Vol. 121. - P. 1-8.

158. Nakajima M., Morikawa K., Fabra A. et al. Influence of organ environment on extracellular matrix degradative activity and metastasis of human colon carcinoma cells // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 1890-1898.

159. Naora H., Monlell D.J. Ovarian cancer metastasis: integrating insights from disparate model organisms. // Nat. Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 355-366.

160. Natali P.G., Hamby C.V., Felding-Habermann B. et al. Clinical significance of a(v)h3 integrin and intercellular adhesion molecule-lexpression in cutaneous malignant melanoma lesions // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 1554-1560.

161. Naus С. C. Gap junctions and tumour progression // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. - Vol. 80. - P. 136-141.

162. Nelson J., Bagnato A., Battistini В., Nisen P. The endothelin axis: emerging role in cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2003. - Vol. 3. - P. 110-116.

163. Nestle M., Carol H. 2003. Melanoma. In Dermatology. J. Bolognia, J. Jorizzo, and R. Rapini, editors. Mosby. New York, New York, USA. P. 1789-1815.

164. Nguyen N.Q., Cornet A., Blacher S. et al. Inhibition of tumor growth and metastasis establishment by adenovirus-mediated gene transfer delivery of the antiangiogenic factor 16K hPRL // Mol. Ther. 2007. - Vol. 15. - P. 2094-2100.

165. Nicolson G. L. Tumor cell instability, diversification, and progression to th metastatic phenotype: from oncogene to oncofetal expression // Cancer Res. -1987. Vol. 47. - P. 1473-1487.

166. Nicolson G. L. Breast cancer metastasis-associated genes: role in tumour progression to the metastatic state // Biochem. Soc. Symp. 1998. - Vol. 63. - P. 231-243.

167. Nomizu M., Yamamura K., Kleinman H.K., Yamada Y. Multimeric forms of Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (YIGSR) peptide enhance the inhibition of tumor growth and metastasis // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 3459-3461.

168. Omori Y., Yamasaki H. Mutated connexin43 proteins inhibit rat glioma cell growth suppression mediated by wild-type connexin43 in a dominant-negative manner // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 446-453.

169. Omori Y., Li Q., Nishikawa Y. et al. Pathological significance of intracytoplasmic connexin proteins: implication in tumor progression // J. Membr. Biol. 2007. - Vol. 218. - №1-3. - P. 73-77.

170. Ostrovski L. E., Rinch J., Krieg P., Matrisian L. Expression pattern of a gene for a secreted metalloproteinase during late stages of tumor progression // Mol. Carcinogenesis. 1988. - Vol. 1. - P. 13-19.

171. Papp Т., Jafari M., Schiffmann D. Lack of p53 mutations and loss of heterozygosity in non-cultured human melanocytic lesions // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 122. - P. 541-548.

172. Petronzelli F., Sollima D., Coppola G. et al. CDKN2A germline splicing mutation affecting both pl6(ink4) and pl4(arf) RNA processing in a melanoma/neurofibroma kindred // Genes Chromosomes Cancer. 2001. — Vol. 31.-P. 398-401.

173. Podsypanina K., Ellenson L.H., Nemes A. et al. Mutation of Pten/Mmacl in mice causes neoplasia in multiple organ systems // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1999. Vol. 96. - P. 1563-1568.

174. Pohl S. J., Goldfinger N., Rader-Pohl A. et al. p53 increases experimental metastatic capacity of murine carcinoma cells // Mol. Cell Biol. 1988. - Vol. 8. -P. 2078-2081.

175. Pollmann M. A., Shao Q., Laird D.W., Sandig M. Connexin 43 mediated gap junctional communication enhances breast tumor cell diapedesis in culture // Breast Cancer Res. 2005. - Vol. 7. - №4. - P. 522-534.

176. Pollock P. M., Harper U.L., Hansen K.S. et al. High frequency of BRAF mutations in nevi // Nat. Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 19-20.

177. Pomerantz J., Schreiber-Agus N., Liegeois N.J. et al. The Ink4a tumor suppressor gene product, pl9Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53 // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 713-723.

178. Poste G., Doll J., Hart I.R., Fidler I.J. In vitro selection of murine B16 melanoma variants with enhanced tissue-invasive properties // Cancer Res. 1980. - Vol. 40. - №5. - P. 1636-44.

179. Poste G., Fidler I.J. The pathogenesis of cancer metastasis // Nature. 1980. -Vol. 283. - P. 139-146.

180. Pozzati R., Muschel R., Williams J. et al. Primary rat emdryo cells transformed by one of two oncogenes show different metastatic potentials // Science. 1986. - Vol. 232. - P. 223-227.

181. Quelle D. E., Zindy F., Ashmun R.A., Sherr C.J. Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest // Cell. 1995. - Vol. 83. - P. 993-1000.

182. Quist A. P., Rhee S.K., Lin H., Lai R. Physiological role of gap-junctional hemichannels. Extracellular calcium-dependent isosmotic volume regulation // J. Cell Biol. 2000. - Vol. 148. - №5. - P. 1063-1074.

183. Rami A., Volkmann Т., Winckler J. Effective reduction of neuronal death by inhibiting gap junctional intercellular communication in a rodent model of global transient cerebral ischemia // Exp Neurol. 2001. - Vol. 170. - №2. - P. 297-304.

184. Randerson-Moor J. A., Harland M., Williams S. et al. A germline deletion of pl4(ARF) but not CDKN2A in a melanoma- neural system tumour syndrome family // Hum. Mol. Genet. 2001. - Vol. 10. - P. 55-62.

185. Recklies A. D., Poole A.R., Mort J.S. A cysteine proteinase secreted from human breast tumors is immunologically related to cathepsin В // Biochem. J. -1982. Vol. 207. - P. 633-636.

186. Reich R., Thompson E., Iwamoto Y. et al. Effects of inhibitors of plasminogen activator, serine proteinases, and collagenase IV on the invasion ofbasement membranes by metastatic cells // Cancer Res. 1988. — Vol. 48. - P. 3307-3312.

187. Ren J., Hamada J., Takeichi N. et al. Ultrastructural differences in junctional intercellular communication between highly and weakly metastatic clones derived from rat mammary carcinoma // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - №2. - P. 358-362.

188. Revel J. P., Karnovsky MJ. Hexagonal array of subunits in intercellular junctions of the mouse heart and liver // J. Cell Biol. 1967. — Vol. 33. - №3. - P. 7-12.

189. Ries L.A.G., Eisner M.P., Kosary C.L. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. // Bethesda, MD National Cancer Institute. 2003. - Tables XVI-1-9.

190. Rivera J., Megias D., Bravo J. Proteomics-based strategy to delineate the molecular mechanisms of the metastasis suppressor gene BRMS1 // J. Proteome Res. 2007. - Vol. 6. - P. 4006-4018.

191. Rivers J.K. Is there more than one road to melanoma? // Lancet. 2004. -Vol. 363. - P. 728-730.

192. Rizos H., Puig S., Badenas C. et al. A melanoma-associated germline mutation in exon lbeta inactivates pl4ARF // Oncogene. 2001. — Vol. 20. - P. 5543-5547.

193. Robertson G. P., Furnari F.B., Miele M.E. et al. In vitro loss of heterozygosity targets the PTEN/MMAC1 gene in melanoma // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1998. Vol. 95. - P. 9418-9423.

194. Rodeck U., Herlyn M., Menssen H.D. et al. Metastatic but not primary melanoma cell lines grow in vitro independently of exogenous growth factors // Int. J. Cancer. 1987. - Vol. 40. - P. 687-690.

195. Rosano L., Spinella F., Di Castro V. et al. Endothelin-1 is required during epithelial to mesenchymal transition in ovarian cancer progression. // Exp. Biol. Med. 2006 - Vol. 231. - P. 1128-1131.

196. Rose В., Mehta P.P., Loewenstein W.R. Gap-junction protein gene suppresses tumorigenicity // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - P. 1073-1075.

197. Rosen E. M., Meromisky L., Setter E. et al. Purified scatter factor stimulates epithelial and vascular endothelial cell migration // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1990.-Vol. 195.-P. 34-43.

198. Rosette C., Roth R.B., Oeth P. et al. Role of ICAM-1 in invasion of human breast cancer cells // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26. - P. 943-950.

199. Rouach N., Avignone E., Meme W. et al. Gap junctions and connexin expression in the normal and pathological central nervous system // Biol. Cell. -2002. Vol. 94. - P. 457-475.

200. Ruff M., Schiffmann E., Terranova V., Pert C.B. Neuropeptides are chemoattractants for human tumor cells and monocytes: A possible mechanism for metastasis // Clin. Immunol. Immunopath. 1987. - Vol. 37. - P. 387-396.

201. Sai K., Upham B.L., Kang K.S. et al. Inhibitory effect of pentachlorophenol on gap junctional intercellular communication in rat liver epithelial cells in vitro // Cancer Lett. 1998. - Vol. 130. - P. 9-17.

202. Saiki I., Iida J., Murata J. Inhibition of the metastasis of murine malignant melanoma by synthetic polymeric peptides containing core sequences of cell-adhesive molecules // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 3815-3822.

203. Saiki I., Murata J., Nakajima M. et al. Inhibition by sulfated chitin derivatives of invasion through extracellular matrix and enzymatic degradation by metastatic melanoma cells // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P 3631-3637.

204. Saito Т., Krutovskikh V., Marion M.J. et al. Human hemangiosarcomas have a common polymorphism but no mutations in the connexin37 gene // Int. J. Cancer 2000. - Vol. 86. - P. 67-70.

205. Saito Т., Nishimura M., Kudo R., Yamasaki H. Suppressed gap junctional intercellular communication in carcinogenesis of endometrium // Int. J. Cancer -2001. Vol. 93. - №3. - P. 317-323.

206. Saitoh M., Oyamada M., Oyamada Y. et al. Changes in the expression of gap junction proteins (connexins) in hamster tongue epithelium during healing and carcinogenesis // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18. - P. 1319-1328.

207. Sakamoto H., Oyamada M., Enomoto К., Mori M. Differential changes in expression of gap junction proteins connexin 26 and 32 during hepatocarcinogenesis in rats // Jpn. J. Cancer Res. 1992. - Vol. 83. - P. 12101215.

208. Salon C., Moro D., Lantuejoul S. et al. E-cadherin-beta-catenin adhesion complex in neuroendocrine tumors of the lung: a suggested role upon local invasion and metastasis. // Hum Pathol. 2004. - Vol. 35. - P. 1148-1155.

209. Sato K., Gratas C., Lampe J. et al. Reduced expression of the P2 form of the gap junction protein connexin43 in malignant meningiomas // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997. - Vol. 56. - P. 835-839.

210. Savagner P. Leaving the neighborhood: molecular mechanisms involved during epithelial-mesenchymal transitions. // BioEssays. 2001. - Vol. 23. - P. 912-923.

211. Schlingensiepen K.H., Fischer-Blass В., Schmaus S., Ludwig S. Antisense therapeutics for tumor treatment: the TGF-beta2 inhibitor AP 12009 in clinical development against malignant tumors // Recent Results Cancer Res. 2008. -Vol. 177.-P. 137-150

212. Seiki M., Sato H., Liotta L.A., Schiffmann E. Comparison of autocrine mechanisms promoting motility in two metastatic cell lines: human melanima and ras-transfected N1H3T3 cells // Int. J. Cancer. -1991. Vol. 49. - P. 717-720.

213. Serrano M., Hannon G.J., Beach D A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4 // Nature. 1993. - Vol. 366. - P. 704-707.

214. Serrano M., Lee H., Chin L. et al. Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality // Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 27-37.

215. Sharpless N. E., Bardeesy N., Lee K.H. et al. Loss of pl6Ink4a with retention of pl9Arf predisposes mice to tumorigenesis // Nature. 2001. - Vol. 413. — P. 8691.

216. Sharpless N. E., Kannan K., Xu J. et al. Both products of the mouse Ink4a/Arf locus suppress melanoma formation in vivo // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 5055-5059.

217. Shibata Y., Kumai M., Nishii K., Nakamura K. Diversity and molecular anatomy of gap junctions // Med. Electron. Microsc. 2001. - Vol. 34. - P. 153159.

218. Siletti S., Watanabe H., Hogan V. et al. Purification of B16-F1 melanoma autocrine motility factor and its receptor // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 3507-3511.

219. Simon A. M. Gap junctions: more roles and new structural data // Trends Cell Biol. 1999. - Vol. 9. - P. 169-170.

220. Simon A. M., McWhorter A.R. Vascular abnormalities in mice lacking the endothelial gap junction proteins connexin37 and connexin40 // Developmental Biology. 2002. - Vol. 251. - P. 206-220.

221. Soufir N., Avril M.-F., Chompret A. et al. Prevalence of pl6 and CDK4 germline mutations in 48 melanoma-prone families in France. The French Familial Melanoma Study Group // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7. - P. 209-216.

222. Sparrow L. E., Soong R., Dawkins H.J. et al. p53 gene mutation and expression in naevi and melanomas // Melanoma Res. 1995. - Vol. 5. - P. 93100.

223. Springer T.A. Adhesion receptors of the immune system // Nature. 1990. -Vol. 346. - P. 425-434.

224. Stahl J. M., Cheung M., Sharma A. et al. Loss of PTEN promotes tumor development in malignant melanoma // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 28812890.

225. Stahl J. M., Sharma A., Cheung M. et al. Deregulated Akt3 activity promotes development of malignant melanoma // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 70027010.

226. Stott F. J., Bates S., James M.C. et al. The alternative product from the human CDKN2A locus, pl4(ARF), participates in a regulatory feedback loop with p53 and MDM2 // EMBO J. 1998. - Vol. 17. - P. 5001-5014.

227. Stracke M. L., Guirguis L., Liotta L.A., Schiffmann E. Pertussis toxin inhibits stimulated motility independently of the adenylate cyclase pathway in human melanoma cells // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987. - Vol. 146. - P. 339345.

228. Stracke M. L., Kohn E.C., Aznavoorian S. et al. Insulin-like growth factors stimulate chemotaxis in human melanima cells // Biochem. Biophys. Res. Comm.1988. Vol. 153. - P. 1076-1083.

229. Stracke M. L., Engel I.D., Wilson L.L. et al. The type I insulin-like growth factor receptor is a motility receptor in human melanoma cells // J. Biol. Chem.1989. Vol. 264. - P. 21554-21549.

230. Stracke M. L., Liotta L.A. Multi-step Cascade of Tumor Cell Metastasis // In vivo. 1992. - Vol. 6. - P. 309-316.

231. Stracke M. L., Krutzsch H.C., Unsworth E.J. et al. Identification, purification, and partial sequence analysis of Autotaxin, a novel motility-stimulating protein // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 2524-2529.

232. Sugiura N., Sakurai K., Hori Y. et al. Preparation of lipid-derivatized glycosaminoglycans to probe a regulatory function of the carbohydrate moieties of proteoglycans in cell-matrix interaction // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 15779-15787.

233. Swanson N.A., Lee K.K., Gorman A., Lee H.N. Biopsy techniques. Diagnosis of melanoma. // Dermatol Clin. 2002.- Vol. 20. - P. 677-680.

234. Talantov D., Mazumder A., Yu J.X. et al. Novel genes associated with malignant melanoma but not benign melanocytic lesions. // Clin Cancer Res. — 2005. Vol. 11. - Vol. 7234-7242.

235. Tamm I., Cardinale I., Krueger J. et al. Interleukin 6 decreases cell-cell association and increases motility of ductal breast carcinoma cells // J. Exp. Med. -1989. Vol. 170. - P. 1649-1669.

236. Taraboletti G., Roberts D.D., Liotta L.A. Thrombospondin-induced tumor cell migration: haptotaxis and chemotaxis are mediated by different domains // J. Cell. Biol. 1987. - Vol. 105. - P. 2409-2415.

237. Templeton N. Т., Brown P.D., Levy A.T. et al. Cloning and characterization of human tumor cell interstitial collagenaes // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 5431-5437.

238. Terranova V. P., Liotta L.A., Russo R.G., Martin G.R. Role of laminin in the attachment and metastasis of murine tumor cells // Cancer Res. 1982. - Vol. 42. -P. 2265-2269.

239. Terranova V. P., Williams J.E., Liotta L.A., Martin G.R. Modulation of the metastatic activity of melanoma cells by laminin and fibronectin // Science. 1984. - Vol. 226. - P. 982-985.

240. Theodorescu D., Cornil I., Fernandez В., Kerbel R.S. Overexpression of normal and mutated forms of c-Ha-ras induce orthotopic bladder invasion in a human transitional cell carcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990. - Vol. 87. - P. 9047-9051.

241. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 442-454.

242. Thomas E. A., Carson M. J., Neal M. J., Sutcliffe J. G. Unique allosteric regulation of 5HT-mediated signalling by oleamide // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. - Vol. 94. - P. 14115-14119.

243. Thomas E. A., Cravatt B.F., Sutcliffe J.G. The Endogenous Lipid Oleamide Activates Serotonin 5-HT7 Neurons in Mouse Thalamus and Hypothalamus // J. Neurochem. 1999. - Vol. 72. - P. 2370-2378.

244. Thorgeirsson U. P., Liotta L.A., Kalebie T. et al. Effect of the natural protease inhibitors and a chemoattractant on tumor invasion in vitro // J. Natl. Cancer Inst. -1982. Vol. 69. - P. 1049-1054.

245. Todaro G. J., Fryling C., DeLarco J.E. Transforming growth factors produced by certain human tumor cells: polypeptides that interact with epidermal growth factor receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1980. - Vol. 77. - P. 52585262.

246. Trimpe K. L., Zwilling B.S. Modulation of B16 Melanoma Antigen Expression by Lymphokines and Dimethyl Sulfoxide // Cancer Res. 1986. - Vol. 46. - P. 4953-4959.

247. Trosko J. E., Goodman J.I. Intercellular communication may facilitate apoptosis: implications for tumor promotion // Mol. Carcinogenesis. 1994. - Vol. 11.-P. 8-12.

248. Trosko J. E. The role of stem cells and gap junctional intercellular communication in carcinogenesis // J. Biochem. Mol. Biol. 2003. — Vol. 36. - P. 43-48.

249. Tsao H., Benoit E., Sober A.J. et al. Novel mutations in the pl6/CDKN2A binding region of the cyclin-dependent kinase-4 gene // Cancer Res. 1998. - Vol. 58.-P. 109-113.

250. Tuck А. В., Wilson S.M., Chambers A.F. Ras transfection and expression does not induce progression from tumorigenicity to metastatic ability in mouse LTA cells // Clin. Exp. Metastasis. 1990. - Vol. 8. - P. 417-431.

251. Tuszynski G. P., Rothman V.L., Deutch A.H. et al. Biological activities of peptides and peptide analogues derived from common sequences present in thrombospondin, properdin, and malarial proteins // J. Cell. Biol. 1992. - Vol. 116.-P. 209-17.

252. Tuveson D. A., Weber B.L., Herlyn M. BRAF as a potential therapeutic target in melanoma and other malignancies // Cancer Cell. 2003. - Vol. 4. - P. 95-98.

253. Urteaga O., Pack G.T. On the antiquity of melanoma // Cancer. 1966. - Vol. 19.-P. 607-610.

254. Vantyghem S.A., Postenka C.O., Chambers A.F. Estrous cycle influences organ-specific metastasis of B16F10 melanoma cells. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63.-P. 4763-4765.

255. Villa P., Arioli P., Guaitani A. Mechanism of maintenance of liver-specific functions by DMSO in cultured rat hepatocytes // Exp. Cell. Res. 1991. - Vol. 194.-P. 157-160.

256. Vlodavsky I., Gospodarowicz D. Respective roles of laminin and fibronectin in adhesion of human carcinoma and sarcoma cells // Nature. 1981. - Vol. 289. -P. 304-306.

257. Vogelstein В., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - №9. - P. 525-532.

258. Wang B. S., McLoughlin G.S., Richie J.P., Mannick J.A. Correlation of the production of plasminogen activator with tumor metastasis in B16 mouse melanoma cell lines // Cancer Res. 1980. - Vol. 40. - P. 288-292.

259. Wang J. M., Taraboletti G., Matsushima K. et al. Induction of haptotactic migration of melanoma cells by neutrophil activating protein/interleukin-8 // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1990. - Vol. 169. - P. 165-170.

260. Wang M., Stearns M.E. Blocking of collagenase secretion by estamustine during in vitro tumor cell invasion // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - P. 62626271.

261. Warner A. E., Guthrie S.C., Gilula N.B. Antibodies to gap-junctional protein selectively disrupt junctional communication in the early amphibian embryo // Nature. 1984. - Vol. 311. - P. 127-131.

262. Wasil M, H. В., Grootveld M., Moorhouse C.P. et al. The specificity of thiourea, dimethylthiourea and dimethylsulphoxide as scavengers of hydroxyl radicals // Biochem. J. 1987. - Vol. 243. - P. 867-870.

263. Watanabe H., Nabi I.R., Raz A. The relationship between motility factor receptor internalization and the lung colonization of murine melanoma cells // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 2699-2705.

264. Weidner К. M., Behrens J., Vandekerckhove J., Birchmeier W. Scatter factor: Molecular characteristics and effect on the invasiveness of epithelial cells // J. Cell. Biol. 1990. - Vol. 111. - P. 2097-2108.

265. Weinstock, M. A. Epidemiology, etiology, and control of melanoma // Med. Health R. I. 2001. - Vol. 84. - P. 234-236.

266. Wellbrock C., Ogilvie L., Hedley D. ct al. V599EB-RAF is an oncogene in melanocytes // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2338-2342.

267. Whiteman D.C., Watt P., Purdie D.M. et al. Melanocytic nevi, solar keratoses, and divergent pathways to cutaneous melanoma. // J Natl Cancer Inst. 2003. -Vol. 95.-P. 806-812.

268. Wolfel Т., Hauer M., Schneider J. et al. A pl6INK4a-insensitive CDK4 mutant targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma // Science. -1995. Vol. 269. - P. 1281-1284.

269. Xiaojun G., Cravatt B.F., Ehring G.R. et al. The Sleep-inducing Lipid Oleamide Deconvolutes Gap Junction Communication and Calcium Wave Transmission in Glial Cells // The Journal of Cell Biology. 1997. - Vol. 139. -№7. - P. 1785-1792.

270. Yamagata M., Suzuki S., Akiyama S.K. et al. Regulation of cell-substrate adhesion by proteoglycans immobilized on extracellular substrates // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 8012-8018.

271. Yamagata M., Saga S., Kato M. et al. Selective distributions of proteoglycans and their ligands in pericellular matrix of cultured fibroblasts: Implications for their roles in cell-substratum adhesion // J. Cell. Sci. 1993. - Vol. 106. - P. 5565.

272. Yamagata M., Kimata K. Repression of a malignant cell-substratum adhesion phenotype by inhibiting the production of the anti-adhesive proteoglycan, PG-M/versican // J. Cell. Sci. 1994. - Vol. 107. - P. 2581-2590.

273. Yamasaki H. Gap junctional intercellular communication and carcinogenesis // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11. - P. 1051-1058.

274. Yamasaki H., Mesnil M., Omori Y. et al. Intercellular communication and carcinogenesis // Mutat. Res. 1995. - Vol. 333. - P. 181-188.

275. Yamasaki H., Omori Y., Zaidan-Dagli M.L. et al. Genetic and epigenetic changes of intercellular communication genes during multistage carcinogenesis // Cancer Detect. Prev. 1999. - Vol. 23. - P. 273-279.

276. Yang A.D., Fan. F., Camp. E.R. et al. Chronic oxaliplatin resistance induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancer cell lines. // Clin Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 4147-4153.

277. You M. J., Castrillon B.H., Bastian B.C. et al. Genetic analysis of Pten and Ink4a/Arf interactions in the suppression of tumorigenesis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. - Vol. 99. - P. 1455-1460.

278. Zerp S. F., van Elsas A., Peltenburg L.T., Schrier P.I. p53 mutations in human cutaneous melanoma correlate with sun exposure but are not always involved in melanomagenesis // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - P. 921-926.

279. Zhang Y., Xiong Y., Yarbrough W.G. ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 725-734.

280. Zhu D., Kidder G.M., Caveney S., Naus C.C. Growth retardation in glioma cells cocultured with cells overexpressing a gap junction protein // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1992. - Vol. 89. - P. 10218-10221.

281. Zuo L., Weger J., Yang Q. et al. Germline mutations in the pl6INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma // Nat. Genet. 1996. - Vol. 12. - P. 97-99.