ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ СУБКУТАННОЙ ИМПЛАНТАЦИИ СКАФФОЛДОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИКАПРОЛАКТОНА И ГИДРОКСИАПАТИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Козадаев Максим Николаевич

• Козадаев Максим Николаевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Козадаев Максим Николаевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация результатов работы

Публикации результатов исследования

Структура и объём диссертации

Глава 1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СКАФФОЛДОВ

ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ

КОСТНОЙ ТКАНИ (обзор литературы)

1.1. Структурно-функциональные особенности костной ткани

1.2. Регенерация и ремоделирование костной ткани

1.3. Современные принципы восстановления и замещения утраченной костной ткани

1.4. Современный этап развития скаффолд-технологии: структура, функции и свойства матриц для стимуляции регенерации

тканей

1.5. Особенности скаффолдов для замещения дефектов и стимуляции регенерации костной ткани

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Объекты экспериментального исследования - скаффолды

2.1.2. Организация экспериментов с лабораторными животными

2.1.3. Методика субкутанной имплантации скаффолдов

у животных

2.1.4. Объекты исследования микроциркуляции кожи

при субкутанной имплантации скаффолдов

2.1.5. Объекты гистоморфологического исследования

при субкутанной имплантации скаффолдов

2.1.6. Объекты биохимического исследования

при субкутанной имплантации скаффолдов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование изменений микроциркуляции кожи над зоной имплантации или имитации имплантации скаффолдов

2.2.2. Гистоморфологические методы исследования

2.2.3. Методы биохимических исследований

2.3. Статистическая обработка материала

Глава 3. МЕСТНЫЕ И СИСТЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА

В ОТВЕТ НА ХИРУРГИЧЕСКУЮ ТРАВМАТИЗАЦИЮ МЯГКИХ ТКАНЕЙ, ИМИТИРУЮЩУЮ ИМПЛАНТАЦИИ СКАФФОЛДА

3.1. Изменения перфузионного показателя и активных механизмов модуляции микроциркуляции кожи при травматизации мягких тканей в объеме, соответствующем подкожной имплантации скаффолда

3.2. Локальные тканевые реакции области травматизации мягких тканей при оперативном вмешательстве в объеме, соответствующем подкожной имплантации скаффолда

3.3. Изменение концентрации маркеров острой фазы воспалительной реакции при оперативном вмешательстве

в объеме, соответствующем подкожной имплантации

скаффолда

Глава 4. ИЗМЕНЕНИЯ ПЕРФУЗИИ КОЖИ И СТРУКТУРЫ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПРИ СУБКУТАННОЙ ИМПЛАНТАЦИИ СКАФФОЛДА, НЕ ОБЛАДАЮЩЕГО

БИОСОВМЕСТИМОСТЬЮ

4.1. Изменения перфузионного показателя и активных механизмов модуляции микроциркуляции кожи при имплантации скаффолда, не обладающего

биосовместимостью

4.2. Динамика заселения матрицы клетками соединительной ткани при подкожной имплантации скаффолда, не обладающего биосовместимостью

4.3 Изменение маркеров острой фазы воспалительной реакции при имплантации скаффолда, не обладающего

биосовместимостью

4.4. Изменение механизмов регуляции ангиогенеза при имплантации скаффолда, не обладающего

биосовместимостью

Глава 5. МЕСТНЫЕ И СИСТЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА ПРИ ПОДКОЖНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ СКАФФОЛДА НА ОСНОВЕ ПОЛИКАПРОЛАКТОНА

И ГИДРОКСИАПАТИТА

5.1. Изменения перфузионного показателя и активных механизмов модуляции микроциркуляции кожи

при имплантации скаффолда на основе поликапролактона и гидроксиапатита

5.2. Локальные изменения морфологии тканей при подкожной имплантации скаффолда на основе поликапролактона

и гидроксиапатита

5.3. Изменение маркеров острой фазы воспалительной реакции

при имплантации скаффолда на основе поликапролактона

и гидроксиапатита

5.4. Изменение механизмов регуляции ангиогенеза

при имплантации скаффолда на основе поликапролактона

и гидроксиапатита

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАС - биологически активное стекло

ГА - гидроксиапатит

Г-Э - гематоксилин-эозин

ИЛ - интерлейкин

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ПГА - полигликолид

ПДО - полидиоксанон

ПКЛ - поликапролактон

ПЛА - полилактид

ПЛГА - полилактид-гликолида

СРБ - С-реактивный белок

ЦП - церулоплазмин

VEGF - эндотелиальный фактор роста (англ. Vascular endothelial growth

factor)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ СУБКУТАННОЙ ИМПЛАНТАЦИИ СКАФФОЛДОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИКАПРОЛАКТОНА И ГИДРОКСИАПАТИТА»

Актуальность проблемы

Стимуляция регенерации поврежденных тканей и замещение в них дефектов на сегодняшний день является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины (Asghari F. еt al., 2016; Clevenger T. N. еt al., 2016; Fitzpatrick L. E. еt al., 2016; Fuoco C. еt al., 2016; Lombaert I. еt al., 2016; Rizzi R. еt al., 2016; Truskey G. A. еt al., 2016). Спектр причин утраты целостности органов и тканей весьма широк, и в их роли могут выступать дегенеративные заболевания, травмы, ранее выполненные оперативные вмешательства, а также врожденные аномалии (Yamashita A. et al., 2013; Delcogliano M. еt al., 2014). Учитывая большое количество этиологических факторов возникновения дефектов, потребность в стимуляции репаративной регенерации возникает во многих областях медицины, в частности необходима при обширных повреждениях кожных покровов, ряде сердечно-сосудистых заболеваний, травмах опорно-двигательного аппарата, периферических нервов и др. (Иванов А.Н. и соавт., 2015; Jaklenec A. еt al., 2012; Bailey A.M. еt al., 2014; Bajaj P еt al. 2014; Mendelson A. еt al., 2014; Mao A.S. 2015).

Актуальность разработок новых методик, направленных на стимуляцию процессов регенерации скелетных соединительных тканей, обусловлена рядом факторов, включая медико-социальную значимость заболеваний костно-мышечной системы, вклад которых в общее бремя болезней на уровне отдельного человека, систем здравоохранения и социального обеспечения признан доминирующим ВОЗ, ООН и Всемирным банком (Иванов А.Н. и соавт., 2015; Woolf A.D. 2003). Потери костной ткани, вызванные травмой, новообразованиями, последствиями перенесенных операций, врожденными дефектами представляет собой серьезную проблему здравоохранения во всем мире. Так, травмы опорно-двигательного аппарата в настоящее время

обусловливают до 25% от общего объема медицинских расходов (Chehade M. 2008). В современной травматологической практике пластика костных дефектов после переломов длинных костей требуется до 27% пациентов, а при лечении костных кист - в 20-25% случаев (Ташпулатов А.Г. и соавт., 2010; Герасимов Д.В. и соавт., 2012; Цяо Г. и соавт., 2014; Hutmacher D.W. 2000). Принимая во внимание тот факт, что существующие сегодня материалы и имплантаты могут вызвать различные осложнения, частота которых достигает 20-30% случаев (De Long W.G. Jr. et al., 2007), финансовые затраты на разработку, изготовление, а также апробацию новых типов имплантатов для пластики костных дефектов не только не снижаются, а напротив, увеличиваются (Огородова Л.М., 2013).

В настоящее время наиболее перспективной и интенсивно развивающейся в рамках решения проблемы стимуляции регенерации тканей и замещения их дефектов являются технологии тканевой инженерии (Новочадов В.В. 2013; Buckler L. 2011; Dewan A.K. et al., 2014 Fisher M.B. et al., 2014). Ключевым аспектом технологий тканевой инженерии является разработка и изготовление биодеградируемых трехмерных матриц - скаффолдов, которые могут выступать в качестве субстрата для заселения собственными клетками организма из перифокальной зоны или использоваться в виде тканеинженерных конструкций, содержащих культивированные клетки реципиента в условиях in vitro (Chambers J.B. et al., 2007; Huebsch N. et al 2009; Song J.J. et al., 2011; Harding K. et al., 2013; Yamashita A. et al., 2014).

Скаффолды, направленные на стимуляцию регенерации скелетных соединительных тканей, должны обладать рядом особых параметров: длительный период биодеградации, что обусловлено сравнительно медленной регенерацией костных и хрящевых структур, а также связочного аппарата; особые прочностные характеристики, обеспечивающие поддержание опорно-механических функций костно-мышечной системы, а также хондро- и остеоиндуктивные эффекты для стимуляции репаративного хондро- и остеогистогенеза (Dhollander A.A. et al., 2012; Vaquette C. et al., 2013).

Однако при всем многообразии физических и механических характеристик, которые значительно варьируют в зависимости от предполагаемого применения современных скаффолдов, основополагающим параметром, которым должна обладать любая матрица, является биосовместимость, то есть способность встраиваться в организм, не провоцируя негативной реакции со стороны окружающих тканей (Новочадов В.В. 2013; Holland T.A et al., 2006; Dhollander А.А. et al., 2012; Kon E. et al., 2012 Dorj B. et al., 2013; Poh P.S.P. 2014). Стоит отметить, что одним из основных патогенетических составляющих биосовместимости материала является интенсивность местной и системной воспалительной реакции, возникающей при его имплантации в организм реципиента (Иванов А.Н. и соавт., 2015; Иванов А.Н. и соавт., 2016; Anderson J.M. et al., 2008; Anderson J.M. 2016; Junge K.et al., 2016; Sadtler K. et al., 2016; Vishwakarma A.et al., 2016). В связи с этим в данный момент уделяется особое внимание апробации новых скаффолдов, которая представляет собой сложный многоэтапный процесс, обязательно включающий доклинические и клинически стадии исследований, и поэтому занимающий длительный период времени (Di Masi J.A. et al., 2003, Avorn J. et al., 2005). Следовательно, не только разработка, но и тщательная доклиническая апробация скаффолдов для стимуляции регенерации скелетных соединительных тканей имеет непосредственное практическое значение в развитии технологий регенеративной медицины.

Степень разработанности темы

Для изготовления скаффолдов в настоящее время используется обширный спектр материалов природного и синтетического происхождения (Авакян А.П. 2012; Иванов А.Н. и соавт., 2014; Торгомян А.Л. и соавт., 2014; Zhang Y. et al., 2016). Однако сегодня возрос интерес к синтетическим полимерам ввиду простоты их изготовления, высоких прочностных характеристик, возможности модификации механических свойств и параметров биодеградации (Новочадов В.В., 2013; Ulery B. D. et al., 2011; Lotfi М. et al., 2013; Maitz M.F., 2015). Следует отметить, что синтетические полимеры имеют ряд доказанных

преимуществ по сравнению с естественными аналогами, в частности отсутствие набухания при имплантации, более длительный период биодеградации, слабая иммуногенность (Woodruff M.A. et al., 2010; Lotfi М. et al., 2013). Механические, прочностные характеристики и параметры биодеградации поликапролактона (ПКЛ) соответствуют этим требованиям. Данный полимер также не обладает цитотоксическими свойствами, обеспечивает хорошую адгезию и пролиферацию клеток, в связи с чем был одобрен в странах Евросоюза и США для применения в медицинских целях (Видяшева И.В. и соавт., 2014; Иванов А.Н. и соавт., 2015; Schagemann et al., 2010; Lotfi М. et al., 2013).

При разработке современных скаффолдов для костной ткани учитывают особенности её морфологии и, в частности, высокую степень минерализации межклеточного вещества, что обусловливает перспективность введения в состав полимерных матриц минеральных компонентов (Low S.W. et al., 2009; Schantz J.T. et al., 2006, Schuckert K.H. et al., 2008). В качестве подобной биологической добавки возможно применение гидроксиапатита (ГА), который представляет собой кристаллохимический аналог минеральной основы костной ткани, обладает остеокондуктивными свойствами и способен стимулировать дифференцировку остеобластов (Иванов А.Н. и соавт., 2015; Murphy W.L. et al., 2000; Chim H. et al., 2006; Yang F. et al., 2008; Mavis B. et al., 2009; Nandakumar A. et al., 2010; Vaquette C. et al., 2013). Наличие остеокондуктивных и остеоиндуктивных свойств определяет перспективы применения в клинической практике включений ГА в состав полимерных синтетических скаффолдов (Иванов А.Н. и соавт., 2014; Takeuchi A. et al 2003; Seyedjafari E. et al., 2010; Arafat M.T. et al., 2011; Polini A. et al., 2011; Oryan A. et al., 2014).

В связи с этим лабораторией «Материалы специального назначения» Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского был разработан и изготовлен отечественный оригинальный скаффолд на основе поликапролактона ПКЛ и ГА для стимуляции регенерации костной ткани. Апробация данного скаффолда в условиях in vitro свидетельствует о высокой степени его биосовместимости с клетками, в частности дермальными

фибробластами человека (Видяшева И.В. и соавт., 2014). Однако в соответствии со стандартом ISO (ГОСТ 10993-1-2011) доклиническая апробация подобных изделий обязательно включает проведение имплантационных тестов, в том числе субкутанных, целью которых является установление местного патогенного действия на живую ткань.

Современные подходы к оценке биосовместимости скаффолдов для тканевой инженерии при субкутанных имплантационных тестах, регламентируемые межгосударственным стандартом ISO (ГОСТ 10993-6-2011), основаны на морфологическом исследовании тканей зоны имплантации. В то же время следует отметить, что современные скаффолды представляют собой многокомпонентные системы, которые могут содержать элементы с различными параметрами биодеградации, а также неравномерно высвобождаемые биологически активные вещества, что требует оценки биосовместимости в динамике, реализация которой с помощью морфологических методов технически затруднена.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что в процессе биоинтеграции скаффолдов решающее значение принадлежит функциональным изменениям и структурному ремоделированию микроциркуляторного русла (Santos S.G. et al., 2013; Spiller K.L. et al., 2014; Crupi A. et al., 2015). Это обусловлено, с одной стороны, тем, что адекватная васкуляризация обеспечивает трофику формирующейся ткани, так как большинство клеток в организме находятся в пределах 100 мкм от ближайшего капилляра, и в пределах указанной дистанции эффективно осуществляется обмен питательных веществ, а также диффузия кислорода, прямо воздействующих на колонизацию скаффолда клеточными элементами (Lovett M. et al., 2009; Yuen W.W. et al., 2010). С другой стороны, система микроциркуляции динамически изменяется при сдвигах гомеостаза (Иванов А.Н. и соавт., 2015), которые могут быть индуцированы гистопатогенным влиянием имплантированной тканеинженерной конструкции, исследование изменений параметров состояния микроциркуляции и патогенетическое обоснование их использования в качестве

критериев динамической оценки биосовместимости открывает новые возможности модернизации и оптимизации доклинической апробации скаффолдов.

Цель исследования

Разработать микроциркуляторные критерии неинвазивной динамической оценки биосовместимости скаффолдов при субкутанной имплантации и патогенетически обосновать применение матриц из поликапролактона и гидроксиапатита для стимуляции процесса регенерации.

Задачи исследования

1. Изучить изменения перфузии микроциркуляторного русла кожи, а также активности эндотелиального, нейрогенного и миогенного механизмов её модуляции над областью субкутанной имплантации матриц с адсорбированным чужеродным белком и скаффолдов на основе поликапролактона и гидроксиапатита для выявления критериев неинвазивной динамической оценки биосовместимости.

2. Верифицировать микроциркуляторные критерии биосовместимости путем выявления их взаимосвязи с интенсивностью заселения соединительнотканными элементами и выраженностью альтеративных и экссудативных процессов в зоне субкутанной имплантации скаффолдов на основе поликапролактона и гидроксиапатита в сравнении с матрицами, содержащими чужеродный белок.

3. Исследовать изменения концентраций церуллоплазмина и С-реактивного белка в сыворотке крови и оценить их соответствие локальным микроциркуляторным реакциям при подкожной имплантации матриц с адсорбированным чужеродным белком и скаффолдов на основе поликапролактона и гидроксиапатита у белых крыс.

4. Оценить влияние биосовместимости матриц на динамику концентрации эндотелиального фактора роста в сыворотке крови как основного стимулятора

ангиогенеза во взаимосвязи с интенсивностью васкуляризации скаффолдов при подкожной имплантации у белых крыс.

Научная новизна

Впервые выявлены критерии биосовместимости матриц, основанные на патогенетических взаимосвязях изменений показателя перфузии и активных механизмов модуляции кровотока микроциркуляторного русла кожи над областью субкутанной имплантации скаффолдов с локальными тканевыми реакциями и системными проявлениями воспалительного ответа.

Отсутствие биосовместимости матриц проявляется стойким повышением перфузии, реализуемым преимущественно за счет снижения миогенного тонуса микрососудов кожи над областью имплантации, что сопровождается выраженной локальной лейкоцитарной инфильтрацией и отеками, а также формированием отграничивающего соединительнотканного барьера, препятствующего колонизации скаффолда клетками фибробластического ряда. При этом стойкое повышение перфузии и снижение миогенного тонуса сосудов кожи также ассоциировано с системными проявлениями воспалительного ответа, которые характеризуются значительным и пролонгированным увеличением концентрации в крови церрулоплазмина и С-реактивного белка. Это патогенетически обосновывает выявление указанных изменений микроциркуляции кожи над областью субкутанной имплантации в качестве критериев отсутствия биосовместимости скаффолдов.

Установлено, что имплантация скаффолдов на основе поликапролактона (ПКЛ) и гидроксиапатита (ГА) сопровождается умеренным транзиторным повышением перфузии без выраженных изменений активных механизмов модуляции локальной микроциркуляции кожи. Сочетание этих признаков с активной васкуляризацией, а также колонизацией матриц на основе поликапролактона и гидроксиапатита клетками соединительной ткани без интенсивных локальных и системных проявлений воспалительного ответа

обосновывают использование данных микроциркуляторных изменений в качестве критериев биосовместимости скаффолдов.

Научную новизну подтверждает выдача Федеральной службой по интеллектуальной собственности РФ патента на изобретение «Способ оценки биосовместимости скаффолдов» № 2571232 от 19.11.2015 г.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования расширяют представления о реакциях организма при имплантации скаффолдов на основе ПКЛ и ГА за счёт получения новых данных о патогенетических взаимосвязях биосовместимости матриц и процессов их колонизации клеточными элементами, васкуляризации с состоянием механизмов регуляции ангиогенеза.

При выполнении работы впервые проведена доклиническая апробация отечественных скаффолдов на основе ПКЛ и ГА в условиях in vivo. Выявленные микроциркуляторные критерии биосовместимости в комплексе со способностью к заселению клеточными элементами и васкуляризации на фоне отсутствия выраженных проявлений системного воспалительного ответа при субкутанной имплантации доказывают возможность применения оригинальных отечественных скаффолдов на основе ПКЛ и ГА для стимуляции процесса регенерации и позволяют рекомендовать клиническую апробацию данных матриц.

Выявленные микроциркуляторные критерии могут быть оценены в динамике при субкутанных имплантационных тестах с помощью неинвазивной методики - лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Данный подход реализован в виде программного обеспечения («Программа для динамической оценки биосовместимости скаффолдов», свидетельство о регистрации № 2015612745, приор. от 26.12.2014 г., зарегистрирована в реестре 25.02.2015 г.). Разработанные программа и способ оценки биосовместимости скаффолдов методом ЛДФ могут быть применены в экспериментальных исследованиях при создании новых конструкций для тканевой инженерии.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование биосовместимости оригинальных скаффолдов на основе ПКЛ и ГА было проведено на модели субкутанных имплантационных тестов у белых крыс. Дизайн исследования заключался в сопоставлении исследуемых параметров у животных опытной группы с результатами групп сравнения (ложнооперированные животные) и отрицательного контроля (крысы, которым имплантировали скаффолд, содержащий чужеродный белок). При выполнении работы использованы функциональное исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии в комплексе с морфологической верификацией путем микроскопии и морфометрии гистологических препаратов зоны имплантации или её имитации, а также биохимических исследований, реализованных методами иммуноферментного анализа и иммунотурбидиметрии.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в процессе преподавания на кафедре патологической физиологии имени А.А. Богомольца и кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, курса патологической физиологии на кафедре медико-биологических дисциплин Филиала частного учреждения образовательной организации высшего образования «Медицинский университет «Реавиз» в городе Саратове, научно-исследовательском процессе в ФГБУ «СарНИИТО» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение перфузии и активных механизмов модуляции микроциркуляции кожи над областью размещения матриц, регистрируемые неинвазивным методом лазерной допплеровской флоуметрии, взаимосвязаны с локальными и системными проявлениями воспалительной реакции, процессами заселения клетками соединительной ткани и васкуляризацией скаффолдов. Это

является основанием для использования микроциркуляторных изменений в качестве критериев динамической оценки биосовместимости при субкутанных имплантационных тестах.

2. Васкуляризация скаффолдов и состояние механизмов регуляции ангиогенеза зависят от степени их биосовместимости. Отсутствие биосовместимости скаффолдов за счет интенсивной воспалительной реакции вызывает длительную активацию ангиогенеза, но не сопровождается их васкуляризацией. Имплантация скаффолдов на основе ПКЛ и ГА вызывает слабо выраженные воспалительные изменения, которые стимулируют ангиогенез и в итоге обеспечивают их полноценную васкуляризацию.

3. Комплекс микроциркуляторных критериев биосовместимости, способность к заселению клетками и васкуляризации на фоне отсутствия выраженных локальных и системных проявлений воспаления обосновывают возможность применения оригинального скаффолда на основе ПКЛ и ГА в тканевой инженерии для стимуляции регенерации поврежденных тканей.

Степень достоверности

Достоверность результатов исследования определяется достаточным объемом выборки экспериментальных животных (90 белых нелинейных крыс), применением современных информативных методик, выполненных с использованием сертифицированного оборудования и реактивов и включающих комплекс функциональных и биохимических методов в сочетании с морфологической верификацией процесса заселения клеточными элементами оригинальных отечественных скаффолдов. В работе использованы непараметрические методы статистической обработки в соответствии с характеристиками вариационных рядов изучаемых показателей.

Апробация результатов работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых учёных, посвящённой 75-летию профессора

В.Г. Нинеля «Вклад молодых учёных в развитие травматологии, ортопедии и нейрохирургии» г. Саратов, 2014 г.; X Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология. Клиника и эксперимент: из лаборатории к постели больного» г. Ярославль, 2015 г.; на заседании регионального общества травматологов-ортопедов г. Саратов, 2015 г.; на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 70-летию СарНИИТО «Травматология и ортопедия в России: традиции и инновации», г. Саратов, 2015 г.; на VIII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Цивьяновские чтения» г. Новосибирск, 2015 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Классика и инновации в травматологии и ортопедии» г. Саратов, 2016 г.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; получен 1 патент РФ на изобретение, а также свидетельство государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 22 таблицами. Библиографический список содержит 201 литературный источник, из них 50 - отечественных и 151 - зарубежных.

Глава 1

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СКАФФОЛДОВ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ

КОСТНОЙ ТКАНИ

(обзор литературы)

1.1 Структурно-функциональные особенности костной ткани

Скелет взрослого человека состоит из 206-213 костей, с небольшими вариациями и индивидуальными особенностями. Условно скелет принято делить на две части: осевой и аппендикулярный (Clarke В., 2008; Naghieh S. et al., 2016). Кости, которые составляют основу костной системы человека, сгруппированы в пять различных форм: длинные кости, короткие кости, плоские кости, нерегулярные кости и сесамовидные кости. Как правило, длинные и короткие кости встречаются в аппендикулярном скелете, в то время как плоские и нерегулярные кости находятся в осевом скелете. Кость состоит из гетерогенной комбинации жесткого кортикального (сплошного) и губчатого (трабекулярного) вещества, каждый из компонентов обладает определенной трехмерной структурой и, как следствие, различными механическими свойствами. Эта уникальная архитектура обеспечивает костям высокие показатели прочности и вязкости разрушения (Stevens M.M., 2008).

Костная ткань является одной из самых механически прочных структур организма, гистологически включающая несколько типов клеток и высокоминерализованного межклеточного вещества. Рассматривая кость как орган, следует также отметить наличие в её составе соединительнотканных элементов, сосудов и нервов (Ren J. et al., 2013). Клеточный состав представлен тремя типами клеток, а именно остеобластами, остеокластами и остеоцитами. Эти клетки имеют основополагающее значение для минерализации костного внеклеточного матрикса и для сложных механизмов ремоделирования,

физиологической и репаративной регенерации (Yang Z. et al., 1996; Kruyt M.C. et al., 2004; Habibovic P. et al., 2007).

Внеклеточный матрикс, где находятся клетки костной ткани, состоит из органической и неорганической составляющей. Органическая фаза содержит коллаген и белки матрикса (т.е. гликопротеиды, протеогликаны). Неорганическая фаза в основном состоит из ГА (Yang Z. et al., 1996; Kruyt M.C. et al., 2004; Habibovic P. et al., 2007).

У взрослого человека костная ткань, в подавляющей массе представлена её пластинчатой (зрелая или вторичная) разновидностью. В пластинчатом типе структурной организации костной ткани минерализованный межклеточный матрикс формирует костные пластинки, являющиеся комплексом коллагеновых волокон, расположенных параллельно в непосредственной близости друг от друга, инфильтрированных кристаллами ГА. Прочностные параметры костной ткани увеличивают расположенные под разными углами волокна соседствующих пластинок. Остеоциты упорядоченно располагаются в лакунах между костными пластинками. В этой системе также происходит межклеточный контакт посредством проникновения в окружающие пластинки отростков остеоцитов. В компактной кости пластинки формируют остеоны, или гаверсовы системы, которые представляют собой структурные единицы, обеспечивающие её прочность (Clarke B., 2008; Andric Т. et al., 2014). Остеоны пронизаны многочисленными пустотами и каналами, такими как лакуны, канальцы и каналы сосудистой сети - центральные (гаверсовы) и прободающие (Фолькмана). Кроме того, сложная структура сосудистой сети обеспечивает эффективное распределение механической нагрузки и активации процессов костного ремоделирования, тем самым сохраняя оптимальную функциональность костной ткани (Иванов А.Н. и соавт., 2016; Kruyt M.C. et al., 2004; Habibovic P. et al., 2007).

Таким образом, костная ткань, представляя собой разновидность соединительных тканей организма, имеет ряд структурных особенностей, обеспечивающих выполнение опорной функции, депонирования минеральных веществ и регуляции минерального обмена.

1.2. Регенерация и ремоделирование костной ткани

Регенерация костной ткани, как и любой другой, может быть физиологической и репаративной. Физиологическая регенерация представляет собой процесс обновления изношенных в результате жизнедеятельности структур клеток и тканей в здоровом организме. Репаративная (восстановительная) регенерация - это восстановление клеток и тканей, поврежденных или утраченных в результате воздействия внешнего повреждающего или травмирующего фактора (Третьяков А. А. и соавт., 2012). В настоящее время во всем мире травмы опорно-двигательного аппарата являются второй из наиболее распространенных причин для обращения за врачебной помощью, что составляет 25% от общего объема медицинских расходов (СИеИаёе М., 2008). По частоте распространённости патология опорно-двигательного аппарата уступает лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям (ВОЗ). Однако у лиц молодого трудоспособного возраста эта проблема носит весьма актуальный характер и является основной причиной потери трудоспособности. В последние годы также наблюдается тенденция к росту патологии опорно-двигательной системы, а это, в свою очередь, автоматически увеличивает запрос на замещения дефектов костной ткани (Кирилова И.А., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козадаев Максим Николаевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян А.П. Применение коллагеновой матрицы «Chondro - Gide» на поздних стадиях болезни Кенига // Врач-аспирант. - 2012. - Т. 52, № 3. - С. 4-10.

2. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки / А.Н. Иванов [и др.] // Успехи физиол. наук. - 2014. - Т. 45, № 4. - С. 34-49.

3. Александрин В.В. Динамика вейвлет-спектра мозгового кровотока при дозированной кровопотере // Патогенез. - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 55-58.

4. Афанасьев Ю.И. Гистология, эмбриология, цитология: учебник / Ю.И. Афанасьев, Б.В. Алешин, Н.А. Юрина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С. 101.

5. Бесклеточная матрица на основе хитозана с повышенными хондроиндуктивными свойствами / В.В. Новочадов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2013. - № 1. - С. 238.

6. Быков В.Л. Гистология, цитология и эмбриология: Атлас / В.Л. Быков, С.И. Юшканцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 121.

7. Бюллетень ВОЗ № 310: Десять ведущих причин смерти в мире // Всемирная организация здравоохранения: сайт, 2014 г. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html (дата обращения: 15.09.2014).

8. Вахрушев И.В., Ярыгин Н.В., Ярыгин К.Н. Тканевая инженерия кости путем трансплантации заселенных мезенхимальными стволовыми клетками скэффолдов // Инновационная хирургия. - 2011. - Т. 1. - С. 48-53.

9. Влияние мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга на скорость биодеградации матриц из полиоксиалканоатов и поликапролактона / Л.В. Антонова [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 3, № 85. - С. 249-252.

10. Возможности использования полиоксиалканоатов и поликапролактона в качестве сополимерной основы для создания тканеинженерных конструкций в сердечно-сосудистой хирургии / Л.В. Антонова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - Т. 1. - С. 128-134.

11. Волков А.В. Синтетические материалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005. - № 2. - С. 43-45.

12. Герасимов Д.В., Малюков Д.С. Опыт лечения костных кист у детей // Денсаулык сактауды дамыту. - 2012. - Т. 2, № 2-2. - С. 82-89.

13. Иванов А.Н., Бугаева И.О., Куртукова М.О. Структурные особенности эндотелиальных клеток млекопитающих и человека // Цитология. - 2016. - Т. 58, № 9. - С. 657-665.

14. Иванов А.Н., Норкин И.А., Пучиньян Д.М. Возможности и перспективы использования скаффолд-технологий для регенерации костной ткани // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 8. - С. 543-548.

15. Иванов А.Н., Пучиньян Д.М., Норкин И.А. Барьерная функция эндотелия, механизмы её регуляции и нарушения // Успехи физиол. наук. - 2015. - Т. 46, № 2. - С. 72-96.

16. Иванов А.Н., Пучиньян Д.М., Норкин И.А. Роль эндотелиальных клеток в ангиогенезе // Успехи современной биологии. - 2016. - Т. 136, № 5, С. 492-507.

17. Иванов А.Н., Шутров И.Е., Норкин И.А. Аутотрансплантация полнослойного кожного лоскута как способ биостимуляции микроциркуляции в условиях нормальной и нарушенной иннервации // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2015. - Т. 14, № 3 (55). - С. 59-65.

18. Изменение морфологических и биохимических параметров при субкутанной имплантации матриц на основе поликапролактона и гидроксиаппатита / М.Н. Козадаев [и др.] // Сборник научных трудов НИИТОН СГМУ. - 2017. - С. 117-120.

19. Изменения микроциркуляции при стимуляции регенерации тканей скаффолдом на основе поликапролактона / А.Н. Иванов [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2015. - Т. 14, № 2 (54). - С. 70-75.

20. Исследование биосовместимости матриц на основе поликапролактона и гидроксиапатита в условиях in vivo / А.Н. Иванов [и др.] // Цитология. - 2015. -Т. 57, № 4. - С. 286-293.

21. Исследование динамики заселения клеточными элементами и биосовместимости скаффолда на основе поликапролактона в условиях in vivo / А.Н. Иванов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-2. С. 275278.

22. Исследование особенностей интеграции различных биоматериалов в мягких и костной тканях организма / А.В. Чернов [и др.] // Гений ортопедии. -2012. - № 1. - С. 97-101.

23. Ким Л. Б., Калмыкова Е. Ю. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 5. - С. 13-19.

24. Козадаев М.Н. Исследование биосовместимости скаффолда на основе поликапролактона в условиях in vivo // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2016. - Т. 6, № 8. - С. 44-47.

25. Клеточные технологии в травматологии и ортопедии: пути развития / Р.В. Деев [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. -Т. 2, № 4. - С. 18-31.

26. Клеточные технологии и тканевая инженерия в лечении дефектов суставной поверхности / Н.Н. Советников [и др.] // Клин. практика. - 2013. - № 1. - С. 52-66.

27. Клинические примеры трансплантации тканеинженерной конструкции для восполнения дефицита костной ткани в области дна верхнечелюстной пазухи / И.С. Алексеева [и др.] // Клиническая стоматология. - М.: Наука, 2012. - С. 47-48.

28. Коррекция микроциркуляторных нарушений в стратегиях менеджмента остеоартрита и остеохондропатий / А.Н. Иванов [и др.] // Рос. мед. журнал. - 2015.

- Т. 21, № 1. - С. 18-23.

29. Крупаткин А.И. Информационные аспекты состояния микроциркуляции после десимпатизирующих операций при посттравматическом комплексном регионарном болевом синдроме // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - № 1. - С. 17-21.

30. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: руководство для врачей. - М.: Медицина, 2005. - 125 с.

31. Кузнецов С. Л. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов / С.Л. Кузнецов, Н.Н. Мушкамбаров - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - С. 232.

32. Куртукова М.О., Бугаева И.О., Иванов А.Н. Факторы, регулирующие ангиогенез // Совр. проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 246.

33. Лихачев С.П., Сидорович Р.С., Щемелев А. Г. Актуальные вопросы реконструктивной хирургии дефектов черепа // Наука и инновации. - 2009. - Т. 8.

- С. 96-102.

34. Макаров Д.С., Рогаткин Д.А. Физиологический разброс индивидуальных параметров микроциркуляции крови как источник ошибок в неинвазивной медицинской спектрофотометрии // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии (ФРЭМЭ-2010): тр. IX Междунар. конф. - Владимир: Суздаль, 2010. - С. 78-82.

35. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А.Н. Иванов [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 4-11.

36. Николаева Е.Д., Шишацкая Е.И., Мочалов К.Е. Сравнительное исследование клеточных носителей, полученных из резорбируемых полигидроксиалканоатов различного химического состава // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 4. - С. 54-63.

37. Новочадов В.В. Проблема управления клеточным заселением и ремоделированием тканеинженерных матриц для восстановления суставного хряща // Вестник Волгоградского гос. ун-та. - 2013. - Т. 1, № 5. - С. 19-28.

38. Новочадов В.В., Семенов П.С., Лябин М.П. Инновационные подходы к оптимизации скаффолд-технологий на основе хитозана в тканевой инженерии суставного хряща // Вестник Волгоградского государственного университета. Сер. 10: Инновационная деятельность. - 2013. - № 2. - С. 135-143.

39. Огородова Л.М. Растущая роль имплантов и малоинвазивной хирургии в развитии современной медицины // Технологическая платформа «Медицина будущего». 2013. URL: http://2013.forinnovations.ru/_src/ForumEvents.Report /40_file/64-62_oiforum2013_ludmila_ogorodova.pdf.

40. Пат. 148729 Россия. Имплантат для хирургического лечения дефектов костной и хрящевой тканей / И.В. Видяшева. Опубл. 24.09.14.

41. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляторного звена системы гемостаза (обзор литературы) / Андронов Е.В [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - Т. 3, № 3. - С. 39-44.

42. Современные методы восстановления суставного гиалинового хряща при остеоартрите / А.Л. Торгомян [и др.] // Мед. наука Армении НАН. - 2014. -№ 4. - С. 63-74.

43. Сравнение способности к дифференцировке в ткани мезодермального происхождения мезенхимальных клеток человека, выделенных из разных источников / Ю.Г. Суздальцева [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2007. - № 1. - С. 3-10.

44. Сравнительный анализ микроциркуляторных изменений и динамики клеточных популяций скаффолдов на основе поликапролактона и поликапролактона с гидроксиапатитом при субкутанной имплантации / М.Н. Козадаев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. -С. 612.

45. Сравнительный анализ перфузии и динамики маркеров острой фазы воспалительной реакции при имплантации матриц на основе поликапролактона и

гидроксиапатита / А.Н. Иванов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 4.

46. Ташпулатов А.Г., Исроилов Р., Яхшимуратов К.Х. Морфологическая оценка репаративной регенерации тканей в зоне ложных суставов и дефектов длинных костей в условиях гнойной инфекции // Гений ортопедии. - 2010. - № 4.

- С. 51-54.

47. Третьяков А.А. Общие вопросы травматологии / А.А. Третьяков, В.И. Николаев. - Гомель: ГомГМУ, 2012. - С. 32.

48. Характеристика изменений костной ткани в зоне дефекта, в условиях нарушенной репаративной регенерации / Г. Цяо [и др.] // Гений ортопедии. - 2014.

- № 3. - С. 77-81.

49. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления // Лаборатория. - 1996. -№ 1. - С. 3-7.

50. Штейнле А.В. Посттравматическая регенерация костной ткани // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 101-108.

51. 3D biofabrication strategies for tissue engineering and regenerative medicine / P. Bajaj [et al.] // Annual Review of Biomedical Engineering. - 2014. - Vol. 16. -P. 247-276.

52. A comparative analysis of scaffold material modifications for load-bearing applications in bone tissue engineering / H. Chim [et al.] // International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2006. - Vol. 35, № 10. - Р. 928-934.

53. A comprehensive literature review / M. Lotfi [et al.] // J. Dent. Res. - 2013.

- Vol. 7, № 3. - P. 119-130.

54. A novel electrospun nerve conduit enhanced by carbon nanotubes for peripheral nerve regeneration / W. Yu [et al.] // Nanotechnology. - 1014. - Vol. 25, № 16. DOI: 10.1088/0957-4484/25/16/165102.

55. A novel nano-composite multi-layered biomaterial for the treatment of osteochondral lesions: Technique note and an early stability pilot clinical trial / E. Kon [et al.] // Injury. - 2010. - Vol. 41, № 7. - Р. 693-701.

56. A pilot study of the use of an osteochondral scaffold plug for cartilage repair in the knee and how to deal with early clinical failures / A.A. Dhollander [et al.] // Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic & Related Surgery. - 2012. - Vol. 28, № 2. -P. 225-233.

57. A prospective randomized clinical study of mosaic osteochondral autologous transplantation versus microfracture for the treatment of osteochondral defects in the knee joint in young athletes / R. Gudas [et al.] // Arthrosc. J. Arthrosc. Relat. Surg. -2005. - Vol. 21, № 9. - P. 1066-1075.

58. Additive manufacturing of tissues and organs / F.P.W. Melchels [et al.] // Progress in Polymer Science. - 2012. - Vol. 37, № 8. - P. 1079-1104.

59. Adsorbed fibrinogen leads to improved bone regeneration and correlates with differences in the systemic immune response / S.G. Santos [et al.] // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9, № 7. - P. 7209-7217.

60. Algul D. In vitro release and in vivo biocompatibility studies of biomimetic multilayered alginate-chitosan/ß-TCP scaffold for osteochondral tissue // J. Biomater. Sci., Polymer ed. 2016. - № 5. - P. 431-440.

61. Amini A R., Wallace J.S., Nukavarapu S. P. Short-Term and Long-Term Effects of Orthopedic Biodegradable Implants // Journal of Long-Term Effects of Medical Implants. - 2011. - Vol. 21, № 2. - P. 93-122.

62. Anderson J.M. Future challenges in the in vitro and in vivo evaluation of biomaterial biocompatibility [Electronic resource] // Regenerative Biomaterials. - 2016.

- Vol. 3, № 2. - P. 73-77. DOI: 10.1093/rb/rbw001.

63. Anderson J.M., Rodriguez A., Chang D.T. Foreign body reaction to biomaterials // Seminars in Immunology. - 2008. - Vol. 20, № 2. - P. 86-100.

64. Angiogenic and inflammatory response to biodegradable scaffolds in dorsal skinfold chambers of mice / M. Rücker [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27, № 29.

- P.5027-5038.

65. Assessment of polymer/bioactive glass-composite microporous spheres for tissue regeneration applications / H. Keshaw [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2009. - Vol. 15, № 7. - P. 1451-61.

66. Autologus bone marrow-derived mesenchymal stem cells versus autologus chondrocyte implantation: an observation cohort study / H. Nejadnik [et al.] // Am. J. Sports Med. - 2010. - Vol. 38. - P. 1110-1116.

67. Badra S., Williams J.K. Strategies for Regenerative Medicine // J Journal of Bioengineering & Biomedical Science. - 2012. DOI:10.4172/2155-9538.S2-008.

68. Bailey A.M., Mendicino M., Au P. An FDA perspective on preclinical development of cell-based regenerative medicine products // Nature Biotechnology. -2014. - Vol. 32, № 8. - P. 721-723.

69. Bi-layer collagen/microporous electrospun nanofiber scaffold improves the osteochondral regeneration / Z Shufang [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2013. - Vol. 9, № 7. - P.7236-7247.

70. Biocompatibility of polycaprolactone and hydroxyapatite matrices in vivo / A.N Ivanov [et al.] // Cell and Tissue Biology. - 2015. - T. 9, № 5. - P. 422-429.

71. Biodegradable and bioactive porous polymer/inorganic composite scaffolds for bone tissue engineering / K. Rezwan [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27, № 18. - P. 3413-3431.

72. Biodegradable and biocompatible polymers for tissue engineering application: a review [Electronic resource] / F. Asghari [et al.] // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2016. DOI: 10.3109/21691401.2016.1146731.

73. Biomedical applications of biodegradable polymers / B.D. Ulery [et al.] // Journal of Polymer Science Part B: Polymer Physics. - 2011. - Vol. 49, № 12. -P. 832-864.

74. Biomimetic composite coating on rapid prototyped scaffolds for bone tissue engineering / M.T. Arafat [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2011. - Vol. 7, № 2. - P. 809820.

75. Biphasic scaffolds for repair of deep osteochondral defects in a sheep model / I. Schleicher [et al.] // Journal of Surgical Research. 2013 - Vol. 183, № 1. - P. 184192.

76. Bone grafts and bone graft substitutes in orthopaedic trauma surgery. A critical analysis / W.G. Jr. De Long [et al.] // The Journal of bone and joint surgery. American volume. - 2007. - Vol. 89-A, № 3. - P. 649-658.

77. Bone tissue engineering in a critical size defect compared to ectopic implantations in the goat / M.C. Kruyt [et al.] // Journal of Orthopaedic Research. -2004. - Vol. 22, № 3. - P. 544-551.

78. Bregy A. Solder doped polycaprolactone scaffold enables reproducible laser tissue soldering // Lasers Surg. Med. - 2008. - Vol. 40, № 10. - P. 716-725.

79. Buckler L. Opportunities in regenerative medicine // BioProcess International. - 2011. - Vol. 9, № 3. - P. 14-18.

80. Calcium phosphate coated electrospun fiber matrices as scaffolds for bone tissue engineering / A. Nandakumar [et al.] // Langmuir. - 2010. - Vol. 26, № 10. -P. 7380-7387.

81. Callus mineralization and maturation are delayed during fracture healing in interleukin-6 knockout mice / X. Yang [et al.] // Bone. - 2007. - Vol. 41, № 6. -P. 928-936.

82. Cartilage tissue engineering identifies abnormal human induced pluripotent stem cells [Electronic resource] / A. Yamashita [et al.] // 3 Scientific Reports. - 20135; URL: http://www.nature.com/srep/2013/130613/srep01978/full/srep01978.html.

83. Chehade M., Bachorski A. Development of the Australian Core Competencies in Musculoskeletal Basic and Clinical Science project - phase 1 // Medical Journal of Australia. - 2008. - Vol. 189, № 3. - P. 162-165.

84. Clarke B. Normal Bone Anatomy and Physiology // Clinical journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - P. 131-139. DOI: 10.2215/CJN.04151206.

85. Comparison of cellular proliferation on dense and porous PCL scaffolds / H. §a§mazel [et al.] // Biomed. Mater. Eng. - 2008. - Vol. 18, № 3. - P. 119-128.

86. Comparison of nanoscale and microscale bioactive glass on the properties of P(3HB) / Bioglass composites / S.K. Misra [et al.] // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29, № 12. - P. 1750-1761.

87. Computer-aided design/computer-aided manufacturing of hydroxyapatite scaffolds for bone reconstruction in jawbone atrophy: a systematic review and case report [Electronic resource] / U. Garagiola [et al.] // Maxillofac. Plast. Reconstr. Sur. -2016. - № 38 (1). - P. 2. DOI: 10.1186/s40902-015-0048-7.

88. Cranioplasty after trephination using a novel biodegradable burr hole cover: Technical case report [Electronic resource] / J.T. Schantz [et al.] // Neurosurgery. -2006. - Vol. 58. DOI: 10.1227/01.NEU.0000193533.54580.3F.

89. Cunniffe G. O., Brien F. Collagen scaffolds for orthopedic regenerative medicine // JOM: the journal of the Minerals, Metals & Materials Society (JOM-US). -2011. - Vol. 63, № 64. - P. 66-73.

90. Deposition of bone-like apatite on silk fiber in a solution that mimics extracellular fluid / A. Takeuchi [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research: Part A. - 2003. - Vol. 65, № 2. - P. 283-289.

91. Development and Characterization of Novel Biomimetic Composite Scaffolds Based on Bioglass-Collagen-Hyaluronic Acid-Phosphatidylserine for Tissue Engineering Applications / Y. Wang [et al.] // Macromolecular Materials and Engineering. - 2006. - Vol. 291, № 3. - P. 254-262.

92. Different hyaluronic acid morphology modulates primary articular chondrocyte behavior in hyaluronic acid-coated polycaprolactone scaffolds / M. Lebourg [et al.] // J. Biomed. Mater. Res.: Pt. A. - 2013. - Vol. 101, № 2. - P. 518-527.

93. Effect of culture conditions and calcium phosphate coating on ectopic bone formation / C. Vaquette [et al.] // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, № 22. - P. 55385551.

94. Effect of nanoparticulate bioactive glass particles on bioactivity and cytocompatibility of poly (3-hydroxybutyrate) composites / S.K. Misra [et al.] // Journal of the Royal Society Interface. - 2010. - Vol. 7, № 44. - P. 453-465.

95. El-Kady A.M., Ali A.F., Farag M.M. Development, characterization, and in vitro bioactivity studies of sol-gel bioactive glass/poly (l-lactide) nanocomposite scaffolds // Materials Science and Engineering: C. - 2010. - Vol. 30, № 1. - P. 120131.

96. Engineering Immunomodulatory Biomaterials To Tune the Inflammatory Response / A. Vishwakarma [et al.] // Trends in Biotechnology. - 2016. - Vol. 34, № 6.

- p.470-482.

97. EP1-/- Mice Have Enhanced Osteoblast Differentiation and Accelerated Fracture Repair / M. Zhang [et al.] // J Bone Miner Res. - 2011. - Vol. 26, № 4. -P. 792-802.

98. Evaluation of articular cartilage repair using biodegradable nanofibrous scaffolds in a swine model: a pilot study / W.J. Li [et al.] // J. Tissue Eng. Regen. Med.

- 2009. - Vol. 3. - P. 1-10.

99. Evaluation of polycaprolactone scaffold degradation for 6 months in vitro and in vivo / C.X. Lam [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. -2009. - Vol. 90 -A, № 3. - P. 906-919.

100. Evolution of autologous chondrocyte repair and comparison to other cartilage repair techniques [Electronic resource] / A.K. Dewan [et al.] // BioMed Research International. - 2014. DOI: 10.1155/2014/272481.

101. Expression of osteoprotegerin, receptor activator of NF-kappaB ligand (osteoprotegerin ligand) and related proinflammatory cytokines during fracture healing / T. Kon [et al.] // Journal of Bone & Mineral Research. - 2001. - Vol. 16, № 6. -P. 1004-1014.

102. Fabrication and characterization of biodegradable poly(3-hydroxybutyrate) Composite Containing Bioglass / S.K. Misra [et al.] // Biomacromolecules. - 2007. -Vol. 8, № 7. - P. 2112-2119.

103. Fabrication and characterization of three dimensional electrospun cortical bone scaffolds / T. Andric // Nanomaterials and the Environment. - 2014 - Vol. 2, № 1.

- P. 13-21.

104. Fabrication of porous ultra-short single-walled carbon nanotube nanocomposite scaffolds for bone tissue engineering / X. Shi [et al.] // Biomaterials. -2007. - Vol. 28, № 28. - P. 4078-4090.

105. Falanga V., Sabolinski M. A bilayered living skin construct (APLIGRAF) accelerates complete closure of hard-to-heal venous ulcers // Wound Repair and Regeneration. - 1999. - Vol. 7, № 4. - P. 201-207.

106. Fisher M. B., Mauck R.L. Tissue engineering and regenerative medicine: Recent innovations and the transition to translation // Tissue engineering. Part B, Reviews. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 1-13.

107. Fitzpatrick L E., McDevitt T. C. Cell-derived matrices for tissue engineering and regenerative medicine applications [Electronic resource] // Biomater Science. -2015. - Vol. 3(1). - P. 12-24. DOI: 10.1039/C4BM00246F.

108. Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation / L.C. Gerstenfeld [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2003. - Vol. 88, № 5. - P. 873-884.

109. Functional bone engineering using ex vivo gene therapy and topology-optimized, biodegradable polymer composite scaffolds / C.Y. Lin [et al.] // Tissue Eng. - 2005. - Vol. 11, № 9-10. - P. 1589-1598.

110. Geesink R.G., Hoefnagels N.H. Six-year results of hydroxyapatite-coated total hip replacement // Journal Bone Joint Surg. Br. - 1995. - Vol. 77, № 4. - P. 534547.

111. Gorustovich A.A., Roether J.A.,. Boccaccini A.R. Effect of bioactive glasses on angiogenesis: a review of in vitro and in vivo evidences // Tissue Engineering: Part B: Reviews. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 199-207.

112. Hench L.L. Bioceramics: From Concept to Clinic // Journal of the American Ceramic Society. - 1991. - Vol. 74, № 7. - P. 1487-1510.

113. Hench L.L. The story of Bioglass // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2006. - Vol. 17, № 11. - P. 967-978.

114. Highly porous polycaprolactone-45S5 Bioglass® scaffolds for bone tissue engineering / P. Fabbri [et al.] // Composites Science and Technology. - 2010. -Vol. 70, № 13. - P. 1869-1878.

115. Holland T.A., Mikos A.G. Biodegradable polymeric scaffolds. Improvements in bone tissue engineering through controlled drug delivery // Advances in Biochemical Engineering / Biotechnology. - 2006. - Vol. 102. - P. 161-185.

116. How to treat osteochondritis dissecans of the knee: surgical techniques and new trends: AAOS exhibit selection / E. Kon [et al.] // J. Bone Jt. Surg. - 2012. -Vol.94-A, № 1. - P. 1-8.

117. Human platelet rich plasma plus Persian Gulf coral effects on experimental bone healing in rabbit model: radiological, histological, macroscopical and biomechanical evaluation / A.M. Parizi [et al.] // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 473-483.

118. Hutmacher D.W. Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage // Biomaterials. - 2000. - Vol. 21, № 24. - P. 2529-2543.

119. In vitro and in vivo analysis of macroporous biodegradable poly (D,L-lactide-co-glycolide) scaffolds containing bioactive glass / R.M. Day [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2005. - Vol. 75 - A, № 4. - P. 778-787.

120. In vitro and in vivo behavior of self-reinforced bioabsorbable polymer and self-reinforced bioabsorbable polymer/bioactive glass composites / H. Niiranen [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2004. - Vol. 69-A, № 4. -P. 699-708.

121. In vitro and in vivo degradation behavior of n-HA/PCL-Pluronic-PCL polyurethane composites / S.-Z. Fu [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2013. - Vol. 102, № 2. - P. 479-486.

122. In vitro biocompatibility assessment of poly(epsilon-caprolactone) films using L929 mouse fibroblasts / M.C. Serrano [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25, № 25. - P. 5603-5611.

123. In vitro bone engineering based on polycaprolactone and polycaprolactone-tricalcium phosphate composites / Y. Zhou [et al.] // Polymer International. - 2007. -Vol. 56, № 3. - P. 333-342.

124. In vitro/in vivo biocompatibility and mechanical properties of bioactive glass nanofiber and poly (e-caprolactone) composite materials / J.-H. Jo [et al.] // Journal of

Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2009. - Vol. 91-B, № 1.

- P. 213-220.

125. In vivo behavior of poly (1, 3-trimethylene carbonate) and copolymers of 1,3- trimethylene carbonate with D,L- lactide orcaprolactone: Degradation and tissue response / A.P. Pego [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2003.

- Vol. - 67-A, № 3. - P. 1044-1054.

126. In vivo behavior of trimethylene carbonate and e-caprolactone-based (co)polymer networks: Degradation and tissue response / E. Bat [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2010. - Vol. - 95-A, № 3. - P. 940-949.

127. In vivo biocompatibility and biodegradation of 3D-printed porous scaffolds based on a hydroxyl-functionalized poly(e-caprolactone) / H. Seyednejad [et al.] // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № .17. - P. 4309-4318.

128. In vivo biocompatibility and vascularization of biodegradable porous polyurethane scaffolds for tissue engineering / M.W. Laschke [et al.] // Acta Biomater.

- 2009. - Vol. 5, № 6. - P. 1991-2001.

129. Inflammation in tissue engineering: The Janus between engraftment and rejection / A. Crupi [et al.] // European Journal of Immunology. - 2015. - Vol. 45, № 12. - P. 3222-3236.

130. Integration of engineered cartilage / B. Obradovic [et al.] // J. Orthop. Res. -2001. - Vol. 19. - P. 1089-1097.

131. Kamath M.S. Polycaprolactone scaffold engineered for sustained release of resveratrol: therapeutic enhancement in bone tissue engineering // Int. J. Nanomed. -2014. - Vol. 9. - P. 183-195.

132. Ketorolac administration does not delay early fracture healing in a juvenile rat model: A pilot study / T. Cappello[et al.] // Journal of pediatric orthopedics. - 2013.

- Vol. 33, № 4. - P. 415-421.

133. Kim S.Y., Hwang J.Y., Shin U.S. Preparation of nano/macroporouspolycaprolactone microspheres for an injectable cell delivery system using room temperature ionic liquid and camphene // J. Colloid Interface Sci. - 2016. -№ 465. - P. 18-25.

134. Le Geros R.Z. Properties of osteoconductive biomaterials: calcium phosphates // Clinical Orthopaedics and Related Research. - 2002. - Vol. 395. - Р. 8198. PMID:11937868.

135. Lee S.K., Lorenzo J. Cytokines regulating osteoclast formation and function // Current Opinion in Rheumatology. - 2006. - Vol. 18, № 4. - P. 411-418.

136. Liu H., Webster T.J. Mechanical properties of dispersed ceramic nanoparticles in polymer composites for orthopedic applications // Int J Nanobiomedicine. - 2010 - № 5. - P. 299-313.

137. Maitz M.F. Applications of synthetic polymers in clinical medicine // Biosurface and Biotribology. - 2015. - Vol. 1, № 3. - P. 161-176.

138. Man as living bioreactor: Fate of an exogenously prepared customized tissue-engineered mandible / P.H Warnke [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27, № 17. - Р. 3163-3167.

139. Mao A. S., Mooney D. J. Regenerative medicine: Current therapies and future directions // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112, № 47. - P. 14452-14459.

140. Marsell R., Einhorn T. A. The biology of fracture healing // Injury. - 2011. -Vol. 42, № 6. - P. 551-555.

141. Matrix scaffolding for stem cell guidance toward skeletal muscle tissue engineering [Electronic resource] / C. Fuoco [et al.] // Journal of Orthopaedic Surgery and Research. - 2016. DOI: 10.1186/s 13018-016-0421 -y.

142. Melt-electrospun polycaprolactone strontium-substituted bioactive glass scaffolds for bone regeneration / J. Ren [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2013. - Vol. 102, № 9. - Р. 3140-3153.

143. Mendelson A., Frenette P.S. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration // Nature Medicine. - 2014. - Vol. 20, № 8. -P. 833-846.

144. Mesh biocompatibility: effects of cellular inflammation and tissue remodelling [Electronic resource] // K. Junge [et al.] // Langenbeck's Archives of Surgery. - 2012. - Vol. 397, № 2. - P. 255-70. DOI: 10.1007/s00423-011-0780-0.

145. Mimicking nature by codelivery of stimulant and inhibitor to create temporally stable and spatially restricted angiogenic zones / W.W. Yuen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America -2010. - Vol. 107, № 42. - P. 17933-17938.

146. Morphology and degradation properties of PCL/HYAFF11® composite scaffolds with multi-scale degradation rate / V. Guarino [et al.] // Composites Science and Technology. - 2010. - Vol. 70, № 13. - P. 1826-1837.

147. Mosaic osteochondral transplantations in the knee joint, midterm results of the SFA multicenter study / D. Ollat [et al.] // Orthop. Traumatol. Surg. Res. - 2011. -Vol. 97, № 8. - P. 160-166.

148. Moshiri A., Oryan A. Role of platelet rich plasma in soft and hard connective tissue healing: an evidence based review from basic to clinical application [Electronic resource] // Hard Tissue. - 2013. - Vol. 2(1), № 6. DOI: 10.13172/20502303-2-1-326.

149. Murphy W.L., Kohn D.H., Mooney D.J. Growth of continuous bonelike mineral within porous poly (lactide-co-glycolide) scaffolds in vitro // Journal of Biomedical Materials Research. - 2000. - Vol. 50, № 1. - P. 50-58.

150. Muschler G.F., Nakamoto C., Griffith L.G. Engineering principles of clinical cell-based tissue engineering // The Journal of Bone & Joint Surgery. - 2004. - Vol. 86, № 7. - P. 1541-1558.

151. Nanohydroxyapatite-coated electrospun poly (L-lactide) Nanofibers enhance osteogenic differentiation of stem cells and induce ectopic bone formation / E. Seyedjafari et al [et al.] // Biomacromolecules. - 2010. - Vol. 11, № 11. P. 31183125.

152. Non-invasive in vitro and in vivo monitoring of degradation of fluorescently labeled hyaluronan hydrogels for tissue engineering applications / Y. Zhang [et al.] // Acta Biomater. - 2016. - № 30. - P. 188-198.

153. Novel nano-composite multi-layered biomaterial for the treatment of multifocal degenerative cartilage lesions / E. Kon [et al.] // Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. - 2009. - Vol. 17. - P. 1312-1315.

154. Oryan A, Moshiri A. Recombinant fibroblast growth protein enhances healing ability of experimentally induced tendon injury in vivo // Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2012. - Vol. 8, № 6. - P. 421-431.

155. Oryan A., Alidadi S., Moshiri A. Current concerns regarding healing of bone defects [Electronic resource] // Hard Tissue. - 2013. - Vol. 26, № 2 (2). DOI: 10.13172/2050-2303-2-2-374.

156. Oryan A., Moshiri A. A long term study on the role of exogenous human recombinant basic fibroblast growth factor on the superficial digital flexor tendon healing in rabbits // Journal of Musculoskeletal Neuronal Interact. - 2011. - Vol. 11, № 2. - P. 185-195.

157. Osteogenesis in extraskeletally implanted porous calcium phosphate ceramics: variability among different kinds of animals / Z. Yang [et al.] // Biomaterials. - 1996. - Vol. 17, № 22. - P. 2131-2137.

158. Osteoinduction of Human Mesenchymal Stem Cells by Bioactive Composite Scaffolds without Supplemental Osteogenic Growth Factors [Electronic resource] / A. Polini [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 10. - P. 26211. DOI: org/10.1371/journal.pone.0026211.

159. Parikh S. Bone Graft Substitutes: past, present, future // Journal of Postgraduate Medicine. - 2002. - Vol. 48, № 2. - P. 142-148.

160. Patik J.C. Impaired endothelium independent vasodilation in the cutaneous microvasculature of young obese adults // Microvasc. Res. - 2016. - № 104. - P. 63-68.

161. Poly-epsilon-caprolactone/gel hybrid scaffolds for cartilage tissue engineering / J.C. Schagemann [et al.] // J. Biomed. Mater. Res.: Pt. A. - 2010. -Vol. 93, № 2. - P. 454-463.

162. Poh P.S.P. In vitro and in vivo assessment of bioactive composite scaffolds fabricated via additive manufacturing technology: dis. ... Doctor of Philosophy: / Queensland. - 2014. - 205 p.

163. Predictive value of in vitro and in vivo assays in bone and cartilage repair -what do they really tell us about the clinical performance / P. Habibovic [et al.] // Tissue Engineering US. - 2007. - Vol. 585. - P. 327-360.

164. Preparation and mechanical behavior of PLGA/nano-BCP composite scaffolds during in-vitro degradation for bone tissue engineering / M. Ebrahimian-Hosseinabadi [et al.] // Polymer Degradation and Stability. - 2011. - Vol. 96, № 10. -P. 1940-1946.

165. Progress in the tissue engineering and stem cell industry "are we there yet? [Electronic resource] / A. Jaklenec [et al.] // Tissue Engineering Part B: Reviews. -2012. - Vol. 18, № 3. - P. 155-166. DOI: 10.1089/ten.TEB.2011.0553.

166. Rees L., Kim J. J. HLA sensitisation: can it be prevented? // Pediatr Nephrol. - 2015. - Vol. 30, № 4. - P. 577-587.

167. Robocasting nanocomposite scaffolds of poly (caprolactone) hydroxyapatite incorporating modified carbon nanotubes for hard tissue reconstruction / B. Dorj [et al.] // J. Biomed. Mater. Res.: Pt. A. - 2013. - Vol. 101, № 6. - P. 1670-1681.

168. Salivary gland regeneration: therapeutic approaches from stem cells to tissue organoids [Electronic resource] / I Lombaert [et al.] // Stem Cells. - 2016. DOI: 10.1002/stem.2455.

169. Scaffold-based repair for cartilage healing: a systematic review and technical note / F. Giuseppe [et al.] // Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic & Related Surgery. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 174-186.

170. Schuckert K.H., Jopp S., Teoh S.H Mandibular defect reconstruction using three-dimensional polycaprolactone scaffold in combination with platelet-rich plasma and recombinant human bone morphogenetic protein-2: de novo synthesis of bone in a single case // Tissue Engineering Part A. - 2008. - Vol. 15, № 3. - P. 493-499.

171. Stevens M.M. Biomaterials for bone tissue engineering // Materials Today. -2008. - Vol. 11, № 5. - P. 18-25.

172. Strategies for bioengineered scaffolds that support adipose stem cells in regenerative therapies / T. N. Clevenger [et al.] // Regenerative Medicine. - 2016. -Vol. 11, № 6. - P. 589-599.

173. Suresh K.V. Clinical use of different biomaterials for cutaneous wound healing in veterinary practice [Electronic resource] // World Congress on Biotechnology. - 2011. DOI: 10.4172/2155-9538.10000S1.

174. Synthesis, characterization and osteoblastic activity of polycaprolactone nanofibers coated with biomimetic calcium phosphate / B. Mavis [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2009. - Vol. 5, № 8. - P. 3098-3111.

175. Ten-year follow-up of a prospective, randomized clinical study of mosaic osteochondral autologous transplantation versus microfracture for the treatment of osteochondral defects in the knee joint of athletes / R. Gudas [et al.] // Am. J. Sports Med. - 2012. - Vol. 40, № 11. - P. 2499-2508.

176. The effect of a hydroxyapatite and 4-hexylresorcinol combination graft on bone regeneration in the rabbit calvarial defect model / M. K. Kim [et al.] // J Korean Assoc Maxillofac Plast Reconstr Surg. - 2012. - Vol. 41, № 6. - P. 377-383.

177. The effect of bioactive glass content on synthesis and bioactivity of composite poly (lactic-co-glycolic acid)/bioactive glass substrate for tissue engineering / J. Yao [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26, № 14. - P. 1935-1943.

178. The effects of pore size in bilayered poly(lactide-co-glycolide) scaffolds on restoring osteochondral defects in rabbits / D. Pingguo [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research. - 2014. - Vol. 102, № 1. - P. 180-192.

179. The pore size of polycaprolactone scaffolds has limited influence on bone regeneration in an in vivo model / S.M.M. Roosa // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2010. - Vol. 92-A, № 1. - P. 359-368.

180. The pro-angiogenic properties of multi-functional bioactive glass composite scaffolds / L.-C. Gerhardt [et al.] // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 17. - P. 40964108.

181. The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds / K.L. Spiller [et al.] // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, № 15. - P. 4477-4488.

182. The scaffold immune microenvironment: biomaterial-mediated immune polarization in traumatic and non-traumatic applications / K. Sadtler [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2016. - Vol. 34, № 6. - P. 470-482.

183. Time-frequency analysis of laser Doppler flowmetry signals recorded in response to a progressive pressure applied locally on anaesthetized healthy rats / A. Humeau [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2004. - Vol. 49, № 5. - P. 843-857.

184. Tissue engineered trachea using decellularized aorta [Electronic resource] / A.C. Paz [et al.] // Journal of Bioengineering & Biomedical Science. - 2011. SCI S2:001. DOI:10.4172/2155-9538.S2-001.

185. Tissue engineering for skeletal muscle regeneration [Electronic resource] / R. Rizzi [et al.] // Muscle, Ligaments and Tendons Journal. - 2012. - Vol. 2(3). -P. 230-234. PMCID: PMC3666528.

186. Treatment of knee osteochondritis dissecans with a cell-free biomimetic osteochondral scaffold: clinical and imaging evaluation at 2-year follow-up / G. Filardo [et al.] // Am J Sports Med. - 2013. - Vol. 41, № 8. - P. 1786-1793.

187. Truskey A.G. Advancing cardiovascular tissue engineering // F1000Research. - 2016. № 5. DOI: 10.12688/f1000research.8237.1.

188. Tumor necrosis factor-alpha: alternative role as an inhibitor of osteoclast formation in vitro / R. Balga [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 39, № 2. - P. 325-335.

189. Tuning polycaprolactone-carbon nanotube composites for bone tissue engineering scaffolds / M. Mattioli-Belmonte [et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 152-159.

190. Use of innovative biomimetic scaffold in the treatment for large osteochondral lesions of the knee / M. Delcogliano [et al.] // Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. - 2014. - Vol. 22, № 6. - P. 1260-1269.

191. Use of Osteoplug polycaprolactone implants as novel burr-hole covers / S.W. Low [et al.] // Singapore Medical Journal. - 2009. - Vol. 50, № 8. - P. 777-780.

192. Vascularization and biocompatibility of scaffolds consisting of different calcium phosphate compounds / M. Rücker [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. 86. - 2008. - Vol. 86, № 4. - P. 1002-1011.

193. Vascularization strategies for tissue engineering / M. Lovett [et al.] // Tissue Engineering Part B: Reviews. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 353-370.

194. Versier G., Dubrana F. Treatment of knee cartilage defect in 2010 // Orthop. Traumatol. Surg. Res. - 2011. - Vol. 97, № 8. - P. 140-153.

195. Vo T.N., Kasper F.K., Mikos A.G. Strategies for controlled delivery of growth factors and cells for bone regeneration // Advanced Drug Delivery Reviews. -2012. - Vol. 64, № 12. - P. 1292-1309.

196. Vozzi G., Corallo C., Daraio C. Pressure-activated microsyringe composite scaffold of poly (L-lactic acid) and carbon nanotubes for bone tissue engineering // Journal of Applied Polymer Science. - 2013. - Vol. 129, № 2. - P. 528-536.

197. Woodruff M.A., Hutmacher D.W. The return of a forgotten polymer-Polycaprolactone in the 21st century // Progress in Polymer Science. - 2010. - Vol. 35, № 10. - P. 1217-1256.

198. Xu T. The Advance in Self-healing Scheme of Polymeric Materials // Journal of Material Sciences & Engineering. - 2012. DOI: 10.4172/2169-0022.1000e101.

199. Yang F., Wolke J.G.C., Jansen J.A. Biomimetic calcium phosphate coating on electrospun poly (caprolactone) scaffolds for bone tissue engineering // Chemical Engineering Journal. - 2008. - Vol. 137, № 1. - P. 154-161.

200. Zhang Y., Zhang M. Synthesis and characterization of macroporous chitosan/calcium phosphate composite scaffolds for tissue engineering // Journal of Biomedical Materials Research. - 2001. - Vol. 55, № 3. - P. 304-312.

201. Pat. 8071007 USA. Three dimensional bioresorbable scaffolds for tissue engineering applications / S.W. Teoh. Pub. 06.12.11.