Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вахлевский Виталий Васильевич

• Вахлевский Виталий Васильевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Вахлевский Виталий Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска заражения и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции среди пациентов с ревматическими заболеваниями по данным международных баз данных

1.2 Роль интерферонов в противовирусном иммунитете

1.3 Роль гиперинтерферонемии в патогенезе ревматических заболеваний

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика участников исследования

2.2 Методика оценки факторов риска развития и тяжести течения НКИ

2.3 Методика определение уровня интерферона и оценка влияния различных иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов на их уровень

2.4 Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительная характеристика пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, перенесшими (1 группа) и не перенесшими НКИ (2 группа)

3.1.1. Характеристика и оценка факторов риска развития НКИ у пациентов с ИВРЗ с аутовоспалительным механизмом

3.1.2. Характеристики и оценка факторов риска развития НКИ у пациентов с ИВРЗ с аутоиммунным механизмом

3.1.3. Влияние клинико-лабораторных показателей и проводимой терапии на течение НКИ у пациентов с ИВРЗ с аутовоспалительным механизмом

3.1.4. Влияние клинико-лабораторных показателей и проводимой терапии на

течение НКИ у пациентов с ИВРЗ с аутоиммунным механизмом

3.2.1. Оценка коморбидной патологии и сопутствующей терапии на активность

ИВРЗ

3.3.1 Изучение in vitro уровней интерферонов альфа и гамма и влияние на них

различных иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Распространенность НКИ среди пациентов с ревматическими заболеваниями

4.2 Факторы риска инфицирования и тяжелого течения НКИ у пациентов с ревматическими заболеваниями

4.3 Связь уровня интерферонов с уровнем активности ревматического заболевания и оценка влияния «противоревматических» препаратов на уровень данных цитокинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Проблема инфекционной патологии всегда представляла как научный, так и практический интерес в ревматологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 1,2 тысяч различных инфекционных заболеваний.

На протяжении тысячелетий эпидемии меняли историю человечества. Чума, оспа или грипп «испанка», охватившие мир столетия назад, унесли сотни миллионов жизней.

В XXI веке человечество столкнулось с пандемией вирусной инфекции, которая оказала свое глобальное влияние не только на мировую экономику, но и изменила течение и прогноз многих заболеваний, в том числе ревматических.

В декабре 2019 года в провинции Хубэй (КНР) появилась информация о вспышке неизвестной вирусной инфекции, впоследствии названной коронавирусным заболеванием 2019 (coronavirus disease 2019 — COVID-19), которая к январю 2020 года распространилась по всему миру [145].

Данная пандемия вскрыла целый ряд проблем в медицине, таких как организация медицинской помощи при массовом поступлении пациентов, отсутствие полноценных регистров по ряду направлений медицины. Это в свою очередь отразилось на сложности оценки распространенности новой коронавирусной инфекции (НКИ) среди пациентов с различными нозологическими формами, в том числе и с ревматическими заболеваниями.

Первый регистр был организован Глобальным ревматологическим альянсом, в котором уже с первых месяцев пандемии проанализированы данные о 600 пациентах с ревматическими заболеваниями и COVID-19 из 40 стран.

Первые результаты анализа из этого регистра учитывали лишь влияние различных факторов (пол, возраст, статус курения, сопутствующие заболевания, влияние иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов) на риск госпитализации. Несомненным достоинством данной работы было выявление пациентов с группами риска, нуждающихся в госпитализации. В них входили:

- возраст пациентов (старше 65 лет, ОШ=2,56, 95% ДИ 1,62-4,04),

- наличие гипертонической болезни, сердечно - сосудистых заболеваний (ОШ=1,86, 95% ДИ 1,23-2,81),

- болезни легких (ОШ=2,48, 95% ДИ 1,55-3,98),

- сахарного диабета (ОШ=2,61, 95% ДИ 1,39 - 4,88),

- хронической почечной недостаточности (ОШ = 3,02, 95% ДИ от 1,21 до 7,54) (все р<0,05).

При оценке влияния иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов на риск госпитализации авторами выявлены более высокие шансы у пациентов, получающих глюкокортикоиды в дозах, эквивалентных преднизолону > 10 мг/сут (ОШ = 2,05, 95% ДИ 1,06-3,96; р = 0,03). Анализ влияния активности заболевания не выявил достоверно значимых различий [59]. При этом отсутствуют данные о распространенности НКИ среди пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями и факторах влияющих на риск заражения НКИ.

Метаанализ 62 обсервационных исследований, включающих 319 025 пациентов, с различными аутоиммунными заболеваниями из 15 стран, показал, что распространенность СОУГО-19 составила 0,011 (95% ДИ: от 0,005 до 0,025). При этом распространенность среди пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), синдромом Шегрена, системной склеродермией (ССД) была более высокой и составила (0,034) [37].

Метаанализ семи исследований, контролируемых в каждом конкретном случае, показал, что риск СОУГО-19 при аутоиммунных заболеваниях был значительно выше, чем у пациентов из контрольной группы (ОШ: 2,19, 95% ДИ: 1,05-4,58, р= 0,038) [36].

Большое количество исследований было посвящено сравнению групп пациенты с ревматическими заболеваниями и без них, целью которых являлось выявления факторов риска заражения и неблагоприятных исходов SARS-CoV-2. Так, D'Silva с соавторами проанализировав данные о 52 пациентах с различными РЗ и сравнив их со 104 пациентами без РЗ, пришли к выводу, что доля пациентов,

госпитализированных по поводу СОУГО-19 и смертность, были сопоставимыми между этими группами [63].

Как видно из представленных анализов распространенность НКИ среди пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) достаточно высокая.

В различных исследованиях рассматривался вопрос о том, повышается ли риск заражения СОУГО-19 среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Авторами исследования, проведенного в Европе, в котором сравнительный анализ 20 364 пациентов с РЗ с положительным результатом теста SARS-CoV-2 и 34 697 пациентов с РЗ с отрицательным результатом теста, не выявило связи между наличием аутоиммунного заболевания, и положительным результатом теста на COVID-19 [47].

Отдельно стоит отметить исследования посвященные влиянию различных иммуносупрессивных препаратов, в частности ГИБП, на исходы НКИ. Авторами проанализировано 2869 пациентов с РА из баз данных Глобального ревматологического альянса и Европейского альянса ассоциации ревматологов (Е^АК) по СОУГО-19, для лечения которых применяли абатацепт (АБТ) (п=237), ритуксимаб (РТМ) (п=364), ингибиторы интерлейкина-6 (1Ь-6) (п=317), ингибиторы янус-киназ (и1АК1) (п=563) или ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО) (п=1388). В своем исследовании авторы пришли к выводу, что применение ритуксимаба или ингибиторов янус-киназ во время инфекции СОУГО-19 связано с худшими исходами СОУГО-19 по сравнению с пациентами, принимающими анти - ФНО - а препараты [49].

Большинство исследований посвященных изучению факторов, влияющих на риск развития и тяжесть НКИ, носят описательный характер без попыток поиска причин этих изменений. Авторами немногих исследований высказывается мысль о потенциальном защитном эффекте гиперинтерферонемии у пациентов с РЗ и возможном влиянии иммуносупрессивных препаратов на уровень данных цитокинов [81].

Таким образом, оценка распространенности НКИ среди пациентов с ревматическими заболеваниями представляет определенные трудности из-за

отсутствия общемировых регистров для пациентов с ревматическими заболеваниями. Также в большинстве исследований не выявлены факторы риска заражения НКИ среди пациентов с ревматическими заболеваниями, а наличие противоречивых данных о факторах, влияющих на тяжесть НКИ, не позволяет разработать единых подходов к разработке мер, препятствующих более тяжелому течению НКИ.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения ревматических заболеваний, влияющих на течение НКИ, а также оценить воздействие иммуносупрессивных препаратов на уровень интерферонов при исследовании in vitro.

Задачи исследования

1. Оценить частоту заболеваемости COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями.

2. Изучить связь клинико-лабораторных показателей у пациентов с ревматическими заболеваниями с риском развития новой коронавирусной инфекцией.

3. Изучить связь клинико-лабораторных изменений у пациентов с ревматическими заболеваниями с тяжестью новой коронавирусной инфекцией.

4. Исследовать уровень интерферонов у ревматологических больных в зависимости от активности ревматического заболевания и проводимой «противоревматической» терапии при исследовании in vitro.

5. Оценить влияние коморбидной патологии и сопутствующей терапии на активность ревматических заболеваний.

Научная новизна исследования

1. Впервые продемонстрирована связь между уровнем интерферонов, активностью заболевания и тяжестью течения новой коронавирусной инфекции.

2. Впервые выделены группы риска неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с ревматическими заболеваниями в зависимости от уровня интерферонов.

3. Продемонстрирована целесообразность использования в терапии новой

коронавирусной инфекции интерферонов у пациентов с угнетением интерфероногенеза на фоне иммуносупрессивной терапии.

4. Уточнено влияние сопутствующей патологии и терапии на течение новой коронавирусной инфекции.

5. Теоретически обоснована целесообразность более раннего возобновление иммуносупрессивной терапии (5-7 сутки) от начала симптомов вирусной инфекции.

Практическая значимость

1. Определение уровня интерферонов у пациентов с ревматическими заболеваниями при возникновении признаков вирусной инфекции позволит определить степень угнетения интерфероногенеза.

2. Ранняя индукция иммуносупрессивной терапии (на 5-7 сутки) вирусного заболевания позволит:

- снизить вероятность развития синдрома гиперпродукции цитокинов

- удерживать активность заболевания на более низком уровне

- предотвратить развитие бактериальных осложнений.

Методология и методы исследования. Работа по планированию и проведению диссертационного исследования включала в себя 2 этапа. На первом этапе исследования предполагалось выявление факторов риска заражения НКИ и неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с ревматическими заболеваниями. С этой целью выполнено обследование 233 лиц обоих полов с различными иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ), находившихся на стационарном лечении в условиях клиники факультетской терапии им С.П.Боткина Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМедА), в которые входили:

- ревматоидный артрит (РА) (п=78, 33,5%),

- анкилозирующий спондилит (АС) (п=114, 48,9%),

- псориатический артрит (ПсА) (п=28, 12%),

- системная красная волчанка (СКВ) (п=13, 5,6%).

С каждым из них подписывалось информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты, соответствующие разработанным критериям включения, были разделены на 2 группы: 1-я группа пациентов, включающая ИВРЗ с преимущественно аутовоспалительным механизмом; 2-я группа пациентов, включающая ИВРЗ с преимущественно аутоиммунным механизмом.

Обследование пациентов с ревматическими заболеваниями проводилось в соответствии с действующими клиническими рекомендациями для каждой нозологической формы [19,20,29]. Лабораторные и инструментальные исследования проводились в сертифицированной лаборатории и диагностических отделениях ВМедА. Во втором этапе исследования участвовало 45 человек -мужчины и женщины в возрасте от 22 до 83 лет (средний возраст 46 лет), имеющие различную активность ревматического заболевания. Второй этап исследования, целью которого стало определение уровня интерферонов альфа и гамма, а так же оценка влияния «противоревматических» иммуносупрессивных препаратов на уровень указанных интерферонов в цельной крови пациентов при исследовании in vitro. Забор крови производился перед очередным введением иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов: базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (метотрексат (МТХ), сульфасалазин (СУЛЬФ), гидроксихлорохин (ГХ)), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (голимумаб (ГЛМ), цертолизумаба - пегол (ЦЭП), секукинумаб (СЕК), ритуксимаб (РТМ)) и таргетные синтетические противовоспалительные препараты (тсБПВП) (упадацитиниб (УПЦ)). Выбор исследуемых препаратов определялся частотой использования препаратов в клинике факультетской терапии ВМедА. Забор крови производился в пробирки объемом 9 мл с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) и в этот же день образцы цельной крови доставлялись в лабораторию в термоконтейнере. Перед забором крови пациентам определялась активность заболевания в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, и проводилось анкетирование.

В работе использованы современные методы статистического анализа (описательная статистика, корреляционный анализ и др.). В зависимости от

нормальности распределения данных использовались как параметрические, так и непараметрические методы анализа. Прогностические модели с количественными данными строились с использованием метода линейной регрессии.

Положения, выносимые на защиту

1. Низкая активность ИВРЗ и инфицирование новой коронавирусной инфекцией через 5-6 дней после введения ГИБП ассоциировалось с риском заражения и тяжелого течения НКИ.

2. Наличие коморбидной патологии (ГБ, ИБС, ХСН, ХОБЛ), прием иАПФ, сартанов, В-блокаторов, АМКР, применение ГИБП, ассоциировалось с низкой активностью ИВРЗ.

3. Уровень интерферонов зависит от активности ИВРЗ. Исследуемые иммуносупрессивные препараты достоверно оказывали влияние на уровень данных цитокинов in vitro.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих мероприятиях: V научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (Санкт-Петербург, Россия, 2021г.), VI научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (Санкт-Петербург, Россия, 2022г.), научно-практической конференции «Школа клиницистов профессора С.П.Боткина и его вклад в развитие отечественной медицины» (Санкт-Петербург, Россия, 2022г.), круглом столе по теме «Новая коронавирусная болезнь и возраст пациента» (Санкт-Петербург, Россия, 2022г.).

Конкретное участие автора в получении научных результатов Автором лично проведен анализ литературных данных, посвященный роли системы «интерферонов» при вирусных инфекциях и ревматических заболеваниях. С учетом выявленных разногласий по данным литературы сформулирована цель исследования. Для реализации поставленной цели определены задачи и выбраны оптимальные методы исследования. Разработан план диссертационного исследования. Автор лично проводил клиническую

оценку динамики суставного синдрома и лабораторных данных на фоне проводимого лечения в соответствии с клиническими рекомендациями и планом исследования. В ходе работы соискателем была разработана электронная база для хранения и статистической обработки полученных данных для последующего статистического анализа. Автором выполнена 100% статистическая обработка материала. На основании полученных результатов и их анализа были сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждения собственных результатов исследований), заключения, выводов, перечня сокращений и списка литературы, приложений. Диссертация содержит 31 отечественных и 116 зарубежных источников литературы, проиллюстрирована 51 таблицей и 82 рисунками.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работы, 3 из которых - опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для публикации основных результатов диссертационных исследований, из них 3 научных статьи, 1 статья в других изданиях, раздел «Ревматология» в учебнике «Факультетская терапия», рекомендованном для студентов медицинских вузов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Факторы риска заражения и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции среди пациентов с ревматическими заболеваниями по данным

международных баз данных Ревматические болезни, являются хроническими воспалительными заболеваниями, основными из которых являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты, а также группа серонегативных спондилоартритов. Данные болезни относятся к наиболее распространенным хроническим заболеваниям человека [3].

Распространенность ревматических заболеваний составляет около 4-5% среди всего населения планеты [88]. По данным ряда исследователей распространенность хронических иммуноопосредованных воспалительных заболеваний составляет до 10% среди населения различных регионов [78, 107].

Распространенность ревматических заболеваний по данным эпидемиологического исследования проведенного в Российской Федерации сотрудниками ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» составляет около 10 % (16401 тыс. чел) от численности населения России [3].

В Санкт - Петербурге по данным Комитета по Здравоохранению распространенность РЗ по состоянию на 2021 год составляет около 10 % (492153 человек).

Как видно из представленных данных РЗ являются достаточно распространенными в популяции заболеваниями и поэтому проблема изучения влияния инфекционных заболеваний, в частности НКИ, является чрезвычайно актуальной.

Проблема инфекционной патологии у пациентов с ревматическими заболеваниями всегда занимала особое место в ревматологии. Этому способствует и наличие дисбаланса со стороны собственной иммунной системы и применение иммуносупрессивной терапии. Более того, многие инфекционные агенты в ревматологии рассматриваются как триггерные факторы.

Первым крупным международным регистром оценивающим влияние инфекционной патологии у пациентов с ревматическими заболеваниями является CORRONA (Consortium of Rheumatology Researchers of North America), насчитывающая свыше 16 тыс. пациентов. Анализ данных этого регистра продемонстрировал увеличение рисков развития инфекции при повышении активности ревматического заболевания [93]. Одним из недостатков данного регистра является отсутствие отдельного изучения влияния вирусных и бактериальных инфекций на течение ревматических заболеваний. По данным ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой» показано, что у больных РА высокая активность являлась фактором риска развития пневмонии (отношение шансов, ОШ 15,5; p<0,001) [28]. Аналогичные данные продемонстрированы авторами из Китая у пациентов с СКВ, у которых в 50% случаев преобладала бактериальная инфекция, а в 36% -вирусная [61].

Начавшаяся в декабре 2019 года в провинции Хубэй (КНР) вирусная инфекция SARS-CoV-2, в январе 2020 года приобрела, масштабы пандемии и объявлена Чрезвычайным комитетом ВОЗ глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения [145].

Данная пандемия вновь пробудила интерес научного мира к проблеме вирусных инфекций и разработке новых методов лечения, а также способствовало активации фундаментальных исследований в различных областях медицины.

Распространенность COVID-19 среди населения планеты резко увеличивалась. Проблема распространенности НКИ не обошла стороной и пациентов с ревматическими заболеваниями.

По данным метаанализа (62 наблюдательных исследования), включающих 319025 пациентов с аутоиммунными заболеваниями авторы пришли к выводу, что риск COVID-19 при аутоиммунных заболеваниях выше, чем в популяции (OR=2,19; p=0,038) [37].

Схожие данные были получены и в других метаанализах (20 наблюдательных исследования), включающих 2000 пациентов с ревматическими

заболеваниями [126].

В 7 исследованиях «случай-контроль» риск развития СОУГО-19 у пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями был в два раза выше, чем в общей популяции [36].

В то же время по данным норвежского регистра, авторы пришли к выводу, что заболеваемость НКИ среди пациентов с ревматическими заболеваниями ниже, чем в популяции (95% (ДИ): 0,72-0,97, р=0,02). Кроме того, более низкая активность заболевания ассоциировалась с высоким риском заражения [74].

С началом пандемии СОУГО-19 Глобальным ревматологическим альянсом проанализированы данные о 600 пациентах с ревматическими заболеваниями и СОУГО-19 из 40 стран. В проведенном исследовании анализировались следующие факторы, которые были связаны с более высокими рисками госпитализации (все р<0,05):

-возраст старше 65 лет (ОШ=2,56, 95% ДИ 1,62-4,04),

- гипертония/сердечно - сосудистые заболевания (ОШ=1,86, 95% ДИ 1,232,81),

- заболевания легких (ОШ=2,48, 95% ДИ 1,55-3,98),

- диабет (ОШ=2,61,95% ДИ 1,39-4,88),

- хроническая почечная недостаточность/терминальная стадия почечной недостаточности (0Ш=3,02, 95% ДИ 1,21-7,54).

Такая же закономерность выявлена и при использовании более высоких доз преднизолона (>10 мг/сут). В то время как терапия анти-ФНО - а препаратами, ассоциировалась с более низким риском госпитализации у пациентов с ревматическими заболеваниями [59]. Сходные данные получены и в других исследованиях, в различных группах пациентов, с такими сопутствующими заболеваниями, как гипертония, сердечно - сосудистые заболевания и диабет [64, 122, 66], а также отмечен повышенный риск инфекции при более высокой дозе глюкокортикоидов [140].

Одним из актуальных направлений в изучении НКИ у пациентов с ревматическими заболеваниями стала оценка факторов, влияющих на смертность.

Оценка смертности является достаточно сложной задачей по многим причинам. Во-первых, в общей популяции смертность от СОУГО-19 на уровне стран варьировалась от 0,5% до 20,0% [131, 70]. Во-вторых, пациенты с ревматическими заболеваниями имеют более высокую смертность в целом, например, пациенты с СКВ имеют повышенный риск смертности, который в 2-5 раз превышает показатель среди населения [82].

Для изучения данной проблемы первоначально авторами использовались данные Глобального ревматологического альянса. Проанализировав выборку из 3729 пациентов (средний возраст 57 лет, 68% женщин), авторы исследования пришли к выводу, что независимыми факторами, связанными со смертью, были следующие показатели:

- возраст 66-75 лет (ОШ 3,00, 95% ДИ 2,13-4,22), 75 лет (ОШ 6,18, 95% ДИ 4,47-8,53),

- мужской пол (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,11-1,91),

- гипертония в сочетании с сердечно - сосудистыми заболеваниями (ОШ 1,89, 95% ДИ 1,31-2,73),

- хронические заболевания легких (ОШ 1,68, 95% ДИ 1,26-2,25),

- прием глюкокортикоидов (ГКС) (эквивалентная доза преднизолона) > 10 мг/сут (ОШ 1,69, 95% ДИ 1,18-2,41).

Применение ГИБП (ритуксимаб) (4,04, 2,32-7,03), прием БПВП (сульфасалазин) (3,60, 1,66-7,78), иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, микофенолата или такролимус) (2,22, 1,43-3,46) были связаны с более высоким риском смерти по сравнению с монотерапией метотрексатом. Умеренная/высокая активность РЗ по сравнению с ремиссией/низкой активностью также была связана с более высокой летальностью (1,87, 95% ДИ 1,27-2,77). Но, при этом, в представленных авторами данных мы можем наблюдать такую картину, что на долю пациентов с ремиссией и низкой активностью заболевания приходится 2202 (79,9%) пациентов, в то время как на пациентов с умеренной активностью приходится 448 (16.2%), а с высокой - 108 (3.9%). Смертность в абсолютных значениях и процентах также

была выше в группе пациентов, находящихся в стадии ремиссии или имеющих низкую активность заболевания - 201 (68,4%) в сравнении с пациентами с умеренной - 60 (20.4%) и с высокой активностью - 33 (11.2%) [72].

Возможно, при проведении многофакторного логистического регрессионного анализа авторы допустили некоторые ошибки и в результате пришли к неверным выводам по влиянию активности ревматического заболевания. По нашему мнению, заключение авторов, о том, что высокая активность ревматического заболевания связана с более высокими рисками смерти от COVID-19, требует дальнейшего изучения.

При проведении обсервационного исследования, направленного на изучение экологических и социальных факторов, связанных со смертностью от COVID-19 у 14 044 пациентов с ревматическими заболеваниями авторами проведен анализ активности ревматических заболеваний. Согласно представленным данным, ремиссия и низкая активность заболевания встречалась в 81% случаев, в то время как высокая активность встречалась лишь у 3,5% пациентов [71]. При этом авторы исследования никак не комментируют такие важные данные.

По данным регистра из Бразилии (ReumaCoV Brasil), включающего 334 пациента с ИВРЗ и COVID-19, выявлено, что риск госпитализации был выше у пациентов, имеющих следующие факторы риска:

- сахарный диабет (PR 1,38; 95% ДИ 1,11-1,73; p=0,004),

- заболевания почек (PR 1,36; 95% ДИ 1,05-1,77; p=0,020),

- прием пероральных глюкокортикоидов (ГК) (PR 1,49; 95% ДИ 1,21до 1,85; p<0.001),

- пульс-терапия метилпреднизолоном (PR 1,38; 95% ДИ 1,14-1,67; p=0,001),

- возраст старше 50 лет (PR 1,9; 95% ДИ 1,26-2,85; p=0,002),

- отсутствие применения ингибиторов фактора некроза опухоли (иФНО) (PR 2,51; 95% ДИ 1,16-5,45; p=0,004).

Риск смерти в исследуемой когорте пациентов был выше при проведении пульс - терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом (PR 2,86; 95% ДИ 1,59-

5,14; р<0,018) [89].

Последующие исследования, проведенные в различных регионах мира, в том числе и в России, также оценивали влияние различных факторов у пациентов с ревматическими заболеваниями на риск госпитализации и смерти [26].

Так, в немецком регистре, включающем данные о 468 пациентов с различными ревматическими заболеваниями, выявлены такие факторы риска госпитализации как возраст>65 лет (ОШ 2,24; 95% ДИ 1,12-4,47), наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (ОШ 3,36; 95% ДИ 1,5-7,55), заболевания легких (ХОБЛ) (ОШ 2,79; 95% ДИ 1,2-6,49) и наличие хронической болезни почек (ОШ 2,96; 95% ДИ 1,16-7,5). У пациентов со спондилоартритом риск госпитализации был ниже по сравнению с пациентами с РА (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,23-0,91), а активность ревматического заболевания (от умеренной до высокой) была достоверно связана с высоким риском госпитализации (ОШ 1,96; 95% ДИ 1 .от 02 до 3,76). Лечение ГК в дозах>5 мг/сут (ОШ 3,67; 95% ДИ 1,499,05) также повышало риск госпитализации [115]. При этом исследователи не представили информации по низкой активности/ремиссии ревматических заболеваний в исследуемой когорте.

Большое количество исследований было посвящено сравнению риска госпитализации и смерти среди пациентов с ревматическими заболеваниями и популяцией в целом.

Наиболее крупная популяционная когорта из Дании, содержащая данные о 20513 пациентах с различными ревматическими заболеваниями (из них 328 - с СОУГО-19), сравнивалась с 583788 пациентами без ревматических заболеваний (из них 10792 - с подтвержденным СОУГО-19). Согласно полученным данным, авторами отмечается, что СОУГО-19 был менее распространен среди пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями, чем в общей популяции (п = 328/20,513 (1,60%) и п = 10 792/583 788 (1,85%), р<0,01 соответственно). Однако у пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями был значительно более высокий риск госпитализации, связанной с СОУГО-19 (31,1% и 18,6%, р<0,01 соответственно) и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вахлевский Виталий Васильевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Временное практическое руководство «COVID-19. Законы познания и алгоритмы управления. Опыт столичного здравоохранения». Москва, 2020.

2. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8 (03.09.2020)» (утв. Минздравом России) (вместе с "Инструкцией по проведению диагностики COVID-19 с применением методов... \ КонсультантПлюс [Электронный ресурс]. -URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_347896/ (дата обращения: 14.08.2022).

3. Галушко Е.А. Распространенность ревматических заболеваний в России / Е.А.Галушко, Е.Л.Насонов // Альманах клинической медицины. — 2018. Т.46, № 1. - С. 32-39.

4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И.Ершов. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.

5. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И.Ершов, О.И.Киселёв. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005. — С.26 — 29.

6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И.Ершов. — М.: Медицина; 1996.

7. Ершов Ф.И. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов / Ф.И. Ершов, А.Н.Наровлянский // Вопросы вирусологии. — 2018. Т.63, № 1. — С. 10-18.

8. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. В кн.: Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., ред. Иммунотерапия (Руководство для врачей). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 80—98.

9. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон-2011. Сборник научных статей. М.; 2012.

10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ацеллбия. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гидроксихлорохин. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

12. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Козэнтикс. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Метотрексат. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ранвэк. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симпони. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симзия. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сульфасалазин. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - URL: http://www.grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 14.08.2022).

18. Интерфероны: роль в патогенезе и место в терапии и профилактике COVID-

19. Учебное пособие для врачей. СПб, 2020.

19. Клинические рекомендации. Псориаз артропатический. Псориатический артрит (утв. Минздравом России) \ Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]. - URL: https://www.cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend/ (дата обращения: 14.08.2022).

20. Клинические рекомендации. Ревматоидный артрит (утв. Минздравом России) \ Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]. - URL: https://www.cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend/ (дата обращения: 14.08.2022).

21. Лобзин Ю.В. Вирусные болезни человека / Ю.В. Лобзин, Е.С.Белозеров, Т.В.Беляева, В.М.Вожанин. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2015. - 400 с. ISBN 9785-299-00641-4.

22. Наровлянский А.Н. Классификация и механизмы действия интерферонов. В кн.: Ершов Ф.И., ред. Юбилейный сборник «Интерферону — 50 лет». М.; 2007: 44—50.

23. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е.Л. Насонов. - М., 1996. - 520 с.

24. Насонов, Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов. - М.: ИМА - ПРЕСС, 2013. - 552 с.

25. Опыт эффективного использования ингибиторов интерлейкина 6 у больных анкилозирующим спондилитом со вторичным амилоидозом / Ш.Ф.Эрдес, Д.Г.Румянцева, Е.М.Агафонова [и др] // Современная ревматология. - 2021. -Т.15, № 4. - С.38-42.

26. Оценка влияния новой коронавирусной инфекции на клиническое течение ревматических заболеваний в реальной клинической практике / В.И.Мазуров, И.Б.Беляева, Л.Е.Саранцева [и др] // Медицинский алфавит. - 2023. - Т.9, - С.7-16

27. Пачкунова М.В. Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом. Фундаментальные исследования. - 2011. - № 1 - С. 148-156.

28. Полянская М.В. Пневмония у пациентов с ревматическими заболеваниями: частота встречаемости, клиническая картина, факторы риска. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Москва; 2009. 24 с. [Polyanskaya M.V. Pneumonia in patients with rheumatic diseases: incidence, clinical presentation, risk factors. Автореф. дисс. ... канд. мед. sci. Moscow; 2009.

29. Российские клинические рекомендации: ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. - М. ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

30. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. -СПБ: Фолиант, 2018. - 512 с. ISBN 978-93929-283-2.

31. Сигидин Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я.А.Сигидин, Г.В.Лукина - М. Практическая медицина, 2009. - 302 с. ISBN 978-5-98811-133-7.

32. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative / D.Aletaha, T.Neogi, A.J.Silman, J.Funovits, D.T.Felson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62. N 9. - P. 2569-8c1.

33. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme / K.E.Bernstein, F.S.Ong, W.L.B.Blackwell [et al.] // Pharmacological Reviews. - 2013. - Vol. 65. - P. 1-46.

34. ACE inhibition reduces proteinuria, glomerular lesions and extracellular matrix production in a normotensive rat model of immune complex nephritis / M.Ruiz-Ortega, S.Gonzalez, D.Seron [et al.] // Kidney International. - 1995. - Vol. 48. - P. 1778-1791.

35. Afzal W. Lupus hepatitis, more than just elevated liver enzymes / W.Afzal, M.Haghi, S.A.Hasni, K.A/Newman // Scand J Rheumatol. - 2020. - Vol.49. - N 6. - P. 427-433.

36. Akiyama S. Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis / S.Akiyama, S.Hamdeh, D.Micic, A.Sakuraba // Ann Rheum Dis. - 2021. - Vol. 80. - N 3. - P. 384-391.

37. Akiyama S. Response to 'Correspondence on 'Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and metaanalysis'' by Shi et al / S.Akiyama, S.Hamdeh, D.Micic, A.Sakuraba // Ann Rheum Dis. - 2020. - Vol. 10: - P.219 - 394.

38. An ACE inhibitor reduces Th2 cytokines and TGF-ß1 and TGF-ß2 isoforms in murine lupus nephritis / De D.A.Albuquerque, V.Saxena , D.E.Adams [et al.] // Kidney International. - 2004. - Vol. 65. - P. 846-859.

39. Angiotensin II and vascular injury / A.C.Montezano,A.N.D. Cat, F.J.Rios [et al.] // Current Hypertension Reports. - 2014. - Vol. 16.

40. Angiotensin-converting enzyme in innate and adaptive immunity / K.E.Bernstein, Z.Khan, J.F.Giani, D.Y.Cao [et al.] // Nature Reviews Nephrology. - 2018. - Vol. 14. -P. 325-336.

41. Angiotensin-converting enzyme inhibitors delay the occurrence of renal involvement and are associated with a decreased risk of disease activity in patients with systemic lupus erythematosus - results from LUMINA (LIX): a multiethnic US cohort / S.Duran-barragan, G.Mcgwin, L.M.Vila, J.D.Reveille [et al.] // Rheumatology. - 2008.

- Vol. 47. - P. 1093-1096.

42. Angiotensin-converting enzyme overexpression in myelomonocytes prevents Alzheimer's-like cognitive decline / K.E.Bernstein, Y.Koronyo, B.C.Salumbides [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2014. - Vol. 124. - P. 1000-1012.

43. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores / P.Machado, R.Landewe, E.Lie, T.K.Kvien [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 47-53.

44. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection / E.Mantlo, N.Bukreyeva, J.Maruyama, S.Paessler [et al.] // Antiviral Res. - 2020. - Vol. 179. - P. 104811.

45. Aringer M. EULAR/ACR classification criteria for SLE / M.Aringer // Semin Arthritis Rheum. - 2019. - Vol. 49. - N. 3S. - P.14 - 17.

46. Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states / P.Machado, R.Landewe, D.V.van der Heijde. // Ann Rheum Dis.

- 2018.

47. Association between autoimmune diseases and COVID-19 as assessed in both a test-negative case-control and population case-control design / R.Murtas, A.Andreano, F.Gervasi [et al.] // Auto Immun Highlights. - 2020. - Vol. 11. - P.15.

48. Association of endogenous anti-interferon-a autoantibodies with decreased interferonpathway and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus / A.M.Morimoto, D.T.Flesher, J.Yang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63. - P. 2407-15.

49. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry / J.A.Sparks, Z.S.Wallace, A.M.Seet,

M.A.Gianfrancesco [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2021. — Vol. 80. — N. 9. — P. 11371146.

50. Atorvastatin reduces NF-kB activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells / M.Ortego, C.Bustos, M.A.Hernandez-Presa, J.Tunon [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147. - N. 2. - P. 253-261.

51. Atorvastatin suppresses NLRP3 inflammasome activation via TLR4/MyD88/NF-kB signaling in PMA-stimulated THP-1 monocytes / F.Kong, B.Ye, L.Lin, X.Cai [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2016. - Vol. 82. - P. 167-172.

52. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths / P.Bastard, A.Gervais, T.Le Voyer [et al.] // Sci Immunol. - 2021. - Vol. 6. - N. 62. - P. 4340.

53. Autoantibodies to ox-LDL in Sjogren's syndrome: are they atheroprotective? /

1.Cinoku, C.P.Mavragani, C.C.Tellis, A.Nezos, A.D.Tselepis [et al.] // Clin Exp Rheumatol. - 2018. - Vol. 112. - N. 3. - P. 61-67.

54. Bengtsson A.A. Role of interferons in SLE / A.A.Bengtsson, L.Ronnblom. // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2017. - Vol. 31. - N 3. - P. 415-28.

55. Benigni A. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. / A.Benigni, P.Cassis, G.Remuzzi // EMBO Molecular Medicine. - 2010. - Vol.

2. - P. 247-257.

56. Brown M.S. Multivalent feedback regulation of HMG CoA reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth / M.S.Brown, J.L.Goldstein //J Lipid Res. - 1980. - Vol. 21. N. 5. - P. 505-517.

57. Cassel S.L. The NLRP3 inflammasome: a sensor of immune danger signals / S.L.Cassel, S.Joly, F.S.Sutterwala // Seminars in immunology. - 2009. - Vol. 21. - N. 4. - P. 194-8

58. Chang Y. Angiotensin II in inflammation, immunity and rheumatoid arthritis / Y.Chang, W.Wei // Clinical and Experimental Immunology. - 2015. - Vol. 179. - N 2. - P. 137-145.

59. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-

reported registry / M.Gianfrancesco, K.L.Hyrich, S.Al-Adely [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2020. - Vol. 79. - N. 7. - P. 859-866.

60. Chasset F. Targeting interferons and their pathways insystemic lupus erythematosus / F.Chasset, L.Arnaud // Autoimmun Rev. - 2018. - Vol. 17. - P. 44-52.

61. Chen D. Infection in southern chinese patients with systemic lupus erythematosus: spectrum, drug resistance, outcomes, and risk factors / D. Chen [et al.] //Journal of Rheumatology. - 2016. - Vol. 43. - N. 9. - P. 1650-1666.

62. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study / W.J.Taylor, D.D.Gladman, P.S.Helliwell [et al.] // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54. — N. 8. — P. 2665- 2673.

63. Clinical characteristics and outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and rheumatic disease: a comparative cohort study from a US 'hot spot' / K.M.D'Silva, N.Serling-Boyd, R.Wallwork [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2020. - Vol. 79. - P. 1156-1162.

64. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City / P.Goyal, J.J.Choi, L.C.Pinheiro, E.J.Schenck [et al.] // N Engl J Med. - 2020. - Vol. 382. - N. 24. - P. 2372-2374.

65. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C.Huang, Y.Wang, X.Li [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395 - N. 10223 - P. 497-506.

66. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China / Q.Ruan, K.Yang, W.Wang [et al.] // Intensive Care Med. - 2020. - Vol. 46. - P. 846-8.

67. Constantinescu C. S. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on experimental autoimmune encephalomyelitis / C.S.Constantinescu, E.Ventura, B.Hilliard, A.Rostami // Immunopharmacology and Immunotoxicology. -1995. - Vol. 17. - P. 471-491.

68. Coronavirus disease 2019, immune-mediated inflammatory diseases and immunosuppressive therapies - A Danish population-based cohort study / M.Attauabi, J.B.Seidelin, O.K.Felding, M.D.Wewer [et al.] // J Autoimmun. - 2021. - Vol. 118. - P. 102613.

69. Correspondence on 'Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis' / H.Yang, J.Xu, L.Shi [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2021. — P. 219821.

70. Country-level determinants of the severity of the first global wave of the COVID-19 pandemic: an ecological study / T.A.Pana, S.Bhattacharya, D.T.Gamble [et al.] // BMJ Open. - 2021. - Vol. 11.

71. COVID-19 Global Rheumatology Alliance Registry. Environmental and societal factors associated with COVID-19-related death in people with rheumatic disease: an observational study / Z.Izadi, M.A.Gianfrancesco, G.Schmajuk, L.Jacobsohn [et al.] // Lancet Rheumatol. - 2022. - Vol. 4. - N. 9. - P. 603-613.

72. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Factors associated with COVID-19-related death in people with rheumatic diseases: results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry / A.Strangfeld, M.Schäfer, M.A.Gianfrancesco [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2021. — Vol. 80. — N. 7. — P. 930942.

73. COVID-19 outcomes in patients with systemic autoimmune rheumatic diseases compared to the general population: A US multicenter, comparative cohort study / K. M.D'Silva, A.Jorge, A.Cohen, N.McCormick [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2021. -Vol. 73. - N. 6. - P. 914-920.

74. COVID-19 in patients with chronic inflammatory rheumatic joint disease / T.W.Nystad, K.O.Hufthammer, E.A.Buanes, K.Bryne [et al.] // Tidsskr Nor Laegeforen.

- 2021. - Vol. 141. - P. 2021-14.

75. Crow M.K. Type I Interferons in Autoimmune Disease / M.K.Crow, M.Olferiev, K.A.Kirou // Annu Rev Pathol. - 2019. - Vol. 14. - P. 369-93.

76. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker — naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed / I.H.Song, F.Heldmann, M.Rudwaleit [et al.] // Arthritis Rheum.

— 2010. — Vol. 62. — N 5. — P. 1290-1297.

77. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score / M.M.Schoels, D.Aletaha, F.Alasti [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2016. - Vol. 75. - N. 5. - P. 811-8.

78. El-Gabalawy H. Epidemiology of immune-mediated inflammatory diseases: incidence, prevalence, natural history, and comorbidities / H.El-Gabalawy, L.C.Guenther, C.N.Bernstein // J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 85. - P. 2-10.

79. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / N.Chen, M.Zhou, X.Dong [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395. - N. 10223. - P. 507-513.

80. FAI2R/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. Severity of COVID-19 and survival in patients with rheumatic and inflammatory diseases: data from the French RMD COVID-19 cohort of 694 patients // Ann Rheum Dis. - 2021. - Vol. 80. - N. 4. - P. 527-538.

81. Fernandez-Ruiz R. COVID-19 in patients with systemic lupus erythematosus: lessons learned from the inflammatory disease / R.Fernandez-Ruiz, J.L.Paredes, T.B.Niewold // Transl Res. - 2021. - Vol. 232. - P. 13-36.

82. Fors Nieves C.E. Mortality in systemic lupus erythematosus: an updated review /

C.E. Fors Nieves, P.M.Izmirly // Curr Rheumatol Rep. - 2016. - Vol. 18. - P. 21.

83. Fransen J. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria / J.Fransen , P.L.van Riel // Rheum Dis Clin North Amer. - 2009. - Vol. 35. - P. 745 -57.

84. Galkina E. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis / E.Galkina, K.Ley //Annu Rev Immunol. - 2009. - Vol. 27.

85. Gansevoort R.T. ACE inhibitors and proteinuria / R.T.Gansevoort, D.de Zeeuw, P.E.de Jong // Pharmacy World & Science. - 1996. - Vol. 18. - N. 6. - P. 204-210.

86. Gladman D.D. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000 /

D.D.Gladman, D.Ibanez, M.B.Urowitz // J Rheumatol. - 2002. -Vol. 29. - N. 2. - P. 28891.

87. Haematological manifestations of lupus / A.Fayyaz, A.Igoe, B.T.Kurien, D.Danda [et al.] // Lupus Sci Med. - 2015. - Vol. 2. - N. 1. - P. e000078.

88. Hayter S.M. Updated assessment of the prevalence, spectrum and case definition of autoimmune disease / S.M.Hayter, M.C.Cook // Autoimmun Rev. - 2012. - Vol. 11. - P. 754-765.

89. High levels of immunosuppression are related to unfavourable outcomes in hospitalised patients with rheumatic diseases and COVID-19: first results of ReumaCoV Brasil registry / C.D.L.Marques, A.M.Kakehasi, M.M.Pinheiro, L.M.H.Mota [et al.] // RMD Open. - 2021. - Vol. 7. - N.1. - P. e001461.

90. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies / Ting Zhou, Tina Tianjiao Su, Tenny Mudianto [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2020. - Vol. 217. - N. 10. - P. e20200674.

91. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease / J.J.Hooks, H.M.Moutsopoulos, S.A.Geis, N.I.Stahl [et al.] // N Engl J Med. - 1979. -Vol.301. - P. 5 - 8.

92. Immunosupressive effect of anti-interferon serum / S.V.Skurkovich, E.G.Klinova, E.I.Eremkina [et al.] // Nature. - 1974. - Vol. 247. - P. 551-2.

93. Impact of sustained remission on the risk of serious infection in patients with rheumatoid arthritis / N.A. Accortt, T.Lesperance , M.Liu [et al] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2018. - Vol.70. -N5. - P. 679-84.

94. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus / P.Blanco, A.K.Palucka, M.Gill, V.Pascual [et al.] // Science. - 2001. -Vol. 294. - N 5546. - P. 1540-3.

95. Induction of IFN-alphabeta enables Listeria monocytogenes to suppress macrophage activation by IFN-y / M.Rayamajhi, J.Humann, K.Penheiter [et al.] // J. Exp. Med. - 2010. - Vol. 207. - N. 2. - P. 327-337.

96. Inflammation and angiotensin II / Y.Suzuki, M.Ruiz-Ortega, O.Lorenzo [et al.] // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. — 2003. — Vol. 35. — N. 6. — P. 881-900.

97. Interferon ß is associated with type 1 interferon-inducible gene expression in dermatomyositis / A.P.Liao, M.Salajegheh, R.Nazareno [et al.] // Ann Rheum Dis. -2011. - Vol. 70. - P. 831-6.

98. Interferoninducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus / E.C.Baechler, F.M.Batliwalla, G.Karypis [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - Vol. 100. - N 5. - P. 2610-5.

99. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine / E.Borden, G.Sen, G.Uze [et al.] // Nat.Rev. Drug Discov. - 2007. - Vol. 6. - P. 975 - 990.

100. Interferon-ß/a mediated innate immune mechanisms in dermatomyositis / S.A.Greenberg, J.L.Pinkus, G.S.Pinkus [et al.] // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 57. - P. 664-78.

101. Interferon-y: an overview of signals, mechanisms and functions / K.Schroder, P.J.Hertzog, T.Ravasi [et al.] // J. Leukocyte Biol. - 2004. - Vol. 75 - P. 163-189.

102. Interleukin-1ß inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) / P.M.Ridker, T.Thuren, A.Zalewski [et al.] // Am Heart J. - 2011. -Vol. 162. - N. 4. - P. 597-605.

103. IPS - 1, an adaptor triggering RIG - 1 - and Mda5 - mediated type I interferon induction / T.Kawai, K.Takahashi, S.Sato [et al.] // Nat.Immunol. - 2005. - V.6. - P. 981 - 988.

104. IRF5 haplotypesdemonstrate diverse serological associations which predict serum interferon alpha activity and explain the majority of the genetic association with systemic lupus erythematosus / T.B.Niewold, J.A.Kelly, S.N.Kariuki [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71. - N.3. - P. 463-8.

105. Isaacs A. Virus interference: 1. The interferon / A.Isaacs, J.Lindenmann // Proc. R. Soc. Bond. - 1957. - Vol. 147. - N. 927. - P. 258—73.

106. Ivashkiv L.B. Regulation of type I interferon responses / L.B.Ivashkiv, L.T.Donlin // Nat Rev Immunol. - 2014. - Vol. 14. - P. 36-49.

107. Jacobs P. Socioeconomic burden of immune-mediated inflammatory diseases -focusing on work productivity and disability / P.Jacobs, R.Bissonnette, L.C.Guenther // J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 88. - P. 55-61.

108. Kretschmer S. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity / S.Kretschmer, M.A.Lee-Kirsch // Curr Opin Immunol. - 2017. - Vol. 49. - P. 96-102.

109. Longitudinal COVID-19 profiling associates IL-1RA and IL-10 with disease severity and RANTES with mild disease / Y.Zhao, L.Qin, P.Zhang [et al.] // JCI Insight. — 2020. — Vol. 5. — N. 13. —P. e139834.

110. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel / B.A.Ference, H.N.Ginsberg, I.Graham, K.K.Ray [et al.] // Eur Heart J. - 2017. - Vol. 38. - N. 32. - P. 2459-2472.

111. Machado P. Endorsement of the definitions of disease activity states and improvement scores for the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): results from the Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) 10 conference / P.Machado, R.Landewe, D.V.van der Heijde. // J Rheumatol. - 2011. - Vol. 38. - P. 1502 - 6.

112. Marchesi C. Role of the renin-angiotensin system in vascular inflammation / C.Marchesi, P.Paradis, E.L.Schiffrin // Trends in Pharmacological Sciences. - 2008. -29. - P. 367-374.

113. Network analysis ofassociations between serum interferon-a activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus / C.E.Weckerle, B.S.Franek, J.A.Kelly [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63. - N. 4. - P. 104453.

114. Novel therapeutic approaches targeting the renin-angiotensin system and associated peptides in hypertension and heart failure / L.B.Arendse, A.H.Jan Danser, M.Poglitsch [et al.] //Pharmacological Reviews. - 2019. - Vol. 71. - N 4. - P. 539-570.

115. Older age, comorbidity, glucocorticoid use and disease activity are risk factors for COVID-19 hospitalisation in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases / R.Hasseli, U.Mueller-Ladner, B.F.Hoyer, A.Krause [et al.] // RMD Open. - 2021. - Vol.7. - N. 1. - P. e001464.

116. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome / Z.Xu, L.Shi, Y.Wang [et al.] // Lancet Respir. Med. — 2020. — Vol. 8. — N. 4. — P. 420-422.

117. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway / B.W.Higgs, Z.Liu, B.White [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 2029-36.

118. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection / M.Thompson, J.Kaminsky, E.Kurt-Jones [et al.] // Viruses. - 2011. - V. 3. - P. 920940.

119. Pestka S. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors / S.Pestka,

C.D.Krause, M.R.Walter // Immunol. Rev. - 2004. - Vol. 202. - P. 8—32.

120. Pestka S. The interferons: 50 years after their discovery, there is mush more to learn / S.Pestka // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - N. 28. - P. 20047—51.

121. Poddubnyy D. Axial spondylarthritis: is there a treatment of choice? /

D.Poddubnyy // Ther. Adv. Musculoskel. Dis. — 2013. — Vol. 5. — N. 1. — P. 45-54.

122. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the new York City area / S.Richardson, J.S.Hirsch, M.Narasimhan [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323. - N. 20. - P. 2052-2059.

123. Psarras A. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy / A.Psarras, P.Emery, E.M.Vital // Rheumatology (Oxford). - 2017. - 56. - N. 10. - P. 1662-75.

124. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients / N.Wang, Y.Zhan, L.Zhu, Z.Hou [et al.] // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 28. - P. 455-464.

125. Ridker P.M. Closing the loop on inflammation and atherothrombosis: why perform the CIRT and CANTOS trials? / P.M.Ridker // Trans Am Clin Climatol Assoc. - 2013. - Vol. 124. - P. 174.

126. Risk and clinical outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases compared with the general population: a systematic review and meta-analysis / Q.Wang, J.Liu, R.Shao [et al.] // Rheumatol Int. - 2021. - Vol. 41. - N. 5. - P. 851-861.

127. Rituximab treatment for spondylarthritis. A nationwide series: data from the AIR registry of the French Society of Rheumatology / D.Wendling, M.Dougados, F.Berenbaum [et al.] // J. Rheumatol. — 2012. — Vol. 39. — N. 12. — P. 2327-2331.

128. Schneider W.M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses / W.M.Schneider, M.D.Chevillotte, C.M.Rice // Annu Rev Immunol. - 2014. - Vol. 32. -P. 513-45.

129. Selective blockade of interferon - alfa and - beta reveals their non- redundant in a mouse model of West Nile virus infection / K.Sheehan, H.Lazear, M.Diamond [et al.] // PLoS One. - 2015. - V. 10. - P.e0128636.

130. Sen G.C. Viruses and interferons / G.C.Sen // Annu. Rev. Microbiol. - 2001. -Vol. 55. - P. 255—81.

131. Sorci G. Explaining among-country variation in COVID-19 case fatality rate / G.Sorci, B.Faivre, S.Morand // Sci Rep. — 2020. — Vol. 10.

132. STAT4 is a genetic risk factorfor systemic sclerosis having additive effects with IRF5 on disease susceptibility and related pulmonary fibrosis / P.Dieude, M.Guedj, J.Wipff [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 2472-9.

133. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine / R.Agarwal, P.Kolkhof , G.Bakris [et al] // Eur Heart J. - 2021. - Vol.42. - N 2. - P. 152-161.

134. The association between serum levels of potential biomarkers with the presence of factors related to the clinical activity and poor prognosis in spondyloarthritis / J.Londono, M.C.Romero-Sanchez, V.G.Torres [et al.] // Rev Bras Reumatol. - 2012. -Vol. 52. - N. 4. - P. 536-44

135. The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI) / C.Bombardier, D.D.Gladman, M.B.Urowitz, D.Caron [et al.] // Arthritis Rheum. - 1992. - Vol. 35. - P. 630-40.

136. The potential therapeutic use of renin-angiotensin system inhibitors in the treatment of inflammatory diseases / R.Ranjbar, M.Shafiee, A.R.Hesari, G.A.Ferns [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234. - N. 3. - P. 2277-2295.

137. Thorlacius G.E. An updateon the role of type I interferons in systemic lupus erythematosus and Sjogren's syndrome / G.E.Thorlacius, M.Wahren-Herlenius, L.Ronnblom // Curr Opin Rheumatol. - 2018. - Vol. 30. - P. 471-81.

138. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL / X.H.Xu, P.K.Shah, E.Faure [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — N. 25. — P. 3103-3108.

139. Touyz R.M. Molecular and cellular mechanisms in vascular injury in hypertension: role of angiotensin II / R.M.Touyz // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2005. - Vol. 14. - P. 125-131.

140. Treatment benefit or survival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? / A.Strangfeld, M.Eveslage, M.Schneider [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2011. — Vol. 70. — P. 1914-20.

141. Type I and II interferonsignatures in Sjogren's syndrome pathogenesis: contributions in distinct clinical phenotypes and Sjogren's related lymphomagenesis / A.Nezos, F.Gravani, A.Tassidou [et al.] // J Autoimmun. - 2015. - Vol. 63. - P. 47-58.

142. Type I interferon susceptibility distinguishes SARS-CoV-2 from SARS-CoV / K.G.Lokugamage, A.Hage, M.de Vries, A.M.Valero-Jimenez [et al.] // J Virol. - 2020.

- Vol. 94. - P. e01410-20.

143. Van der Linden S. Modified New York criteria 1984 (Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria) / S.Van der Linden, H.A.Valkenburg, A.Cats // Arthritis Rheum. - 1984. - Vol. 27. - N. 4. - P. 361-8.

144. Vaughan C.J. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis / C.J.Vaughan, A.M.Gotto, C.T.Basson // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - N. 1. -P. 1-10.

145. Velavan T.P. The COVID-19 epidemic / T.P.Velavan, C.G.Meyer // Trop Med Int Health. - 2020. - Vol. 25. - N. 3. - P. 278-280.

146. Ytterberg S.R. Serum interferon levels in patients with systemic lupus erythematosus / S.R.Ytterberg, T.J.Schnitzer // Arthritis Rheum. — 1982. — Vol. 25.

— N. 4. — P. 401-406.

147. Zelvyte I. Modulation of inflammatory mediators and pparyand nfKb expression by pravastatin in response to lipoproteins in human monocytes in vitro / I.Zelvyte, R.Dominaitiene, M.Crisby [et al.] // Pharmacol Res. — 2002. — Vol. 45. — N. 2. — P. 147-154.

158

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А (справочно)

Анкета

1. ФИО больного_

2. Номер карты_

3. Дата проведения обследования_

4. Дата рождения_

5. Пол:

1 - муж;

2 - жен

6. Рост (см)_

7. Вес (кг)_

8. Как часто Вы обращались в медицинское учреждение за последние 3 года по поводу Вашего ревматического заболевания:

1-не обращался

2-обращался систематически (указать количество обращений)_

9. Дата появления первых признаков основного ревматического заболевания (год):_

10. Количество стационарных случаев лечения по данному заболеванию (по датам):_

11. Основные симптомы заболевания (1-да, 2-нет):

1. Боль в суставах_

2. Скованность_

3. Артрит_

4. Энтезит_

5. Системные проявления (какие?)_

12. Какие препараты использовались для лечения основного ревматического заболевания до новой коронавирусной инфекции (указать название препарата, его дозировку и кратность приема):_

препарат да препарат да препарат да

метотрексат инфликсимаб канакинумаб

лефлюномид этанерцепт устекинумаб

азатиоприн адалимумаб секукинумаб

Микофенолата мофетил голимумаб нетакимаб

циклоспорин Цертулизумаба пэгол тофацитиниб

циклофосфан ритуксимаб барицитиниб

гидроксихлорохин белимумаб упадацитиниб

сульфасалазин абатацепт деносумаб

ампремиласт тоцилизумаб Другие (указать)

колхицин сарилумаб

13. Отменялись ли данные препараты для лечения основного заболевания на фоне новой коронавирусной инфекции:

1 - да (указать какие препараты?)_

2 - нет

14. Новая корнавирусная инфекция в анамнезе:

1 - да (указать дату)_

2 - нет

14. Выполнялась ли Вам ПЦР - диагностика по поводу новой коронавирусной инфекции:

1 - да (указать дату)_

2 - нет

15. Вы лечились амбулаторно по поводу новой коронавирусной инфекции (если да, то какая степень тяжести заболевания):_

16. Требовалась ли Вам госпитализации по поводу новой коронавирусной инфекции (если да, то какая степень тяжести заболевания):_

17. Какие препараты Вы принимали по поводу новой коронавирусной инфекции (название препарата, дозировка, кратность приема):

препарат да препарат да

Без лечения сарилумаб

Лопинавир колхицин

осельтамивир Тофацитиниб

азитромицин Барицитиниб

ритонавир упадацитиниб

гидроксихлорохин Глюкокортикоиды ингаляционно

канакинумаб Глюкокортикоиды внутрь

тоцилизумаб Глюкокортикоиды парентералольно

Другие препараты (перечислить)

18. Выполнялась ли Вам компьютерная томография органов грудной клетки по поводу новой коронавирусной инфекции (если да, то какая степень поражения КТ

0-5) :_

19. Основные факторы риска (1 - да, 2 - нет, 3 - неизвестно):

1-артериальная

гипертензия_

2-курени е_

3-употребление алкоголя (как часто)_

4-заболевания сердца (какие)_

5-нарушение ритма сердца_

6-инфаркт миокарда в анамнезе_

7-сахарный диабет (тип)_

8-хронический или острый стресс_

9-избыточная масса тела_

10-гиперхолестеринеми я_

11- заболевания почек_

12-заболевания легких_

20. Развились ли у Вас осложнения, связанные с новой коронавирусной инфекции (какие?):_

21. Какие препараты Вы принимали на постоянной основе до новой коронавирусной инфекции, кроме препаратов для лечения ревматического заболевания (указать название препаратов, их дозировки и кратность приема):_

22. Отменялись ли данные препараты на фоне новой коронавирусной инфекции:

1 - да (указать какие препараты?)_

2 - нет

23. Через сколько дней после введения препарата для лечения основного ревматического заболевания появились симптомы новой коронавирусной инфекции_

Приложение Б (справочно)

1 Регрессионная модель, описывающая зависимость влияния препарата на уровень ИНФ-а при АС:

Сульфасалазин ИНФ-а + 424,41.9

Метотрексат ИНФ-а + 371,502 вдроксихлорохин ИНФ-а + 91,834 Голимумаб ИНФ-а - 36,632 Цертолизумаба - пегол ИНФ-а + 69,754 ^Секукннумаб ИНФ-а + 380,788 '-Рнтуксимаб ИНФ-а - 68,513 ^-Упадацитиниб ИНФ-а + 1218,617

где Y - уровень ИНФ-а в контроле, X - уровень ИНФ-а после применения препарата

2. Регрессионная модель, описывающая зависимость влияния препарата на уровень ИНФ-а при РА:

- Y Контроль ИНФ-а = 0,992 х ХСульфасалазин ИНФ-а + 942,1

- Y Контроль ИНФ-а = 2,21 х ХГидроксихлорохин ИНФ-а + 122,901

- Y Контроль ИНФ-а = 1,552 х ХГолимумаб ИНФ-а + 217,106

- Y Контроль ИНФ-а = 0,859 х ХЦертолизумаба - пегол ИНФ-а + 1064,878

- Y Контроль ИНФ-а = 1,095 х ХСекукинумаб ИНФ-а + 847,154

- Y Контроль ИНФ-а = 1,653 х ХРитуксимаб ИНФ-а + 165,712

- Y Контроль ИНФ-а = 2,564 х ХУпадацитиниб ИНФ-а + 442,697

где Y - уровень ИНФ-а в контроле, X - уровень ИНФ-а после применения препарата

- Y Контроль ИНФ-а " и ,41 9 х X,

- Y Контроль ИНФ-а = = 2,148 х X]

- Y Контроль ИНФ-а " = 1,776 х Г

- Y Контроль ИНФ-а " = 2,365 х X;

- Y Контроль ИНФ-а " = 2,383 х X;

- Y Контроль ИНФ-а " = 2,176 х X,

- Y Контроль ИНФ-а " 1,397 х X]

- Y Контроль ИНФ-а " 0,363 х X-